Болезни, лекарства и дисбактериоз

Болезни, лекарства и дисбактериоз 

Понимание микробных сигнатур при метаболических заболеваниях и медицинских вмешательствах

Аннотация: с момента открытия потенциальной роли микробиоты кишечника в здоровье и болезнях было проведено множество исследований, в которых сообщалось о ее влиянии на различные патологии. Эти исследования подогрели интерес к микробиому как потенциальной новой мишени для лечения заболеваний здесь мы рассмотрели ключевые метаболические заболевания, ожирение, диабет 2 типа и атеросклероз, а также роль микробиома в их патогенезе. В частности, речь пойдет о болезнях, связанных с микробным дисбактериозом; сдвиг в микробиоме, вызванный медицинскими вмешательствами и измененными уровнями метаболитов между заболеваниями и вмешательствами. Наблюдаемый микробный дисбиоз сравнивался между заболеваниями, включая болезнь Крона и язвенный колит, неалкогольную жировую болезнь печени, цирроз печени и нейродегенеративные заболевания, Болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. этот обзор подчеркивает общие черты и различия в дисбиозе кишечника между заболеваниями, а также уровни метаболитов при метаболических заболеваниях по сравнению с уровнями, сообщенными после вмешательства. Мы определяем необходимость дальнейшего анализа с использованием подходов системной биологии и обсуждаем потенциальную потребность в лечении с учетом влияния на микробиом.

1. Вступление

Микробиота - это собирательный термин для экосистемы микробных организмов, живущих в определенной среде обитания. Эти экосистемы занимают широкий спектр местообитаний, включая экологические регионы, такие как прибрежная морская среда [1], животная среда (например, кишечник мыши [2]) и человеческие ниши, такие как кожа [3], кровь [4], рот [5], носовая полость [6] и кишечник [7]. Самый большой и наиболее изученный микробиом у человека находится в кишечнике [8], а ротовая полость занимает второе место. Сообщество микробиома кишечника состоит из большего количества микробных клеток, чем клеток человека в организме, что дает основание для гипотезы о том, что его следует рассматривать как орган человека [9]. На микробиом кишечника влияют несколько различных социально-демографических факторов, таких как возраст [10], география [11], диета [12] и физические упражнения [13]. Он постоянно развивается, растет и адаптируется в зависимости от факторов окружающей среды и бактериальных взаимоотношений. Бактериальные виды в этих сообществах взаимодействуют на различных уровнях через мутуалистические, комменсальные, конкурентные и другие отношения. Эти сообщества далеко не инертны, оказывая влияние на своих хозяев различными способами. По мере того как мы развивались, развивались и эти сообщества, создавая население, которое существует параллельно с их хозяином. В настоящее время мы считаем, что микробиом и факторы, влияющие на него, имеют большое значение для здоровья человека [12]. Эти разнообразные экосистемы по-разному влияют на физиологию хозяина, например, модуляцию иммунной системы за счет продукции короткоцепочечных жирных кислот (которые, как известно, регулируют количество Т-клеток) [14]. Кроме того, эти сообщества обеспечивают защиту от патогенного вторжения через конкуренцию в нишах [15] и могут способствовать перевариванию пищи, в частности, расщеплению клетчатки [16].

Однако, когда среда обитания нарушается, это может изменить состав микробных видов в экосистеме [17]. Эти изменения могут привести к дисбалансу между хозяином и микробным сообществом или к снижению микробного разнообразия в кишечнике, известному как дисбактериоз. Многие предыдущие исследования показывают влияние дисбактериоза кишечника на заболевания человека, такие как диабет 2 типа (СД2) [18], атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (АССЗ) [19], ожирение [20] и цирроз печени [21].

Наряду с изменениями окружающей среды дисбактериоз в микробных сообществах кишечника может быть вызван медицинскими вмешательствами, такими как употребление лекарств и бариатрическая хирургия [22]. Было показано, что антибиотики глубоко изменяют микробиоту, подавляя рост / присутствие некоторых видов, тем самым вызывая потерю разнообразия [23]. Ингибиторы протонной помпы (ИПП), используемые для ингибирования продукции желудочной кислоты, были связаны с высоким уровнем оральных бактерий в кишечнике, потенциально разрушая кислотный барьер желудка для микробной колонизации [24]. Метформин был связан с уменьшением местного воспаления и абсорбции липидов, которые затем могли изменять микробиом, значительно увеличивая количество видов Escherichia [25]. Операции желудочного шунтирования (GBP) являются высокоэффективной процедурой для пациентов с болезненным ожирением, которые обычно страдают сопутствующими заболеваниями, связанными с ожирением. Эти процедуры, влияющие на функцию желудка и прохождение питательных веществ, также могут вызвать нарушение микробного состава кишечника. GBP оказывают прямое влияние на микробиом, и недавние исследования показали, что изменения, индуцированные в микробиоме, могут способствовать некоторым положительным эффектам хирургического вмешательства [26]. Важно понять механизмы, лежащие в основе поведения микробиома при метаболических заболеваниях и медикаментозных вмешательствах. Это позволит более целенаправленно подходить к лечению заболеваний с помощью микробиома. Здесь мы рассматриваем дисбактериоз, связанный с метаболическими заболеваниями, влияние лекарств на микробиоту и оцениваем изменения, вызванные процедурой бандажирования желудка.

2. Изменения в микробиоме, связанные с заболеванием.

Три наиболее распространенных метаболических заболевания - это ожирение, диабет 2 типа (СД2) и АССЗ. Ожирение, определяемое индексом массы тела (ИМТ) более 30, является растущей проблемой во всем мире для здоровья и благополучия [27], и диагностированные случаи СД2 вызывают не меньшую озабоченность. СД2, вызванный инсулинорезистентностью, означает, что уровень сахара в крови становится слишком высоким. Оба эти условия могут зависеть от диеты, генетики и окружающей среды [28]. АССЗ - это коронарное заболевание, вызванное образованием бляшки (состоящей из жира, холестерина, кальция и других веществ, таких как макрофаги и фибробласты) в артериях, снабжающих сердце. Согласно отчету Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2016 год, около 422 миллионов взрослых во всем мире страдали СД2, в то время как более 1 из 10 взрослых страдали ожирением [29]. Точно так же сердечно-сосудистые заболевания являются причиной номер один смертности во всем мире [30]. Эти заболевания связаны с полом, возрастом, географией и другими факторами [31]; в частности, важное влияние оказывают диета и генетика [28]. Важно отметить, что эти заболевания являются общими сопутствующими друг другу заболеваниями [32]. Эти заболевания являются конечными точками многих других состояний, которые относятся к категории метаболического синдрома. Это самые серьезные стадии заболевания, которые могут привести к госпитализации и хирургическому вмешательству. Однако бессимптомные состояния, такие как гипертония, могут оставаться незамеченными годами [33] и часто связаны с такими заболеваниями, как СД2 и ожирение; до 75% пациентов с диабетом страдают гипертонией [34,35]. Примечательно, что даже при этих распространенных бессимптомных сопутствующих заболеваниях уже наблюдается влияние на состав микробиома кишечника [36].

Ожирение, СД2 и АССЗ были связаны с дисбактериозом в микробиоме кишечника. Для каждого заболевания метагеномные сигнатуры различались. Однако есть ключевые роды, которые, как было установлено, значительно увеличены или уменьшены по сравнению с подобранными контролями в более чем одном исследовании (дополнительная таблица S1). Во всех исследованиях мы сосредоточились на сообщении бактериальных сигнатур на уровне рода и типа и суммировали совпадение бактериальных сигнатур между различными заболеваниями.

Исследования, сравнивающие пациентов с этими заболеваниями со здоровыми подобранными контрольными группами, показали наличие дисбиотических бактериальных сигнатур в микробиоме кишечника [18,20,37–39]. Для каждого из этих заболеваний в микробиоме наблюдались изменения на уровне рода и типа. Все три метаболических заболевания показали увеличение количества актинобактерий (Actinobacteria) и уменьшение количества бактероидетов (Bacteroidetes). Результаты также выявили шесть родов с повышенным риском ожирения, СД2 и АССЗ (Clostridium, Collinsella, Fusobacterium, Lactobacillus, Megasphaera и Veillonella); в то время как Roseburia был единственным родом, который, как было показано, постоянно снижался при всех трех метаболических заболеваниях (рис. 1A) [19,20,37–39].

Рисунок 1. Родовые сигнатуры, наблюдаемые при всех заболеваниях и медицинских вмешательствах. (A) сигнатуры конкретных родов, которые считаются статистически значимыми при метаболических заболеваниях по сравнению со здоровыми контрольными группами; включая ожирение, диабет 2 типа (СД2) и атеросклероз, а также наблюдаются при болезни Крона, язвенном колите, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), циррозе печени, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера. (B) Особые родовые признаки, наблюдаемые при медицинских вмешательствах и лекарственном лечении, включая диету и упражнения, метформин, ингибиторы протонной помпы (ИПП), статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и бета-блокаторы. (C) Особые родовые признаки, наблюдаемые при медицинских вмешательствах, также наблюдаются при хирургии бандажирования желудка, включая лапароскопическое регулируемое бандажирование желудка (LAGB), вертикальную рукавную гастропластику желудка (VBG) и обходной желудочный анастомоз (RYGB). Для всех панелей синий цвет указывает на то, что род уменьшился при заболеваемости, чем в здоровом контроле, красный цвет указывает на то, что род увеличился при заболеваемости, чем в здоровом контроле. Желтый цвет показывает, что род в различных исследованиях был увеличен и уменьшен.

Дополнительно, по сердечно-сосудистым болезням см.:

Кишечный микробиом как диагностический инструмент при сердечно-сосудистых заболеваний

Метаболические заболевания, как известно, являются сопутствующими заболеваниями других заболеваний, поэтому мы сравнили исследования метагеномных анализов воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), заболеваний печени и нейродегенеративных заболеваний; поскольку все эти заболевания могут быть связаны с микробиомом кишечника. ВЗК - это термин, используемый для обозначения язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК). И то, и другое поражает кишечник, несмотря на несоответствующее, неограниченное воспаление, и вызывает язвы в кишечнике [40]. При сравнении пациентов с ВЗК со здоровыми контрольными группами бактериальные сигнатуры демонстрировали совпадение с сигнатурами метаболических заболеваний. В частности, актинобактерии (включая Actinomyces, Bifidobacterium и Eggerthella), как сообщается, обогащены у пациентов с ВЗК и метаболическими нарушениями, тогда как численность пяти родов снизилась как при заболеваниях ВЗК, так и при заболеваниях обмена веществ (Alistipes, Eubacterium, Roseburia, Feacalibacterium и Akkermanisa) [37, 41–44]. Это известные продуценты короткоцепочечных жирных кислот, которые полезны для здоровья, поэтому сокращение этих видов может привести к ухудшению здоровья.

Ожирение и СД2 являются частыми сопутствующими заболеваниями печени у 80–90% пациентов с ожирением и у 70% пациентов с СД2, страдающих неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [45]. НАЖБП определяется накоплением жира в печени у тех, кто практически не употребляет алкоголь. НАЖБП в некоторых случаях может привести к воспалению и рубцеванию ткани печени. Однако цирроз печени - это заболевание печени, которое включает рубцевание ткани органа, ведущее к нарушению функции, часто вызванное неправильным питанием с чрезмерным употреблением алкоголя. Как и в случае с ВЗК, при сравнении бактериальных таксономических признаков печеночной недостаточности с метаболическими заболеваниями были получены некоторые согласованные результаты. Что касается других заболеваний, количество актинобактерий увеличивается при циррозе [41]. Цирроз печени также показал постоянное обогащение родов типа Firmicutes, включая Streprococcus, Clostridium, Megasphaera, Dialister и Fusobacterium, которые также были обогащены при метаболических заболеваниях [37,46–48]. Микробиом влияет не только на кишечные заболевания. Все чаще нейродегенеративные заболевания связывают с микробиомом кишечника через ось кишечник-мозг. Они также все чаще ассоциируются с нарушением обмена веществ, в частности ожирением [49]. Болезнь Альцгеймера, наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание, приводит к невосстановимой потере нейронов [50], тогда как болезнь Паркинсона, другое распространенное нейродегенеративное заболевание, обычно характеризуется тремором, ригидностью и нестабильностью [50]. В обоих условиях наблюдается уменьшение числа родов из типа Firmicutes, в отличие от заболевания печени. Однако несколько представленных родов демонстрируют обогащение, несовместимое с другими заболеваниями [51–54].

При всех трех метаболических заболеваниях и сопутствующих заболеваниях клинические когортные исследования показали постоянное истощение родов Eubacterium, Roseburia и Feacalibacterium у больных пациентов. Примечательно, что все это бактерии, продуцирующие бутират. Эта важная короткоцепочечная жирная кислота играет ключевую роль в поддержании здоровья и подавлении воспаления [55]. Другие роды, включая Bacteroides, Coprococcus и Ruminococcus, показали противоречивые тенденции по различным заболеваниям. Энтеротип Bacteroides связан с длительным выбором диеты, обычно с высоким содержанием белка [56]. Хорошо известно, что связь между диетой и микробиомом может способствовать развитию болезни. Однако при обзоре этой литературы важно, чтобы мы интерпретировали их выводы с осторожностью. В каждом из этих исследований использовались разные схемы и методы секвенирования, а также другие вариации данных, такие как географический регион или возраст участников. Все это факторы, которые, как указано выше, влияют как на микробиом, так и на сам фенотип заболевания.

3. Изменения микробиома, связанные с медицинским вмешательством или лечением.

Подобно тому, как микробиом кишечника связан с прогрессированием заболевания и фенотипом, он все больше и больше участвует в фармакологии лекарств и их механизмах. Консорциумы и функции микробов могут изменяться из-за воздействия лекарств или других вмешательств, таких как низкокалорийные диеты, режимы физических упражнений или хирургическое вмешательство [57,58]. Натуральные продукты, такие как пробиотики, пребиотики и синбиотики (например, квашеная капуста, кимчи и живой йогурт), также могут влиять на микробиом [59]. Эти продукты часто считаются полезными для здоровья кишечника. Здесь мы специально рассматриваем широко используемые медицинские вмешательства с признанной клинической эффективностью, полученной на основе исследований и клинического опыта для достижения оптимального результата. Как таковые, хотя и вероятно эффективные, натуральные продукты выпадают из сферы данного обзора.

Степень изменений микробиома кишечника, вызванных лекарственными средствами, уникальна для каждого человека, вплоть до изменений состава на уровне штамма [58]. Кроме того, отмечена потенциальная роль микробов в метаболизме лекарств [58]. Следовательно, мы должны начать рассматривать микробиом кишечника как ключевой фактор в лекарственной терапии, а также в лечении болезней [60]. Некоторые препараты специально нацелены на бактерии (например, антибиотики), в то время как механизм действия других, такой как повышенное производство короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), связан с микробиомом (например, метформин), а другие изменяют микробный состав (например, ИПП). Однако влияние этих препаратов на микробиом не учитывается при их назначении. В последнее время в исследованиях начали изучать влияние лекарств или медицинских вмешательств на микробиом кишечника (дополнительная таблица S2).

3.1. Изменения в микробиоме кишечника, вызванные диетой и физическими упражнениями

Ожирение и СД2 в основном вызваны чрезмерным потреблением пищи и отсутствием физических упражнений [61]. Следовательно, первой линией лечения ожирения обычно является диета, приводящая к дефициту калорийности рациона и увеличению физических нагрузок. Диетические вмешательства по снижению веса, по-видимому, улучшают состав микробиома и клинические фенотипы [62]. Несколько исследований выявили различия между составом худых и тучных испытуемых, и многие группы сообщили об изменениях образа жизни, влияющих на состав микробиома кишечника [63]. В настоящее время метагеномные исследования начали изучать пациентов с ожирением или избыточным весом, чтобы изучить функциональное влияние изменений микробиома на заболевание [62,64]. При СД2 считается, что низкосортное воспаление, вызванное неправильным питанием, ответственно за резистентность к инсулину [65]. Существуют убедительные доказательства того, что физические упражнения лечат или предотвращают СД2, и, что интересно, есть также доказательства того, что регулярные физические упражнения влияют на состав микробиома кишечника [64,66]. Однако в настоящее время неясно, оказывает ли это влияние на микробы непосредственно или через воздействие физических упражнений на хозяина. Чтобы изучить эти изменения образа жизни, в исследованиях пациенты с ожирением переходили на низкокалорийную диету и лечебную физкультуру в течение 24 месяцев [64] или пациенты с СД2 выполняли 6-месячную программу упражнений [13]. Метагеномные анализы стула этих когорт на исходном уровне и в конце исследования показали увеличение количества протеобактерий при обоих вмешательствах. Однако повышенное количество Proteobacteria также было связано с метаболическими заболеваниями и было идентифицировано как потенциальный микробный признак заболевания. Следовательно, возможно, что хотя эти вмешательства лечили симптомы заболеваний, их влияние на микробиом было не таким положительным.

3.2. Изменения в микробиоме кишечника из-за метформина

После изменения образа жизни метформин - первое лекарство, используемое для лечения СД2, где он действует как антигипергликемическое средство [67], подавляя глюконеогенез в печени [68] и увеличивает поглощение глюкозы тканями скелетных мышц [69]. Однако на сегодняшний день полный механизм действия метформина все еще неизвестен. Появляется все больше свидетельств того, что препарат взаимодействует с желудочно-кишечным трактом, и исследования показали, что лечение метформином также оказывает значительное влияние на микробиом [70–72]. E.H. Ejtahed et al. [71] отметили потерю веса, наблюдаемую у диабетиков, получавших метформин, и, следовательно, изучили влияние лечения метформином у пациентов с ожирением, не страдающих диабетом, на состав их кишечного микробиома. Они показали, что лечение метформином вызывало значительную потерю веса в сочетании с отчетливыми различиями в таксономии между исходным и последующим лечением. Совпадающие результаты обоих исследований показали увеличение количества протеобактерий, включая Escherichia, Pseudomonas, Shigella и Yersinia.

3.3. Изменения в микробиоме кишечника, вызванные сердечно-сосудистыми препаратами

СД2 и ожирение часто являются сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. АССЗ (или англ. ACVD) - это сердечно-сосудистое заболевание, поражающее стенки артерий [73]. Атеросклеротические бляшки ограничивают кровоток по коронарным артериям. Это накопление атеросклеротических бляшек часто вызвано факторами окружающей среды, такими как диета с высоким содержанием жиров, курение и недостаток физических упражнений. Поэтому неудивительно, что рекомендуемое лечение АССЗ при первом диагнозе - это повышенная физическая нагрузка и соблюдение здорового питания. Медикаментозное лечение часто используется для лечения симптомов АССЗ и предотвращения ухудшения течения заболевания. Статины широко используются для лечения высокого уровня холестерина [74]. Эти препараты способствуют снижению уровня холестерина ЛПНП [75] и могут оказывать противовоспалительное действие [76]. Vieira-Silva et al. отмечено, что микробный состав, связанный с ожирением, был отрицательно связан с употреблением статинов. Они также прокомментировали потенциал лечения статинами в лечении микробного дисбиоза в кишечнике за счет улучшения воспалительного статуса хозяина [77]. Статины - не единственные препараты, используемые при лечении симптомов АССЗ. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) лечат высокое кровяное давление и сердечную недостаточность, в то время как β-блокаторы управляют аномальными сердечными ритмами, возникающими при АССЗ. Хотя ИПП не используются непосредственно для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, они часто принимаются в сочетании с такими лекарствами, как антитромбоциты или аспирин, поскольку эти препараты могут вызвать расстройство желудка и изжогу. Известно, что ИПП влияют на микробиом [78,79] путем ингибирования секреции желудочной кислоты, что увеличивает число выживших микробов, которые проходят через желудок, чтобы достичь кишечника [80]. При этом ИПП существенно изменяют микробиом кишечника, увеличивая количество актинобактерий на уровне типа, включая бифидобактерии, один из наиболее представленных родов актинобактерий в кишечнике человека. Несмотря на то, что все эти препараты имеют различные механизмы действия, они оказывают заметно сходное воздействие на состав микробиома, вызывая, например, увеличение количества Blautia и Streptococcus (рис.1B) [78]. Это может быть связано с тем, что препараты оказывают сопоставимое функциональное воздействие на микробные пути, что приводит к аналогичным результатам в таксономических профилях.

3.4. Изменения в микробиоме после операции бандажирования желудка

Хотя изменение диеты и увеличение физических нагрузок являются стандартным рекомендуемым лечением ожирения, результаты варьируются в основном из-за различий в соблюдении пациентом режима лечения. Напротив, бариатрическое хирургическое вмешательство в настоящее время является наиболее эффективным методом лечения ожирения; например, пациенты, которые также страдают СД2, попадают в стадию ремиссии после вмешательства [26,81,82]. Это хирургическое вмешательство может привести к быстрой потере веса, улучшению метаболизма глюкозы и повышенной чувствительности к инсулину [83]. Три наиболее распространенных хирургических вмешательства: лапароскопическая регулировка желудочного бандажа (см.: бандажирование желудка) [84]; вертикальная рукавная гастрэктомия (VBG) [26] и обходной желудочный анастомоз (см.: желудочное шунтирование roux-en-y (RYGB)) [82,85]. Исследования показали, что бандажирование желудка благотворно влияет на состав микробиома кишечника [86]. Эти вызванные хирургическим вмешательством изменения обычно связаны с улучшением метаболизма. Однако важно отметить, что эти изменения могут быть связаны с уменьшением количества потребляемой пищи или другим режимом питания. Сравнивая состав микробиома до и после операции с другими вмешательствами, можно увидеть большое совпадение в тех родах, на которые операция существенно повлияла (рис. 1C) [26,82–87]. Во многих исследованиях изучали влияние операции RYGB на микробиом кишечника [26,82–87]. Клинические когортные исследования RYGB показали, что многие роды актинобактерий и протеобактерий увеличились после операции (дополнительная таблица S3). Существуют более четкие различия в микробном составе у тех, кто перенес операцию RYGB, по сравнению с теми, кто перенес операцию VBG, по сравнению с предоперационным микробиомом пациентов [26]. Tremaroli и соавт. определили, что Escherichia, Klebsiella и Pseudomonas (все из протеобактерий) были увеличены после RYGB, аналогично физическим упражнениям и диетическим вмешательствам, упомянутым ранее [26]. Однако, несмотря на различия между процедурами, они не наблюдали существенной разницы в микробных профилях между двумя когортами пациентов.

4. Метаболические сигнатуры при метаболических заболеваниях.

Симбиотические метаболические отношения между хозяином и микробиомом отражаются не только в таксономической сигнатуре микробиома, но также в интегрированном метаболизме между хозяином и микробиомом. Этот интегрированный метаболизм влияет на уровни метаболитов, присутствующих как в кишечнике / кале, так и в крови. В результате эти метаболиты, а также потенциальные биомаркеры заболевания могут также влиять на развитие самого заболевания. Зарегистрированные уровни метаболитов при метаболических заболеваниях и общих вмешательствах показаны на рисунке 2. Примечательно, что параллели, наблюдаемые в профилях метаболитов между заболеваниями, указывают на то, что сходство метаболических заболеваний не заканчивается на уровне дисбактериоза микробиоты.

Рисунок 2. Уровни метаболитов, наблюдаемые при заболеваниях и вмешательствах. Дисбиоз кишечника пациентов с метаболическими заболеваниями вызывает изменения в уровнях метаболитов, обнаруженных в образцах фекалий и сыворотки крови. После лечения состав микробиома снова изменяется, и, следовательно, снова изменяются уровни метаболитов. Здесь указаны конкретные уровни метаболитов, которые были зарегистрированы при нарушении обмена веществ (ожирение, диабет 2 типа (СД2) и атеросклероз (ACVD)), а также уровни, зарегистрированные после лечения метформином или операции бандажирования желудка. Они обнаруживаются в кишечнике в образцах стула или в крови из образцов сыворотки / плазмы. Метаболиты, отмеченные стрелкой вниз, уменьшаются при заболевании или лечении. Установлено, что метаболиты, отмеченные стрелкой вверх, увеличиваются при заболевании или лечении. Стрелки вверх и вниз показывают, что метаболиты различаются по обогащению.

Метаболомные исследования, сравнивающие малые молекулы и соединения, обнаруженные в клетках, тканях или биожидкостях хозяина, проводились при различных метаболических заболеваниях. Несмотря на различные метаболомные подходы и очевидные различия между этими заболеваниями, исследования показывают ряд поразительных сходств в уровнях фекальных и сывороточных метаболитов. В частности, наблюдаются последовательные изменения сывороточных уровней метаболитов, таких как мочевая кислота, холестерин и маркеры воспаления (включая метаболит С-реактивного белка (CRPM)), все распространенные биомаркеры заболеваний. Высокие уровни этих метаболитов (особенно холестерина и мочевой кислоты) в кровотоке вызывают воспалительную реакцию, тем самым потенциально приводя к прогрессированию заболевания. Таким образом, неудивительно, что мочевая кислота, холестерин и воспалительные маркеры были повышены при метаболических заболеваниях [88-94].

Метаболомика сыворотки также показала истощение индолов при всех метаболических заболеваниях [95,96]. Индолы происходят из триптофана и являются лигандами для арилуглеводородного рецептора (AHR), который, в свою очередь, оказывает противовоспалительное действие и стимулирует развитие γδ Т-клеток [97,98]. Однако не было корреляции между аминокислотами в сыворотке крови и заболеванием, за исключением аминокислот с разветвленной цепью (BCAA), количество которых увеличивалось при заболевании [99–102]. Таким образом, потенциально повышенные уровни BCAA в сыворотке могут быть новым биомаркером метаболических заболеваний. Фекальный метаболом также показал несколько общих черт. Было замечено, что SCFAs, такие как ацетат, бутират и пропионат, уменьшаются как при СД2, так и при АССЗ [89,103], в то время как ожирение увеличивает уровни SCFAs [104]. Желчные кислоты, состоящие из метаболитов холестерина и служащие регуляторами метаболизма глюкозы, жиров и энергии [105], были увеличены при ожирении [106], в то время как СД2 и АССЗ показали снижение уровней [18,107]. Желчные кислоты могут быть полезными и вредными для здоровья человека, поэтому дисбаланс желчных кислот может усугубить метаболическое заболевание [108].

Пост-медицинское вмешательство обычно вызывает сдвиг в уровнях метаболитов. Мочевая кислота, холестерин и маркеры воспаления все показывают снижение после лечения метформином или операции бандажирования желудка [92,109–112], в то время как уровни индола увеличиваются, обеспечивая контрастный профиль метаболитов для необработанных когорт [95,113]. Кроме того, уровень желчных кислот был повышен после вмешательства по сравнению с необработанными когортами [114, 115]. Фекальные SCFAs показывают разную реакцию на вмешательства [26,95]. Метформин увеличивал уровни, как и ожидалось, в то время как при СД2 уровни SCFAs были снижены. С другой стороны, бандажирование желудка понижает уровни SCFAs, чтобы противостоять повышенным уровням, наблюдаемым при ожирении. Аминокислоты снова не показали корреляции с вмешательством. Примечательно, однако, что BCAA были уменьшены после операции по бандажированию желудка [116,117]. Уровни метаболитов определяются меняющимся микробиомом в такой же степени, как и хозяином, поскольку разные виды производят и потребляют разные соединения. Например, Eubacterium (сниженный при всех заболеваниях) имеет отрицательную корреляцию с холестерином и маркерами воспаления [118]. Чтобы понять эти связи более четко, важно рассмотреть метаболизм видов, понять их метаболическое взаимодействие между собой и хозяином, чтобы выяснить их роль в заболевании.

5. Подход системной биологии к более глубокому пониманию болезней

Исследования метагеномики и метаболомики выявили связь микробного обилия и профиля метаболитов с метаболическими заболеваниями. Однако эти ассоциации опосредуются сложными взаимодействиями между микробами, хозяином и факторами окружающей среды, такими как диета. Системная биология с ее целостным взглядом на биологические системы объединяет эти многопрофильные наборы данных. Они позволяют разрабатывать математические модели, которые можно применять в микробных экосистемах, чтобы механистически выявить роль отдельных бактерий и их взаимодействия в прогрессировании заболевания (рис. 3). Этот интегративный подход позволяет глубже понять биологические механизмы [119]. Центром этой интеграции могут быть биологические сети, включая метаболические сети, сигнальные сети, белок-белковые взаимодействия, сети коэкспрессии и сети регуляции генов [120–122]. Сигнальные сети обеспечивают основу для динамического и статического моделирования передачи сигналов клетками, в то время как сети межбелкового взаимодействия дают представление о взаимодействии белков, которые являются неотъемлемой частью биологических функций. Сети регуляции генов представляют собой связь между факторами транскрипции и генами. Среди различных сетевых анализов, метаболические модели в масштабе генома (GEMs) описывают отношения ген-белок-реакция в организме посредством сбора различных метаболических реакций, информации об их стехиометрии и компартментализации [120]. GEMs могут быть интегрированы с другими биологическими сетями, чтобы обеспечить более полное представление о поведении клеток.

Статические и динамические алгоритмы обычно применяются для моделирования биологических сетей, таких как кинетический, петри-сетевой, стехиометрический, гибридный подходы и структурное моделирование [123]. Моделирование на основе ограничений также может быть применено к GEMs путем введения конкретных ограничений (таких как входные субстраты или данные экспрессии генов) для оптимизации целевой функции (желаемой реакции, которая должна быть максимизирована или минимизирована). В большинстве случаев биомасса микроорганизмов является целевой функцией, используемой для прогнозирования клеточного метаболизма и биохимической продукции как для катаболических, так и для анаболических процессов [124]. Кроме того, вся информация, необходимая для реконструкции GEM, представляет собой список биохимических реакций и их матрицу стехиометрии. Обладая этими уникальными возможностями, GEMs связывают генотип с фенотипом, подчеркивая механизм, лежащий в основе различных состояний, таких как рак, нарушение обмена веществ или заболевание печени. При этом они выявляют потенциальные новые биомаркеры и терапевтические вмешательства [121,125,126]. В последнее время GEMs стали применяться к микробной экосистеме. Для этого были реконструированы GEMs для нескольких видов [127] и применены к анализу на уровне сообщества [120]. GEMs могут применяться для понимания взаимодействия между микробами путем введения биомассы в качестве индивидуальных целевых функций, управляющих оптимизацией роста микробных экосистем в качестве цели сообщества [128,129]. Это позволяет нам исследовать in silico, как микробы реагируют на изменения окружающей среды, такие как диетические вмешательства, что означает, что мы можем количественно описать изменение поглощения или секреции метаболитов в результате любого вмешательства [130]. Комбинируя микробные GEMs с комплексной метаболической моделью хозяина, такой как Recon 3D [131], можно изучать метаболические взаимодействия между микробным сообществом и хозяином [132]. Затем это открывает дверь к персонализированному моделированию сообщества, которое можно использовать для взаимодействия микробов с микробами [133]. Таким образом, GEMs представляют собой мощный путь к выяснению причинно-следственной связи изменений микробного сообщества с ассоциированными с ними заболеваниями, раскрывая их метаболическую роль как в кишечнике, так и в более широкой среде обитания хозяина.

Рисунок 3. Применение GEMs для интеграции мульти-омических данных и моделирования экосистем. Клинические образцы берутся у когорт для генерации многопрофильных данных, включая метагеномику, метатранскриптомику, метапротеомику и метаболомику. Эти мульти-омические данные используются при реконструкции метаболических моделей. Анализ, основанный на ограничениях, может быть применен к отдельным метаболическим моделям для понимания метаболических возможностей организма. Следуя формам индивидуального моделирования, можно создать модели сообщества, чтобы показать взаимодействия микроб-микроб и микроб-хозяин.

6. Выводы

Несмотря на выявление микробной ассоциации с метаболическими заболеваниями, до сих пор отсутствует механистическое понимание того, как изменения взаимодействия микробов и хозяев вносят вклад в патофизиологию болезни. Накапливающиеся данные указывают на то, что эти заболевания связаны друг с другом, а также имеют сильные двунаправленные связи с микробиомом. Ожирение, инсулинорезистентность или сердечно-сосудистые заболевания часто сопутствуют заболеваниям и все чаще встречаются с другими заболеваниями. Кроме того, рекомендуемые методы лечения этих заболеваний не просто влияют на симптомы и физиологию хозяина - они также приводят к изменениям микробиома кишечника. С точки зрения будущего, необходимы дальнейшие исследования и сбор данных об изменениях в микробиоме при всех заболеваниях. Кроме того, очевидно, что эффекты лекарств на микробиом следует учитывать при оценке риска новых лекарств или рассматривать как потенциальную цель для медицинских вмешательств. Микробиом может быть использован в новом методе определения биомаркеров прогрессирования заболеваний. Путем воздействия на микробиом напрямую, либо через состав, либо через метаболизм, мы можем открыть новые возможности для наиболее эффективного управления этими хроническими изнурительными заболеваниями.

Дополнительные материалы: следующие доступны в интернете по адресу: http://www.mdpi.com/2076-2607/8/9/1381/s1, таблица S1: бактериальные таксоны увеличивались и уменьшались при заболеваниях. (N) - это количество исследований, из которых были взяты данные. Жирный шрифт - роды, о которых сообщалось более чем в одном исследовании. Таблица S2: бактериальные таксоны увеличивались и уменьшались при медицинских вмешательствах или после курса медикаментозного лечения. (N) - это количество исследований, из которых были взяты данные. Жирный шрифт - роды, о которых сообщалось более чем в одном исследовании. Таблица S3: бактериальные таксоны увеличивались и уменьшались после операции на желудке. (N) - это количество исследований, из которых были взяты данные. Жирный шрифт - роды, о которых сообщалось более чем в одном исследовании.

Дополнительная информация:

• Биоаккумуляция лекарств кишечными бактериями
• Может ли кишечный микробиом изменять безопасность и эффективность лекарств?
• Кишечные бактерии инактивируют лекарства от болезни паркинсона
• Бактерии в кишечнике могут препятствовать химиотерапии

Литература к разделу доступна по ссылке→

К обзорным статьям об исследовании микробиома→

Будьте здоровы!