Главная \ 2. Пробиотики (биодобавки) \ Алиментарные заболевания \ Гемопропиовит \ Микроэлемент Железо и Железодефицит \ Кишечный иммунитет и железо

Метаболизм железа и кишечный иммунитет

Случайный рис.: Системный метаболизм железа (источник Pharmaceuticals)

Железо и кишечный иммунитет

Cherayil BJ, Ellenbogen S, Shanmugam NN.

Iron and intestinal immunity.

Curr Opin Gastroenterol. 2011 Oct;27(6):523-8.

Цель обзора

Недавние достижения в изучении метаболизма железа привели к лучшему пониманию молекулярной основы взаимодействия между железом и воспалительной реакцией. Мы рассмотрим эту новую информацию в контексте желудочно-кишечного тракта.

Недавние выводы

Воздействие железа на микробные энтеропатогены хорошо известно. Недавняя работа продемонстрировала, что железо также оказывает потенциально важное воздействие на кишечную микробиоту. Со стороны хозяина гепсидин, ключевой регулятор метаболизма железа у млекопитающих, стал важным медиатором перекрестных взаимодействий между гомеостазом железа и воспалением. Гепсидин-зависимые изменения в потоке железа могут влиять на экспрессию воспалительных цитокинов, и наоборот, воспалительные цитокины могут индуцировать экспрессию гепсидина и изменять гомеостаз железа. Было обнаружено, что уровни гепсидина повышены в некоторых исследованиях воспалительных заболеваний кишечника, в то время как манипулирование экспрессией гепсидина на животных моделях этого состояния оказывает благотворное влияние как на воспаление, так и на нарушенный метаболизм железа.

Краткие сведения

Информация о метаболизме железа, ставшая доступной в последние годы, пролила новый свет на патогенез воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также начинает предлагать новые подходы к лечению таких заболеваний.

Введение

Доступность железа, необходимого микроэлемента почти для всех организмов, может влиять на взаимодействие хозяин-микроб, либо изменяя рост и вирулентность микробов, либо воздействуя на иммунную систему хозяина [1-3]. Эта идея отражена в наблюдениях, демонстрирующих, что на течение инфекционного заболевания может влиять дефицит железа или его перегрузка. И наоборот, растет понимание того факта, что состояния иммунной активации могут модулировать метаболизм железа и приводить к развитию железодефицитной анемии [2,4]. Понимание двунаправленной перекрестной связи между гомеостазом железа и иммунным ответом имеет отношение к ряду состояний, представляющих интерес для гастроэнтерологов, включая энтеропатогенные инфекции и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) [1,3,5]. Эта задача была облегчена недавними достижениями, которые прояснили, как метаболизм железа регулируется на молекулярном уровне [6]. Используя эту информацию в качестве отправной точки, мы рассмотрим механизмы, которые опосредуют влияние железа на иммунную функцию кишечника, а также влияние аномального иммунитета кишечника на гомеостаз железа.

ОБЗОР МЕТАБОЛИЗМА ЖЕЛЕЗА У МЛЕКОПИТАЮЩИХ

Как и многое в жизни, баланс очень важен, когда речь идет о железе. Поскольку железо является важным микроэлементом, с одной стороны, но также способно образовывать токсичные окислительные радикалы, с другой, как дефицит железа, так и избыток железа могут быть вредными. По этой причине концентрации железа в организме тщательно регулируются как системно, так и внутри отдельных клеток. Два различных, но взаимодействующих набора регуляторных механизмов поддерживают гомеостаз железа на системном и клеточном уровнях [7,8] (рис. 1 и 2).

Рисунок 1. Механизмы, регулирующие системный гомеостаз железа. Гепсидин секретируется гепатоцитами в ответ на сигналы, которые отражают уровень железа и воспаление. Избыток железа и воспалительные цитокины, такие как IL-6, повышают уровень гепсидина, в то время как дефицит железа, анемия и гипоксия подавляют его. Гепсидин связывается с экспортером железа ферропортином (FPN) на макрофагах и энтероцитах двенадцатиперстной кишки, что приводит к его интернализации и деградации.

Рисунок 2. Механизмы, которые регулируют клеточный гомеостаз железа. Элементы, чувствительные к железу (IREs), присутствуют в 5’ или 3’ нетранслируемых областях мРНК, кодирующих ферропортин (FPN) и ферритин или рецептор трансферрина 1 типа (TfR1) и Nramp2, соответственно. Они связываются железорегулирующими белками (IRPs) в условиях низкого содержания железа, что приводит либо к ингибированию трансляции, либо к стабилизации транскрипта. Когда уровни железа в клетках высоки, эти эффекты обращены вспять в результате снижения связывания IRE-IRP.

Регуляция системного гомеостаза железа

Рис. 3. Цикл железа во время эритропоэза (EPO - эритропоэтин; EPOR - рецептор эритропоэтина; TfR2 - Рецептор трансферрина 2)

Большая часть железа, необходимого для нормального метаболизма, рециркулируется из состарившихся эритроцитов, которые фагоцитируются макрофагами ретикуло-эндотелиальной системы. Это составляет около 22 мг железа в день, а дополнительные 2 мг в день поглощаются из пищи энтероцитами в двенадцатиперстной кишке. Проще говоря, поток железа через энтероциты и макрофаги двенадцатиперстной кишки включает аналогичный набор белков (рис. 1). Nramp2 отвечает за транспорт железа из пищи через апикальную мембрану энтероцитов, а также за транспорт из просвета фагосомы в цитозоль в макрофагах. В переносе железа в кровоток через базолатеральную мембрану энтероцитов и плазматическую мембрану макрофагов участвует транспортер ферропортин (FPN). Сывороточное железо циркулирует в сочетании с белком трансферрином (Tf) и может подвергаться эндоцитозу в клетках путем связывания с рецептором трансферрина 1 типа (TfR1). Железо высвобождается из трансферрина в эндосомальных компартментах и транспортируется в цитозоль с помощью Nramp2.

Печень играет важную роль в регулировании уровня железа в сыворотке крови. Гепатоциты отвечают за интеграцию информации о системном статусе железа и секрецию соответствующего количества ключевого регулятора гомеостаза железа, пептидного гормона гепсидина. Когда уровень железа в сыворотке высок, комплексы железо-трансферрин связываются с TfR1 на гепатоцитах, тем самым вытесняя белок HFE, связанный с TfR1. Затем HFE связывается со специфичным для гепатоцитов рецептором трансферрина 2 типа (TfR2), и это взаимодействие передает сигналы, которые действуют вместе с сигналами, активируемыми костными морфогенетическими белками (BMP), такими как BMP6, для усиления транскрипции гена гепсидина. Секретируемый гепсидин связывается с FPN на энтероцитах и макрофагах и вызывает его интернализацию и лизосомную деградацию, тем самым снижая поступление железа в кровоток и восстанавливая гомеостаз. И наоборот, когда концентрация железа в сыворотке падает, экспрессия гепсидина ингибируется, тем самым увеличивая экспрессию FPN и позволяя большему количеству железа поступать в кровоток. Таким образом, синтез гепсидина, регулируемый железом, и зависимая от гепсидина понижающая модуляция FPN составляют важную петлю обратной связи, которая поддерживает концентрацию железа в сыворотке в узком диапазоне. Важно отметить, что цитокины, такие как IL-6, также усиливают экспрессию гепсидина, явление, которое способствует изменению метаболизма железа при инфекциях и воспалительных состояниях [2].

Регуляция гомеостаза клеточного железа

Хотя внутриклеточное железо зависит от уровня металла в сыворотке, существует отдельная система регуляции, гарантирующая, что пул лабильного железа (LIP) или «свободное» железо внутри клеток поддерживается в узких пределах [7,8]. LIP представляет собой транзиторный цитозольный пул железа в комплексе с небольшими органическими молекулами, который восприимчив к хелатированию. Это важный источник железа, необходимого для важнейших биологических процессов, но он также может катализировать образование потенциально токсичных окислительных радикалов. Эти два свойства требуют строгого контроля. Гомеостаз LIP поддерживается петлей отрицательной обратной связи, в которой свободное внутриклеточное железо модулирует экспрессию белков, которые доставляют железо в цитозоль (TfR1, Nramp2), экспортируют его из клетки (FPN) или сохраняют в неактивной форме (ферритин) (рис. 2). мРНК, кодирующие каждый из этих белков, содержат консервативный мотив «стебель-петля», известный как чувствительный к железу элемент (IRE), либо в 5’ (FPN, тяжелые и легкие цепи ферритина), либо в 3’ (TfR1 и Nramp2) нетранслируемой области. Когда уровень внутриклеточного свободного железа падает, железорегуляторные белки (IRP 1 и 2) связываются с IRE. Взаимодействие IRE-IRP увеличивает экспрессию TfR1 и Nramp2 за счет стабилизации их транскриптов и снижает экспрессию FPN и ферритина за счет ингибирования трансляции их мРНК. Чистый эффект этих изменений заключается в увеличении импорта железа и уменьшении его экспорта и запасов, тем самым восстанавливая LIP до его базового состояния. Наоборот, если внутриклеточные концентрации свободного железа повышаются, взаимодействие IRE-IRP ингибируется в результате конформационных изменений IRP1 и протеасомной деградации IRP2. Следовательно, экспрессия TfR1 и Nramp2 снижается, а экспрессия FPN и ферритина увеличивается. Результирующее снижение импорта железа и увеличение экспорта и хранения уменьшает размер LIP, тем самым поддерживая гомеостаз.

ВЛИЯНИЕ ЖЕЛЕЗА НА КИШЕЧНЫЕ КОММЕНСАЛЫ И ПАТОГЕНЫ

Железо может оказывать прямое влияние на выживание и рост большинства микроорганизмов, за исключением лактобацилл (Lactobacillus) и боррелий (Borrelia), которым требуется очень мало этого элемента, если вообще требуется [1, 9–11]. Неудивительно, что в ряде исследований было показано, что содержание железа в пище влияет на состав кишечной микробиоты как у животных, так и у людей [12–16]. Результаты этих экспериментов не выявили четких закономерностей изменений кишечной микрофлоры, которые коррелируют с диетами с дефицитом железа и добавками железа. Однако недавний анализ показал, что длительное потребление обогащенного железом печенья африканскими детьми приводило к увеличению доли фекальных энтеробактерий и снижению лактобацилл [16]. Учитывая важность микробиоты в формировании развития и функции иммунной системы кишечника [17–19], железозависимые изменения микрофлоры могут оказывать влияние на иммунную реактивность кишечника. Это вопрос, который заслуживает дальнейшего изучения.

Исследования в тканевых культурах и на животных моделях показывают, что железо может способствовать репликации и вирулентности некоторых микробных патогенов, в том числе тех, которые инфицируют через желудочно-кишечный тракт [1,3]. Некоторое время назад эксперименты в нашей лаборатории показали, что изменения экспрессии FPN могут влиять на внутриклеточный рост Salmonella typhimurium в эпителиальных клетках и макрофагах, при этом повышенные уровни FPN ингибируют репликацию Salmonella, а снижение экспрессии белка способствует росту патогена [20]. Основной механизм был связан с опосредованным FPN оттоком железа и последующими изменениями количества элемента, доступного для внутриклеточных бактерий. Аналогичные наблюдения были сделаны другими исследователями с несколькими другими организмами, обитающими в макрофагах, что подтверждает общее представление о том, что концентрация клеточного железа является важным фактором, определяющим исход инфекции внутриклеточными патогенами [21,22]. Поскольку изменения в экспрессии FPN макрофагами могут сопровождать множество болезненных состояний, включая первичные нарушения метаболизма железа, анемию и воспаление [2, 6–8], все эти состояния могут влиять на течение инфекции такими организмами, как сальмонелла, в результате изменений внутриклеточных уровней железа.

Недавно было показано, что железо играет важную роль во взаимодействии между сальмонеллой и кишечной комменсальной флорой [23,24]. Ранним компонентом воспалительной реакции кишечника на сальмонеллу является секреция белка липокалина 2 (Lcn2) эпителиальными клетками в просвет. Lcn2 связывает и изолирует сидерофоры, которые продуцируются большинством бактерий в рамках их стратегии получения железа из микроокружения. Salmonella экспрессирует структурно модифицированный сидерофор, который не восприимчив к связыванию Lcn2, таким образом получая конкурентное преимущество перед микробиотой и облегчая ее колонизацию кишечника.

Из-за влияния железа на рост и вирулентность патогенов высказывались опасения, что пищевые добавки железа могут увеличить риск инфекционных заболеваний у людей. Однако эпидемиологические данные по этому вопросу обнадеживают. Хотя некоторые исследования предполагают, что прием добавок железа может увеличить заболеваемость малярией и туберкулезом в гиперэндемичных регионах, результаты большого мета-анализа показали, что прием железа не влияет на частоту большинства типов инфекций и что риск желудочно-кишечных инфекций (проявляющихся диареей) был только слегка приподнятый [25]. Таким образом, представляется, что потенциальной опасности добавок железа недостаточно, чтобы перевесить благотворное влияние коррекции дефицита железа на рост и когнитивное развитие. Более того, возможный риск заражения, связанный с дополнительным потреблением железа, скорее всего, повлияет на людей с избытком железа, а не с дефицитом железа, и этот вопрос не был удовлетворительно рассмотрен в большинстве исследований.

ВЛИЯНИЕ ЖЕЛЕЗА НА ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ КИШЕЧНИКА

Концентрация железа в просвете кишечника может оказывать значительное влияние на воспалительные реакции кишечника. Несколько исследований на моделях неинфекционного колита у грызунов последовательно показали, что увеличение количества железа в рационе усугубляет воспаление кишечника [26]. Исследование на людях также предполагает, что пероральные, но не парентеральные добавки железа могут повышать клиническую активность заболевания у пациентов с ВЗК [27]. На другом конце спектра диета с дефицитом железа может подавлять воспаление кишечника, как недавно было показано на мышиной модели болезни Крона. В этом исследовании перевод животных на диету, не содержащую железа (вместе с парентеральными добавками железа), полностью предотвратил развитие воспаления кишечника [14]. Воздействие просветного железа на воспаление кишечника может быть опосредовано локальной генерацией окислительных радикалов, катализируемой железом, но также могут быть задействованы другие механизмы, включая модуляцию активности сигнальных путей и факторов транскрипции, а также изменение комменсальной флоры [3,12-16]. Частично основываясь на этих наблюдениях, современные рекомендации рекомендуют использовать парентеральные, а не пероральные добавки железа для лечения дефицита железа при ВЗК [5].

Работа нашей лаборатории показала, что нарушения системного метаболизма железа также могут изменять воспалительные реакции в желудочно-кишечном тракте. У мышей с нокаутом Hfe, у которых развиваются аномалии гомеостаза железа, сходные с гемохроматозом I типа у человека, включая низкую экспрессию гепсидина, повышенный FPN на макрофагах и энтероцитах и прогрессирующую перегрузку железом, тяжесть сальмонеллезного энтероколита снижается [28]. Ослабленное воспаление кишечника было связано с нарушением экспрессии провоспалительных цитокинов макрофагами мутантных животных в результате низкого внутриклеточного железа в этих клетках [28,29]. Как именно низкий уровень внутриклеточного железа ингибирует воспалительный ответ макрофагов, неясно, но наши первоначальные наблюдения предполагают, что нарушение передачи сигналов ниже Toll-подобного рецептора 4 предотвращает нормальную трансляцию мРНК некоторых цитокинов [29-31]. Распространив эти результаты на неинфекционные формы воспаления кишечника, мы использовали ингибиторы сигнального пути BMP для снижения уровня гепсидина у мышей с Hfe дикого типа и показали, что они значительно снижают тяжесть воспаления кишечника на нескольких моделях ВЗК [29, 32]. Этот подход может быть клинически полезным, поскольку, как будет более подробно обсуждаться в следующем разделе, хронические воспалительные состояния, такие как ВЗК, часто связаны с повышенной экспрессией гепсидина [2].

ВЛИЯНИЕ ВОСПАЛЕНИЯ КИШЕЧНИКА НА МЕТАБОЛИЗМ ЖЕЛЕЗА

В течение некоторого времени клинически было признано, что у пациентов с воспалительными заболеваниями часто развивается железодефицитная анемия, известная как анемия хронического заболевания или анемия воспаления [4,33]. В то время как множество факторов, несомненно, способствуют патогенезу этого состояния, недавние открытия в области метаболизма железа подчеркнули роль, которую играет гепсидин [2,6]. Эксперименты на животных и людях показали, что несколько провоспалительных медиаторов могут усиливать транскрипцию гена гепсидина, при этом большинство эффектов прямо или косвенно опосредуются IL-6. Повышенные уровни циркулирующего гепсидина подавляют FPN на энтероцитах и макрофагах с последующим ингибированием высвобождения железа в сыворотку, нарушением эритропоэза вследствие снижения доступности железа и анемией. Анемия часто невосприимчива к пероральным препаратам железа, поскольку низкий уровень FPN в эпителии двенадцатиперстной кишки ухудшает всасывание железа из пищи.

Воспаление кишечника связано с повышенной экспрессией гепсидина в печени. Мы продемонстрировали это на мышиных моделях сальмонеллезного энтероколита и ВЗК, причем IL-6, вероятно, участвует в активации гепсидина [29,32]. Другие исследователи обнаружили, что гепсидин повышен у мышей со спонтанным кроноподобным илеитом, связанным с нерегулируемой экспрессией TNFα [34]. Существует относительно немного исследований уровней гепсидина при ВЗК человека, и результаты не были последовательными. Анализ небольшой группы детей с болезнью Крона показал, что уровни гепсидина в моче были значительно повышены при активном заболевании и коррелировали с маркерами воспаления [35]. С другой стороны, более крупное исследование взрослых с ВЗК, как активным, так и неактивным, показало, что концентрация гепсидина в сыворотке крови у пациентов была ниже, чем в контроле, хотя существовала корреляция с уровнем IL-6 в сыворотке [36]. В еще одной когорте взрослых с ВЗК было обнаружено, что уровни гепсидина в сыворотке не отличаются от контрольных, хотя в этом конкретном исследовании измерялась неактивная проформа пептида [37]. Наконец, в совсем недавнем анализе 100 взрослых с активным и неактивным ВЗК уровни гепсидина в сыворотке были значительно выше, а прогепсидин в сыворотке значительно ниже у пациентов по сравнению с контрольной группой [38]. Сывороточный гепсидин коррелировал с маркерами активности заболевания и воспаления и был ниже у лиц с железодефицитной анемией.

Вопрос о том, как экспрессия гепсидина изменяется во время ВЗК, является важным как с точки зрения понимания его вклада в ассоциированную анемию, так и при рассмотрении возможных методов лечения. Как показали наши эксперименты на животных, блокирование экспрессии гепсидина в ситуациях, когда уровни пептида повышены, может помочь уменьшить воспаление кишечника, а также нарушение регуляции метаболизма железа, которое приводит к анемии [29,32]. Экспрессия гепсидина у отдельного пациента, вероятно, будет определяться комбинированным действием ряда факторов — цитокиновой среды, статуса железа, анемии и т. д. — которые действуют либо положительно, либо отрицательно на ген. Потребуются дальнейшие исследования ВЗК для выявления клинических характеристик, отличающих тех людей, которым будут полезны вмешательства, подавляющие экспрессию гепсидина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из вышеизложенного очевидно, что железо может влиять на иммунную систему кишечника несколькими способами. В этих эффектах играют роль железозависимые изменения в реакциях хозяина и рост кишечных комменсалов и патогенов. Также ясно, что воспаление в желудочно-кишечном тракте может влиять на гомеостаз железа. Благодаря быстрому развитию биомедицинских наук, теперь в нашем распоряжении имеется база данных о воспалительной реакции и метаболизме железа. Эта информация обеспечивает основу для понимания и лечения заболеваний, характеризующихся нарушениями этих двух важных аспектов физиологии, которые когда-то считались совершенно разными, но теперь известно, что они тесно связаны.

КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ

Железо в просвете кишечника влияет на рост комменсальных и патогенных микробов и может способствовать воспалению в желудочно-кишечном тракте.
Нарушения системного метаболизма железа могут изменить воспалительные реакции, в том числе в кишечнике, за счет изменения уровня циркулирующего гепсидина.
Воспалительные состояния, включая такие состояния, как ВЗК, связаны с повышенной экспрессией гепсидина и последующими нарушениями метаболизма железа, которые приводят к железодефицитной анемии.
Подавление повышенной экспрессии гепсидина может иметь терапевтические преимущества при ВЗК, помогая подавить воспаление и скорректировать нарушение регуляции метаболизма железа.

Благодарности - Финансирование: Работа в лаборатории авторов была поддержана грантами BJC от Национальных институтов здравоохранения (AI089700), Широкой программы медицинских исследований (IBD-0253) и Гарвардского центра исследований клинического питания.

Дополнительная информация:

Литература

**1. Nairz M, Schroll A, Sonnweber T, Weiss G. The struggle for iron – a metal at the host-pathogen interface. Cell. Microbiol. 2010;12:1691–1702. [PubMed] [Google Scholar] This comprehensive review discusses the competition for iron between host and pathogen and how this competition influences the course of infectious disease.
**2. Wessling-Resnick M. Iron homeostasis and the inflammatory response. Annu. Rev. Nutr. 2010;30:105–122. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] This article provides an excellent overview of the interactions between inflammation and iron metabolism, particularly in relation to the role played by hepcidin.
3. Cherayil BJ. Iron and immunity: immunological consequences of iron deficiency and overload. Arch. Immuno. Ther. Exp. (Warsz.) 2010;58:407–415. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
4. Goodnough LT, Nemeth E, Ganz T. Detection, evaluation, and management of iron-restricted erythropoiesis. Blood. 2010;116:4754–4761. [PubMed] [Google Scholar]
*5. Stein J, Hartmann F, Dignass AU. Diagnosis and management of iron deficiency anemia in patients with IBD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010;7:599–610. [PubMed] [Google Scholar] This article discusses current guidelines for the management of anemia in IBD.
*6. Ganz T. Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood. 2011;117:4425–4433. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] The authors of this paper provide an interesting and useful historical perspective on important developments in the iron metabolism field over the last 10 years.
7. Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella C. Two to tango: regulation of mammalian iron metabolism. Cell. 2010;142:24–38. [PubMed] [Google Scholar]
**8. Wang J, Pantopoulos K. Regulation of cellular ion metabolism. Biochem. J. 2011;434:365–381. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] A detailed review of the mechanisms involved in the regulation of iron metabolism, particularly in relation to the maintenance of cellular iron homeostasis.
9. Sabine DB, Vaselekos J. Trace element requirements of Lactobacillus acidophilus. Nature. 1967;214:520. [PubMed] [Google Scholar]
10. Imbert M, Blondeau R. On the iron requirement of lactobacilli grown in chemically defined medium. Curr. Microbiol. 1998;37:64–66. [PubMed] [Google Scholar]
11. Posey JE, Gherardini FC. Lack of a role for iron in the Lyme disease pathogen. Science. 2000;288:1651–1653. [PubMed] [Google Scholar]
12. Tompkins GR, O’Dell L, Bryson IT, Pennington CB. The effects of dietary ferric iron and iron deprivation on the bacterial composition of the mouse intestine. Curr. Microbiol. 2001;43:38–42. [PubMed] [Google Scholar]
13. Balamurugan R, Mary RR, Chittaranjan S, et al. Low levels of faecal lactobacilli in women with iron-deficiency anaemia in south India. Br. J. Nutr. 2010;104:931–934. [PubMed] [Google Scholar]
**14. Werner T, Wagner SJ, Martinez I, et al. Depletion of luminal iron alters the gut microbiota and prevents Crohn’s disease-like ileitis. Gut. 2011;60:325–333. [PubMed] [Google Scholar] The experiments in this paper illustrate the dramatic effects of dietary iron on intestinal inflammation in a mouse model of spontaneous ileitis.
15. Nielsen S, Nielsen DS, Lauritzen L, et al. Impact of diet on the intestinal microbiota in 10-month old infants. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2007;44:613–618. [PubMed] [Google Scholar]
*16. Zimmermann MB, Chassard C, Rohner F, et al. The effects of iron fortification on the gut microbiota in African children: a randomized controlled trial in Cote d’Ivoire. Am. J. Clin. Nutr. 2010;92:1406–1415. [PubMed] [Google Scholar] This randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study clearly demonstrates the effects of dietary iron fortification on the intestinal microbiota.
17. Lee YK, Mazmanian SK. Has the microbiota played a critical role in the evolution of the adaptive immune system? Science. 2010;330:1768–1773. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
18. Ivanov II, Littman DR. Segmented filamentous bacteria take the stage. Mucosal Immunol. 2010;3:209–212. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
19. Atarashi K, Tanoue T, Shima T, et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science. 2011;331:337–341. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
20. Chlosta S, Fishman DS, Harrington L, et al. The iron efflux protein ferroportin regulates the intracellular growth of Salmonella enterica. Infect. Immun. 2006;74:3065–3067. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
21. Olakanmi O, Schlesinger LS, Britigan BE. Hereditary hemochromatosis results in decreased iron acquisition and growth by Mycobacterium tuberculosis within human macrophages. J. Leukoc. Biol. 2007;81:195–204. [PubMed] [Google Scholar]
22. Paradkar PN, De Domenico I, Durchfort N, et al. Iron depletion limits intracellular bacterial growth in macrophages. Blood. 2008;112:866–874. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
23. Raffatellu M, George MD, Akiyama Y, et al. Lipocalin-2 resistance confers an advantage to Salmonella enterica serovar Typhimurium for growth and survival in the inflamed intestine. Cell Host Microbe. 2009;5:476–486. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
24. Raffatellu M, Baumler AJ. Salmonella’s iron armor for battling the host and its microbiota. Gut Microbes. 2010;1:70–72. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
25. Prentice AM. Iron metabolism, malaria, and other infections: what is all the fuss about? J. Nutr. 2008;138:2537–2541. [PubMed] [Google Scholar]
26. Kulnigg S, Gasche C. Systematic review: managing anemia in Crohn’s disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006;24:1507–1523. [PubMed] [Google Scholar]
27. Erichsen K, Ulvik RJ, Nysaeter G, et al. Oral ferrous fumarate or intravenous iron sucrose for patients with inflammatory bowel disease. Scand. J. Gastroenterol. 2005;40:1058–1065. [PubMed] [Google Scholar]
28. Wang L, Johnson EE, Shi HN, et al. Attenuated inflammatory responses in hemochromatosis reveal a role for iron in the regulation of macrophage cytokine translation. J. Immunol. 2008;181:2723–2731. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
29. Wang L, Harrington L, Trebicka E, et al. Selective modulation of TLR4-activated inflammatory responses by altered iron homeostasis in mice. J. Clin. Invest. 2009;119:3322–3328. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
30. Gais P, Tiedje C, Altmayr F, et al. TRIF signaling stimulates translation of TNFα mRNA via prolonged activation of MK2. J. Immunol. 2010;184:5842–5848. [PubMed] [Google Scholar]
31. Wang L, Trebicka E, Fu Y, et al. Regulation of lipopolysaccharide-induced translation of TNFα by the TLR4 adaptor protein TRAM. J. Innate Immun. 2011 Epub ahead of print. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
*32. Wang L, Trebicka E, Fu Y, et al. The bone morphogenetic protein-hepcidin axis as a therapeutic target in inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2011 Epub ahead of print. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] The experiments in this paper demonstrate the important role played by hepcidin in both intestinal inflammation and iron homeostasis in mouse models of IBD.
33. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N. Engl. J. Med. 2005;352:1011–1023. [PubMed] [Google Scholar]
34. Schumann K, Herbach N, Kerling C, et al. Iron absorption and distribution in TNF(DeltaARE/+) mice, a model of chronic inflammation. J. Trace Elem. Med. Biol. 2010;24:58–66. [PubMed] [Google Scholar]
35. Semrin G, Fishman DS, Bousvaros A, et al. Impaired intestinal iron absorption in Crohn’s disease correlates with disease activity and markers of inflammation. Inflamm. Bowel Dis. 2006;12:1101–1106. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
36. Arnold J, Sangwaiya A, Bhatkal B, et al. Hepcidin and inflammatory bowel disease: dual role of host defence and iron homeostasis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2009;21:425–429. [PubMed] [Google Scholar]
37. Nagy L, Lakner L, Poor VS, et al. Serum prohepcidin levels in chronic inflammatory bowel diseases. J. Crohn’s Colitis. 2010;4:649–653. [PubMed] [Google Scholar]
**38. Oustamanolakis P, Koutroubakis IE, Messaritakis I, et al. Serum hepcidin and prohepcidin concentrations in inflammatory bowel disease. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2011;23:262–268. [PubMed] [Google Scholar] A large and thorough analysis of hepcidin levels in patients with IBD.