Влияние кишечной микробиоты на сердечно-сосудистые заболевания

КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОМ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ РИСК

Влияние кишечной микробиоты на сердечно-сосудистые заболевания

Микробиота кишечника и ее влияние на развитие атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний

Francisco Abadia-Molina et al.
The Gut Microbiota and Its Implication in the
Development of Atherosclerosis and Related
Cardiovascular Diseases
Nutrients 202012 (3), 605
liniya.png

СОДЕРЖАНИЕ:

Резюме: важность микробиоты кишечника для здоровья и болезней подчеркивается многочисленными исследовательскими группами по всему миру. Атеросклероз, ведущая причина сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, является причиной около 50% всех сердечно-сосудистых смертей. В последнее время дисбактериоз кишечника был идентифицирован как замечательный фактор, который следует учитывать в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В этом обзоре мы кратко обсудим, как внешние факторы, такие как привычки к питанию и физической активности, влияют на микробиоту хозяина и атерогенез, потенциальные механизмы влияния микробиоты кишечника на кровяное давление хозяина и изменения в распространенности тех родов бактерий, которые влияют на сосудистый тонус и развитие гипертонии. Мы также рассмотрим микробиоту как терапевтическую мишень в профилактике ССЗ и полезные механизмы введения пробиотиков, связанные с сердечно-сосудистыми рисками. Все эти новые идеи могут привести к новому анализу и терапии ССЗ, основанной на микробиоте.

1. Вступление

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - это группа заболеваний сердца и сосудов, в том числе гипертония (повышенное артериальное давление), ишемическая болезнь сердца (нарушение кровоснабжения сосудов сердечной мышцы), цереброваскулярные заболевания (нарушение кровоснабжения сосудов головного мозга), заболевания периферических сосудов, сердечная недостаточность, ревматические заболевания сердца, врожденные пороки сердца и кардиомиопатии [1]. Во всем мире ССЗ является основной причиной заболеваемости и смертности [2]; по оценкам, в 2016 году от ССЗ умерло 17,9 миллиона человек, что составляет 31% от всех смертей в мире. Из этих смертей 85% были вызваны ишемической болезнью сердца и инсультом [3]. Атеросклероз, предвестник инфаркта миокарда, или ишемической болезни сердца, происходит в течение нескольких периодов и связан с длительным и накопительным контактом с причинно-изменчивыми факторами риска. Различные процессы, такие как дисфункция эндотелия, хроническое воспаление, гипергликемия и окислительный стресс, вызывают атеросклероз - сложный процесс, присутствующий в ССЗ, при котором возникает воспалительная реакция на повреждение [4]. При атеросклерозе раннее начало, ведущее к началу заболевания, характеризуется увеличением липидов и фиброзной ткани до внутренней выстилке стенок артерий. Увеличенное утолщение интимы может в конечном итоге привести к уменьшению или полной окклюзии кровотока к жизненно важным органам, таким как сердце и мозг, что приводит к инфаркту миокарда или инсульту, соответственно [5].

Развитие атеросклероза определяется как образование и накопление пенистых клеток в богатом липидами субэндотелиальном пространстве пораженной артерии. Моноциты, привлеченные к этой области, дифференцируются в тканевые макрофаги. Вследствие нарушения регуляции липидного обмена внутри артериальной выстилки накапливаются липидно-плотные макрофаги, называемые пенистыми клетками, и образуется характерная "жировая полоса" с атерогенными функциями, включая высвобождение внеклеточно-матриксных ферментов, приводящих к большей вероятности разрыва бляшки и, следовательно, окклюзии кровеносных сосудов [5].

Страны с низким и средним уровнем дохода страдают от ССЗ, из 17 миллионов преждевременных смертей (в возрасте до 70 лет), вызванных неинфекционными заболеваниями в 2015 году, 82% были в странах с низким и средним уровнем дохода, из которых 37% были вызваны ССЗ [1] и произошли почти одинаково у мужчин и женщин. Хотя профилактические меры, такие как снижение курения, артериального давления и атерогенных липидов, а также прогресс в лечении привели к значительному снижению стандартизованных по возрасту показателей смертности от ССЗ в регионах с высоким уровнем дохода, их распространенность растет в развивающихся странах [1]. Факторами, влияющими на развитие ССЗ, являются генетические источники и эпигенетические факторы, источники окружающей среды или их сочетание [6]. С одной стороны, генетические детерминанты составляют менее одной пятой от приписываемого риска ССЗ [7,8]. С другой стороны, среди факторов риска ССЗ в окружающей среде выделяют загрязняющие вещества (например, атмосферное загрязнение и шум), курение табака, физическую активность, сидячий образ жизни и то, что мы едим, диету. Если атеросклероз сохраняется, то он также часто сопровождается увеличением массы тела, изменением артериального давления, липидемией, уровнем глюкозы в сыворотке крови, эндотелиальной дисфункцией, воспалением и тромбозом [9].

Исследования в человеческих популяциях и модельных организмах показали, что изменения кишечной микробиоты могут быть связаны с ССЗ [10,11]. Кроме того, некоторые сопутствующие заболевания, связанные с ожирением, а именно сахарный диабет 2-го типа (СД2) и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), также демонстрируют нарушение микробиоты кишечника [12,13]. Связь микробиоты генерирует сложные пути через метаболиты, генерируемые кишечной микробиотой, и, как было показано, нарушает соответствующие фенотипы ССЗ, охватывая от воспаления, инсулинорезистентности и ожирения до более прямых процессов, подобных атеросклерозу и восприимчивости к тромбозам [10,14-20].

В данном обзоре обсуждается роль микробиоты кишечника человека в развитии ССЗ с особым акцентом на атеросклероз, некоторые аспекты питания, микробиоту, таргетную терапию и профилактику ССЗ.

2. Взаимосвязь микробиоты и сердечно-сосудистых заболеваний

Когда мы говорим о микробиоте, мы имеем в виду экологическое сообщество комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов, которые сосуществуют на и внутри организма [21]. К ним относятся бактерии, археи, грибы, простейшие и даже вирусы [22]; бактерии находятся в центре внимания из-за отсутствия эффективных методов изучения других организмов. Однако разрешение увеличивается во всех омических профилировках, а стоимость также уменьшается, что облегчает характеристику этих других организмов [23].

Исследования микробиоты человека, особенно кишечника, стали одним из самых инновационных направлений в изучении различных патологий [16]. Было показано, что специфические микробные сообщества могут быть связаны с развитием ряда заболеваний, таких как ожирение [24,25], рак [26-29], воспалительные заболевания кишечника [30,31] и ревматизм [32,33]; некоторые эксперименты показали прямую связь между изменениями микробиома кишечника и сердечно–сосудистым здоровьем и заболеваниями [15,34-38]. Присутствие микробов в нашем кишечнике обеспечивает нам защитную среду, населяя биологические места, которые в противном случае могут быть колонизированы потенциально патогенными микроорганизмами [39]. Также известно, что микробное сообщество оказывает влияние на иммунный ответ хозяина и что этот важный аспект необходимо учитывать при изучении аутоиммунных заболеваний [40]. Кроме того, микробное сообщество обладает потенциалом для обеспечения специфических молекул микробиоты, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые непосредственно питают колоноциты и таким образом предотвращают воспаление и «синдром дырявой кишки» [41-43], увеличивают сбор питательных веществ [44] и изменяют сигнализацию аппетита [45]. Качество и количество каждой из SCFAs зависит не только от неперевариваемой фракции рациона [46], но и от механизма перекрестного питания, установленного в бактериальном сообществе [47,48]. Наиболее распространенными SCFAs являются уксусная (ацетат), пропионовая (пропионат) и масляная (бутират) кислоты, которые вместе составляют почти 90-95% SCFAs, присутствующих в толстой кишке [49]. Ацетат является чистым продуктом углеводного брожения большинства анаэробных бактерий, в то время как пропионовая и масляная кислоты образуются из углеводного или белкового брожения отдельным подмножеством бактерий [50,51].

Каждый человек может представлять широкий спектр микроорганизмов в кишечнике в зависимости от нескольких факторов, таких как образ жизни [52–55]. Известно, что микробиота широко варьируется в течение первого года жизни, затем она стабилизируется как консорциум, похожий на консорциум взрослых [56]. Основными таксонами, присутствующими в кишечной микробиоте, являются Firmicutes и Bacteroidetes, величины которых, по-видимому, остаются удивительно постоянными во времени [57, 58]

В связи с огромным разнообразием микробов среди индивидуумов, питательный статус оказывает сильное влияние на моделирование микробиоты кишечника [59], до такой степени, что специфические диеты, такие как диеты с высоким содержанием жиров или сахаров, могут привести к изменениям в микробной популяции, что, в конечном счете, может способствовать развитию заболеваний [60]. Кроме того, физические упражнения также считаются физической активностью, которая изменяет состав микробиоты кишечника и его функциональные возможности [61]. Другим важным фактором, который необходимо учитывать, является психическое состояние человека, поскольку наличие таких расстройств, как тревога [62] или депрессия, связано с колебаниями микробиома кишечника [63]. Акцент на двунаправленную ассоциацию между мозгом и кишечной микробиотой, также известную как ось кишечник-микробиота–мозг, при нервно-психических расстройствах является актуальной областью в исследованиях микробиоты человека [64,65].

2.1. Диета, микробиота кишечника и сердечно-сосудистые заболевания

shema_sinteza_kishechnoj_floroj_metabolita_fosfatidilholina_stimuliruyushchego_razvitie_ateroskleroza_fosfatidilholin_sluzhi.png

Рисунок 1. Схема синтеза кишечной флорой метаболита фосфатидилхолина, стимулирующего развитие атеросклероза. Фосфатидилхолин служит источником холина, который некоторые бактерии кишечника способны использовать для синтеза ТМА. ТМА, в свою очередь, быстро преобразуется ферментом флавинмонооксигеназой в ТМАО, уровень которого показал строгую корреляцию с развитием атеросклероза.


Микробиота кишечника может влиять на многочисленные метаболические и физиологические процессы, и изменения в этих микробных структурах связаны с прогрессированием метаболических нарушений, таких как ожирение [16,66–70], инсулинорезистентность [16,66–70] и атеросклероз.

Продукты, богатые жирами (насыщенные, полиненасыщенные и мононенасыщенные), часто изобилуют пищевыми питательными веществами, содержащими триметиламин (ТМА), такими как фосфатидилхолин (лецитин), холин и L-карнитин. Млекопитающие не имеют ТМА-лиаз, и использование этих ферментов кишечными микробами, которые способны оставлять C-N-связь вышеупомянутых питательных веществ, высвобождает часть ТМА в качестве оставшегося продукта, так что кишечная микробиота может использовать эти питательные вещества в качестве источника углеродного топлива. Портальный циркуляционный транспорт переносит TMA к кластеру печеночных ферментов FMOs (флавинмонооксигеназ, особенно FMO3), которые эффективно окисляют TMA, образуя тем самым TMA-N-оксид или триметиламин N-оксид (TMAO) [71–74].

Было показано, что прямой прием фосфатидилхолина, главным образом содержащегося в мясе, птице, рыбе, молочных продуктах, макаронных изделиях, рисе и блюдах на основе яиц и являющегося основным источником холина у всеядных животных [75-77], сопровождается повышением уровня холина, бетаина и ТМАО [78]. Исследования показали, что уровень ТМАО в плазме крови связан с риском ССЗ [78]. Тем не менее, в других исследованиях на людях эти повышенные уровни TMAO в плазме крови были независимо связаны с распространенностью ССЗ и риском развития инфаркта миокарда, инсульта, смерти и реваскуляризации, поэтому необходимы дополнительные исследования для понимания текущего механизма [78-83].

Другие исследования показали, что L-карнитин, еще одно ТМА-содержащее питательное вещество, почти полностью содержащееся в красном мясе, работает в качестве питательного предшественника для кишечной микробной продукции ТМА и ТМАО у мышей и людей [79]. Продукты, богатые холестерином и жирами, такие как красное мясо, печень и яичный желток, имеют самые высокие уровни холина и L-карнитина, и, несмотря на то, что многие крупномасштабные эпидемиологические исследования связывают потребление красного мяса с повышенной смертностью и риском ССЗ, ассоциация между потреблением яиц и риском ССЗ показала противоречивые результаты [84,85]. В недавнем исследовании была изучена связь между острым потреблением яичного желтка и повышением концентрации TMAO в плазме и моче [94]. В то время как плазменные уровни холина, бетаина и TMAO были связаны с повышенным риском ССЗ у 1876 пациентов с оценкой сердечного риска [78], дальнейшие исследования в когортах показали, что прогностическая значимость была в основном ограничена образованием TMAO, особенно из холина и L-карнитина [79,95].

В проспективном клиническом исследовании, в котором приняли участие более 4000 пациентов, проводящих плановую коронарную ангиографию, высокие уровни ТМАО прогнозировали серьезные неблагоприятные сердечные события, такие как смерть, инфаркт миокарда и инсульт в течение 3 лет. Основные различия наблюдались у пациентов в верхнем квартиле по уровню ТМАО с повышенным в 2,5 раза риском возникновения сердечного приступа по сравнению с нижним квартилем [80].

Некоторые данные показывают четкую положительную корреляцию Atopobium (рода актинобактерий, входящего в семейство Coriobacteriaceae) с различными антропометрическими переменными, такими как окружность талии, вес и индекс массы тела, а также с потреблением жира и белка, о которых сообщалось в 24-часовом исследовании диетического отзыва [96]. Кроме того, метагеномные исследования продемонстрировали положительную корреляцию между образованием Clostridium и TMAO [79] и положительную корреляцию между Clostridium histolyticum / perfringens и окружностью талии, весом, индексом массы тела и массой жира [96]; эти исследования показывают, что упомянутые выше виды Clostridium и Atopobium могут рассматриваться как маркеры воспаления и риска ССЗ.

Метаболиты микробиоты кишечника могут способствовать развитию как гипертонии, так и воспаления [97]. Уровни АД и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) были связаны с составом микробиоты кишечника у беременных с избыточной массой тела и ожирением. Обилие производящего бутират рода Odoribacter было противоположно коррелировано с систолическим кровяным давлением. Производственная мощность бутирата ниже, а концентрация PAI-1 выше у беременных с ожирением. Кроме того, уровни PAI-1 были обратно коррелированы с экспрессией бутираткиназы и обилием Одорибактерий [97]. Недавний метаанализ проспективных исследований показал, что повышенные концентрации ТМАО и его предшественников были связаны с повышенным риском основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и общей смертности независимо от традиционных причин риска [98]. После введения вина с полифенолами авторы сообщили о значительном увеличении содержания 4-гидроксифенилацетата в здоровом кластере. Другие результаты, полученные на людях, показали, что фенотипы кишечной микробиоты реагируют на вмешательство полифенолов вина [99].

Предварительные результаты исследования "профилактика с помощью средиземноморской диеты" (PREDIMED) показали, что исходные концентрации холина и гидроксипролина в плазме крови ассоциированы с более высоким риском ССЗ независимо от традиционных факторов риска, в то время как достоверной связи между концентрациями ТМАО в плазме крови и ССЗ обнаружено не было. Концентрация холина и гидроксипролина в плазме крови ассоциировалась с 2,13-кратным повышением риска ССЗ в экстремальных квартилях и 1,99-кратным повышением риска инсульта, а исходное соотношение бетаин/холин было обратно пропорционально ассоциировано с ССЗ. По сравнению с участниками с оценкой ниже медианы и рандомизированными на средиземноморскую диету, коэффициент риска развития ССЗ составил 2,56 для участников с оценкой микробиоты кишечника выше медианы и рандомизированной на контрольную группу [100]. Уровни TMAO также коррелировали с мозговым типом натрийуретического пептида и ассоциировались как с тяжестью сердечной недостаточности, так и со смертностью от сердечной недостаточности [101].

Три недавних мета-анализа установили, что повышенные уровни ТМАО в крови связаны с повышенным риском ССЗ и общей смертностью [98,102,103], тем не менее, существует определенная критика в отношении взаимосвязи ТМАО и ССЗ, поскольку рыба может содержать высокие концентрации ТМАО и ТМА [104]. Однако потребление рыбы связано со здоровьем сердца [105-107]. Также существует исследование, не связанное с показателями атеросклероза и ТМАО [108]. Необходимы более рандомизированные клинические исследования и более крупные исследования, чтобы выяснить, является ли TMAO маркером или медиатором при ССЗ. Вклад микробиоты кишечника в наше здоровье, иммунную функцию и развитие заболеваний, как правило, остается неизвестным. Другие соединения, такие как эндогенные эндотоксины кишечного происхождения, например липополисахариды [109], индоксилсульфат [110] и паракрезилсульфат [111], предположительно играют важную метаболическую роль в условиях, варьирующих от атеросклероза до сердечно-почечной дисфункции [112-114].

Недавнее исследование на мышах показало, что продукты, вырабатываемые кишечной микробиотой, такие как SCFA, вторичные желчные кислоты, эндотоксины и метаболиты триптофана, часто изменяются в рационах с высоким содержанием жиров (кокосовое масло и соевое масло) и низким содержанием клетчатки, а затем влияют на секрецию L-клеточного глюкагоноподобного пептида (GLP) -1 [115].

2.2. Микробиота и сердечно-сосудистые заболевания

Было исследовано, могут ли метаболиты, полученные из микробиоты, влиять на состав жидкостей в организме человека. таких, как кровь и моча, и могут ли они регулировать всасывание жира и метаболизм желчных кислот/холестерина среди других физиологических функций [116]. Кишечная микробиота может влиять на кровяное давление хозяина с помощью различных механизмов. Бактерии, принадлежащие к родам Bifidobacterium, Lactobacillus, Streptococcus и Escherichia, могут вырабатывать нейромедиаторы в вегетативной нервной системе [117]. Изменения в распространенности этих бактерий могут изменить сосудистый тонус и способствовать развитию артериальной гипертензии или других ССЗ [97,118-120]. Метаболомический подход показал, что пищевые липиды фосфатидилхолин и его метаболиты бетаин, ТМАО и холин являются факторами риска развития ССЗ [78]. Одно исследование, включавшее три различные группы мужчин, распределенных в соответствии с критериями Европейского Общества гипертоников, основанными на 24-часовых амбулаторных измерениях артериального давления, подтверждает это, поскольку полученные результаты указывают на положительную корреляцию между артериальным давлением и уровнем SCFAs [121]. Другое исследование на пациентах с предгипертензией и гипертензией 1-й стадии показало, что гиппурат, фенилацетилглутамин и 4-крезилсульфат, обнаруженные в моче, были связаны с артериальным давлением [122].

Систематический обзор исследований на людях показал, что Faecalibacterium, Bifidobacterium, Ruminococcus и Prevotella, напротив, связаны с различными маркерами воспаления, такими как высокочувствительный С-реактивный белок и интерлейкин (IL)-6. Существующие взаимосвязи между микробиотой кишечника и маркерами слабого воспаления у человека и преимущества терапевтической стратегии профилактики и лечения атеросклеротических ССЗ с учетом микробиоты кишечника и ее связи с врожденной и адаптивной иммунной системой [123] подчеркивают важность исследования микробиоты кишечника человека как потенциального диагностического инструмента.

Было замечено, что бактерии, находящиеся в полости рта, могут быть связаны с ССЗ [124]. Исследование у пациентов, поступивших с острым коронарным синдромом, показало более высокую субгингивальную бактериальную нагрузку по сравнению с контролем; виды, которые были в основном увеличены в этом исследовании, были Streptococcus intermedius, S. sanguis, S. anginosus, Tannerella forsythensis, T. denticola и Porphyromonas gingivalis. Следовательно, эти виды могут быть факторами риска развития острого коронарного синдрома [125]. Кроме того, после нескольких сероэпидемиологических исследований была описана возможная ассоциация между Actinobacillus actinomycetemcomitans (бактерии группы HACEK), обитающей в полости рта), и ишемической болезнью сердца и инсультом [126,127].

2.3. Микробиота и атеросклероз

У мышей диета, богатая холином, увеличивала уровни ТМАО и атеросклероз, в зависимости от активности кишечной микробиоты, как показано при лечении антибиотиками широкого спектра действия [128]. С другой стороны, кишечная микробиота влияет на воспалительную реакцию хозяина, изменяя функцию эндотелия, которая может влиять на кровяное давление хозяина. Продукция SCFA кишечной микробиотой связана с гипертонией в результате влияния SCFA на тонус сосудов [43,109,129].

Другое исследование на мужчинах с атеросклеротической бляшкой на стенке сонной артерии, которые употребляли напиток с высоким количеством Lactobacillus plantarum (DSM9843), показало увеличение бактериального разнообразия по сравнению с группой плацебо, а также снижение концентрации некоторых SCFA [130], предполагая, что потребление этого штамма может быть стратегией в пользу кишечного разнообразия у пациентов с атеросклеротической бляшкой на стенке сонной артерии.

Недавние исследования показали прямую связь высокого уровня ТМАО с увеличением сердечно-сосудистого риска и его тяжести [131,132]. Соответственно, уровень TMAO коррелировал как с размером атеросклеротической бляшки, так и с сердечно-сосудистыми событиями [78]. Другие исследования показали, что атеросклеротические бляшки содержат бактериальную ДНК, и бактериальные таксоны, которые также присутствовали в кишечной и ротовой микробиоте [133,134]. Несколько эпидемиологических исследований связывают заболевания пародонта и ССЗ [135-137]; изучена также роль микробиоты полости рта в патофизиологии ССЗ [133,137–139].

Кроме того, метагеномный анализ показал, что микробный состав изменен у пациентов с нестабильными по сравнению со стабильными бляшками; нестабильные бляшки связаны со снижением уровня фекальной Roseburia, а также с увеличением теоретической способности микробиома продуцировать провоспалительные пептидогликаны и снижением производства противовоспалительных каротинов [11].

Другими примерами взаимосвязи между микробиотой и атеросклерозом являются введение метформина и цельных зерен; метформин - это бигуанидный противодиабетический препарат, широко используемый у взрослых, который, как было показано, оказывает положительное влияние на борьбу с риском ССЗ и который может быть безопасно использован у пациентов с сердечной недостаточностью и даже снизить ее возникновение или смертность, не только за счет прямых эффектов [140], но и из-за возможных эффектов, производимых через ремоделирование кишечной микробиоты [141]. Кроме того, диета, по-видимому, является потенциальной терапией для снижения риска ССЗ, поскольку исследование на конкретной популяции датских взрослых показало, что диета, богатая цельным зерном по сравнению с рафинированным зерном, уменьшает массу тела и системное воспаление [142], которые являются факторами риска для плохого прогноза ССЗ.

2.4. Другие аспекты микробиоты, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Одним из наиболее изученных патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs), касающихся сердечно-сосудистой функции и повышения риска ССЗ, является липополисахарид (ЛПС), грамотрицательный компонент клеточной стенки бактерий [143,144]. Циркулирующий ЛПС повышается у лиц группы риска и предсказывает развитие ССЗ в будущем [145-147]; соответственно, введение низких доз ЛПС индуцирует сосудистое воспаление и атеросклероз у экспериментальных животных [148,149]. Другим важным PAMP является пептидогликан, который может активировать нуклеотидсвязывающие доменоподобные рецепторы олигомеризации, или NOD-подобные рецепторы (NLRs). Рецепторы NOD могут идентифицировать бактериальные детерминанты, если они фагоцитированы макрофагами и дендритными клетками. NOD2-дефицитные мыши (NOD2-нокаутные мыши), которых кормили диетой с высоким содержанием жиров, показали повышенную транслокацию бактерий и инсулинорезистентность [150]. Кроме того, генетические исследования человека и нокаутных мышей подтвердили роль NOD2 в атеросклерозе [151,152].

2.4.1. Микробиота, цикл холина и гомоцистеина

Недавно было проведено исследование, в котором сообщалось, что микроорганизмы в кишечной микробиоте гидролизуют фосфатидилхолин (лецитин) для получения холина для последующего метаболизма [153,154]. В предыдущем исследовании сообщалось, что кишечные микроорганизмы могут анаэробно преобразовывать холин в ТМА, который в дальнейшем метаболизируется хозяином в ТМАО [78]. Анализ на гнотобиотических мышах показал, что специфические бактерии могут увеличивать образование TMAO [155].

Холин - это незаменимое питательное вещество, которое обычно входит в состав комплекса витаминов группы В. Холин и его метаболит бетаин являются метильными донорами наряду с фолатом и метаболически связаны с путями трансметилирования, включая синтез гомоцистеина фактора риска ССЗ [78]. Было высказано предположение, что дефицит как холина, так и бетаина вызывает эпигенетические изменения в генах, связанных с атеросклерозом [156,157], а острый дефицит холина и метионина в моделях грызунов вызывает накопление липидов в печени (стеатогепатит), сердце и артериальных тканях [158]. Гомоцистеин, сульфгидрилсодержащая аминокислота, продуцируемая деметилированием метионина и необходимая для внутрисосудистого метаболизма [159], считается обоснованным фактором риска развития атеросклеротического сосудистого заболевания, приводящего к ССЗ и инсульту [160]. Высоко повышенные уровни гомоцистеина при генетической гипергомоцистеинемии являются патогенетическими для сосудистой системы, и гомоцистеин, при сравнительно высоких уровнях, также оказывает провоспалительное действие на сосудистые клетки in vitro [161].

Более высокое диетическое потребление холина было связано с более низким риском развития ишемического инсульта у афроамериканских участников; кроме того, более высокое диетическое потребление бетаина было связано с нелинейно более высоким риском развития ишемической болезни сердца [162].

2.4.2. Витамин В-Комплекс и Микробиота

Комменсальные бактерии являются поставщиками и потребителями витаминов группы В и витамина К. В то время как пищевые витамины группы В обычно всасываются через тонкую кишку, бактериальные витамины группы В производятся и всасываются главным образом через толстую кишку [163, 164], что свидетельствует о том, что витамины группы B, полученные из пищи и кишечной микробиоты вероятно, по-разному контролируются человеческим телом.

В проспективном исследовании с участием корейских мужчин авторы обнаружили, что более высокий уровень потребления витамина B6 в рационе питания был связан со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний [165]. Витамин B3 может увеличить смертность от всех причин, что, вероятно, связано с его неблагоприятным воздействием на гликемический ответ [166, 167].

Витамин В9 и комплекс витаминов группы В снижают риск развития инсульта, а витамин В9 снижает риск развития ССЗ в целом. Не было никаких доказательств снижения риска ССЗ с помощью каких-либо других витаминов или добавок, и никакие добавки не снижали смертность [168]. Недавний мета-анализ показал, что прием витамина В9 значительно снижает риск инсульта у пациентов с ССЗ [169].

2.4.3. Слабое (низкодифференцированное) воспаление

Существуют доказательства того, что воспаление и окислительный стресс находятся под влиянием диеты, и поэтому возможно уменьшить или отсрочить последствия возрастных изменений этих параметров с помощью соответствующего диетического вмешательства и/или использования нутрицевтических пищевых добавок [170]. В некоторых исследованиях изучалась взаимосвязь между микробиотой кишечника и маркерами хронического низкодифференцированного (слабого) воспаления у человека. Противоположная ассоциация между маркерами Превотеллы (Prevotella) и воспаления и повышенное обилие некоторых видов Превотеллы были связаны со слабым воспалением при системных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит [171]. Кроме того, обилие Превотеллы было обратно связано с ЛПС и высокой чувствительностью С-реактивного белка. Кроме того, особи с ожирением имеют более низкое обилие видов Prevotella в их кишечнике [171].

Проект "RISTOMED" представляет собой открытое исследование Американской кардиологической ассоциации, в котором изучалась диета как средство улучшения качества жизни пожилых людей, связанного со здоровьем, и профилактики заболеваний, связанных со старением, а также сопутствующее введение VSL#3, смеси пробиотических штаммов, в возможном снижении концентрации С-реактивного белка в плазме крови и изменений микробиоты в связи с тем, что этот белок определяется как сердечно-сосудистый риск в этой популяции [170]. Изменения в вышеупомянутых результатах наблюдались в анализе подгруппы у участников с воспалением низкой степени тяжести. Диета RISTOMED плюс введение VSL # 3 показали снижение высокочувствительного С-реактивного белка, а также увеличение видов Bifidobacterium [170, 172]. Дальнейший анализ с участием большего количества участников исследования показал сходные результаты в отношении высокочувствительного С-реактивного белка и микробиоты [173]. Подобные исследования, включающие введение пробиотиков в исследованиях у пожилых людей, не показали влияния на воспалительные исходы [174–178], повышенные уровни фекального простагландина E2 [179] и сниженный уровень эндотоксина в плазме, растворимого кластера дифференцировки 14 и уровней LPS-связывающего белка. [180].

Недавно Gil-Cruz et al. сообщили, что мимические пептиды из комменсальных бактерий могут способствовать воспалительной кардиомиопатии у генетически восприимчивых людей [181].

Вкратце, в нескольких исследованиях была установлена связь между гомоцистеином, PAMP, слабым воспалением, микробиотой и сердечно-сосудистыми заболеваниями. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования для определения конкретных факторов и основного механизма развития и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

3. Микробиота-таргетная терапия

3.1. Физическая активность, микробиота и сердечно-сосудистые заболевания

За последние 10 лет было замечено, что существует возможная связь между кишечной микробиотой и сердечно-сосудистой системой [11,144,182,183]. Кардиометаболическое здоровье человека было связано с изменениями состава микробиоты кишечника (дисбиоз) [184]. Келли и соавт. сообщили, что субъекты с высоким пожизненным бременем факторов риска ССЗ имели меньшее микробное богатство по сравнению с теми, у кого было низкое пожизненное бремя, идентифицируя большое количество Bacteroidetes и Firmicutes [185].

Преимущества регулярной физической активности против сердечно-сосудистых заболеваний широко известны. Недавние исследования показали, как физические упражнения влияют на микробиоту кишечника [186–190]. Повышенные уровни Bacteroidetes и снижение Firmicutes наблюдались у взрослых, страдающих ожирением, у которых в течение 10 недель были аэробные упражнения от умеренной нагрузки до тяжелой [191]. Хотя никакие прямые доказательства не подтверждают идею о том, что физические упражнения предотвращают атеросклеротические ССЗ путем изменения микробиоты кишечника и улучшения системного воспаления, многие исследования подтвердили эту гипотезу [186]. Zuheng Liu et al. сообщили, что изменения в микробной организации кишечника, вызванные физическими упражнениями, связаны с сердечной функцией у мышей с инфарктом миокарда [192].

Известно, что произвольная беговая нагрузка изменяет состав микробиоты слепой кишки и увеличивает концентрацию бутирата в содержимом слепой кишки [189]. Бутират является одним из трех наиболее важных представителей короткоцепочечных жирных кислот SCFAs (их производных), и несколько исследований показали, что он может оказывать влияние на сердечно-сосудистую функцию [97,144,183]. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования для изучения основных физиологических механизмов, которые связывают регулярные физические упражнения с уровнем SCFAs и его влиянием на кровяное давление и воспаление.

3.2. Применение пробиотиков, микробиота, желчные кислоты и сердечно-сосудистые заболевания

Было показано, что пробиотики могут влиять на структуру микробиоты кишечника и взаимодействие с микробным сообществом и здоровьем хозяина через различные механизмы [12,193–195]. Эти эффекты опосредуются прямым или косвенным действием пробиотиков и могут включать модуляцию иммунной системы или таких отдаленных органов, как мозг и печень, вследствие выработки метаболитов, в конечном счете локализованных в этих органах [193,196–199].

Ожирение является одним из основных факторов риска развития ССЗ и представляет собой основной риск развития СД2, гипертонии и гиперлипидемии, а также предрасполагает к ишемической болезни сердца [200,201]. Гиперхолестеринемия напрямую связана с распространенностью ишемической болезни сердца как у мужчин, так и у женщин [202]. Диетические модификации являются первой линией лечения и предлагают эффективное средство снижения уровня холестерина в крови. Однако низкий уровень соблюдения пациентами диеты означает, что прием лекарств является одним из наиболее эффективных методов лечения для контроля уровня холестерина в плазме, триацилглицеролов и сахара в крови.

Есть данные, подтверждающие, что пробиотики могут улучшить некоторые параметры факторов риска ССЗ, таких как ожирение. В недавнем систематическом обзоре сообщалось, что специфические штаммы лактобацилл и бифидобактерий хорошо использовались в качестве пробиотического лечения в известных моделях ожирения у животных [203] и в показателях липидного индекса крови, СД2 и артериальной гипертензии [200,201,204–206].

Потенциальные пробиотические механизмы, связанные с гипохолестеринемическим эффектом, могут включать активную гидролазу желчных солей (BSHs), совместное осаждение холестерина с деконъюгированными солями желчи, ассимиляцию мембран бактериальных клеток и инкорпорацию холестерина, превращение холестерина в копростанол через фермент холестерин-редуктазу и продукцию SCFAs [207]. BSHs усиливает фекальную экскрецию свободных желчных кислот, предотвращая их реабсорбцию и компенсируя повышенное использование холестерина для выработки желчных кислот, что может привести к снижению уровня холестерина, присутствующего в сыворотке крови. SCFAs может ингибировать печеночную активность 3-гидрокси-3- метил-глутарил-КоА редуктазы (HMGR), печеночного фермента в процессе синтеза печеночного холестерина, в то время как пропионат может стимулировать печеночный синтез солей желчи за счет повышения активности 7α-гидроксилазы (т.е. цитохрома P450 7A1 или CYP7A1) [208].

Антигипертензивные эффекты пробиотиков были связаны с их метаболитами; в некоторых исследованиях сообщалось о специфических биоактивных трипептидах. Эти соединения обладают ингибирующими свойствами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [209]. Однако другие исследования связывают эти антигипертензивные эффекты с аналогичными биологически активными пептидами с длиной до 12 пептидов в молочнокислых пробиотиках [210].

Пробиотики улучшают симптомы СД2, биомаркеры глюкозы и инсулинорезистентность, восстанавливая гомеостаз кишечной микробиоты. Кроме того, метаанализ показывает, что добавление пробиотиков оказывает умеренное влияние на уровень сахара в крови натощак, а также на биомаркеры окислительного стресса [211]. Были предложены следующие механизмы: улучшение целостности кишечника, снижение уровня системных липополисахаридов, снижение стресса эндоплазматического ретикулума и улучшение периферической чувствительности к инсулину [204,212]. Данные клинических исследований и животных моделей показали снижение транслокации липополисахаридов, эндотоксемии и воспаления, снижение стимуляции провоспалительных генов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), IL-6 и IL-1β [204,213].

Последовательное и достаточное потребление пробиотиков может привести к ряду преимуществ для здоровья, включая снижение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [201], тем не менее, необходимы дальнейшие исследования на различных моделях для лучшего понимания полезных механизмов применения пробиотиков при риске сердечно-сосудистых заболеваний отдельно или в сочетании с продуктами питания; конечно, пробиотики действуют специфически для штамма и часто используются в качестве вспомогательной терапии. Аналогично, последние индивидуальные исследования и мета-анализы должны быть тщательно интерпретированы, главным образом, из-за различных используемых пробиотических штаммов.

3.3. Трансплантация фекальной микробиоты

Трансплантация фекальной микробиоты (FMT) стала популярной в последние годы. FMT - это трансплантация функциональных бактерий из фекалий здоровых доноров в желудочно-кишечный тракт больных для восстановления баланса кишечной микробиоты [218]. Процесс включает в себя сбор фильтрованного стула, собранного либо у здорового донора, либо у самого реципиента (аутологичная FMT) в определенный момент времени до начала заболевания и связанного с ним дисбактериоза и его установку в кишечном тракте пациента, страдающего определенным заболеванием [219]. FMT эффективен при лечении Клостридиевой диффицильной инфекции (CDI - Clostridium difficile infection) у человека [220,221]. Первый отчет о применении FMT в лечении CDI датирован 1983 годом [222]; в 2010 году Американское общество инфекционных болезней и общество эпидемиологии здравоохранения Америки рекомендовали FMT в качестве плана лечения CDI в своих клинических рекомендациях [223]. Недавно некоторые исследования показали, что существует очень сильный потенциал применения FMT в области кардиометаболических нарушений [224,225], таких как атеросклероз, метаболический синдром и Т2Д [226]. Однако FMT в настоящее время ограничена из-за связанных с ней рисков, включая возможный перенос эндотоксинов или инфекционных агентов, которые могут вызвать новые желудочно-кишечные осложнения [227,228].

Необходимы дальнейшие исследования для изучения возможности распространения FMT на другие аспекты кардиометаболических нарушений. Вместо фекального содержимого рациональной альтернативой FMT может быть трансплантация только определенной группы бактерий. Кроме того, необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше определить оптимальный фекальный микробный препарат, дозировку и способ доставки.

3.4. Персонализированное Питание

Данные показывают, что изменения, вызванные диетическими вмешательствами в метаболизм хозяина, специфичны для человека [229], и поскольку не все люди реагируют на диету одинаково (например, увеличение веса, постпрандиальная глюкоза и т.д.) персонализированное питание является новой терапевтической возможностью для профилактики и контроля заболеваний [230]. Недавние исследования когорт выявили большие различия в уровнях глюкозы после еды между людьми, употребляющими одинаковую пищу [229,231].

Здоровые участники, у которых наблюдалось усиление метаболизма глюкозы после употребления хлеба из ячменя (BKB - barley kernelbased bread), были связаны с большей распространенностью Prevotella [232]. Другое исследование на людях сообщило, что прием пищи из цельного зерна вызывал противовоспалительные реакции и изменения уровня глюкозы в крови разной величины; у участников с более высокими улучшениями IL-6 в крови были более высокие уровни Dialister и более низкие уровни видов Coriobacteriaceae в их стуле [233]. Кроме того, на диете с ограничением калорий взрослые с избыточной массой тела и ожирением с более высоким уровнем исходного уровня Akkermansia muciniphila продемонстрировали большее улучшение чувствительности к инсулину и липидного обмена, а также большее снижение содержания жира в организме [234]. Другая когорта, включающая 800 человек с избыточным весом или ожирением, не страдающих диабетом, продемонстрировала высокую межличностную вариабельность в постпрандиальном гликемическом ответе на идентичные продукты, который был точно предсказан различными факторами, такими как микробиом кишечника, пищевые привычки, параметры крови и антропометрия, используя подход машинного обучения [229]. Эти результаты позволили сделать вывод, что питание на основе микробиоты может быть использовано для прогнозирования вариабельных клинических фенотипов при метаболическом синдроме, а также желудочно-кишечных расстройствах.; затем индивиды могут быть классифицированы на респондентов и не респондентов на основе различных результатов, таких как пищевые компоненты, возраст, параметры сыворотки крови и микробиом, что способствует персонализированным прогнозам [230].

Показано, что решающее значение имеет межиндивидуальная вариабельность в отношении эффективности некоторых питательных веществ в оптимизации здоровья индивида и идентификации факторов, влияющих на ответ индивида на диету, а также разработка методов персонализации диетических рекомендаций [235]. На рис. 2 показана взаимосвязь между микробиотой и связанными с ней метаболитами и ССЗ.

Схематическое представление взаимосвязей между микробиотой и сердечно-сосудистыми заболеваниями
ссз

Рисунок 2. Схематическое представление взаимосвязей между микробиотой и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ или англ. CVD).Аббревиатура. LPS, липополисахарид; PAMP, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны; NFκB, ядерный фактор «каппа-би»; SCFA, короткоцепочечные жирные кислоты; TLR, Толл-подобный рецептор; TMAO, триметиламин N-оксид.

4. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Баланс между патогенными и непатогенными микроорганизмами в кишечнике имеет решающее значение для поддержания здоровья человека на протяжении всей жизни. Как уже упоминалось ранее, диета является внешним фактором, влияющим на состав микробиоты кишечника. В различных исследованиях были проанализированы диеты и их влияние на микробиоту кишечника и профилактику ССЗ. Средиземноморская диета, основанная на регулярном употреблении растительной пищи, умеренном потреблении рыбы, морепродуктов и молочных продуктов, низком потреблении алкоголя (в основном красного вина), сбалансированном относительно ограниченным использованием красного мяса и других мясных продуктов, с оливковым маслом, являющимся основным источником жиров, потребляемых в этой диете, в настоящее время общепризнана как полезная для здоровья медицинскими специалистами и может быть новым медицинским рецептом [236], основанным на снижении случаев инсулинорезистентности, гипертонии, ССЗ, СД2 и метаболического синдрома [236]. Другими важными диетами для профилактики ССЗ являются растительные диеты, которые характеризуются высоким потреблением семян, злаков, фруктов, ягод, орехов и овощей. Обе диеты являются важными источниками волокон и биологически активных соединений, которые метаболизируются микробами с образованием различных метаболитов [237], таких как ацетат, пропионат и бутират, которые участвуют в подавлении воспалительных реакций. Механизмы, с помощью которых эти диеты оказывают свое благотворное воздействие, остаются неясными, но их биологически активные пищевые компоненты, такие как ненасыщенные жирные кислоты [238], сложные углеводы и волокна [237] и полифенолы [239], очень важны.

Ненасыщенные жирные кислоты, в частности омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, обычно считаются сердечно-сосудистой защитой. Рыбий жир является основным источником животного масла, тогда как льняное масло получают из растений [238]. Как рыбий жир, так и льняное масло могут модулировать микробиоту кишечника и усиливать микробную продукцию SCFAs, причем рыбий жир более эффективен, чем льняное масло, в стимулировании роста бактерий, продуцирующих SCFAs, и снижении микробной генерации LPS (липополисахаридов); оба масла участвуют в снижении TMAO, причем рыбий жир является наиболее эффективным при обострении атерогенеза [238]. Бета-глюкан, природный полисахарид из клеточных стенок растений, относится к одной из фракций пищевых волокон, считающихся пребиотиком, который стимулирует рост полезных кишечных бактерий [240], производит SCFAs [237] и снижает концентрацию холестерина и глюкозы в крови, что снижает риск развития ССЗ и диабета.

Полифенолы, главным образом основанные в средиземноморских и растительных диетах, представляют собой группу фитохимических веществ, широко распространенных в рационе человека и считающихся очень важными в профилактике заболеваний благодаря их способности модулировать микробиоту. В животных моделях полифенолы увеличивают бактерии, которые вызывают продукцию SCFAs, и уменьшают бактерии, которые производят LPS. Наиболее важными группами полифенолов, в основном содержащимися в плодах, являются флавоноиды, флавоны и флавонолы [239]. Соответственно, было показано, что прием цельных плодов является хорошей стратегией профилактики заболеваний путем увеличения роста полезных бактерий (например, бифидобактерий и лактобацилл) [241], что согласуется с предыдущими исследованиями с экстрактами полифенолов граната [242] и исследованиями на животных [239].

В заключение следует отметить, что потребление здоровой пищи, основанной на ненасыщенных жирных кислотах, фруктах и овощах, является лучшей стратегией в профилактике и лечении заболеваний, которые модулируются кишечной микробиотой.

5. Дальнейшие направления и перспективы

Микробиота кишечника влияет на лекарственные реакции, изменяя как фармакодинамику, так и фармакокинетику. Таким образом, активность микробиоты кишечника может приводить к изменению фармакокинетики лекарственных средств, активации пролекарств и нежелательному образованию токсических метаболитов или инактивации лекарственных средств [243]. Каждый пациент демонстрирует значительные вариации в ответ на лечение и связанные с лекарствами вредные эффекты, что приводит к значительным колебаниям заболеваемости и смертности [244-246].

Персонализированные подходы к питанию могут быть установлены для изменения микробиома человека и дальнейшего развития реакции на определенную диету. Будущее персонализированного питания позволит рационально разрабатывать диеты. Предшествующий этап включал бы индивидуальный анализ микробиома, прогнозирование конкретных ответчиков и не ответчиков и определение полезных продуктов для различных типов микробиома и желаемых результатов. В отношении ССЗ и атеросклероза индивидуальная рекомендация диеты будет зависеть от микробиоты пациента, уровня ТМАО в крови и семейного анамнеза [230].

Более глубокое понимание взаимодействия между микробиомом пациента и реакцией на лечение будет иметь основополагающее значение для совершенствования методов лечения ССЗ и разработки новых подходов, направленных на изучение микробиоты при ССЗ.

Дополнительно см.:

Микрофлора, ТМАО и атеросклероз

Триметиламин N-оксид, вырабатываемый кишечной микробиотой, ассоциируется с воспалением сосудов

См. также:

  1. Кишечный микробиом и сердечно-сосудистые заболевания
  2. Кишечный микробиом влияет на жесткость артерий
  3. Здоровье артерий зависит от микрофлоры кишечника

Литература.

  1. Organization, W.H. Cardiovascular Disease. Availabe online: https://www.who.int/cardiovascular_diseases/about_cvd/en/ (accessed on 13 November 2019).
  2. Benjamin, E.J.; Virani, S.S.; Callaway, C.W.; Chamberlain, A.M.; Chang, A.R.; Cheng, S.; Chiuve, S.E.; Cushman, M.; Delling, F.N.; Deo, R.; et al. Heart disease and stroke statistics-2018 update: A report from the American heart association. Circulation 2018, 137, e67–e492, doi:10.1161/CIR.0000000000000558.
  3. The, L. GBD 2017: A fragile world. Lancet (Lond. Engl.) 2018, 392, 1683.
  4. Ross, R. Atherosclerosis—An inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999, 340, 115–126, doi:10.1056/NEJM199901143400207.
  5. Maguire, E.M.; Pearce, S.W.A.; Xiao, Q. Foam cell formation: A new target for fighting atherosclerosis and cardiovascular disease. Vasc. Pharmacol. 2019, 112, 54–71,  doi:10.1016/j.vph.2018.08.002.
  6. Nabel, E.G. Cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 2003, 349, 60–72, doi:10.1056/NEJMra035098.
  7. Ardissino, D.; Berzuini, C.; Merlini, P.A.; Mannuccio Mannucci, P.; Surti, A.; Burtt, N.; Voight, B.; Tubaro, M.; Peyvandi, F.; Spreafico, M.; et al. Influence of 9p21.3 genetic variants on clinical and angiographic outcomes in early-onset myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2011, 58, 426–434, doi:10.1016/j.jacc.2010.11.075.
  8. Ripatti, S.; Tikkanen, E.; Orho-Melander, M.; Havulinna, A.S.; Silander, K.; Sharma, A.; Guiducci, C.; Perola, M.; Jula, A.; Sinisalo, J.; et al. A multilocus genetic risk score for coronary heart disease: Case-control and prospective cohort analyses. Lancet 2010, 376, 1393–1400, doi:10.1016/S0140-6736(10)61267-6.
  9. Labarthe, D.R. Epidemiology and Prevention of Cardiovascular Diseases: A Global Challenge; Jones & Bartlett Publishers: Sudbury, MA, USA, 2010.
  10. Jie, Z.; Xia, H.; Zhong, S.L.; Feng, Q.; Li, S.; Liang, S.; Zhong, H.; Liu, Z.; Gao, Y.; Zhao, H.; et al. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease. Nat. Commun. 2017, 8, 845, doi:10.1038/s41467-017­00900-1.
  11. Karlsson, F.H.; Fåk, F.; Nookaew, I.; Tremaroli, V.; Fagerberg, B.; Petranovic, D.; Bäckhed, F.; Nielsen, J. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat. Commun. 2012, 3, 1245.
  12. Plaza-Diaz, J.; Ruiz-Ojeda, F.J.; Gil-Campos, M.; Gil, A. Mechanisms of action of probiotics. Adv. Nutr. 2019, 10, S49–S66, doi:10.1093/advances/nmy063.  Mouzaki, M.; Comelli, E.M.; Arendt, B.M.; Bonengel, J.; Fung, S.K.; Fischer, S.E.; McGilvray, I.D.; Allard,  J.P. Intestinal microbiota in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2013, 58, 120–127, doi:10.1002/hep.26319.
  13. Tang, W.H.W.; Backhed, F.; Landmesser, U.; Hazen, S.L. Intestinal microbiota in cardiovascular health and disease: JACC state-of-the-art review. J. Am. Coll. Cardiol. 2019, 73, 2089–2105, doi:10.1016/j.jacc.2019.03.024.
  14. Tang, W.W.; Kitai, T.; Hazen, S.L. Gut microbiota in cardiovascular health and disease. Circ. Res. 2017, 120, 1183–1196.
  15. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Mahowald, M.A.; Magrini, V.; Mardis, E.R.; Gordon, J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006, 444, 1027–1031, doi:10.1038/nature05414.
  16. Qin, J.; Li, Y.; Cai, Z.; Li, S.; Zhu, J.; Zhang, F.; Liang, S.; Zhang, W.; Guan, Y.; Shen, D.; et al. A metagenome­wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012, 490, 55–60, doi:10.1038/nature11450.
  17. Reinhardt, C. The gut microbiota as an influencing factor of arterial thrombosis. Hamostaseologie 2019, 39, 173–179, doi:10.1055/s-0038-1675357.
  18. Jackel, S.; Kiouptsi, K.; Lillich, M.; Hendrikx, T.; Khandagale, A.; Kollar, B.; Hormann, N.; Reiss, C.; Subramaniam, S.; Wilms, E.; et al. Gut microbiota regulate hepatic von Willebrand factor synthesis and  arterial thrombus formation via Toll-like receptor-2. Blood 2017, 130, 542–553, doi:10.1182/blood-2016-11­754416. 
  19. Álvarez-Mercado, A.I.; Navarro-Oliveros, M.; Robles-Sánchez, C.; Plaza-Díaz, J.; Sáez-Lara, M.J.; Muñoz-Quezada, S.; Fontana, L.; Abadía-Molina, F. Microbial population changes and their relationship with human health and disease. Microorganisms 2019, 7, 68.
  20. Group, N.H.W.; Peterson, J.; Garges, S.; Giovanni, M.; McInnes, P.; Wang, L.; Schloss, J.A.; Bonazzi, V.; McEwen, J.E.; Wetterstrand, K.A.; et al. The NIH human microbiome project. Genome Res. 2009, 19, 2317– 2323, doi:10.1101/gr.096651.109.
  21. Roy, S.; Trinchieri, G. Microbiota: A key orchestrator of cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 2017, 17, 271–285, doi:10.1038/nrc.2017.13.
  22. Micheel, C.M.; Nass, S.J.; Omenn, G.S. Omics-based clinical discovery: Science, technology, and applications. In Evolution of Translational Omics: Lessons Learned and the Path Forward; National Academies Press: Washington, DC, USA, 2012.
  23. Maruvada, P.; Leone, V.; Kaplan, L.M.; Chang, E.B. The human microbiome and obesity: Moving beyond associations. Cell Host Microbe 2017, 22, 589–599, doi:10.1016/j.chom.2017.10.005.
  24. Miyamoto, J.; Igarashi, M.; Watanabe, K.; Karaki, S.I.; Mukouyama, H.; Kishino, S.; Li, X.; Ichimura, A.; Irie, J.; Sugimoto, Y.; et al. Gut microbiota confers host resistance to obesity by metabolizing dietary polyunsaturated fatty acids. Nat. Commun. 2019, 10, 4007, doi:10.1038/s41467-019-11978-0.
  25. Rajagopala, S.V.; Vashee, S.; Oldfield, L.M.; Suzuki, Y.; Venter, J.C.; Telenti, A.; Nelson, K.E. The human microbiome and cancer. Cancer Prev. Res. 2017, 10, 226–234, doi:10.1158/1940-6207.CAPR-16-0249.
  26. Liang, W.; Yang, Y.; Wang, H.; Wang, H.; Yu, X.; Lu, Y.; Shen, S.; Teng, L. Gut microbiota shifts in patients with gastric cancer in perioperative period. Medicine (Baltimore) 2019, 98, e16626, doi:10.1097/MD.0000000000016626.
  27. Kostic, A.D.; Gevers, D.; Pedamallu, C.S.; Michaud, M.; Duke, F.; Earl, A.M.; Ojesina, A.I.; Jung, J.; Bass, A.J.; Tabernero, J.; et al. Genomic analysis identifies association of Fusobacterium with colorectal carcinoma. Genome Res. 2012, 22, 292–298, doi:10.1101/gr.126573.111.
  28. McCoy, A.N.; Araujo-Perez, F.; Azcarate-Peril, A.; Yeh, J.J.; Sandler, R.S.; Keku, T.O. Fusobacterium is associated with colorectal adenomas. PLoS ONE 2013, 8, e53653, doi:10.1371/journal.pone.0053653.
  29. McIlroy, J.; Ianiro, G.; Mukhopadhya, I.; Hansen, R.; Hold, G.L. Review article: The gut microbiome in inflammatory bowel disease-avenues for microbial management. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018, 47, 26–42, doi:10.1111/apt.14384.
  30. Sitkin, S.; Demyanova, E.; Vakhitov, T.; Pokrotnieks, J. Altered sphingolipid metabolism and its interaction with the intestinal microbiome is another key to the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2019, 25, e157–e158, doi:10.1093/ibd/izz228.
  31. Yeoh, N.; Burton, J.P.; Suppiah, P.; Reid, G.; Stebbings, S. The role of the microbiome in rheumatic diseases. Curr. Rheumatol. Rep. 2013, 15, 314, doi:10.1007/s11926-012-0314-y.
  32. van Dijkhuizen, E.H.P.; Del Chierico, F.; Malattia, C.; Russo, A.; Pires Marafon, D.; Ter Haar, N.M.; Magni-Manzoni, S.; Vastert, S.J.; Dallapiccola, B.; Prakken, B.; et al. Microbiome analytics of the gut microbiota in patients with juvenile idiopathic arthritis: A longitudinal observational cohort study. Arthritis Rheumatol. 2019, 71, 1000–1010, doi:10.1002/art.40827.
  33. Ascher, S.; Reinhardt, C. The gut microbiota: An emerging risk factor for cardiovascular and cerebrovascular disease. Eur. J. Immunol. 2018, 48, 564–575, doi:10.1002/eji.201646879.
  34. Miele, L.; Giorgio, V.; Alberelli, M.A.; De Candia, E.; Gasbarrini, A.; Grieco, A. Impact of gut microbiota on obesity, diabetes, and cardiovascular disease risk. Curr. Cardiol. Rep. 2015, 17, 120, doi:10.1007/s11886-015­0671-z.
  35. Koeth, R.A.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Buffa, J.A.; Org, E.; Sheehy, B.T.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Li, L.; et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat. Med. 2013, 19, 576–585, doi:10.1038/nm.3145.
  36. Zhu, W.; Gregory, J.C.; Org, E.; Buffa, J.A.; Gupta, N.; Wang, Z.; Li, L.; Fu, X.; Wu, Y.; Mehrabian, M.; et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell 2016, 165, 111– 124, doi:10.1016/j.cell.2016.02.011.
  37. Benakis, C.; Brea, D.; Caballero, S.; Faraco, G.; Moore, J.; Murphy, M.; Sita, G.; Racchumi, G.; Ling, L.; Pamer, E.G.; et al. Commensal microbiota affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal gammadelta T cells. Nat. Med. 2016, 22, 516–523, doi:10.1038/nm.4068.
  38. Lin, L.; Zhang, J. Role of intestinal microbiota and metabolites on gut homeostasis and human diseases. BMC Immunol. 2017, 18, 2, doi:10.1186/s12865-016-0187-3.
  39. Kohling, H.L.; Plummer, S.F.; Marchesi, J.R.; Davidge, K.S.; Ludgate, M. The microbiota and autoimmunity: Their role in thyroid autoimmune diseases. Clin. Immunol. 2017, 183, 63–74, doi:10.1016/j.clim.2017.07.001.
  40. Chambers, E.S.; Preston, T.; Frost, G.; Morrison, D.J. Role of gut microbiota-generated short-chain fatty acids in metabolic and cardiovascular health. Curr. Nutr. Rep. 2018, 7, 198–206, doi:10.1007/s13668-018-0248­8.
  41. Pluznick, J.L.; Protzko, R.J.; Gevorgyan, H.; Peterlin, Z.; Sipos, A.; Han, J.; Brunet, I.; Wan, L.X.; Rey, F.; Wang, T.; et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 4410–4415, doi:10.1073/pnas.1215927110.
  42. Natarajan, N.; Hori, D.; Flavahan, S.; Steppan, J.; Flavahan, N.A.; Berkowitz, D.E.; Pluznick, J.L. Microbial short chain fatty acid metabolites lower blood pressure via endothelial G protein-coupled receptor 41. Physiol. Genom. 2016, 48, 826–834, doi:10.1152/physiolgenomics.00089.2016.
  43. Wang, B.; Jiang, X.; Cao, M.; Ge, J.; Bao, Q.; Tang, L.; Chen, Y.; Li, L. Altered fecal microbiota correlates with liver biochemistry in nonobese patients with non-alcoholic fatty liver disease. Sci. Rep. 2016, 6, 32002, doi:10.1038/srep32002.
  44. Perry, R.J.; Peng, L.; Barry, N.A.; Cline, G.W.; Zhang, D.; Cardone, R.L.; Petersen, K.F.; Kibbey, R.G.; Goodman, A.L.; Shulman, G.I. Acetate mediates a microbiome-brain-beta-cell axis to promote metabolic syndrome. Nature 2016, 534, 213–217, doi:10.1038/nature18309.
  45. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Backhed, F. From dietary fiber to host physiology: Short-Chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345, doi:10.1016/j.cell.2016.05.041.
  46. Rios-Covian, D.; Gueimonde, M.; Duncan, S.H.; Flint, H.J.; de los Reyes-Gavilan, C.G. Enhanced butyrate formation by cross-feeding between Faecalibacterium prausnitzii and Bifidobacterium adolescentis. FEMS Microbiol. Lett. 2015, 362, doi:10.1093/femsle/fnv176.
  47. Hoek, M.; Merks, R.M.H. Emergence of microbial diversity due to cross-feeding interactions in a spatial model of gut microbial metabolism. BMC Syst. Biol. 2017, 11, 56, doi:10.1186/s12918-017-0430-4.
  48. Cummings, J.H.; Pomare, E.W.; Branch, W.J.; Naylor, C.P.; Macfarlane, G.T. Short chain fatty acids in human large intestine, portal, hepatic and venous blood. Gut 1987, 28, 1221–1227, doi:10.1136/gut.28.10.1221.
  49. Louis, P.; Flint, H.J. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ. Microbiol. 2017, 19, 29–41, doi:10.1111/1462-2920.13589.
  50. Granado-Serrano, A.B.; Martin-Gari, M.; Sanchez, V.; Riart Solans, M.; Berdun, R.; Ludwig, I.A.; Rubio, L.; Vilaprinyo, E.; Portero-Otin, M.; Serrano, J.C.E. Faecal bacterial and short-chain fatty acids signature in hypercholesterolemia. Sci. Rep. 2019, 9, 1772, doi:10.1038/s41598-019-38874-3.
  51. Yamashita, M.; Okubo, H.; Kobuke, K.; Ohno, H.; Oki, K.; Yoneda, M.; Tanaka, J.; Hattori, N. Alteration of gut microbiota by a Westernized lifestyle and its correlation with insulin resistance in non-diabetic Japanese men. J. Diabetes Investig. 2019, 10, 1463–1470, doi:10.1111/jdi.13048.
  52. Zhong, H.; Penders, J.; Shi, Z.; Ren, H.; Cai, K.; Fang, C.; Ding, Q.; Thijs, C.; Blaak, E.E.; Stehouwer, C.D.A.; et al. Impact of early events and lifestyle on the gut microbiota and metabolic phenotypes in young school-age children. Microbiome 2019, 7, 2, doi:10.1186/s40168-018-0608-z.
  53. Ruggles, K.V.; Wang, J.; Volkova, A.; Contreras, M.; Noya-Alarcon, O.; Lander, O.; Caballero, H.; Dominguez-Bello, M.G. Changes in the gut microbiota of urban subjects during an immersion in the traditional diet and lifestyle of a rainforest village. mSphere 2018, 3, doi:10.1128/mSphere.00193–18.
  54. Dubois, G.; Girard, C.; Lapointe, F.J.; Shapiro, B.J. The Inuit gut microbiome is dynamic over time and shaped by traditional foods. Microbiome 2017, 5, 151, doi:10.1186/s40168-017-0370-7.
  55. Palmer, C.; Bik, E.M.; DiGiulio, D.B.; Relman, D.A.; Brown, P.O. Development of the human infant intestinal microbiota. PLoS Biol. 2007, 5, e177, doi:10.1371/journal.pbio.0050177.
  56. Human Microbiome Project, C. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 2012, 486, 207–214, doi:10.1038/nature11234.
  57. Faith, J.J.; Guruge, J.L.; Charbonneau, M.; Subramanian, S.; Seedorf, H.; Goodman, A.L.; Clemente, J.C.; Knight, R.; Heath, A.C.; Leibel, R.L.; et al. The long-term stability of the human gut microbiota. Science 2013, 341, 1237439, doi:10.1126/science.1237439.
  58. Wu, Y.; Wan, J.; Choe, U.; Pham, Q.; Schoene, N.W.; He, Q.; Li, B.; Yu, L.; Wang, T.T.Y. Interactions between food and gut microbiota: Impact on human health. Annu. Rev. Food Sci. Technol. 2019, 10, 389–408, doi:10.1146/annurev-food-032818-121303.
  59. Proctor, C.; Thiennimitr, P.; Chattipakorn, N.; Chattipakorn, S.C. Diet, gut microbiota and cognition. Metab. Brain Dis. 2017, 32, 1–17, doi:10.1007/s11011-016-9917-8.
  60. Mailing, L.J.; Allen, J.M.; Buford, T.W.; Fields, C.J.; Woods, J.A. Exercise and the gut microbiome: A review of the evidence, potential mechanisms, and implications for human health. Exerc. Sport Sci. Rev. 2019, 47, 75–85, doi:10.1249/JES.0000000000000183.
  61. Neufeld, K.A.; Kang, N.; Bienenstock, J.; Foster, J.A. Effects of intestinal microbiota on anxiety-like behavior. Commun. Integr. Biol. 2011, 4, 492–494, doi:10.4161/cib.4.4.15702.
  62. Lach, G.; Schellekens, H.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Anxiety, depression, and the microbiome: A role for gut peptides. Neurother. J. Am. Soc. Exp. Neurother. 2018, 15, 36–59, doi:10.1007/s13311-017-0585-0.
  63. Petra, A.I.; Panagiotidou, S.; Hatziagelaki, E.; Stewart, J.M.; Conti, P.; Theoharides, T.C. Gut-microbiota­brain axis and its effect on neuropsychiatric disorders with suspected immune dysregulation. Clin. Ther. 2015, 37, 984–995, doi:10.1016/j.clinthera.2015.04.002.
  64. Kim, N.; Yun, M.; Oh, Y.J.; Choi, H.J. Mind-altering with the gut: Modulation of the gut-brain axis with probiotics. J. Microbiol. 2018, 56, 172–182, doi:10.1007/s12275-018-8032-4.
  65. Dumas, M.E.; Kinross, J.; Nicholson, J.K. Metabolic phenotyping and systems biology approaches to understanding metabolic syndrome and fatty liver disease. Gastroenterology 2014, 146, 46–62.
  66. Dumas, M.-E.; Barton, R.H.; Toye, A.; Cloarec, O.; Blancher, C.; Rothwell, A.; Fearnside, J.; Tatoud, R.; Blanc, V.; Lindon, J.C. Metabolic profiling reveals a contribution of gut microbiota to fatty liver phenotype in insulin-resistant mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 12511–12516.
  67. Ridaura, V.K.; Faith, J.J.; Rey, F.E.; Cheng, J.; Duncan, A.E.; Kau, A.L.; Griffin, N.W.; Lombard, V.; Henrissat, B.; Bain, J.R. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science 2013, 341, 1241214.
  68. Turnbaugh, P.J.; Gordon, J.I. The core gut microbiome, energy balance and obesity. J. Physiol. 2009, 587, 4153–4158.
  69. Turnbaugh, P.J.; Hamady, M.; Yatsunenko, T.; Cantarel, B.L.; Duncan, A.; Ley, R.E.; Sogin, M.L.; Jones, W.J.; Roe, B.A.; Affourtit, J.P. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009, 457, 480.
  70. Barrett, E.; Kwan, H. Bacterial reduction of trimethylamine oxide. Annu. Rev. Microbiol. 1985, 39, 131–149.
  71. Smith, J.L.; Wishnok, J.S.; Deen, W.M. Metabolism and excretion of methylamines in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1994, 125, 296–308.
  72. Zhang, A.; Mitchell, S.; Smith, R. Dietary precursors of trimethylamine in man: A pilot study. Food Chem. Toxicol. 1999, 37, 515–520.
  73. Bain, M.A.; Fornasini, G.; Evans, A.M. Trimethylamine: Metabolic, pharmacokinetic and safety aspects. Curr. Drug Metab. 2005, 6, 227–240.
  74. Li, Z.; Vance, D.E. Thematic review series: Glycerolipids. Phosphatidylcholine and choline homeostasis. J. Lipid Res. 2008, 49, 1187–1194.
  75. Geiger, O.; López-Lara, I.M.; Sohlenkamp, C. Phosphatidylcholine biosynthesis and function in bacteria. Biochim. Et Biophys. Acta (BBA) Mol. Cell Biol. Lipids 2013, 1831, 503–513.
  76. Tang, W.H.; Hazen, S.L. The contributory role of gut microbiota in cardiovascular disease. J. Clin. Investig. 2014, 124, 4204–4211, doi:10.1172/JCI72331.
  77. Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B.J.; Koeth, R.; Levison, B.S.; DuGar, B.; Feldstein, A.E.; Britt, E.B.; Fu, X.; Chung, Y.-M. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011, 472, 57.
  78. Koeth, R.A.; Lam-Galvez, B.R.; Kirsop, J.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Gu, X.; Copeland, M.F.; Bartlett, D.; Cody, D.B.; Dai, H.J., et al. L-Carnitine in omnivorous diets induces an atherogenic gut microbial pathway in humans. J. Clin. Invest. 2019, 129, doi:10.1172/JCI94601.
  79. Tang, W.W.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Koeth, R.A.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1575–1584.
  80. Lever, M.; George, P.M.; Slow, S.; Bellamy, D.; Young, J.M.; Ho, M.; McEntyre, C.J.; Elmslie, J.L.; Atkinson, W.; Molyneux, S.L. Betaine and trimethylamine-N-oxide as predictors of cardiovascular outcomes show different patterns in diabetes mellitus: An observational study. PLoS ONE 2014, 9, e114969.
  81. Mente, A.; Chalcraft, K.; Ak, H.; Davis, A.D.; Lonn, E.; Miller, R.; Potter, M.A.; Yusuf, S.; Anand, S.S.; McQueen, M.J. The relationship between trimethylamine-N-oxide and prevalent cardiovascular disease in a multiethnic population living in Canada. Can. J. Cardiol. 2015, 31, 1189–1194.
  82. Trøseid, M.; Ueland, T.; Hov, J.R.; Svardal, A.; Gregersen, I.; Dahl, C.P.; Aakhus, S.; Gude, E.; Bjørndal, B.; Halvorsen, B.; et al. Microbiota-dependent metabolite trimethylamine-N-oxide is associated with disease severity and survival of patients with chronic heart failure. J. Intern. Med. 2015, 277, 717–726, doi:10.1111/joim.12328.
  83. Kaluza, J.; Åkesson, A.; Wolk, A. Processed and unprocessed red meat consumption and risk of heart failure: Prospective study of men. Circ. Heart Fail. 2014, 7, 552–557.
  84. Pan, A.; Sun, Q.; Bernstein, A.M.; Schulze, M.B.; Manson, J.E.; Stampfer, M.J.; Willett, W.C.; Hu, F.B. Red meat consumption and mortality: Results from 2 prospective cohort studies. Arch. Intern. Med. 2012, 172, 555–563.
  85. Spence, J.D.; Jenkins, D.J.; Davignon, J. Egg yolk consumption and carotid plaque. Atherosclerosis 2012, 224, 469–473.
  86. Kaluza, J.; Wolk, A.; Larsson, S.C. Red meat consumption and risk of stroke: A meta-analysis of prospective studies. Stroke 2012, 43, 2556–2560.
  87. Larsson, S.C.; Orsini, N. Red meat and processed meat consumption and all-cause mortality: A meta­analysis. Am. J. Epidemiol. 2013, 179, 282–289.
  88. Djoussé, L.; Gaziano, J.M. Egg consumption in relation to cardiovascular disease and mortality: The Physicians' Health Study. Am. J. Clin. Nutr. 2008, 87, 964–969.
  89. Djoussé, L.; Gaziano, J.M. Egg consumption and risk of heart failure in the Physicians’ Health Study. Circulation 2008, 117, 512.
  90. Qureshi, A.I.; Suri, M.F.K.; Ahmed, S.; Nasar, A.; Divani, A.A.; Kirmani, J.F. Regular egg consumption does not increase the risk of stroke and cardiovascular diseases. Med. Sci. Monit. 2007, 13, 8.
  91. Scrafford, C.G.; Tran, N.L.; Barraj, L.M.; Mink, P.J. Egg consumption and CHD and stroke mortality: A prospective study of US adults. Public Health Nutr. 2011, 14, 261–270.
  92. Tran, N.L.; Barraj, L.M.; Heilman, J.M.; Scrafford, C.G. Egg consumption and cardiovascular disease among diabetic individuals: A systematic review of the literature. Diabetes Metab. Syndr. Obes. Targ. Ther. 2014, 7, 121.
  93. Miller, C.A.; Corbin, K.D.; da Costa, K.-A.; Zhang, S.; Zhao, X.; Galanko, J.A.; Blevins, T.; Bennett, B.J.; O’Connor, A.; Zeisel, S.H. Effect of egg ingestion on trimethylamine-N-oxide production in humans: A randomized, controlled, dose-response study. Am. J. Clin. Nutr. 2014, 100, 778–786.
  94. Wang, Z.; Tang, W.W.; Buffa, J.A.; Fu, X.; Britt, E.B.; Koeth, R.A.; Levison, B.S.; Fan, Y.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Prognostic value of choline and betaine depends on intestinal microbiota-generated metabolite trimethylamine-N-oxide. Eur. Heart J. 2014, 35, 904–910.
  95. Klinder, A.; Shen, Q.; Heppel, S.; Lovegrove, J.A.; Rowland, I.; Tuohy, K.M. Impact of increasing fruit and vegetables and flavonoid intake on the human gut microbiota. Food Funct. 2016, 7, 1788–1796, doi:10.1039/c5fo01096a.
  96. Gomez-Arango, L.F.; Barrett, H.L.; McIntyre, H.D.; Callaway, L.K.; Morrison, M.; Dekker Nitert, M. Increased systolic and diastolic blood pressure is associated with altered gut microbiota composition and butyrate production in early pregnancy. Hypertension 2016, 68, 974–981.
  97. Heianza, Y.; Ma, W.; Manson, J.E.; Rexrode, K.M.; Qi, L. Gut microbiota metabolites and risk of major adverse cardiovascular disease events and death: A systematic review and meta-analysis of prospective studies. J. Am. Heart Assoc. 2017, 6, doi:10.1161/JAHA.116.004947.
  98. Vázquez-Fresno, R.; Llorach, R.; Perera, A.; Mandal, R.; Feliz, M.; Tinahones, F.J.; Wishart, D.S.; Andres-Lacueva, C. Clinical phenotype clustering in cardiovascular risk patients for the identification of responsive metabotypes after red wine polyphenol intake. J. Nutr. Biochem. 2016, 28, 114–120, doi:10.1016/j.jnutbio.2015.10.002.
  99. Guasch-Ferre, M.; Hu, F.B.; Ruiz-Canela, M.; Bullo, M.; Yu, E.; Zheng, Y.; Toledo, E.; Wang, D.D.; Hruby, A.; Corella, D.; et al. Gut microbiota related plasma metabolites and risk of cardiovascular disease in the PREDIMED study. Circulation 2017, 135, A23.
  100. Kerley, C.P. Dietary patterns and components to prevent and treat heart failure: A comprehensive review of human studies. Nutr. Res. Rev. 2018, doi:10.1017/S0954422418000148.
  101. Qi, J.; You, T.; Li, J.; Pan, T.; Xiang, L.; Han, Y.; Zhu, L. Circulating trimethylamine N-oxide and the risk of cardiovascular diseases: A systematic review and meta-analysis of 11 prospective cohort studies. J. Cell. Mol. Med. 2018, 22, 185–194, doi:10.1111/jcmm.13307.
  102. Yao, M.E.; Liao, P.D.; Zhao, X.J.; Wang, L. Trimethylamine-N-oxide has prognostic value in coronary heart disease: A meta-analysis and dose-response analysis. BMC Cardiovasc. Disord. 2020, 20, 7, doi:10.1186/s12872-019-01310-5.
  103. Abbasi, J. TMAO and heart disease: The new red meat risk? JAMA 2019, 321, 2149–2151, doi:10.1001/jama.2019.3910.
  104. McCarty, M.F. L-carnitine consumption, its metabolism by intestinal microbiota, and cardiovascular health. Mayo. Clin. Proc. 2013, 88, 786–789, doi:10.1016/j.mayocp.2013.06.004.
  105. Landfald, B.; Valeur, J.; Berstad, A.; Raa, J. Microbial trimethylamine-N-oxide as a disease marker: Something fishy? Microb. Ecol. Health Dis. 2017, 28, 1327309, doi:10.1080/16512235.2017.1327309.
  106. Ussher, J.R.; Lopaschuk, G.D.; Arduini, A. Gut microbiota metabolism of L-carnitine and cardiovascular risk. Atherosclerosis 2013, 231, 456–461, doi:10.1016/j.atherosclerosis.2013.10.013.
  107. Meyer, K.A.; Benton, T.Z.; Bennett, B.J.; Jacobs, D.R., Jr.; Lloyd-Jones, D.M.; Gross, M.D.; Carr, J.J.; Gordon-Larsen, P.; Zeisel, S.H. Microbiota-dependent metabolite trimethylamine N-oxide and coronary artery calcium in the Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study (CARDIA). J. Am. Heart Assoc. 2016, 5, doi:10.1161/JAHA.116.003970.
  108. Cani, P.D.; Amar, J.; Iglesias, M.A.; Poggi, M.; Knauf, C.; Bastelica, D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Tuohy, K.M.; Chabo, C.; et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007, 56, 1761–1772, doi:10.2337/db06-1491.
  109. Taki, K.; Tsuruta, Y.; Niwa, T. Indoxyl sulfate and atherosclerotic risk factors in hemodialysis patients. Am. J. Nephrol. 2007, 27, 30–35.
  110. Meijers, B.K.; Verbeke, K.; Dehaen, W.; Vanrenterghem, Y.; Hoylaerts, M.F.; Evenepoel, P. The uremic retention solute p-cresyl sulfate and markers of endothelial damage. Am. J. Kidney Dis. 2009, 54, 891–901.
  111. Buffie, C.G.; Pamer, E.G. Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 790–801.
  112. Kamada, N.; Seo, S.-U.; Chen, G.Y.; Núñez, G. Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 321.
  113. Collins, S.M. A role for the gut microbiota in IBS. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 497.
  114. Tsai, S.; Winer, S.; Winer, D.A. Gut T cells feast on GLP-1 to modulate cardiometabolic disease. Cell Metab. 2019, 29, 787–789.
  115. Alphonse, P.A.S.; Jones, P.J.H. Revisiting human cholesterol synthesis and absorption: The reciprocity paradigm and its key regulators. Lipids 2016, 51, 519–536, doi:10.1007/s11745-015-4096-7.
  116. Lyte, M. Probiotics function mechanistically as delivery vehicles for neuroactive compounds: Microbial endocrinology in the design and use of probiotics. Bioessays 2011, 33, 574–581, doi:10.1002/bies.201100024.
  117. Lan, T.H.; Huang, X.Q.; Tan, H.M. Vascular fibrosis in atherosclerosis. Cardiovasc. Pathol. Off. J. Soc. Cardiovasc. Pathol. 2013, 22, 401–407, doi:10.1016/j.carpath.2013.01.003.
  118. Karbach, S.H.; Schönfelder, T.; Brandão, I.; Wilms, E.; Hörmann, N.; Jäckel, S.; Schüler, R.; Finger, S.; Knorr, M.; Lagrange, J. Gut microbiota promote angiotensin II–induced arterial hypertension and vascular dysfunction. J. Am. Heart Assoc. 2016, 5, e003698.
  119. Geurts, L.; Lazarevic, V.; Derrien, M.; Everard, A.; Van Roye, M.; Knauf, C.; Valet, P.; Girard, M.; Muccioli, G.G.; François, P. Altered gut microbiota and endocannabinoid system tone in obese and diabetic leptin­resistant mice: Impact on apelin regulation in adipose tissue. Front. Microbiol. 2011, 2, 149.
  120. Huart, J.; Leenders, J.; Taminiau, B.; Descy, J.; Saint-Remy, A.; Daube, G.; Krzesinski, J.M.; Melin, P.; de Tullio, P.; Jouret, F. Gut microbiota and fecal levels of short-chain fatty acids differ upon 24-hour blood pressure levels in men. Hypertension 2019, 74, 1005–1013, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.12588.
  121. Loo, R.L.; Zou, X.; Appel, L.J.; Nicholson, J.K.; Holmes, E. Characterization of metabolic responses to healthy diets and association with blood pressure: Application to the Optimal Macronutrient Intake Trial for Heart Health (OmniHeart), a randomized controlled study. Am. J. Clin. Nutr. 2018, 107, 323–334, doi:10.1093/ajcn/nqx072.
  122. van den Munckhof, I.C.L.; Kurilshikov, A.; ter Horst, R.; Riksen, N.P.; Joosten, L.A.B.; Zhernakova, A.; Fu, J.; Keating, S.T.; Netea, M.G.; de Graaf, J.; et al. Role of gut microbiota in chronic low-grade inflammation as potential driver for atherosclerotic cardiovascular disease: A systematic review of human studies. Obes. Rev. 2018, 19, 1719–1734, doi:10.1111/obr.12750.
  123. Lam, O.L.T.; Zhang, W.; Samaranayake, L.P.; Li, L.S.W.; McGrath, C. A systematic review of the effectiveness of oral health promotion activities among patients with cardiovascular disease. Int. J. Cardiol. 2011, 151, 261–267, doi:10.1016/j.ijcard.2010.11.014.
  124. Renvert, S.; Pettersson, T.; Ohlsson, O.; Persson, G.R. Bacterial profile and burden of periodontal infection in subjects with a diagnosis of acute coronary syndrome. J. Periodontol. 2006, 77, 1110–1119, doi:10.1902/jop.2006.050336.
  125. Pussinen, P.J.; Alfthan, G.; Rissanen, H.; Reunanen, A.; Asikainen, S.; Knekt, P. Antibodies to periodontal pathogens and stroke risk. Stroke 2004, 35, 2020–2023, doi:10.1161/01.STR.0000136148.29490.fe.
  126. Beck, J.D.; Eke, P.; Heiss, G.; Madianos, P.; Couper, D.; Lin, D.; Moss, K.; Elter, J.; Offenbacher, S. Periodontal disease and coronary heart disease: A reappraisal of the exposure. Circulation 2005, 112, 19–24, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.104.511998.
  127. Yang, S.; Li, X.; Yang, F.; Zhao, R.; Pan, X.; Liang, J.; Tian, L.; Li, X.; Liu, L.; Xing, Y., et al. Gut Microbiota-Dependent Marker TMAO in Promoting Cardiovascular Disease: Inflammation Mechanism, Clinical Prognostic, and Potential as a Therapeutic Target. Front Pharmacol. 2019, 10, 1360, doi:10.3389/fphar.2019.01360.
  128. Mell, B.; Jala, V.R.; Mathew, A.V.; Byun, J.; Waghulde, H.; Zhang, Y.; Haribabu, B.; Vijay-Kumar, M.; Pennathur, S.; Joe, B. Evidence for a link between gut microbiota and hypertension in the Dahl rat. Physiol. Genom. 2015, 47, 187–197, doi:10.1152/physiolgenomics.00136.2014.
  129. Karlsson, C.; Ahrné, S.; Molin, G.; Berggren, A.; Palmquist, I.; Fredrikson, G.N.; Jeppsson, B. Probiotic therapy to men with incipient arteriosclerosis initiates increased bacterial diversity in colon: A randomized controlled trial. Atherosclerosis 2010, 208, 228–233, doi:10.1016/j.atherosclerosis.2009.06.019.
  130. Fernández-Ruiz, I. Acute coronary syndromes: Microbial-dependent TMAO as a prognostic marker in ACS. Nat. Rev. Cardiol. 2017, 14, 128.
  131. Organ, C.L.; Otsuka, H.; Bhushan, S.; Wang, Z.; Bradley, J.; Trivedi, R.; Polhemus, D.J.; Tang, W.W.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Choline diet and its gut microbe–derived metabolite, trimethylamine N-oxide, exacerbate pressure overload–induced heart failure. Circ. Heart Fail. 2016, 9, e002314.
  132. Koren, O.; Spor, A.; Felin, J.; Fåk, F.; Stombaugh, J.; Tremaroli, V.; Behre, C.J.; Knight, R.; Fagerberg, B.; Ley, R.E. Human oral, gut, and plaque microbiota in patients with atherosclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 4592–4598.
  133. Ott, S.J.; El Mokhtari, N.E.; Musfeldt, M.; Hellmig, S.; Freitag, S.; Rehman, A.; Kuhbacher, T.; Nikolaus, S.; Namsolleck, P.; Blaut, M. Detection of diverse bacterial signatures in atherosclerotic lesions of patients with coronary heart disease. Circulation 2006, 113, 929–937.
  134. Mattila, K.J.; Nieminen, M.S.; Valtonen, V.V.; Rasi, V.P.; Kesäniemi, Y.A.; Syrjälä, S.L.; Jungell, P.S.; Isoluoma, M.; Hietaniemi, K.; Jokinen, M.J. Association between dental health and acute myocardial infarction. BMJ 1989, 298, 779–781.
  135. Hyvärinen, K.; Mäntylä, P.; Buhlin, K.; Paju, S.; Nieminen, M.S.; Sinisalo, J.; Pussinen, P.J. A common periodontal pathogen has an adverse association with both acute and stable coronary artery disease. Atherosclerosis 2012, 223, 478–484.
  136. Fåk, F.; Tremaroli, V.; Bergström, G.; Bäckhed, F. Oral microbiota in patients with atherosclerosis. Atherosclerosis 2015, 243, 573–578.
  137. e Silva Filho, W.S.; Casarin, R.C.; Junior, E.L.N.; Passos, H.M.; Sallum, A.W.; Gonçalves, R.B. Microbial diversity similarities in periodontal pockets and atheromatous plaques of cardiovascular disease patients. PLoS ONE 2014, 9, e109761.
  138. Jonsson, A.L.; Backhed, F. Role of gut microbiota in atherosclerosis. Nat. Rev. Cardiol. 2017, 14, 79–87, doi:10.1038/nrcardio.2016.183.
  139. Dziubak, A.; Wojcicka, G.; Wojtak, A.; Beltowski, J. Metabolic effects of metformin in the failing heart. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, doi:10.3390/ijms19102869.
  140. McCreight, L.J.; Bailey, C.J.; Pearson, E.R. Metformin and the gastrointestinal tract. Diabetologia 2016, 59, 426–435, doi:10.1007/s00125-015-3844-9.
  141. Munch Roager, H.; Vogt, J.K.; Kristensen, M.; Hansen, L.B.S.; Ibrügger, S.; Maerkedahl, R.B.; Bahl, M.I.; Lind, M.V.; Nielsen, R.L.; Frøkiaer, H.; et al. Whole grain-rich diet reduces body weight and systemic low­ grade inflammation without inducing major changes of the gut microbiome: A randomised cross-over trial. Gut 2019, 68, 83–93, doi:10.1136/gutjnl-2017-314786.
  142. Plaza-Diaz, J.; Gomez-Llorente, C.; Abadia-Molina, F.; Saez-Lara, M.J.; Campana-Martin, L.; Munoz-Quezada, S.; Romero, F.; Gil, A.; Fontana, L. Effects of Lactobacillus paracasei CNCM I-4034, Bifidobacterium breve CNCM I-4035 and Lactobacillus rhamnosus CNCM I-4036 on hepatic steatosis in Zucker rats. PLoS ONE 2014, 9, e98401, doi:10.1371/journal.pone.0098401.
  143. Battson, M.L.; Lee, D.M.; Weir, T.L.; Gentile, C.L. The gut microbiota as a novel regulator of cardiovascular function and disease. J. Nutr. Biochem. 2018, 56, 1–15.
  144. Kiechl, S.; Egger, G.; Mayr, M.; Wiedermann, C.J.; Bonora, E.; Oberhollenzer, F.; Muggeo, M.; Xu, Q.; Wick, G.; Poewe, W.; et al. Chronic infections and the risk of carotid atherosclerosis: Prospective results from a large population study. Circulation 2001, 103, 1064–1070, doi:10.1161/01.cir.103.8.1064.
  145. Niebauer, J.; Volk, H.D.; Kemp, M.; Dominguez, M.; Schumann, R.R.; Rauchhaus, M.; Poole-Wilson, P.A.; Coats, A.J.; Anker, S.D. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: A prospective cohort study. Lancet 1999, 353, 1838–1842, doi:10.1016/S0140-6736(98)09286-1.
  146. Miller, M.A.; McTernan, P.G.; Harte, A.L.; Silva, N.F.; Strazzullo, P.; Alberti, K.G.; Kumar, S.; Cappuccio, F.P. Ethnic and sex differences in circulating endotoxin levels: A novel marker of atherosclerotic and cardiovascular risk in a British multi-ethnic population. Atherosclerosis 2009, 203, 494–502, doi:10.1016/j.atherosclerosis.2008.06.018.
  147. Li, J.; Lin, S.; Vanhoutte, P.M.; Woo, C.W.; Xu, A. Akkermansia muciniphila protects against atherosclerosis by preventing metabolic endotoxemia-induced inflammation in apoe-/-mice. Circulation 2016, 133, 2434–2446, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019645.
  148. Lehr, H.A.; Sagban, T.A.; Ihling, C.; Zahringer, U.; Hungerer, K.D.; Blumrich, M.; Reifenberg, K.; Bhakdi,  S. Immunopathogenesis of atherosclerosis: Endotoxin accelerates atherosclerosis in rabbits on hypercholesterolemic diet. Circulation 2001, 104, 914–920, doi:10.1161/hc3401.093153.
  149. Denou, E.; Lolmede, K.; Garidou, L.; Pomie, C.; Chabo, C.; Lau, T.C.; Fullerton, M.D.; Nigro, G.; Zakaroff-Girard, A.; Luche, E.; et al. Defective NOD2 peptidoglycan sensing promotes diet-induced inflammation, dysbiosis, and insulin resistance. EMBO Mol. Med. 2015, 7, 259–274, doi:10.15252/emmm.201404169.
  150. Galluzzo, S.; Patti, G.; Dicuonzo, G.; Di Sciascio, G.; Tonini, G.; Ferraro, NOD2/CARD15 polymorphisms and coronary artery disease: A case-control study. Hum. Immunol. 2011, 72, 636–640, doi:10.1016/j.humimm.2011.04.005.
  151. Yuan, H.; Zelkha, S.; Burkatovskaya, M.; Gupte, R.; Leeman, S.E.; Amar, S. Pivotal role of NOD2 in inflammatory processes affecting atherosclerosis and periodontal bone loss. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, E5059-5068, doi:10.1073/pnas.1320862110.
  152. Patel, P.; Mendall, M.A.; Carrington, D.; Strachan, D.P.; Leatham, E.; Molineaux, N.; Levy, J.; Blakeston, C.; Seymour, C.A.; Camm, A.J., et al. Association of Helicobacter pylori and Chlamydia pneumoniae infections with coronary heart disease and cardiovascular risk factors. BMJ 1995, 311, 711–714, doi:10.1136/bmj.311.7007.711. .
  153. Wright, A.T. Gut commensals make choline too. Nat. Microbiol. 2019, 4, 4–5, doi:10.1038/s41564-018-0325-1.
  154. Romano, K.A.; Vivas, E.I.; Amador-Noguez, D.; Rey, F.E. Intestinal microbiota composition modulates choline bioavailability from diet and accumulation of the proatherogenic metabolite trimethylamine-N­oxide. mBio 2015, 6, e02481, doi:10.1128/mBio.02481-14.
  155. Dong, C.; Yoon, W.; Goldschmidt-Clermont, P.J. DNA methylation and atherosclerosis. J. Nutr. 2002, 132, 2406S–2409S, doi:10.1093/jn/132.8.2406S.
  156. Zaina, S.; Lindholm, M.W.; Lund, G. Nutrition and aberrant DNA methylation patterns in atherosclerosis: More than just hyperhomocysteinemia? J. Nutr. 2005, 135, 5–8, doi:10.1093/jn/135.1.5.
  157. Salmon, W.D.; Newberne, P.M. Cardiovascular disease in choline-deficient rats. Effects of choline deficiency, nature and level of dietary lipids and proteins, and duration of feeding on plasma and liver lipid values and cardiovascular lesions. Arch. Pathol. 1962, 73, 190–209.
  158. Mudd, S.H.; Finkelstein, J.D.; Refsum, H.; Ueland, P.M.; Malinow, M.R.; Lentz, S.R.; Jacobsen, D.W.; Brattstrom, L.; Wilcken, B.; Wilcken, D.E.; et al. Homocysteine and its disulfide derivatives: A suggested consensus terminology. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20, 1704–1706, doi:10.1161/01.atv.20.7.1704.
  159. McCully, K.S.; Ragsdale, B.D. Production of arteriosclerosis by homocysteinemia. Am. J. Pathol. 1970, 61, 1– 11.
  160. Marti-Carvajal, A.J.; Sola, I.; Lathyris, D.; Dayer, M. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events. Cochrane Database Syst. Rev. 2017, 8, CD006612, doi:10.1002/14651858.CD006612.pub5.
  161. Millard, H.R.; Musani, S.K.; Dibaba, D.T.; Talegawkar, S.A.; Taylor, H.A.; Tucker, K.L.; Bidulescu, A. Dietary choline and betaine; associations with subclinical markers of cardiovascular disease risk and incidence of CVD, coronary heart disease and stroke: The Jackson Heart Study. Eur. J. Nutr. 2018, 57, 51– 60, doi:10.1007/s00394-016-1296-8.
  162. Magnúsdóttir, S.; Ravcheev, D.; de Crécy-Lagard, V.; Thiele, I. Systematic genome assessment of B-vitamin biosynthesis suggests co-operation among gut microbes. Front. Genet. 2015, 6, 148.
  163. Said, H.M. Intestinal absorption of water-soluble vitamins in health and disease. Biochem. J. 2011, 437, 357– 372.
  164. Jeon, J.; Park, K. Dietary vitamin B6 intake associated with a decreased risk of cardiovascular disease: A prospective cohort study. Nutrients 2019, 11, 1484, doi:10.3390/nu11071484.
  165. Group, H.T.C.; Landray, M.J.; Haynes, R.; Hopewell, J.C.; Parish, S.; Aung, T.; Tomson, J.; Wallendszus, K.; Craig, M.; Jiang, L.; et al. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2014, 371, 203–212, doi:10.1056/NEJMoa1300955.
  166. Jenkins, D.J.A.; Spence, J.D.; Giovannucci, E.L.; Kim, Y.I.; Josse, R.; Vieth, R.; Blanco Mejia, S.; Viguiliouk, E.; Nishi, S.; Sahye-Pudaruth, S.; et al. Supplemental vitamins and minerals for CVD prevention and treatment. J. Am. Coll. Cardiol. 2018, 71, 2570–2584, doi:10.1016/j.jacc.2018.04.020.
  167. Aung, K.; Htay, T. Review: Folic acid may reduce risk for CVD and stroke, and B-vitamin complex may reduce risk for stroke. Ann. Intern. Med. 2018, 169, JC44, doi:10.7326/ACPJC-2018-169-8-044.
  168. Wang, Y.; Jin, Y.; Wang, Y.; Li, L.; Liao, Y.; Zhang, Y.; Yu, D. The effect of folic acid in patients with cardiovascular disease: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2019, 98, e17095, doi:10.1097/MD.0000000000017095.
  169. Valentini, L.; Pinto, A.; Bourdel-Marchasson, I.; Ostan, R.; Brigidi, P.; Turroni, S.; Hrelia, S.; Hrelia, P.; Bereswill, S.; Fischer, A.; et al. Impact of personalized diet and probiotic supplementation on inflammation, nutritional parameters and intestinal microbiotaThe “RISTOMED project”: Randomized controlled trial in healthy older people. Clin. Nutr. 2015, 34, 593–602, doi:10.1016/j.clnu.2014.09.023.
  170. Larsen, J.M. The immune response to Prevotella bacteria in chronic inflammatory disease. Immunology 2017, 151, 363–374.
  171. Pearson, T.A.; Mensah, G.A.; Alexander, R.W.; Anderson, J.L.; Cannon III, R.O.; Criqui, M.; Fadl, Y.Y.; Fortmann, S.P.; Hong, Y.; Myers, G.L. Markers of inflammation and cardiovascular disease: Application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003, 107, 499–511.
  172. Ostan, R.; Bene, M.C.; Spazzafumo, L.; Pinto, A.; Donini, L.M.; Pryen, F.; Charrouf, Z.; Valentini, L.; Lochs, H.; Bourdel-Marchasson, I.; et al. Impact of diet and nutraceutical supplementation on inflammation in elderly people. Results from the RISTOMED study, an open-label randomized control trial. Clin. Nutr. 2016, 35, 812–818, doi:10.1016/j.clnu.2015.06.010.
  173. Simone, C.D.; Ciardi, A.; Grassi, A.; Gardini, S.L.; Tzantzoglou, S.; Trinchieri, V.; Moretti, S.; Jirillo, E. Effect of Bifidobacterium bifidum and Lactobacillus acidophilus on gut mucosa and peripheral blood B lymphocytes. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1992, 14, 331–340.
  174. Guillemard, E.; Tondu, F.; Lacoin, F.; Schrezenmeir, J. Consumption of a fermented dairy product containing the probiotic Lactobacillus casei DN-114001 reduces the duration of respiratory infections in the elderly in a randomised controlled trial. Br. J. Nutr. 2010, 103, 58–68, doi:10.1017/S0007114509991395.
  175. Mane, J.; Pedrosa, E.; Loren, V.; Gassull, M.A.; Espadaler, J.; Cune, J.; Audivert, S.; Bonachera, M.A.; Cabre,
  176. E. A mixture of Lactobacillus plantarum CECT 7315 and CECT 7316 enhances systemic immunity in elderly subjects. A dose-response, double-blind, placebo-controlled, randomized pilot trial. Nutr. Hosp. 2011, 26, 228–235.
  177. Dong, H.; Rowland, I.; Thomas, L.V.; Yaqoob, P. Immunomodulatory effects of a probiotic drink containing Lactobacillus casei Shirota in healthy older volunteers. Eur. J. Nutr. 2013, 52, 1853–1863, doi:10.1007/s00394­012-0487-1.
  178. Moro-Garcia, M.A.; Alonso-Arias, R.; Baltadjieva, M.; Fernandez Benitez, C.; Fernandez Barrial, M.A.; Diaz Ruisanchez, E.; Alonso Santos, R.; Alvarez Sanchez, M.; Saavedra Mijan, J.; Lopez-Larrea, C. Oral supplementation with Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus 8481 enhances systemic immunity in elderly subjects. Age 2013, 35, 1311–1326, doi:10.1007/s11357-012-9434-6.
  179. Ouwehand, A.C.; Tiihonen, K.; Saarinen, M.; Putaala, H.; Rautonen, N. Influence of a combination of Lactobacillus acidophilus NCFM and lactitol on healthy elderly: Intestinal and immune parameters. Br. J. Nutr. 2009, 101, 367–375, doi:10.1017/S0007114508003097.
  180. Schiffrin, E.J.; Parlesak, A.; Bode, C.; Bode, J.C.; van't Hof, M.A.; Grathwohl, D.; Guigoz, Y. Probiotic yogurt in the elderly with intestinal bacterial overgrowth: Endotoxaemia and innate immune functions. Br. J. Nutr. 2008, 101, 961–966.
  181. Gil-Cruz, C.; Perez-Shibayama, C.; De Martin, A.; Ronchi, F.; van der Borght, K.; Niederer, R.; Onder, L.; Lutge, M.; Novkovic, M.; Nindl, V.; et al. Microbiota-derived peptide mimics drive lethal inflammatory cardiomyopathy. Science 2019, 366, 881–886, doi:10.1126/science.aav3487.
  182. Adnan, S.; Nelson, J.W.; Ajami, N.J.; Venna, V.R.; Petrosino, J.F.; Bryan Jr, R.M.; Durgan, D.J. Alterations in the gut microbiota can elicit hypertension in rats. Physiol. Genom. 2016, 49, 96–104.
  183. Yang, T.; Santisteban, M.M.; Rodriguez, V.; Li, E.; Ahmari, N.; Carvajal, J.M.; Zadeh, M.; Gong, M.; Qi, Y.; Zubcevic, J. Gut dysbiosis is linked to hypertension. Hypertension 2015, 65, 1331–1340.
  184. Guzmán-Castañeda, S.J.; Ortega-Vega, E.L.; de la Cuesta-Zuluaga, J.; Velásquez-Mejía, E.P.; Rojas, W.; Bedoya, G.; Escobar, J.S. Gut microbiota composition explains more variance in the host cardiometabolic risk than genetic ancestry. Gut Microbes 2019, 1–14, doi:10.1080/19490976.2019.1634416.
  185. Kelly, T.N.; Bazzano, L.A.; Ajami, N.J.; He, H.; Zhao, J.; Petrosino, J.F.; Correa, A.; He, J. Gut microbiome associates with lifetime cardiovascular disease risk profile among bogalusa heart study participants. Circ. Res. 2016, 119, 956–964.
  186. Chen, J.; Guo, Y.; Gui, Y.; Xu, D. Physical exercise, gut, gut microbiota, and atherosclerotic cardiovascular diseases. Lipids Health Dis. 2018, 17, 17.
  187. Denou, E.; Marcinko, K.; Surette, M.G.; Steinberg, G.R.; Schertzer, J.D. High-intensity exercise training increases the diversity and metabolic capacity of the mouse distal gut microbiota during diet-induced obesity. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2016, 310, E982–E993, doi:10.1152/ajpendo.00537.2015.
  188. Lambert, J.E.; Myslicki, J.P.; Bomhof, M.R.; Belke, D.D.; Shearer, J.; Reimer, R.A. Exercise training modifies gut microbiota in normal and diabetic mice. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2015, 40, 749–752, doi:10.1139/apnm­2014-0452.
  189. Matsumoto, M.; Inoue, R.; Tsukahara, T.; Ushida, K.; Chiji, H.; Matsubara, N.; Hara, H. Voluntary running exercise alters microbiota composition and increases n-butyrate concentration in the rat cecum. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2008, 72, 572–576, doi:10.1271/bbb.70474.
  190. Queipo-Ortuno, M.I.; Seoane, L.M.; Murri, M.; Pardo, M.; Gomez-Zumaquero, J.M.; Cardona, F.; Casanueva, F.; Tinahones, F.J. Gut microbiota composition in male rat models under different nutritional status and physical activity and its association with serum leptin and ghrelin levels. PLoS ONE 2013, 8, e65465, doi:10.1371/journal.pone.0065465.
  191. Clarke, S.F.; Murphy, E.F.; O’Sullivan, O.; Lucey, A.J.; Humphreys, M.; Hogan, A.; Hayes, P.; O’Reilly, M.; Jeffery, I.B.; Wood-Martin, R.; et al. Exercise and associated dietary extremes impact on gut microbial diversity. Gut 2014, 63, 1913–1920, doi:10.1136/gutjnl-2013-306541.
  192. Liu, Z.; Liu, H.-Y.; Zhou, H.; Zhan, Q.; Lai, W.; Zeng, Q.; Ren, H.; Xu, D. Moderate-intensity exercise affects gut microbiome composition and influences cardiac function in myocardial infarction mice. Front. Microbiol. 2017, 8, 1687.
  193. Bermudez-Brito, M.; Plaza-Díaz, J.; Munoz-Quezada, S.; Gomez-Llorente, C.; Gil, A. Probiotic mechanisms of action. Ann. Nutr. Metab. 2012, 61, 160–174.
  194. Plaza-Díaz, J.; Fernández-Caballero, J.Á.; Chueca, N.; García, F.; Gómez-Llorente, C.; Sáez-Lara, M.J.; Fontana, L.; Gil, Á. Pyrosequencing analysis reveals changes in intestinal microbiota of healthy adults who received a daily dose of immunomodulatory probiotic strains. Nutrients 2015, 7, 3999–4015.
  195. Chen, D.; Jin, D.; Huang, S.; Wu, J.; Xu, M.; Liu, T.; Dong, W.; Liu, X.; Wang, S.; Zhong, W. Clostridium butyricum, a butyrate-producing probiotic, inhibits intestinal tumor development through modulating Wnt signaling and gut microbiota. Cancer Lett. 2020, 469, 456–467.
  196. Plaza-Díaz, J.; Ruiz-Ojeda, F.J.; Vilchez-Padial, L.M.; Gil, A. Evidence of the anti-inflammatory effects of probiotics and synbiotics in intestinal chronic diseases. Nutrients 2017, 9, 555.
  197. Plaza-Díaz, J.; Robles-Sánchez, C.; Abadía-Molina, F.; Morón-Calvente, V.; Sáez-Lara, M.J.; Ruiz-Bravo, A.; Jiménez-Valera, M.; Gil, Á.; Gómez-Llorente, C.; Fontana, L. Adamdec1, Ednrb and Ptgs1/Cox1, inflammation genes upregulated in the intestinal mucosa of obese rats, are downregulated by three probiotic strains. Sci. Rep. 2017, 7, 1939.
  198. Munoz-Quezada, S.; Bermudez-Brito, M.; Chenoll, E.; Genovés, S.; Gomez-Llorente, C.; Plaza-Diaz, J.; Matencio, E.; Bernal, M.J.; Romero, F.; Ramón, D. Competitive inhibition of three novel bacteria isolated from faeces of breast milk-fed infants against selected enteropathogens. Br. J. Nutr. 2013, 109, S63–S69.
  199. Plaza-Diaz, J.; Gomez-Llorente, C.; Campaña-Martin, L.; Matencio, E.; Ortuño, I.; Martínez-Silla, R.; Gomez-Gallego, C.; Periago, M.J.; Ros, G.; Chenoll, E. Safety and immunomodulatory effects of three probiotic strains isolated from the feces of breast-fed infants in healthy adults: SETOPROB study. PLoS ONE 2013, 8, e78111.
  200. Ebel, B.; Lemetais, G.; Beney, L.; Cachon, R.; Sokol, H.; Langella, P.; Gervais, P. Impact of probiotics on risk factors for cardiovascular diseases. A review. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2014, 54, 175–189.
  201. Thushara, R.M.; Gangadaran, S.; Solati, Z.; Moghadasian, M.H. Cardiovascular benefits of probiotics: A review of experimental and clinical studies. Food Funct. 2016, 7, 632–642.
  202. Hassan, A.; Din, A.U.; Zhu, Y.; Zhang, K.; Li, T.; Wang, Y.; Luo, Y.; Wang, G. Updates in understanding the hypocholesterolemia effect of probiotics on atherosclerosis. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2019, 103, 5993–6006, doi:10.1007/s00253-019-09927-4..
  203. Ejtahed, H.-S.; Angoorani, P.; Soroush, A.-R.; Atlasi, R.; Hasani-Ranjbar, S.; Mortazavian, A.M.; Larijani, B. Probiotics supplementation for the obesity management; A systematic review of animal studies and clinical trials. J. Funct. Foods 2019, 52, 228–242.
  204. Salgaço, M.K.; Oliveira, L.G.S.; Costa, G.N.; Bianchi, F.; Sivieri, K. Relationship between gut microbiota, probiotics, and type 2 diabetes mellitus. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2019, 103, 9229–9238, doi:10.1007/s00253­019-10156-y.
  205. DiRienzo, D.B. Effect of probiotics on biomarkers of cardiovascular disease: Implications for heart-healthy diets. Nutr. Rev. 2014, 72, 18–29.
  206. Sáez-Lara, M.J.; Robles-Sanchez, C.; Ruiz-Ojeda, F.J.; Plaza-Diaz, J.; Gil, A. Effects of probiotics and synbiotics on obesity, insulin resistance syndrome, type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease: A review of human clinical trials. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 928.
  207. Reis, S.; Conceição, L.; Rosa, D.; Siqueira, N.; Peluzio, M. Mechanisms responsible for the hypocholesterolaemic effect of regular consumption of probiotics. Nutr. Res. Rev. 2017, 30, 36–49.
  208. Arora, T.; Sharma, R.; Frost, G. Propionate. Anti-obesity and satiety enhancing factor? Appetite 2011, 56, 511–515.
  209. Korhonen, H. Milk-derived bioactive peptides: From science to applications. J. Funct. Foods 2009, 1, 177– 187.
  210. Ahtesh, F.B.; Stojanovska, L.; Apostolopoulos, V. Anti-hypertensive peptides released from milk proteins by probiotics. Maturitas 2018, 115, 103–109.
  211. Ardeshirlarijani, E.; Tabatabaei-Malazy, O.; Mohseni, S.; Qorbani, M.; Larijani, B.; Jalili, R.B. Effect of probiotics supplementation on glucose and oxidative stress in type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized trials. Daru J. Pharm. Sci. 2019, 27, 827–837, doi:10.1007/s40199-019-00302-2.
  212. Balakumar, M.; Prabhu, D.; Sathishkumar, C.; Prabu, P.; Rokana, N.; Kumar, R.; Raghavan, S.; Soundarajan, A.; Grover, S.; Batish, V.K. Improvement in glucose tolerance and insulin sensitivity by probiotic strains of Indian gut origin in high-fat diet-fed C57BL/6J mice. Eur. J. Nutr. 2018, 57, 279–295.
  213. Amar, J.; Chabo, C.; Waget, A.; Klopp, P.; Vachoux, C.; Bermúdez-Humarán, L.G.; Smirnova, N.; Bergé, M.; Sulpice, T.; Lahtinen, S. Intestinal mucosal adherence and translocation of commensal bacteria at the early onset of type 2 diabetes: Molecular mechanisms and probiotic treatment. EMBO Mol. Med. 2011, 3, 559–572.
  214. Olek, A.; Woynarowski, M.; Ahren, I.L.; Kierkus, J.; Socha, P.; Larsson, N.; Onning, G. Efficacy and safety of lactobacillus plantarum DSM 9843 (LP299V) in the prevention of antibiotic-associated gastrointestinal symptoms in children-randomized, double-blind, placebo-controlled study. J. Pediatr. 2017, 186, 82–86, doi:10.1016/j.jpeds.2017.03.047.
  215. Pereg, D.; Kimhi, O.; Tirosh, A.; Orr, N.; Kayouf, R.; Lishner, M. The effect of fermented yogurt on the prevention of diarrhea in a healthy adult population. Am. J. Infect. Control 2005, 33, 122–125, doi:10.1016/j.ajic.2004.11.001
  216. Jafarnejad, S.; Shab-Bidar, S.; Speakman, J.R.; Parastui, K.; Daneshi-Maskooni, M.; Djafarian, K. Probiotics Reduce the Risk of Antibiotic-Associated Diarrhea in Adults (18–64 Years) but Not the Elderly (>65 Years):A Meta-Analysis. Nutr. Clin. Pract. Off. Publ. Am. Soc. Parenter. Enter. Nutr. 2016, 31, 502–513, doi:10.1177/0884533616639399.
  217. Allen, S.J.; Wareham, K.; Wang, D.; Bradley, C.; Hutchings, H.; Harris, W.; Dhar, A.; Brown, H.; Foden, A.; Gravenor, M.B.; et al. Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile diarrhoea in older inpatients (PLACIDE): A randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2013, 382, 1249–1257, doi:10.1016/S0140-6736(13)61218-0.
  218. Zeng, W.; Shen, J.; Bo, T.; Peng, L.; Xu, H.; Nasser, M.I.; Zhuang, Q.; Zhao, M. Cutting edge: Probiotics and fecal microbiota transplantation in immunomodulation. J. Immunol. Res. 2019, 2019, 1603758, doi:10.1155/2019/1603758.
  219. Leshem, A.; Horesh, N.; Elinav, E. Fecal microbial transplantation and its potential application in cardiometabolic syndrome. Front. Immunol. 2019, 10, 1341, doi:10.3389/fimmu.2019.01341.
  220. Brandt, L.J.; Aroniadis, O.C.; Mellow, M.; Kanatzar, A.; Kelly, C.; Park, T.; Stollman, N.; Rohlke, F.; Surawicz, C. Long-term follow-up of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection. Am. J. Gastroenterol. 2012, 107, 1079–1087, doi:10.1038/ajg.2012.60.
  221. van Nood, E.; Vrieze, A.; Nieuwdorp, M.; Fuentes, S.; Zoetendal, E.G.; de Vos, W.M.; Visser, C.E.; Kuijper, E.J.; Bartelsman, J.F.; Tijssen, J.G.; et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficileN. Engl. J. Med. 2013, 368, 407–415, doi:10.1056/NEJMoa1205037.
  222. Schwan, A.; Sjolin, S.; Trottestam, U.; Aronsson, B. Relapsing Clostridium difficile enterocolitis cured by rectal infusion of homologous faeces. Lancet 1983, 2, 845, doi:10.1016/s0140-6736(83)90753-5.
  223. Cohen, S.H.; Gerding, D.N.; Johnson, S.; Kelly, C.P.; Loo, V.G.; McDonald, L.C.; Pepin, J.; Wilcox, M.H.; Society for Healthcare Epidemiology of, A.; Infectious Diseases Society of, A. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2010, 31, 431–455, doi:10.1086/651706.
  224. Gregory, J.C.; Buffa, J.A.; Org, E.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Zhu, W.; Wagner, M.A.; Bennett, B.J.; Li, L.; DiDonato, J.A.; et al. Transmission of atherosclerosis susceptibility with gut microbial transplantation. J. Biol. Chem. 2015, 290, 5647–5660, doi:10.1074/jbc.M114.618249.
  225. Vrieze, A.; Van Nood, E.; Holleman, F.; Salojarvi, J.; Kootte, R.S.; Bartelsman, J.F.; Dallinga-Thie, G.M.; Ackermans, M.T.; Serlie, M.J.; Oozeer, R.; et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012, 143, 913–916.e917, doi:10.1053/j.gastro.2012.06.031.
  226. Choi, H.H.; Cho, Y.S. Fecal microbiota transplantation: Current applications, effectiveness, and future perspectives. Clin. Endosc. 2016, 49, 257–265, doi:10.5946/ce.2015.117.
  227. De Leon, L.M.; Watson, J.B.; Kelly, C.R. Transient flare of ulcerative colitis after fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile infection. Clin. Gastroenterol. Hepatol. Off. Clin. Pract. J. Am. Gastroenterol. Assoc. 2013, 11, 1036–1038, doi:10.1016/j.cgh.2013.04.045.
  228. Brandt, L.J. FMT: First step in a long journey. Am. J. Gastroenterol. 2013, 108, 1367–1368, doi:10.1038/ajg.2013.165.
  229. Zeevi, D.; Korem, T.; Zmora, N.; Israeli, D.; Rothschild, D.; Weinberger, A.; Ben-Yacov, O.; Lador, D.; Avnit-Sagi, T.; Lotan-Pompan, M.; et al. Personalized nutrition by prediction of glycemic responses. Cell 2015, 163, 1079–1094, doi:10.1016/j.cell.2015.11.001.
  230. Kolodziejczyk, A.A.; Zheng, D.; Elinav, E. Diet-microbiota interactions and personalized nutrition. Nat. Rev. Microbiol. 2019, 17, 742–753, doi:10.1038/s41579-019-0256-8.
  231. Mendes-Soares, H.; Raveh-Sadka, T.; Azulay, S.; Ben-Shlomo, Y.; Cohen, Y.; Ofek, T.; Stevens, J.; Bachrach, D.; Kashyap, P.; Segal, L.; et al. Model of personalized postprandial glycemic response to food developed for an Israeli cohort predicts responses in Midwestern American individuals. Am. J. Clin. Nutr. 2019, 110, 63–75, doi:10.1093/ajcn/nqz028.
  232. Kovatcheva-Datchary, P.; Nilsson, A.; Akrami, R.; Lee, Y.S.; De Vadder, F.; Arora, T.; Hallen, A.; Martens, E.; Bjorck, I.; Backhed, F. Dietary fiber-induced improvement in glucose metabolism is associated with increased abundance of prevotella. Cell Metab. 2015, 22, 971–982, doi:10.1016/j.cmet.2015.10.001.
  233. Martinez, I.; Lattimer, J.M.; Hubach, K.L.; Case, J.A.; Yang, J.; Weber, C.G.; Louk, J.A.; Rose, D.J.; Kyureghian, G.; Peterson, D.A.; et al. Gut microbiome composition is linked to whole grain-induced immunological improvements. ISME J. 2013, 7, 269–280, doi:10.1038/ismej.2012.104.
  234. Dao, M.C.; Everard, A.; Aron-Wisnewsky, J.; Sokolovska, N.; Prifti, E.; Verger, E.O.; Kayser, B.D.; Levenez, F.; Chilloux, J.; Hoyles, L.; et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: Relationship with gut microbiome richness and ecology. Gut 2016, 65, 426–436, doi:10.1136/gutjnl-2014-308778.
  235. Hughes, R.L.; Marco, M.L.; Hughes, J.P.; Keim, N.L.; Kable, M.E. The role of the gut microbiome in predicting response to diet and the development of precision nutrition models-part I: Overview of current methods. Adv. Nutr. 2019, 10, 953–978, doi:10.1093/advances/nmz022.
  236. Lacatusu, C.M.; Grigorescu, E.D.; Floria, M.; Onofriescu, A.; Mihai, B.M. The mediterranean diet: From an environment-driven food culture to an emerging medical prescription. Int. J. Environ. Res. Public Health 2019, 16, 942, doi:10.3390/ijerph16060942.
  237. Ciecierska, A.; Drywien, M.E.; Hamulka, J.; Sadkowski, T. Nutraceutical functions of beta-glucans in human nutrition. Rocz. Panstw. Zakl. Hig. 2019, 70, 315–324, doi:10.32394/rpzh.2019.0082.
  238. He, Z.; Hao, W.; Kwek, E.; Lei, L.; Liu, J.; Zhu, H.; Ma, K.Y.; Zhao, Y.; Ho, H.M.; He, W.S.; et al. Fish oil is more potent than flaxseed oil in modulating gut microbiota and reducing trimethylamine-N-oxide­exacerbated atherogenesis. J. Agric. Food Chem. 2019, 67, 13635–13647, doi:10.1021/acs.jafc.9b06753.
  239. Liu, J.; He, Z.; Ma, N.; Chen, Z.Y. Beneficial effects of dietary polyphenols on high-fat diet-induced obesity linking with modulation of gut microbiota. J. Agric. Food Chem. 2020, 68, 33–47, doi:10.1021/acs.jafc.9b06817.
  240. Hamaker, B.R.; Tuncil, Y.E. A perspective on the complexity of dietary fiber structures and their potential effect on the gut microbiota. J. Mol. Biol. 2014, 426, 3838–3850, doi:10.1016/j.jmb.2014.07.028.
  241. Han, Y.; Song, M.; Gu, M.; Ren, D.; Zhu, X.; Cao, X.; Li, F.; Wang, W.; Cai, X.; Yuan, B.; et al. Dietary intake of whole strawberry inhibited colonic inflammation in dextran-sulfate-sodium-treated mice via restoring immune homeostasis and alleviating gut microbiota dysbiosis. J. Agric. Food Chem. 2019, 67, 9168–9177, doi:10.1021/acs.jafc.8b05581.
  242. Larrosa, M.; Gonzalez-Sarrias, A.; Yanez-Gascon, M.J.; Selma, M.V.; Azorin-Ortuno, M.; Toti, S.; Tomas-Barberan, F.; Dolara, P.; Espin, J.C. Anti-inflammatory properties of a pomegranate extract and its metabolite urolithin-A in a colitis rat model and the effect of colon inflammation on phenolic metabolism. J. Nutr. Biochem. 2010, 21, 717–725, doi:10.1016/j.jnutbio.2009.04.012.
  243. Sousa, T.; Paterson, R.; Moore, V.; Carlsson, A.; Abrahamsson, B.; Basit, A.W. The gastrointestinal microbiota as a site for the biotransformation of drugs. Int. J. Pharm. 2008, 363, 1–25, doi:10.1016/j.ijpharm.2008.07.009.
  244. Tuteja, S.; Ferguson, J.F. Gut microbiome and response to cardiovascular drugs. Circ. Genom. Precis. Med. 2019, 12, 421–429.
  245. Spanogiannopoulos, P.; Bess, E.N.; Carmody, R.N.; Turnbaugh, P.J. The microbial pharmacists within us: A metagenomic view of xenobiotic metabolism. Nat. Rev. Microbiol. 2016, 14, 273–287, doi:10.1038/nrmicro.2016.17.
  246. Haiser, H.J.; Turnbaugh, P.J. Developing a metagenomic view of xenobiotic metabolism. Pharmacol. Res. 2013, 69, 21–31, doi:10.1016/j.phrs.2012.07.009.

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  9. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  10. БИФИДОБАКТЕРИИ
  11. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  12. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  13. СИНБИОТИКИ
  14. РОЛЬ МИКРОБИОМА В ТЕРАПИИ РАКА
  15. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  16. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  17. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  18. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  19. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  20. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  21. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  22. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  23. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  24. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  25. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  27. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  28. ДИСБАКТЕРИОЗ
  29. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  30. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  31. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  32. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  33. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  34. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  35. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  36. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  37. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  38. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  39. НОВОСТИ