Главная \ 6. Новости и обзор литературы

Может ли кишечный микробиом изменять безопасность и эффективность лекарств?

« Назад

19.06.2020 22:26

Исследование изучает потенциал кишечного микробиома, чтобы изменить безопасность и эффективность препарата

микробиом-зависимая эффективность лекарств 

Исследователи из Принстонского университета разработали системный подход для оценки того, как микробное сообщество в нашем кишечнике может химически преобразовывать или метаболизировать пероральные препараты таким образом, чтобы это влияло на их безопасность и эффективность. Новая методология дает более полную картину того, как кишечные бактерии метаболизируют лекарства, и может помочь в разработке лекарств, которые являются более эффективными, имеют меньше побочных эффектов и персонализированы для микробиома человека.

Исследование было опубликовано 10 июня 2020 г. в журнале Cell.

Предыдущие исследования изучали, как отдельные виды кишечных бактерий могут метаболизировать пероральные препараты. Новая структура позволяет сразу оценить все кишечное микробное сообщество человека.

«По сути, мы не бежим и не прячемся от сложности микробиома, а вместо этого принимаем его», - сказал Мохамед С. Дония (Mohamed S. Donia), доцент кафедры молекулярной биологии. «Этот подход позволяет нам получить целостный и более реалистичный взгляд на вклад микробиома в метаболизм лекарств».

Команда использовала этот подход, чтобы оценить влияние кишечного микробиома на сотни распространенных лекарств, уже имеющихся на рынке. Кишечник является основной областью, где таблетки и жидкие лекарства всасываются в организм.

Исследователи выявили 57 случаев, когда кишечные бактерии могут изменять существующие пероральные лекарства. Восемьдесят процентов из них ранее не сообщалось, подчеркивая потенциал метода для выявления неизвестных взаимодействий между лекарственными средствами и микробиомами.

Эти изменения варьируются от перевода лекарства в неактивное состояние — что может снизить его эффективность — до преобразования препарата в токсичную форму, потенциально вызывающую побочные эффекты.

Эта структура могла бы помочь в открытии лекарств путем выявления потенциальных взаимодействий между лекарствами и микробиомами на ранних стадиях разработки, информируя об изменениях рецептур. Этот подход также может помочь во время клинических испытаний лучше анализировать токсичность и эффективность тестируемых препаратов.

В кишечнике обитают сотни видов бактерий. Состав этих сообществ - какие виды бактерий и сколько из каждого вида - может значительно варьироваться от человека к человеку.

«Эта изменчивость между людьми подчеркивает, почему изучение одного вида бактерий делает невозможным сравнение метаболизма лекарств в микробиомах между людьми», - сказала Дония. «Нам нужно изучить все кишечное микробное сообщество».

Исследователи обнаружили, что микробиомы некоторых людей оказали незначительное влияние на конкретное лекарство, в то время как другие микробиомы оказали значительное влияние, демонстрируя, насколько важно сообщество бактерий, а не только отдельные виды, для метаболизма лекарств.

микробиом-зависимая эффективность лекарств

Иллюстрация Джейни Ким (Janie Kim), опубликованная в журнале Cell

«Микробиом каждого человека уникален, и мы смогли убедиться в этом в нашем исследовании», - сказал Бахар Джавдан (Bahar Javdan), доктор медицины-аспирант в области молекулярной биологии и один из первых авторов исследования. «Мы наблюдали три основные категории - лекарства, которые были последовательно метаболизированы всеми микробиомами в нашем исследовании, лекарства, которые были метаболизированы одними, а не другими, и лекарства, которые не подвергались никакому микробиомному метаболизму».

Методический подход может быть полезен для индивидуализации лечения с учетом микробиома каждого пациента. Например, структура может помочь предсказать, как поведет себя определенный препарат, и предложить изменения в терапевтической стратегии, если прогнозируются нежелательные эффекты.

«Это случай, когда медицина и экология сталкиваются», - сказал Хайме Лопес (Jaime Lopez), аспирант Института интегративной геномики Льюиса-Сиглера и один из первых авторов исследования, который внес свой вклад в вычислительный и количественный анализ данных. «Бактерии в этих микробных сообществах помогают друг другу выжить, и они влияют на ферментативные профили друг друга. Это то, что вы никогда не поймете, если не изучите это в сообществе».

Эта система включает в себя четыре этапа для систематической оценки влияния кишечного микробиома на лекарственные препараты.

Во-первых, исследователи собрали 21 образец фекалий, собранных от анонимных доноров, и каталогизировали бактериальные виды, живущие в каждом индивидууме. Они обнаружили, что у каждого донора было уникальное микробное сообщество, живущее в его кишечнике, и что большинство этих персонализированных сообществ можно выращивать в лабораторной системе культивирования, которую они разработали.

Затем они протестировали 575 одобренных FDA препаратов, чтобы увидеть, являются ли они химически модифицированными одним из 21 культивируемого микробиома, а затем протестировали подмножество препаратов со всеми культивируемыми микробиомами. Здесь они обнаружили производные микробиома метаболиты, о которых ранее не сообщалось, а также те, которые были зарегистрированы у людей и связаны с побочными эффектами, но их происхождение было неизвестно. Они обнаружили случаи, когда все донорские микробиомы проводили одни и те же реакции на препарат, а в других случаях - только их подмножество.

Затем они исследовали механизмы, с помощью которых некоторые из модифицированных препаратов изменяются культивируемыми микробиомами. Чтобы точно понять, как происходили эти превращения, они проследили источник химических превращений до конкретных видов бактерий и до конкретных генов внутри этих бактерий. Они также показали, что микробиомные реакции метаболизма, обнаруженные таким образом, могут быть воспроизведены в мышиной модели, что является первым шагом в адаптации подхода к разработке лекарств для человека.

Основные выдержки из статьи в Cell:

Основные моменты 

  • Разработка предметно-персонализированных серийных культур ex vivo микробиома кишечника;
  • Обнаружение разнообразных взаимодействий лекарственного препарата и микробиома с помощью МDМ-экрана (от англ. Microbiome-Derived Metabolism - микробиом-производный метаболизм);
  • МDМ-экран количественно оценивает метаболизм лекарств персонализированными микробными сообществами кишечника;
  • Функциональные геномные и метагеномные экраны идентифицируют ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты.

Резюме

Микробиом кишечника человека содержит сотни видов бактерий с различными биохимическими возможностями. Было показано, что десятки лекарств метаболизируются отдельными изолятами из кишечного микробиома, но масштабы этого явления редко изучаются в контексте сообществ микроорганизмов. Здесь мы разрабатываем количественные экспериментальные рамки для картирования способности кишечного микробиома человека метаболизировать низкомолекулярные лекарственные средства: микробиом-производный метаболизм (MDM)-экран. Включены система периодического культивирования для устойчивого роста специфичных для субъекта кишечных микробных сообществ, скрининг метаболизма лекарственного средства ex vivo, а также целевые и нецелевые функциональные метагеномные скрины для идентификации кодируемых микробиомом генов, ответственных за конкретные метаболические события.  Наша структура идентифицирует новые взаимодействия между лекарствами и микробиомами, которые варьируются между отдельными людьми, и демонстрирует, как микробиом кишечника может быть использован в разработке лекарств и персонализированной медицине.

Источник: Материал предоставлен Princeton University.

Статья в журнале: Bahar Javdan, Jaime G. Lopez, Mohamed S. Donia et al. Personalized Mapping of Drug Metabolism by the Human Gut MicrobiomeCell, 2020


Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Также Вы можете войти через:
При входе и регистрации вы принимаете пользовательское соглашение
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить

Этот сайт использует файлы cookie и метаданные. Продолжая просматривать его, вы соглашаетесь на использование нами файлов cookie и метаданных в соответствии с Политикой конфиденциальности.
Продолжить