Биоаккумуляция лекарств кишечными бактериями

Биоаккумуляция терапевтических препаратов бактериями кишечника человека

Распространенные лекарства накапливаются в кишечных бактериях, что может снизить эффективность лекарств и изменить микробиом кишечника.

Как показало новое исследование, обычные лекарства могут накапливаться в кишечных бактериях, изменяя бактериальную функцию и потенциально снижая эффективность препарата. Эти взаимодействия, наблюдаемые для различных лекарств, таких как лекарства от депрессии, диабета и астмы, могут помочь исследователям лучше понять индивидуальные различия в эффективности лекарств и побочных эффектах, согласно исследованию, опубликованному в Nature.

Известно, что бактерии могут химически модифицировать некоторые лекарства, этот процесс известен как биотрансформация. Это исследование, проведенное учеными из отдела токсикологии Совета медицинских исследований (MRC) при Кембриджском университете и Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL) в Германии, является первым, показывающим, что определенные виды кишечных бактерий накапливают человеческие лекарства, изменяя виды бактерий и их активность.

Это может изменить эффективность препарата как напрямую, так как накопление может снизить доступность препарата для организма, так и косвенно, поскольку изменение бактериальной функции и состава может быть связано с побочными эффектами.

Кишечник человека естественным образом содержит сообщества сотен различных видов бактерий, называемых кишечным микробиомом, которые важны для здоровья и болезней. Состав видов бактерий значительно различается у разных людей, и ранее было показано, что он связан с широким спектром состояний, включая ожирение, иммунный ответ и психическое здоровье.

В этом исследовании исследователи вырастили 25 обычных кишечных бактерий и изучили, как они взаимодействуют с 15 лекарствами, которые принимаются перорально. Лекарства были выбраны из ряда различных типов обычных лекарств, в том числе антидепрессантов, которые, как известно, по-разному влияют на людей и вызывают побочные эффекты, такие как проблемы с кишечником и увеличение веса.

Исследователи проверили, как каждый из 15 препаратов взаимодействует с выбранными штаммами бактерий - в общей сложности 375 тестов на бактерии и лекарства.

Они обнаружили 70 взаимодействий между бактериями и исследуемыми препаратами, о 29 из которых ранее не сообщалось.

В то время как более ранние исследования показали, что бактерии могут химически модифицировать лекарства, при дальнейшем изучении этих взаимодействий ученые обнаружили, что в 17 из 29 новых взаимодействий лекарство накапливается внутри бактерий, не подвергаясь модификации.

Доктор Киран Патил (Dr Kiran Patil) из Отдела токсикологии MRC Кембриджского университета, который руководил исследованием, сказал: «Было удивительно, что большинство новых взаимодействий, которые мы наблюдали между бактериями и лекарствами, были лекарствами, накапливающимися в бактериях, потому что до сих пор считалось, что биотрансформация является основным способом, которым бактерии влияют на доступность лекарств».

«Скорее всего, это будут очень личные различия между людьми, в зависимости от состава их кишечной микробиоты. Мы видели различия даже между разными штаммами одного и того же вида бактерий».

Примеры препаратов, которые накапливаются в бактериях, включают антидепрессант дулоксетин и антидиабетический розиглитазон. Для некоторых лекарств, таких как монтелукаст (лекарство от астмы) и рофлумиласт (при хронической обструктивной болезни легких), оба изменения произошли у разных бактерий - они накапливались одними видами бактерий и модифицировались другими.

Они также обнаружили, что биоаккумуляция лекарств изменяет метаболизм накапливающих их бактерий. Например, антидепрессант дулоксетин связывался с несколькими метаболическими ферментами внутри бактерий и изменял их секретируемые метаболиты.

Исследователи вырастили небольшое сообщество из нескольких видов бактерий вместе и обнаружили, что антидепрессант дулоксетин резко изменил баланс видов бактерий. Препарат изменил молекулы, вырабатываемые бактериями, накапливающими лекарства, которыми питаются другие бактерии, поэтому потребляющие бактерии выросли намного больше и нарушили баланс состава сообщества.

Исследователи дополнительно проверили эффекты, используя C. elegans, червя-нематоду, обычно используемого для изучения кишечных бактерий. Они изучали дулоксетин, который, как было показано, накапливается в определенных бактериях, но не в других. У червей, выращенных с видами бактерий, которые, как было показано, накапливают препарат, поведение червей было изменено после воздействия дулоксетина, по сравнению с червями, выращенными с бактериями, которые не накапливали дулоксетин.

Д-р Афанасиос Типас (Dr Athanasios Typas) из EMBL, который был одним из руководителей исследования, сказал: «Только теперь люди осознают, что лекарства и наш микробиом влияют друг на друга, что имеет критические последствия для нашего здоровья».

Доктор Пер Борк (Dr Peer Bork) из EMBL и соруководитель исследования сказал: «Это требует, чтобы мы начали рассматривать микробиом как один из наших органов».

Доктор Патил сказал: «Следующими шагами для нас будет продолжение этого фундаментального молекулярного исследования и изучение того, как бактерии кишечника человека связаны с различными индивидуальными реакциями на лекарства, такие как антидепрессанты, - различиями в том, реагируете ли вы на необходимую дозу препарата и имеете ли побочные эффекты, такие как увеличение веса. Если мы сможем охарактеризовать реакцию людей в зависимости от состава их микробиома, то медикаментозное лечение может быть индивидуальным».

Исследователи предупреждают, что результаты исследования относятся только к бактериям, выращенным в лаборатории, и необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как биоаккумуляция лекарств кишечными бактериями проявляется в организме человека.

Это исследование финансировалось Европейской комиссией Horizon 2020, MRC и EMBL.

Доктор Меган Дауи (Dr Megan Dowie), руководитель отдела молекулярной и клеточной медицины MRC, сказала: «Это исследование подчеркивает важность микробиома в доставке, эффективности и безопасности лекарств. О микробиоме еще многое не известно, и ясно, что необходима дальнейшая работа, чтобы понять важные молекулярные аспекты, связанные с этим, которые могут привести к положительному влиянию на индивидуальную реакцию на ряд широко используемых лекарств».

Дополнительная информация по теме:

• Болезни, лекарства и дисбактериоз
• Может ли кишечный микробиом изменять безопасность и эффективность лекарств?
• Кишечные бактерии инактивируют лекарства от болезни паркинсона
• Бактерии в кишечнике могут препятствовать химиотерапии

Источник:

Материалы предоставлены UK Research and Innovation. 

Статья в журнале:

Peer Bork, Athanasios Typas, Kiran R. Patil, et al. Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria. Nature, 2021

Будьте здоровы!