Кишечные бактерии инактивируют лекарства от болезни Паркинсона

Кишечные микробы метаболизируют препарат Паркинсона L-dopa, вызывая побочные эффекты

Открытие и ингибирование межвидового кишечного бактериального пути метаболизма леводопы

В первый раз, когда Ваю Майни Рекдал (Vayu Maini Rekdal) манипулировал микробами, он приготовил приличный хлеб на закваске. В то время молодой Майни Рекдал и большинство людей, которые направляются на кухню, чтобы взбить салатную заправку, поп-корн, ферментировать овощи или карамелизировать лук, не рассматривали важнейшие химические реакции, стоящие за этими смесями.

Еще более важными являются реакции, которые происходят после очистки тарелок. Когда кусочек закваски проходит через пищеварительную систему, триллионы микробов, которые живут в нашем кишечнике, помогают организму разрушить этот хлеб, чтобы поглотить питательные вещества. Поскольку человеческое тело не может переваривать определенные вещества, например, пищевые волокна, микробы начинают использовать химию, которую не может сделать ни один человек.

«Но этот вид микробного метаболизма также может быть вредным», - сказал Майни Рекдал, аспирант в лаборатории профессора Эмили Бальскуса (Emily Balskus) и первый автор их нового исследования, опубликованного в журнале Science. По словам Майни Рекдала, кишечные микробы также могут жевать лекарства, часто с появлением опасных побочных эффектов. «Возможно, что лекарство не достигнет своей цели в организме и может внезапно стать токсичным, или может быть, станет менее полезным», - сказал Майни Рекдал.

В своем исследовании профессор Бальскус, Майни Рекдал и их сотрудники из Калифорнийского университета в Сан-Франциско описывают один из первых конкретных примеров того, как микробиом может мешать намеченному пути лекарственного средства через организм. Сосредоточившись на леводопе (L-dopa, levodopa  или L-допа), основном лекарственном средстве для лечения болезни Паркинсона, они определили, какие бактерии ответственны за разложение препарата и как остановить это микробное вмешательство.

Болезнь Паркинсона поражает нервные клетки мозга, которые производят дофамин, без которого организм может испытывать тремор, ригидность мышц и проблемы с балансом и координацией. L-допа доставляет дофамин в мозг для облегчения симптомов. Но только от 1 до 5% препарата на самом деле попадает в мозг.

Это число - и эффективность препарата - широко варьируется от пациента к пациенту. Со времени введения L-допы в конце 1960-х годов исследователи знали, что ферменты организма (инструменты, которые выполняют необходимую химию) могут расщеплять L-допу в кишечнике, предотвращая попадание препарата в мозг. Так, фармацевтическая промышленность представила новое лекарство, карбидопу (Carbidopa), чтобы блокировать нежелательный метаболизм L-допы. Взятые вместе, лечение, казалось, работало.

«Несмотря на это, - сказал Майни Рекдал, - существует много необъяснимого метаболизма, и он очень разный между людьми». Эта разница представляет собой проблему: препарат не только менее эффективен для некоторых пациентов, но и когда L-допа превращается в дофамин вне головного мозга, соединение может вызывать побочные эффекты, включая тяжелые желудочно-кишечные расстройства и нарушения ритма сердца. Если меньшее количество препарата попадает в мозг, пациентам часто дают больше для управления их симптомами, что потенциально усугубляет эти побочные эффекты.

Майни Рекдал подозревал, что причиной исчезновения L-допы могут быть микробы. Поскольку предыдущие исследования показали, что антибиотики улучшают реакцию пациента на L-допу, ученые предположили, что бактерии могут быть виноваты. Тем не менее, никто не определил, какие виды бактерий могут быть виновны или как и почему они употребляют этот препарат.

Итак, команда профессора Эмили Бальскуса начала расследование. Необычная химия - L-допа до дофамина - была их первой подсказкой.

Немногие бактериальные ферменты могут выполнить это преобразование. Но хорошее количество связывают с тирозином - аминокислотой, похожей на L-допу. И один из пищевого микроба, который часто содержится в молоке и соленых огурцах (Lactobacillus brevis), может принимать как тирозин, так и L-допу.

Используя проект «Микробиом человека» в качестве эталона, Майни Рекдал и его команда исследовали бактериальную ДНК, чтобы определить, какие кишечные микробы имеют гены, кодирующие подобный фермент. Некоторые соответствуют их критериям; но только один штамм, Enterococcus faecalis (E. faecalis) или фекальный энтерококк, съедал всю L-допу каждый раз.

С этим открытием команда предоставила первые убедительные доказательства, связывающие Enterococcus faecalis и фермент бактерий (PLP-зависимую тирозиндекарбоксилазу или TyrDC) с метаболизмом L-допы.

И все же, человеческий фермент может и действительно превращает L-допу в дофамин в кишечнике, та же самая реакция карбидопы предназначена для остановки. Тогда почему, задалась вопросом команда, фермент E. faecalis выходит из зоны действия карбидопы?

Хотя человеческие и бактериальные ферменты выполняют одинаковую химическую реакцию, бактериальная выглядит немного иначе. Майни Рекдал предположил, что карбидопа может не проникать в микробные клетки или небольшая структурная дисперсия может помешать лекарству взаимодействовать с бактериальным ферментом. Если это так, другие методы лечения, направленные на хозяина, могут быть столь же неэффективными, как карбидопа, против подобных микробных махинаций.

Но причина может не иметь значения. Бальскус и ее команда уже обнаружили молекулу, способную ингибировать бактериальный фермент.

«Молекула отключает этот нежелательный бактериальный метаболизм, не убивая бактерии; она просто нацелена на ненужный фермент», - сказал Майни Рекдал. Это и аналогичные соединения могут стать отправной точкой для разработки новых лекарств для улучшения терапии L-допой у пациентов с болезнью Паркинсона.

Команда могла бы там остановиться. Но вместо этого они продвинулись дальше, чтобы разгадать второй шаг в микробном метаболизме L-допы. После того, как E. faecalis превращает лекарство в дофамин, второй организм превращает дофамин в другое соединение, мета-тирамин.

Чтобы найти этот второй организм, Майни Рекдал оставил микробные массы своего начального теста, чтобы экспериментировать с фекальным образцом. Он подверг всю разнообразную микробную общину дарвиновской игре, кормя допамином полчища микробов, чтобы увидеть, какие из них процветают.

Эггертелла лента (лат. Eggerthella lenta) победила. Эти бактерии потребляют дофамин, производя мета-тирамин в качестве побочного продукта. Такая реакция сложна даже для химиков. «Нет никакого способа сделать это на столе, - сказал Майни Рекдал, - и ранее не было известно ни одного фермента, который бы выполнял эту точную реакцию».

Побочный продукт мета-тирамина может способствовать возникновению некоторых вредных побочных эффектов L-допы (леводопы); необходимо провести дополнительные исследования. Но помимо последствий для пациентов с болезнью Паркинсона, новая химия Eggerthella lenta ставит еще несколько вопросов: почему бактерии адаптируются к использованию дофамина, который обычно связан с мозгом? Что еще могут делать кишечные микробы? И влияет ли эта химия на наше здоровье?

Рис.1. Кишечные микробы метаболизируют препарат Паркинсона L-dopa.

Декарбоксилирование L-допы (леводопы) ферментом TyrDC бактерии E. faecalis, вероятно, ограничивает доступность лекарств и способствует побочным эффектам. Бактерия E. lenta дегидроксилирует дофамин, полученный из L-допы с использованием молибден-зависимого фермента. Хотя целевое лекарственное средство карбидопа не влияло на декарбоксилирование кишечной бактерией L-допы, AFMT ингибировал эту активность в сложных микробиотах кишечника человека.

Т.е. микробная L-dopa декарбоксилаза может быть инактивирована (S)-α-фторметилтирозином (AFMT), что указывает на возможности разработки комбинаций препаратов Паркинсона для обхода микробной инактивации.

«Все это говорит о том, что кишечные микробы могут вносить вклад в резкую изменчивость, которая наблюдается в побочных эффектах и эффективности у разных пациентов, принимающих L-допу», - сказал Балькус.

Но это микробное вмешательство может не ограничиваться L-допой и болезнью Паркинсона. Многое еще предстоит узнать и о других вмешательствах кишечной микробиоты в различные аспекты профилактики и терапии многих заболеваний.

Источник: Материалы предоставлены Гарвардским университетом .

Статья в журнале: Vayu Maini Rekdal, Emily P. Balskus, et. al. Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism. Science 14 Jun 2019: Vol. 364 (6445): eaau6323

См. также: Роль кишечной микробиоты в регуляции дофаминергической передачи сигналов