Железодефицит и микробиота

ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА И КИШЕЧНАЯ МИКРОБИОТА

Дефицит железа в организме человека является распространенной проблемой, с которой сталкиваются более двух миллиардов людей по всему миру [7]. От дефицита железа страдает около 40% населения развивающихся стран и около 10% жителей развитых стран [16]. Недостаток этого микроэлемента в организме приводит к нарушениям функционирования многих органов и систем, ведь железо играет универсальную роль, необходимую для белковой и ферментативной функции, а также для производства энергии, и имеет важное значение для фундаментальных биологических процессов роста и дифференцировки клеток [9, 65]. От нехватки железа в первую очередь страдают центральная нервная система, эндокринная система, сердечно-сосудистая система, развивается железодефицитная анемия разной степени тяжести, а также снижаются толерантность к физической нагрузке и качество жизни больных [3, 5]. Особенно опасен дефицит железа в детском возрасте, когда идет процесс активного роста и развития [1, 6, 8].

К основным причинам дефицита железа можно отнести отсутствие в рационе продуктов, богатых железом; повышенное потребление железа  организмом;  неспособность  организма усваивать поступившее в организм железо по приобретенным или генетическим причинам. Литература, посвященная абсорбции железа слизистой оболочкой пищеварительного тракта, является противоречивой в обсуждении того, в какой именно форме всасывается железо: двух- или трехвалентной [27, 32, 69]. Однако во многих работах показано, что ключевую роль в его усвоении играет растворимость перорального железа в кишечнике [25], которая может быть связана с микробным пейзажем кишечника.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Обзор литературы с поиском работ, посвященных вопросам взаимовлияния железа в организме человека и кишечной микробиоты. Поиск проводился по ключевым словам: кишечная микробиота, пробиотики, пребиотики, железодефицитная анемия, дефицит железа в российской базе данных eLibrary и intestinal microbiota, probiotics, prebiotics, iron deficiency anemia, iron deficiency в международной базе данных PubMed.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В последнее время появились работы, в которых обсуждается взаимосвязь биодоступности и всасывания железа с активностью микроорганизмов в толстой кишке, т.е. с состоянием кишечной микробиоты [70]. Только 10 % пищевого железа всасывается в организме человека, а остальные 90 % выводятся с калом, что влияет на баланс микробиоты [21].  В зависимости от потребления железа около 15 % пищевого железа всасывается в двенадцатиперстной кишке, а остаток попадает в толстую кишку, где он потенциально может быть использован бактериями толстой кишки. Эти бактерии способны продуцировать высокоаффинные хелатирующие железо молекулы, называемые сидерофорами, а также рецепторы трансферрина/лактоферрина, которые позволяют бактериям собирать свободное  железо  в толстой кишке. Железо необходимо как для выживания, так и для размножения почти всех бактерий [71]. Следовательно, количество железа, поступающего в кишечник, может регулировать популяцию бактерий в толстой кишке [67]. Изменение гомеостаза железа макроорганизма может повлиять на «содержание  железа в просвете кишечника и, следовательно, на состав кишечной микробиоты» [17]. Анализ фекалий мышей показывает, что регуляторный белок железа 2 (Irp2) и белок мутировавших генов, который появляется при таких заболеваниях, как наследственный Hfe-зависимый гемохроматоз, в значительной степени участвуют в регуляции железа. Результаты испытаний показали, что по сравнению с контрольными мышами дикого типа состав микробиоты у мутантных мышей с дефицитом (-/-) соответствующих белков (т.е. Irp2^-/- или Hfe^-/-) значительно изменялся. Следовательно, метаболизм железа в организме сильно влияет на состояние кишечной микробиоты [17]. Так, установлено, что при снижении уровня железа могут возникать кишечные инфекции из-за негативных влияний на состав кишечной микробиоты [63]. Избыток железа также отрицательно сказывается на состоянии микробиоты кишки. В работе T. Jaeggi и соавт. (2015) показано, что обогащение организма железом приводило к уменьшению количества Bifidobacteria, повышению  Enterobacteriaceae и некоторых специфических энтеропатогенов (например,  патогенной кишечной палочки), а также повышало уровень кальпротектина в фекалиях, что свидетельствует о воспалении кишечника [42]. Вирулентность многих патогенов связана с уровнем железа [15]. В ряде работ показано, что как дефицит, так и избыток железа важны с точки зрения возможного формирования дисбиоза толстой кишки, а также возникновения и развития воспаления и колоректального рака [43, 46, 51]. Негативные изменения кишечной микробиоты при гемохроматозах связывают с изменением работы ферропортина, отсутствие надлежащей функции которого влияет на содержание металлов   в кишечном эпителии и фекалиях, поскольку этот белок участвует в экспорте железа в кровоток как из энтероцитов, так и из макрофагов [38]. Мутации в железорегулирующем гене SLC40A1, который кодирует ферропортин, вызывают фенотип гемохроматоза с перегрузкой железом в печени, который  негативно  влияет на кишечную микробиоту [13, 19]. Богатая железом среда в кишечнике способствует развитию протеобактерий. Исследования у детей показали, что избыток железа вызывает воспаление и рост патогенных бактерий [50]. Воспалительные  заболевания  кишечника приводят  к недостаточному усвоению железа. Избыток железа из кишечной среды может создавать патобионты (потенциально патологические клетки), которые являются результатом трансформации бактерий комменсальной микробиоты [44]. Колоректальный рак может быть индуцирован этими патобионтами, которые также могут вызывать воспалительные заболевания кишечника [18]. Однако есть и другие данные. Так, в экспериментальном исследовании на крысах было установлено, что у крыс с дефицитом железа были значительно более низкие концентрации бутирата и пропионата (вырабатываемых Roseburia spp. / группа E. rectale) в слепой кишке, а состав кишечной микробиоты был сильно изменен [29], тогда как большое количество дополнительного железа (50 мг Fe, 4 дня в неделю) в течение 266 дней не провоцировало развития воспаления в кишечнике, а концентрация основных микроорганизмов и короткоцепочечных жирных кислот (продуцируемых пробиотическими видами) в фекалиях оставалась неизменной [28].

Кроме того, не только содержание железа в организме может влиять на состав микробиоты кишечника, но и микробиота толстой кишки активно участвует в процессе усвоения железа [68]. У безмикробных (стерильных) мышей без микробов можно наблюдать 8–10-кратное увеличение экспрессии белка-переносчика металлов 1 (DMT 1) и DCYTB, а также двукратное снижение экспрессии ферропортина в двенадцатиперстной кишке и малое содержание железа в энтероцитах, тогда как после колонизации этих мышей кишечными бактериями накопление железа в эпителиальных клетках повышалось [23]. Исследование, проведенное с привлечением в качестве обследуемых молодых женщин в Южной Индии, показало, что низкий уровень железа коррелировал с низким уровнем лактобацилл в кале [14]. Это может объясняться тем, что молочная кислота, вырабатываемая лактобациллами, увеличивает биодоступность железа с пищей [67]. В другом исследовании также показано, что пробиотические бактерии Lactobacillus fermentum увеличивают всасывание железа в желудочно-кишечном тракте. Авторы связывают это с действием п-гидрокси-фенилмолочной кислоты лактобацилл, которая способствует восстановлению Fe(III) до Fe(II), что необходимо для всасывания железа в желудочно-кишечном тракте. Эта кислота уменьшает содержание Fe(III) и повышает поглощение Fe(II) через каналы DMT1 энтероцитов [37]. Использование пробиотических бактерий на основе лактобацилл может выступать в качестве клинического инструмента для оптимизации биодоступности железа [36]. Более того, рН содержимого толстой кишки является фактором, определяющим всасывание железа. Например, микроорганизмы могут ферментировать галакто-олигосахариды, что приводит к снижению рН в кишечнике и, таким образом, способствуют всасыванию железа на этом уровне. Следовательно, продукты, содержащие уксусную кислоту, изготовленные из пробиотиков, могут быть введены в рацион и способны улучшить усвоение железа [57].

Для восполнения дефицита железа можно использовать железосодержащие пищевые продукты или биологически активные добавки, а также в тяжелых случаях медицинские процедуры (переливание крови и/или переливание концентратов эритроцитов) [35]. Доказано, что такие продукты, как овощи, мясо и мясопродукты, являются отличным источником железа, а ферментированная версия этих продуктов улучшает усвоение железа с пищей. Однако серьезной проблемой является не источник железа, а тип получаемого железа и пути его поглощения [55]. Пероральное гемовое железо изменяет микробные популяции, вызывая дисбактериоз и, в частности, уменьшая таксоны, продуцирующие бутират, что в конечном итоге было связано со снижением в кале уровня бутирата, который обладает противовоспалительными и противораковыми свойствами. Это было подтверждено при сравнительной оценке приема перорального и парентерального железа на мышиной модели: пероральный прием железа усугублял колит с большим развитием образования аденомы на мышиной модели по сравнению с парентеральным [24]. T. Lee и соавт. (2017) также обнаружили, что пероральное железо, получаемое пациентами с воспалительными заболеваниями кишечника и анемией негативно изменяет как филотипы бактерий, так и фекальные метаболиты по сравнению с внутривенной терапией железом: в частности, на фоне перорального приема железа имело место снижение количества Faecalibacterium prausnitzii и Ruminococcus bromi, тогда как при парентеральном введении железа подобных изменений не наблюдалось [49]. Faecalibacterium prausnitzii — это представитель нормобиоты кишечника, которая обладает противовоспалительными свойствами за счет продуцирования бутирата [54, 73]. Аналогичным образом, Ruminococcus bromi участвует в производстве бутирата путем разложения устойчивых частиц крахмала [72]. Снижение численности этих бактерий приводит к поддержанию воспаления в кишке, а также может повышать риск развития колоректального рака [36]. Следовательно, применение внутривенных препаратов железа потенциально уменьшает негативные изменения  микробиоты и воспаление, поэтому их введение может быть более полезным, чем пероральный прием железа. Для улучшения усвоения железа, в том числе, очень важен нормальный состав микробиоты кишечника. По этой причине нужно рассмотреть возможности использования препаратов для коррекции нарушений кишечной микробиоты (пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков) в комплексном лечении железодефицитных состояний [35, 39]. Данные об эффективности препаратов пробиотического ряда в улучшении усвоения железа противоречивы. Систематический обзор продемонстрировал, что использование Lactobacillus  plantarum 299v помогает в профилактике железодефицитной анемии. Было обнаружено, что этот пробиотик улучшает усвоение негемового железа с пищей у взрослых европеоидов [66]. Однако G.M. Rosen и соавт. [60] при использовании L. plantarum 299v для лечения дефицита железа у педиатрических пациентов не наблюдали существенной разницы в отношении уровня ферритина в сыворотке крови у испытуемых, принимавших пробиотик L. plantarum 299v по сравнению с контрольной группой. В другом исследовании, проведенном на крысах, изучалось действие пероральных мультиштаммовых пробиотиков (Bifidobacterium bifidum W23, B. lactis W51, B. lactis W52, Lactobacillus acidophilus W37, L. brevis W63, L. casei W56, L. salivarius W24, Lactococcus lactis W19 и Lc. lactis W58 в равных пропорциях), вводимых в низкой дозе 2,5×10⁹ и высокой дозе 1×10¹⁰. Результат показал, что железосвязывающая способность была выше в группе высокой дозы пробиотиков по сравнению с контрольной группой [64].

В нескольких исследованиях потребление пребиотиков и/или синбиотиков коррелировало с увеличением доступности железа, главным образом за счет превращения Fe³⁺ в Fe²⁺, что способствовало усвоению железа энтероцитами [61]. Эксперимент на крысах Sprague Dawley показал, что прием неочищенных пребиотических галактоолигосахаридов в течение 3–4 недель может усилить всасывание Ca, Mg и Fe [52]. Для изучения влияния хелатов «пептид–железо» на кишечную флору и воспаление у мышей с железодефицитной анемией этим мышам вводили низкие, средние и высокие дозы хелатов и FeSO₄ (1,0; 2,0 и 3,0 мг Fe на килограмм массы тела  соответственно)  ежедневно в течение 4 недель путем внутрижелудочного введения. На фоне приема хелатов «пептид–железо» в различных дозах снижался уровень воспаления и повышалась секреция sIgA. Кроме того, инфильтрация воспалительных клеток и окислительный стресс в ткани толстой кишки были уменьшены, а проницаемость кишечника улучшена. Секвенирование гена 16S рДНК показало, что изучаемые хелаты  увеличивают микробное разнообразие толстой кишки, восстанавливают соотношение Firmicutes/Bacteroides. На фоне же приема традиционной добавки железа FeSO₄ патогенные бактерии (например, Helicobacter и Erysipelatoclostridium) увеличиваются, а полезные бактерии (например, Bifidobacterium и Blautia) уменьшаются [2, 20]. Интересны  результаты исследования, в котором комплекс пектина и железа использовался в качестве матрицы для доставки L. plantarum CIDCA 83114. Ученые исследовали биофизическую стабильность железо-пектиновых наночастиц и проанализировали их действие. Результаты показали, что железо не токсично для пробиотических клеток и не влияет на жизнеспособность бактерий, что говорит об эффективности как для доставки железа, так и для стабилизации бактерий. Это может быть использовано в качестве альтернативного решения для преодоления дефицита железа [34]. Изучается эффективность инновационной рецептуры из наночастиц оксида железа, пектина и молочнокислых бактерий, в которой три компонента в совокупности могут обеспечить безопасное поступление растворимого железа в кишечник [34].

Еще одно исследование было направлено на синтез производных органических соединений из полисахаридов, готовых связывать железо. Был получен комплекс инулин-янтарный ангидрид-цистеин-хлорид железа, обладающий хорошей способностью к биологическому разложению в присутствии инулиназы и высокими свойствами адгезии к слизистой оболочке. Результаты показали, что применение таких комплексов при пероральном лечении железодефицитной анемии или в качестве добавки к обогащенным железом пищевым продуктам в перспективе может быть использовано [58].

В работе с участием детей младшего школьного возраста (9–12 лет) было показано, что лечение синбиотиками может улучшить усвоение железа организмом. Обследуемые были разделены на две группы: те, кто потреблял добавку железа в виде сиропа (давали два раза в неделю), и те, кто потреблял синбиотическую смесь — Lactobacillus plantarum Dad 13 и фруктоолигосахарид на молоке (шесть раз в неделю) в течение 3 месяцев. В основном не было выявлено существенных различий в уровне железа и состоянии микробиоты кишечника у детей разных групп. Тем не менее большее присутствие кишечной палочки наблюдались среди тех, кто пил только сироп с добавкой железа, а в кале тех, кто употреблял синбиотическую смесь, было обнаружено большее количество бифидобактерий [39].

В другом исследовании изучалось влияние приема синбиотиков на усвоение железа у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, поскольку многие метаболические осложнения связаны с изменениями минералов в сыворотке крови. Было показано, что прием синбиотиков оказывал положительное влияние как на пациентов, не страдающих диабетом, так и на пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, демонстрируя значительные изменения в отношении абсорбции сывороточного железа [12].

Ранее мы также упоминали, что прием перорального железа может быть опасен с точки зрения развития нарушений кишечной микробиоты и воспаления, так как увеличение количества железа в толстой кишке уменьшает содержание полезных кишечных бактерий (например, бифидобактерий и лактобактерий) и увеличивает количество энтеробактерий, включая энтеропатогенную кишечную палочку. Следовательно, использование комбинации пероральных препаратов железа и препаратов пробиотического ряда будет способствовать уменьшению этих негативных эффектов [4, 56]. Результаты отдельных исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности препаратов пробиотического ряда в коррекции железодефицитных состояний, представлены в таблице 1.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение следует отметить, что как дефицит железа в организме, так и избыток железа в кишечнике при проведении терапии железодефицитных состояний, отрицательно влияют на кишечную микробиоту. Кроме того, представители нормофлоры толстой кишки способствуют повышению усвоения железа в организме. Следовательно, использование препаратов для коррекции нарушений микробного баланса толстой кишки в комплексной терапии данной категории пациентов будет способствовать не только восстановлению микробиоты и уменьшению кишечного воспаления, но и открывает новые возможности для лечения дефицита железа, одного из наиболее распространенных нарушений питания в мире. Существует ряд научных работ, демонстрирующих эффективность препаратов пробиотического ряда в терапии данной патологии. Однако необходимы дальнейшие обширные исследования, чтобы подтвердить положительное действие пробиотиков, пребиотиков и синбиотиков в коррекции дефицита железа.

• Гемопропиовит
• Железо и железодефицит
• Влияние добавок железа на микробиоту кишечника и эффект приема пробиотиков при дефиците железа
• Железо и кишечный иммунитет
• Добавки железа на стыке питания и микробиоты кишечника (Nutrients 2022, 14(9))
• Резолюция совета экспертов по железодефицитной анемии у женщин // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т.8, №4. С.28–36
• Распространенность железодефицитных состояний / Мед. совет, 2016
• Анемии: Метод. пособие для врачей / Екатеринбург., 2006.-91 с.
• Тиреоидные гормоны и микроэлементы (йод, селен и железо)

1. Булатова Е.М., Богданова Н.М., Габрусская Т.В. Дефицит железа и его отрицательное влияние на развитие детей раннего возраста. Диетологические возможности постнатальной коррекции дефицита железа. Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2013; 2: 20–5.
2. Гурова М.М. Железодефицитная анемия у детей, ассоциированная с хеликобактерной инфекцией. Вопросы детской диетологии. 2016; 14 (2): 75–6.
3. Жукова Л.Ю., Харчев А.В., Колобова О.Л. и др. Железодефицитная анемия у детей первого года жизни: поиск формулы успеха амбулаторного ведения пациентов. Педиатр. 2016; 7(3): 11–6. DOI: 10.17816/PED7311-16.
4. Карпеева Ю.С., Новикова В.П., Хавкин А.И. и др. Микробиота и болезни человека: возможности диетической коррекции. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020; 65(5): 116–25.
5. Надей Е.В., Нечаева Г.И. Дефицит железа. Группы риска в общей клинической практике. Лечащий врач. 2014 [электронный ресурс] (дата обращения 17.05.2022).
6. Новикова В.П., Воронцова Л.В. и др. Влияние нутриентов на мозг и когнитивные функции. В книге: Пищевое поведение и пищевое программирование у детей. СПб.; 2015: 216–65.
7. Орел В.И., Балашов А.Л. Железодефицитная анемия как медико-социальная проблема. В книге: Социальная педиатрия — проблемы, поиски, решения. Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию со дня рождения профессора Н.Г. Веселова. 2000: 75–6.
8. Папаян А.В., Жукова Л.Ю. Анемии у детей. СПб.: Питер; 2001.
9. Саргсян А.М., Осипова А.В. Роль железа в организме человека. Железодефицитная анемия. Forcipe. 2021; 4(S1): 509.
10. Adeyanju A.A., Kruger J., Taylor J.R., Duodu K.G. Effects of different souring methods on the protein quality and iron and zinc bioaccessibilities of non-alcoholic beverages from sorghum and amaranth. Int. J. Food Sci. Technol. 2019; 54: 798–809. DOI: 10.1111/ ijfs.13998.
11. Adiki S.K., Perla C.K., Saha G. et al. Enhancement in Iron Absorption on Intake of Chemometrically Optimized Ratio of Probiotic Strain Lactobacillus plantarum 299v with Iron Supplement Pearl Millet. Biol. Trace Elem. Res. 2019; 190: 150–6. DOI: 10.1007/s12011- 018-1541-5.
12. Asemi Z., Aarabi M.H., Hajijafari M. et al. Effects of synbiotic  food consumption on serum  minerals, liver enzymes, and blood pressure in patients with type 2 diabetes: A double-blind randomized cross-over controlled clinical trial. Int. J. Prev. Med. 2017; 8: 43. DOI: 10.4103/ijpvm.IJPVM_257_16.
13. Aslam M.F., Frazer D.M., Faria N. et al. Ferroportin mediates the intestinal absorption of iron from a nanoparticulate ferritin core mimetic in mice. FASEB J. 2014; 28(8): 3671–8. DOI: 10.1096/fj.14-251520.
14. Balamurugan R., Mary R.R., Chittaranjan S. et al. Low levels of faecal lactobacilli in women with iron-deficiency anaemia in south India. Brit. J. Nutr. 2010; 104: 931–4. DOI: 10.1017/S0007114510001637.
15. Beasley F.C., Marolda C.L., Cheung J. et al. Staphylococcus aureus transporters Hts, Sir, and Sst capture iron liberated from human transferrin by Staphyloferrin A, Staphyloferrin B, and catecholamine stress hormones, respectively, and contribute to virulence. Infect. Immun. 2011; 79: 2345. DOI: 10.1128/IAI.00117-11.
16. Boccio J.R., Iyengar V. Iron deficiency: Causes, con- sequences, and strategies to overcome this nutritional problem. Biol. Trace Elem. Res. 2003; 94: 1–32. DOI: 10.1385/BTER:94:1:1.
17. Buhnik-Rosenblau K., Moshe-Belizowski S., Danin-Poleg Y., Meyron-Holtz E.G. Genetic modification of iron metabolism in mice affects the gut microbiota. BioMetals. 2012; 25: 883–92. DOI: 10.1007/s10534-012-9555-5.
18. Buret A.G., Motta J.-P., Allain T., Ferraz J., Wallace J.L. Pathobiont release from dysbiotic gut microbiota bio- films in intestinal inflammatory diseases: A role  for  iron? J. Biomed. Sci. 2019; 26: 1. DOI: 10.1186/s12929- 018-0495-4.
19. Carvalho L., Brait D., Vaz M. et al. Partially Hydrolyzed Guar Gum Increases Ferroportin Expression in the Colon of Anemic Growing Rats. Nutrients. 2017; 9: 228. DOI: 10.3390/nu9030228.
20. Cheng X.R., Guan L.J., Muskat M.N. et al. Effects of Ejiao peptideiron chelates on intestinal inflammation and gut microbiota in iron deficiency anemic mice. Food Funct. 2021; 12(21): 10887–902. DOI: 10.1039/d1fo01802g.
21. Cherayil B.J., Ellenbogen S., Shanmugam N.N. Iron and intestinal immunity. Curr. Opin. Gastroenterol. 2011; 27: 523–8. DOI: 10.1097/MOG.0b013e32834a4cd1.
22. Christides T., Ganis J.C., Sharp P.A. In vitro assessment of iron availability from commercial Young Child Formulae supplemented with prebiotics. Eur. J. Nutr. 2018; 57: 669–78. DOI: 10.1007/s00394-016-1353-3.
23. Collins J.F., Flores S.R., Wang X., Anderson G.J. Physiology of the Gastrointestinal Tract. Elsevier; Amsterdam, The Netherlands: Mechanisms and Regulation of Intestinal Iron Transport; 2018: 1451–83.
24. Constante M., Fragoso G., Calvé A. et al. Dietary Heme Induces Gut Dysbiosis, Aggravates Colitis, and Potentiates the Development of Adenomas in Mice. Front. Microbiol. 2017; 8. DOI: 10.3389/fmicb.2017.01809.
25. Cremonesi P., Acebron A., Raja K.B., Simpson R.J. Iron absorption: Biochemical and molecular insights into the importance of iron species for intestinal uptake. Phar- macol. Toxicol. 2002; 91: 97–102. DOI: 10.1034/j.1600-0773.2002.910301.x.
26. Dabour N., Dyab N., Kheadr E. Iron fortification of reduced-fat bioyoghurt containing either short- or long-chain inulin. Int. J. Dairy Technol. 2019; 72: 229–39. DOI: 10.1111/1471-0307.12575.
27. Dietzfelbinger H. Bioavailability of bi-and trivalent oral iron preparations. Investigations of iron absorption by postabsorption serum iron concentrations curves. Arzneimittel-Forschung. 1987; 37: 107–12.
28. Dostal A., Baumgartner J., Riesen N. et al. Effects of  iron  supplementation  on   dominant   bacterial groups in the gut, faecal SCFA and gut inflammation: A randomised, placebo-controlled intervention trial in South African children. Brit. J. Nutr. 2014; 112: 547–56. DOI: 10.1017/S0007114514001160.
29. Dostal A., Chassard C., Hilty F.M. et al. Iron depletion and repletion with ferrous sulfate or electrolytic iron modifies the composition and metabolic activity of the gut microbiota in rats. J. Nutr. 2012; 142: 271–7. DOI: 10.3945/jn.111.148643.
30. El-Azeem A.S.A., Hegazy A.M., Badawy I. et al. Effectiveness of Functional Wheat-Fermented Milk Beverage against Tannic Acid Induced Anemia. Res. J. Pharm. Biol. Chem. Sci. 2016; 7: 2622.
31. Feruś K., Drabińska N., Krupa-Kozak U., Jarocka-Cyrta E. A randomized, placebo-controlled, pilot  clinical trial to evaluate the effect of supplementation with prebiotic Synergy 1 on iron  homeostasis in children  and adolescents with celiac disease treated with a gluten-free diet. Nutrients. 2018; 10: 1818. DOI: 10.3390/ nu10111818.
32. Forth W., Rummel W. Iron absorption. Physiol. Rev. 1973; 53: 724–92. DOI: 10.1152/physrev.1973.53.3.724.
33. Garcés V., Rodríguez-Nogales A., González A. et al. Bacteria-carried iron oxide nanoparticles  for  treatment of anemia. Bioconj. Chem. 2018; 29: 1785–91. DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.8b00245.
34. Ghibaudo F., Gerbino E., Copello G.J. et al. Pectin-decorated magnetite nanoparticles as both iron delivery systems and protective matrices for probiotic bacteria. Colloids Surf. B Biointerfaces. 2019; 180: 193–201. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2019.04.049.
35. Goddard A.F., James M.W., McIntyre A.S., Scott B.B. Guidelines  for  the  management of   iron deficiency anaemia. Gut. 2011; 60: 1309–16. DOI: 10.1136/ gut.2010.228874.
36. Golonka R.M., Xiao X., Abokor A.A. et al. Altered Nutrient  Status   Reprograms   Host   Inflammation and Metabolic Health Via Gut Microbiota. J. Nutr. Biochem. 2020; 80: 108360. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2020.108360.
37. González A., Gálvez N., Martín J. et al. Identification of the key excreted molecule by Lactobacillus fermentum related to host iron absorption. Food Chem. 2017; 228: 374–80. DOI: 10.1016/j.foodchem.2017.02.008. Epub 2017 Feb 4. PMID: 28317737.
38. Gulec S., Anderson G.J., Collins J.F. Mechanistic and regulatory aspects of intestinal iron absorption. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2014; 307: G397–G409. DOI: 10.1152/ajpgi.00348.2013.
39. Helmyati S., Rahayu E.S., Kandarina B.J.I., Juffrie M. No Difference between Iron Supplementation Only and Iron Supplementation with Synbiotic  Fermented  Milk on Iron Status, Growth, and Gut Microbiota Profile in Elementary School Children with Iron Deficiency. Curr. Nutr. Food Sci. 2020; 16: 220–7.
40. Hoppe M., Önning G., Berggren A., Hulthén L. Probiotic strain Lactobacillus plantarum 299v increases iron ab- sorption from an iron-supplemented fruit drink: A double-isotope cross-over single-blind study in women of reproductive age. Brit. J. Nutr. 2015; 114: 1195–1202. DOI: 10.1017/S000711451500241X.
41. Hoppe M., Önning G., Hulthén L. Freeze-dried Lactobacillus plantarum 299v increases iron absorption in young females — Double isotope sequential single-blind studies in menstruating women. PLoS ONE. 2017; 12:e0189141. DOI: 10.1371/journal.pone.0189141.
42. Jaeggi T., Kortman G.A.M., Moretti D. et al. Iron forti- fication adversely affects the gut microbiome, increases pathogen abundance and induces intestinal inflammation in Kenyan infants. Gut. 2015; 64: 731. DOI: 10.1136/ gutjnl-2014-307720.
43. Jahani-Sherafat S., Alebouyeh M., Moghim S. et  al. Role of gut microbiota in the pathogenesis of colorectal cancer; a review article. Gastroenterol. Hepatol. Bed. Bench. 2018; 11: 101–9.
44. Kalipatnapu S., Kuppuswamy S., Venugopal G. et al. Fecal total iron concentration is inversely associated  with fecal Lactobacillus in preschool children. J. Gastroenterol. Hepatol. 2017; 32: 1475–9. DOI: 10.1111/ jgh.13725.
45. Khodaii Z., Zadeh M.N., Kamali J., Natanzi M.M. Enhanced iron absorption from lactic acid fermented bread (an in vivo/ex vivo study) Gene Rep. 2019; 15: 100389. DOI: 10.1016/j.genrep.2019.100389.
46. Kim S.R., Kim K., Lee S.A. et al. Effect of Red, Processed, and White Meat Consumption on the Risk of Gastric Cancer: An Overall and Dose — Response Meta-Analysis. Nutrients. 2019; 11: 826. DOI: 10.3390/nu11040826.
47. Korčok D.J., Tršić-Milanoviće N., Ivanović  N.,  Đorđević B. Development of Probiotic Formulation for the Treatment of Iron Deficiency Anemia. Chem. Pharm. Bull. 2018; 66: 347–52. DOI: 10.1248/cpb.c17-00634.
48. Laparra J.M., Díez-Municio M., Herrero M., Moreno F.J. Structural differences of prebiotic oligosaccha- rides influence their capability to enhance iron absorption in deficient rats. Food Funct. 2014; 5: 2430–7. DOI: 10.1039/C4FO00504J.
49. Lee T., Clavel T., Smirnov K. et al. Oral Versus Intravenous Iron Replacement Therapy Distinctly Alters the Gut Microbiota and Metabolome in Patients with IBD. Gut. 2017; 66: 863–71. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309940.
50. Liu B.D., Pan X.H., Liu Z.H. et al. Fecal microbiota as a noninvasive biomarker to predict the tissue iron accumulation in intestine epithelial cells and liver. FASEB J. 2020; 34: 3006–20. DOI: 10.1096/fj.201901635RR.
51. Louis P., Hold G.L., Flint H.J. The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer. Nat. Rev. Microbiol. 2014; 12: 661–72. DOI: 10.1038/nrmicro3344.
52. Maawia K., Iqbal S., Qamar T.R. et al. Production of impure prebiotic galacto-oligosaccharides and their effect on calcium, magnesium, iron  and  zinc  absorption in Sprague-Dawley rats. Pharma Nutr. 2016; 4: 154–60. DOI: 10.1016/j.phanu.2016.10.003.
53. Marciano R., Santamarina A.B., de Santana A.A. et al. Effects of prebiotic supplementation on the expression   of proteins regulating iron absorption in anaemic growing rats. Brit. J. Nutr. 2015; 113: 901–8. DOI: 10.1017/ S0007114514004334.
54. Martín R., Miquel S., Benevides L. et al. Functional Characterization of Novel  Faecalibacterium  Prausnitzii Strains Isolated from Healthy Volunteers: A Step Forward in the use of F. Prausnitzii as a Next-Generation Probiotic. Front. Microbiol. 2017; 8: 1226. DOI: 10.3389/fmicb.2017.01226.
55. Miller J.L. Iron deficiency anemia: A common and curable disease. Cold Spring Harb. Perspect Med. 2013; 3: a011866. DOI: 10.1101/cshperspect.a011866.
56. Paganini D., Zimmermann M.B. The effects of iron fortification and supplementation on the gut  microbiome and diarrhea in infants and children: a review. Am J Clin Nutr. 2017; 106(Suppl 6): 1688S–93S. DOI: 10.3945/ ajcn.117.156067.
57. Perez-Conesa D., Lopez G., Ros G. Effect of probiotic, prebiotic and synbiotic follow-up infant formulas on iron bioavailability in rats. Food Sci. Technol. Int. 2007; 13: 69–77. DOI: 10.1177/1082013207075465.
58. Pitarresi G., Tripodo G., Cavallaro G. et al. Inulin  — iron complexes: A potential treatment of iron deficiency anaemia. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008; 68: 267–76. DOI: 10.1016/j.ejpb.2007.05.006.
59. Rizwan Ahmad A.M., Ahmed W., Iqbal S. et al. Iron and prebiotic fortified flour improves the immune function of iron deficient women of childbearing age. Pak. J. Pharm. Sci. 2020; 33: 253–61.
60. Rosen G.M., Morrissette S., Larson A. et al. Use of a Probiotic to Enhance Iron Absorption in a Randomized Trial of Pediatric Patients Presenting with Iron Deficiency. J. Pediatr. 2019; 207: 192–7.e1. DOI: 10.1016/j. jpeds.2018.12.026.
61. Rusu I.G., Suharoschi R., Vodnar D.C. et al. Iron Supplementation Influence on the Gut Microbiota and Probiotic Intake Effect in Iron Deficiency-A Literature-Based Review. Nutrients. 2020; 12(7): 1993. DOI: 10.3390/ nu12071993.
62. Sazawal S., Dhingra U., Hiremath G. et al. Effects of Bifidobacterium lactis HN019 and prebiotic oligosaccharide added to milk on iron status, anemia, and growth among children 1 to 4 years old. J. Ped. Gastroenterol. Nutr. 2010; 51: 341–6. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181d98e45.
63. Simonyté Sjödin K., Domellöf M., Lagerqvist C. et al. Administration of ferrous sulfate drops has significant effects on the gut microbiota of iron-sufficient infants: A randomised controlled study. Gut. 2019; 68: 2095–7. DOI: 10.1136/gutjnl-2018-316988.
64. Skrypnik K., Bogdanski P., Schmidt M., Suliburska J. The Effect of Multispecies  Probiotic  Supplementation on Iron Status in Rats. Biol. Trace Elem. Res. 2019; 192: 234–43. DOI: 10.1007/s12011-019-1658-1.
65. Sornjai W., Nguyen Van Long F., Pion N. et al.  Iron and Hepcidin Mediate Human Colorectal Cancer Cell Growth. Chem. Biol. Interact. 2020; 319: 109021. DOI: 10.1016/j.cbi.2020.109021.
66. Vonderheid  S.C., Tussing-Humphreys L., Park C. et al. A Systematic Review and Meta-Analysis on the Effects of Probiotic Species on Iron Absorption and Iron Status. Nutrients. 2019; 11: 2938. DOI: 10.3390/nu11122938.
67. Weinberg E.D. Iron availability and infection. Biochim Biophys Acta. 2009; 1790(7): 600–5. DOI: 10.1016/j. bbagen.2008.07.002.
68. Wilson A.S., Koller K.R., Ramaboli M.C. et al. Diet and the Human Gut Microbiome: An International Review. Dig. Dis. Sci. 2020; 65: 723–40. DOI: 10.1007/s10620-020-06112-w.
69. Wollenberg P., Rummel W. Dependence of intestinal iron absorption on the valency state of iron. N-S Arch. Pharmacol. 1987; 336: 578–82. DOI: 10.1007/BF00169317.
70. Xi R., Wang R., Wang Y. et al. Comparative analysis of the oral microbiota between iron-deficiency anaemia (IDA) patients and healthy individuals by high-through-put sequencing. BMC Oral Health. 2019; 19: 255. DOI: 10.1186/s12903-019-0947-6.
71. Yilmaz B., Li H. Gut Microbiota and Iron: The Crucial Actors in Health and Disease. Pharmaceuticals (Basel) 2018; 11: 98. DOI: 10.3390/ph11040098.
72. Ze X., Duncan S.H., Louis P., Flint H.J. Ruminococcus Bromii is a Keystone Species for the Degradation of Resistant Starch in the Human Colon. ISME J. 2012; 6: 1535–43. DOI: 10.1038/ismej.2012.4.
73. Zhou L., Zhang M., Wang Y. et al. Faecalibacterium Prausnitzii Produces Butyrate to Maintain Th17/Treg Balance and to Ameliorate Colorectal Colitis by Inhibiting Histone Deacetylase 1. Inflamm. Bowel Dis. 2018; 24: 1926–40. DOI: 10.1093/ibd/izy182.