Главная \ 3. Пробиотики \ Пробиотики и атеросклероз \ Кишечный микробиом и сердечно-сосудистые заболевания

Композиционные и функциональные характеристики микробиома кишечника при ССЗ

Кишечный микробиом и сердечно-сосудистые заболевания

Кишечный микробиом и сердечно-сосудистые заболевания

Naofumi Yoshida,Tomoya Yamashita, Ken-ichi Hirata.
Gut Microbiome and Cardiovascular Diseases.
Diseases 20186(3), 56
liniya.png

Резюме: Последние данные свидетельствуют о том, что кишечный микробиом участвует в здоровье человека и таких заболеваниях, как воспалительные заболевания кишечника, цирроз печени, ревматоидный артрит и диабет 2 типа. Сердечно-сосудистые заболевания, которые связаны с высокой заболеваемостью и смертностью во всем мире, не являются исключением. Все больше данных свидетельствуют о тесной взаимосвязи между микробиомом кишечника и развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Мы впервые сообщили о такой связи с ишемической болезнью сердца два года назад. Методы секвенирования следующего поколения вместе с технологией биоинформатики постоянно и значительно расширяют наши знания о сложной бактериальной экосистеме кишечника человека и раскрывают точную роль этой бактериальной экосистемы в сердечно-сосудистых заболеваниях посредством функционального анализа микробиома кишечника. Такие знания могут проложить путь для развития дальнейшей диагностики и терапии для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Целью настоящего обзора является освещение взаимосвязи между микробиомом кишечника и их метаболитами, а также развитием сердечно-сосудистых заболеваний путем углубления понимания недавних исследований.

1. Введение

Желудочно-кишечный тракт человека содержит несколько сотен триллионов бактерий, которые в совокупности называются кишечным микробиомом, который называют «забытым органом» из-за его важной роли, помимо пищеварения и метаболизма [1,2]. Появляется все больше свидетельств того, что кишечный микробиом связан с патогенезом как кишечных, так и внеклеточных расстройств, таких как ожирение и другие сопутствующие заболевания обмена веществ, воспалительные заболевания кишечника и, среди прочих, неалкогольный стеатогепатит [3,4,5]. Методы секвенирования следующего поколения и подходы с несколькими омиками постоянно и значительно расширяют наши знания о мире микробов. Наступает новая эра с признанием кишечного микробиома как «многофункционального органа». Неудивительно, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) не являются исключением из этой ассоциации [6].

Сердечно-сосудистые заболевания являются основными причинами смертности и заболеваемости во многих развитых и развивающихся странах, несмотря на широкое использование медикаментозной терапии в последнее десятилетие [7,8,9]. От сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирает 17,7 миллиона человек (31% всех случаев смерти в мире), в том числе один из каждых трех случаев смерти в Соединенных Штатах и ​​один из каждых четырех случаев смерти в Европе и Японии [8]. К 2030 году 40,5% населения США, по прогнозам, будут страдать от сердечно-сосудистых заболеваний. По прогнозам, в период между 2010 и 2030 годами реальные общие прямые затраты на лечение сердечно-сосудистых заболеваний утроятся с 273 до 818 миллиардов долларов США, а реальные косвенные расходы (из-за потери производительности) по всем сердечно-сосудистым заболеваниям возрастут на 61% (172 миллиарда долларов США) до 276 млрд. долл. США) [10]. Эти данные убедительно подтверждают идею, что эффективные и недорогие профилактические и терапевтические стратегии необходимы для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Микробиом кишечника способствует метаболизму человека и иммунной системе, и в настоящее время исследуется в качестве диагностической и терапевтической мишени для ССЗ. Таким образом, целью настоящего обзора является обсуждение фактических данных о взаимосвязи между микробиомом кишечника и ССЗ для содействия пониманию последних перспектив роли микробиома кишечника в ССЗ. Кроме того, мы подняли несколько вопросов, которые следует учитывать при интерпретации предыдущих доказательств.

2. Триметиламин-N-оксид и ССЗ

Тесная связь между кишечной микроб-зависимой продукцией триметиламин-N-оксида (ТМАО), получаемого из специфических пищевых питательных веществ, таких как холин и карнитин, и будущими сердечно-сосудистыми событиями была широко признана [10]. Триметиламин (ТМА), который вырабатывается кишечными микробными ферментами ТМА-лиазами, является предшественником ТМАО. ТМАО можно измерить методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии. Повышенные уровни TMAO в крови были напрямую связаны с плохими исходами у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца и острая и хроническая сердечная недостаточность (Таблица 1) [11,12,13,14,15,16]. Tang et al. исследовали взаимосвязь между уровнями TMAO в плазме натощак и частотой серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда или инсульт) в течение трех лет наблюдения у 4007 пациентов, перенесших плановую катетеризацию сердца [13]. Они обнаружили, что пациенты с самым высоким квартилем циркулирующих уровней ТМАО имели в 2,5 раза повышенный риск основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, по сравнению с пациентами со значениями в самом низком квартиле. Следует отметить, что даже после корректировки на традиционные факторы риска повышенный уровень ТМАО может предсказать повышенный риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [13]. Кроме того, высокие уровни TMAO наблюдались у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами [11]. Этот результат предполагает, что кишечный микробиом может играть роль в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности. Они также показали, что повышенные уровни ТМАО были связаны с повышением риска смертности в 2,2 раза после корректировки на традиционные факторы риска и мозговой натрийуретический пептид. Кроме того, уровни ТМАО в крови были связаны с уязвимостью коронарных бляшек, что было оценено с помощью оптической когерентной томографии, и долговременными рисками сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом [14]. Последнее исследование метагеномной ассоциации продемонстрировало микробную характеристику пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и показало, что кишечные микробные ферменты, которые продуцируют TMA, были обогащены у пациентов с ИБС по сравнению со здоровыми контролями [17].

Таблица 1. Основные клинические отчеты, демонстрирующие влияние уровней циркулирующего триметиламин-N-оксида (ТМАО) на сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ).

Год публи-кации
Изучаемая
популяция
Колво субъек-тов
Главный
итог
После-дующ.
период
Результаты
2013 
N. Engl. 
J. Med.
Пациенты, проходившие плановую диагностическую катетеризацию
сердца
4007
in USA
Основные сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, инсульт) или смерть
3
года
Повышенные уровни ТМАО были связаны с повышенным риском серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или смерти
2014 
J. Am. 
Coll. 
Cardiol.
Пациентам со стабильной  сердечной недостаточностью проводилось
плановое коронаро-ангиографическое обследование
720
in USA
Смертность от всех причин (смерть)
5
лет
Повышенные уровни ТМАО предвещали более высокий долгосрочный риск смертности
2015 
J. Card Fail
Хроническая систолическая сердечная недостаточность с комплексной эхокардиографической оценкой
112
in USA
Неблагоприятные клинические события (смерть/
трансплантация)
5
лет
Более высокие уровни TMAO были связаны с более высокой частотой смерти / трансплантации
2016 
Heart
Острая сердечная недостаточность
972
in UK
Смертность от всех причин (смерть) и сочетание смерти или повторной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (смерть / СН)
1
год
Повышенные уровни были связаны с более высокой частотой смерти/СН
2016 
Am. 
J.Cardiol.
Заболевание
коронарной артерии
26
in China
Уязвимость коронарных бляшек, оцениваемая с помощью оптической когерентной томографии
-
Уровень TMAO в плазме крови был достоверно выше у пациентов с разрывом бляшки, чем у пациентов без разрыва бляшки
2017 
Clin. 
Chem.
Острый инфаркт
миокарда
1079
in UK
Композит смертности от всех причин и повторного инфаркта (смерть/инфаркт миокарда)
2
года
Уровни TMAO были связаны со смертью / инфарктом миокарда

Поскольку разные составы кишечных микробов генерируют разные уровни ТМАО [18], более высокие уровни ТМАО в крови и повышенный риск ССЗ могут быть отнесены к ТМА-продуцирующему микробиому, содержащему ТМА-лиазы. Эти данные подтверждают идею о том, что профилактика сердечно-сосудистых заболеваний возможна посредством микробной модуляции кишечника. Однако площадь под операционной характеристической кривой приемника (или кривой ROC), основанная на ТМА-лиазах, была недостаточной для прогнозирования частоты возникновения ИБС (площадь под кривой = 0,63). Более того, недавнее клиническое исследование показало, что потребление рыбы увеличивает циркулирующие уровни ТМАО, подчеркивая существенные ограничения в нашем современном понимании взаимосвязи между диетой и продукцией ТМАО в кишечнике (18). Кроме того, все доступные клинические исследования представляют собой перекрестные исследования или когортные исследования, а не интервенционные исследования. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, вносит ли TMAO непосредственный вклад в прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний или отражает наличие вредного микробного метаболизма в толстой кишке, пищевых привычек или дисфункции почечных канальцев. Кроме того, распределение уровней ТМАО среди населения в целом неизвестно, а стандартные эталонные значения в настоящее время недоступны [19]. Детальное понимание биологической роли ТМАО у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями имеет решающее значение для оценки возможности разработки лекарств, которые влияют на уровни ТМАО или возможность использования ТМАО в качестве маркера сердечно-сосудистых заболеваний.

3. Другие кишечные микробные метаболиты и ССЗ

Существует целый ряд других кишечных микробных метаболитов в дополнение к ТМА. Сообщалось также, что эти метаболиты имеют связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Индоксилсульфат вырабатывается кишечными микробными триптофаназами, т.е. ферментами класса лиаз, которые превращают пищевой триптофан в индол, который затем превращается в индоксил и индоксилсульфат в печени в результате последовательного действия ферментов цитохрома P450 и сульфотрансферазы 1A1. Показано, что индоксилсульфат оказывает провоспалительное и прооксидантное действие на кардиомиоциты (мышечные клетки сердца) и сердечные фибробласты. Кроме того, недавние сообщения показали, что индол и индоксилсульфат влияют на артериальное давление через периферические и центральные механизмы, которые зависят от передачи серотонина у крыс [20].

Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), продуцируемые бактериальной ферментацией пищевых волокон в толстой кишке, составляют значительную долю суточной потребности в энергии [21]. SCFAs, особенно бутират и пропионат, играют важную роль в регуляции дифференцировки Т-клеток и иммунной регуляции кишечного тракта. Повышенная продукция ацетата кишечной микробиотой грызунов приводит к активации парасимпатической нервной системы, что способствует увеличению секреции инсулина, стимулированной глюкозой, гиперфагии и ожирения. Тем не менее, нет сообщений, описывающих прямое влияние SCFAs на частоту и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний [22].

Микробиом кишечника использует серосодержащие соединения для производства сероводорода. Сероводород является важным биологическим медиатором, который участвует в различных физиологических процессах, включая регуляцию артериального давления [23]. Кроме того, фенилацетилглутамин является продуктом, который образуется при конъюгации фенилацетата и глютамина. Высокий уровень фенилацетилглутамина в сыворотке был отмечен у пациентов с прогрессирующим хроническим заболеванием почек, а также как сильный и независимый фактор риска для общей смертности и сердечно-сосудистых заболеваний [24]. П-крезилсульфат, вторичный метаболит п-крезола, также является микробным метаболитом. Повышенные уровни п-крезилсульфата связаны с худшими исходами у пациентов с хроническим заболеванием почек [25].

Эти результаты предполагают, что кишечные микробные метаболиты могут играть важную роль в развитии ССЗ. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения причинно-следственной связи между этими метаболитами и ССЗ.

4. Изменения микробной структуры кишечника, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Было проведено несколько исследований для выяснения того, какие виды бактерий кишечника вовлечены в частоту и прогрессирование ССЗ (Таблица 2) [17,26,27,28]. Мы были первыми, кто сообщил, что заболеваемость ИБС была связана с изменением микробного состава кишечника [28,29]. Мы сообщили о более низком содержании бактерий рода Phylum и более высоком содержании лактобацилл порядка у пациентов с ИБС по сравнению с пациентами без ИБС с факторами коронарного риска, такими как диабет, артериальная гипертензия или дислипидемия, и здоровыми добровольцами, использующими анализ полиморфизма длины терминальных фрагментов рестрикции, который является одним из наиболее известных и надежных методов на основе 16S рРНК. Соотношение Firmicutes/Bacteroidetes, показатель дисбактериоза, увеличивалось у пациентов с ИБС по сравнению с контролем без ИБС. Интересно, что наши данные показали, что пациенты с ИБС были значительно более вероятно отнесены к энтеротипу III, который характеризуется низким уровнем бактероидов по сравнению с контрольной группой без ИБС. В прошлом году было опубликовано исследование метагеномной ассоциации фекальных образцов от 218 пациентов с ИБС и 187 здоровых людей из Китая [17]. Обилие энтеробактерий было значительно выше у пациентов с ИБС по сравнению со здоровыми субъектами. Обилие Streptococcus spp. было также значительно выше у пациентов с ИБС, чем у здоровых людей. Это может быть связано с использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП) у пациентов с ИБС [30]. В соответствии с нашими результатами, Bacteroides spp. были значительно истощены у пациентов с ИБС. Учитывая, что Bacteroides spp. играют важную роль в поддержании здоровой кишечной экосистемы [31], и что было обнаружено снижение обилия Bacteroides spp. у пациентов с атеросклеротическим ишемическим инсультом и транзиторной ишемической атакой [27], Bacteroides spp. может иметь потенциал для регулирования прогрессирования атеросклероза. Кроме того, бактерии Faecalibacterium prausnitzii, обладающие противовоспалительным действием [32], также значительно истощились у пациентов с ИБС. Следует отметить, что структура сети совместного изобилия различалась между двумя группами. Негативные корреляции между Streptococcus spp. и Bacteroides spp. наблюдались только у пациентов с ИБС. С другой стороны, положительная корреляция между Bacteroides spp. и Erysipelotrichaceae bacterium была замечена только у здоровых субъектов. Эти результаты подразумевают, что специфические межвидовые отношения в кишечном микробиоме могут существовать у пациентов с ИБС по сравнению со здоровыми субъектами.

Таблица 2. Клинические отчеты, демонстрирующие кишечный микробиом у пациентов с ССЗ.

Год публикации
Изучаемая популяция
Страна
Анализы
Результат
2012 
Nat. 
Commun.
12 пациентов с симптоматическим атеросклерозом (инфаркт миокарда или цереброваскулярные события) и 13 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу.
Sweden
Кишечный метагеном
Collinsella ↑, Eubacterium ↓, Roseburia ↓
у больных с симптоматическим атеросклерозом.
2015 
J. Am. 
Heart Assoc.
141 пациент с инсультом и транзиторной ишемической атакой (ТИА) и 94 бессимптомных контроля.
China
16S рРНК
регион V4
Enterobacteriaceae ↑, Proteobacteria ↑, 
Escherichia/Shigella ↑, 
Bacteroidetes ↓, Bacteroidales ↓, 
Bacteroidaceae ↓, 
Bacteroides ↓
у пациентов с инсультом /ТИА
2016 
J. Atheroscler. 
Thromb.
39 пациентов с ишемической болезнью сердца( ИБС), 30 сопоставимых по возрасту и полу контролей без ИБС с факторами коронарного риска и 50 здоровых добровольцев без факторов коронарного риска.
Japan
Firmicutes/Bacteroidetes ratio ↑, 
Lactobacillales ↑, 
Bacteroides + Prevotella ↓ при ССЗ.
2017 
Nat. 
Commun.
218 пациентов с атеросклеротическим ССЗ  и 187 здоровых контролей.
China
Кишечный метагеном
Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella spp., и Enterobacter aerogenes), Streptococcus spp., 
Lactobacillus salivariusSolobacterium mooreiAtopobium parvulum, Ruminococcus gnavus, Eggerthella lenta ↑, 
Roseburia intestinalis ↓, Faecalibacterium cf. prausnitzii ↓, 
Bacteroides spp. ↓, Prevotella copri ↓, Alistipes shahii ↓ при атеросклеротическом ССЗ

Кроме того, есть некоторые исследования, которые продемонстрировали связь между кишечным микробиомом и сердечной недостаточностью (СН). Kamo et al. Впервые сообщили о микробном различии кишечника у японских пациентов с сердечной недостаточностью [33]. Они выполнили анализ методом секвенирования генов 16S рРНК фекальных образцов от 12 пациентов с СН и 12 здоровых людей соответствующего возраста. Они также сравнили кишечный микробиом у пациентов с СН по возрасту; кишечный микробиом у 12 пациентов моложе 60 лет с сердечной недостаточностью сравнивался с таковым у 10 пациентов 60 лет и старше с сердечной недостаточностью. Хотя богатство и разнообразие микробиоты кишечника у пациентов с сердечной недостаточностью и у здоровых людей существенно не различалось, у пациентов с сердечной недостаточностью Dorea и Clostridium были менее распространены, чем у здоровых людей. Более того, пожилые пациенты с сердечной недостаточностью имели более низкую численность Bacteroidetes и более высокую концентрацию протеобактерий по сравнению с более молодыми больными сердечной недостаточностью. Также имеется отчет из Китая, в котором показан метагеномный анализ образцов фекалий пациентов с хронической сердечной недостаточностью [34]. Они включили 53 пациента с СН и 41 в контрольную группу с факторами риска и сравнили состав их кишечных микробиомов. Ruminococcus, Acinetobacter и Veillonella увеличились у пациентов с СН, в то время как Alistipes, Faecalibacterium и Oscillibacter уменьшились. В соответствии с предыдущим докладом, Faecalibacterium prausnitzii снизился у пациентов с СН и по сравнению с контрольной группой. Результаты этих исследований показывают, что измененный кишечный микробиом может оказывать влияние на развитие и прогрессирование сердечной недостаточности. Это доказательство открывает путь для дальнейших исследований по изучению кишечного микробиома в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

5. Изменения в микробной функции кишечника, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В дополнение к композиционным характеристикам, функциональные характеристики кишечного микробиома были исследованы с целью определения механизмов, связанных с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя анализ секвенирования генома методом дробовика является основным методом исследования функциональных характеристик, в настоящее время разрабатываются методы прогнозирования функциональных профилей по таксономическим профилям. Филогенетическое исследование сообществ путем реконструкции ненаблюдаемых состояний (PICRUSt) - это программный пакет для биоинформатики, предназначенный для прогнозирования метагеномного функционального содержимого по гену 16S рРНК [35]. Модули Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG) обычно используются для построения функциональной карты кишечного микробиома [36].

Первым секвенированием метагенома кишечника у пациентов с симптоматическими атеросклеротическими бляшками в сонных артериях было исследование с небольшим количеством образцов [27]. Они показали, что гены, которые кодируют белки, участвующие в синтезе пептидогликана, были обогащены, а те, которые кодируют фитоеновые дегидрогеназы (ферменты биосинтеза каротиноидов), у пациентов были истощены по сравнению с этими генами у здоровых субъектов. Учитывая, что бактериальная функция кишечника различается даже в пределах одного и того же штамма, секвенирование методом дробовика должно предоставить нам более подробную информацию. Пять лет спустя, Jie и др., сообщили о метагеномном исследовании секвенирования дробовика с участием 218 пациентов с ИБС и 187 здоровых людей [30]. Они выявили изменения в функциональных модулях микробов кишечника у пациентов с ИБС, таких как фосфотрансферазная система, переносчики аминокислот, метаболизм витаминов, биосинтез липополисахаридов (LPS), а также активность SCFAs и TMA-лиаз.

Что касается сердечной недостаточности, Cui и соавторы исследовали метаболические особенности микробиома кишечника у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, чтобы предоставить прямые доказательства и всестороннее понимание микробного дисбактериоза кишечника [34]. В исследование были включены 53 пациента с хронической сердечной недостаточностью (ишемическая кардиомиопатия, n=29; дилатационная кардиомиопатия, n=24) и 41 контрольная группа с факторами риска. Они обнаружили увеличение микробных генов для биосинтеза липополисахаридов (LPS), триптофана и ТМАО у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Этот результат является убедительным объяснением повышенного уровня липополисахаридов в плазме у пациентов с сердечной недостаточностью [37], поскольку основным источником липополисахаридов является кишечный микробиом. Кроме того, у пациентов с сердечной недостаточностью по сравнению с контрольной группой наблюдалось повышение экспрессии генов для систем фосфотрансферазы и снижение экспрессии генов синтеза и транспорта аминокислот, биосинтеза нуклеотидных сахаров и транспортной системы железа. Эти зависимые от заболевания уникальные особенности в функциональных возможностях могут дать нам ключи к новым терапевтическим подходам.

6. Вопросы, которые следует учитывать при интерпретации исследований

Большинство клинических исследований сравнивают микробный состав кишечника между пациентами и здоровыми контрольными группами. Введение лекарственных препаратов оказывает существенное влияние на микробиом кишечника, и для выяснения влияния микробиома кишечника на прогрессирование заболевания требуются соответствующие медикаментозные средства контроля. Кроме того, упомянутые выше исследования предоставили полезную характеристику фекального микробного профиля у пациентов с ССЗ; однако мы все еще боремся с этими описательными данными. Конкретная мишень на основе кишечного микробиома для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний еще не появилась, что является самой большой проблемой, с которой мы сталкиваемся в настоящее время. Может потребоваться немного больше времени для проведения большого когортного исследования или трансляционного исследования, чтобы продвинуться в более глубоком понимании того, как кишечный микробиом непосредственно способствует сердечно-сосудистым заболеваниям. Хотя мы уже знаем, что диета, пребиотики, пробиотики, специфические антитела IgA и ферменты могут модулировать микробиом кишечника и его функцию [38,39], эти вмешательства для пациентов с ССЗ ограничены этическими соображениями или ограничениями финансирования. В таких случаях система ферментации in vitro, имитирующая кишечный тракт человека, может помочь оценить функциональность или безопасность этих вмешательств в условиях высокой воспроизводимости без этических проблем [40]. В частности, мы можем культивировать фекалии пациентов с пребиотиками или пробиотиками в системе ферментации in vitro и анализировать, как изменяется микробиом кишечника, его метаболиты и функции после вмешательства. Следует отметить, что мы наблюдали некоторые расхождения между результатами у людей и мышей. Это может быть связано с различиями в естественном микробиоме кишечника. Важно обратить внимание на сложности перевода результатов с животной модели на человеческую.

7. Выводы

Таким образом, последние данные о потенциальном взаимодействии между микробиомом кишечника и сердечно-сосудистыми заболеваниями интригуют. С повышением осведомленности о взаимосвязи между микробиомом кишечника и ССЗ, мы возлагаем большие надежды на клиническое применение модуляции микробиома кишечника. Дальнейшие исследования, направленные на более конкретное и механистическое понимание микробиома кишечника в патогенезе ССЗ, необходимы для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий для ССЗ.

Дополнительно см.:

  1. Микрофлора, ТМАО и атеросклероз
  2. Кишечный микробиом влияет на жесткость артерий
  3. Здоровье артерий зависит от микрофлоры кишечника

Источник: Naofumi Yoshida,Tomoya Yamashita, Ken-ichi Hirata. Gut Microbiome and Cardiovascular Diseases. Diseases 20186(3), 56

Литература

  1. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Mahowald, M.A.; Magrini, V.; Mardis, E.R.; Gordon, J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature2006, 444, 1027. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  2. Macpherson, A.J.; Harris, N.L. Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2004, 4, 478–485. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  3. Zhao, L. The gut microbiota and obesity: From correlation to causality. Nat. Rev. Microbiol.2013, 11, 639–647. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  4. Imajo, K.; Fujita, K.; Yoneda, M.; Nozaki, Y.; Ogawa, Y.; Shinohara, Y.; Kato, S.; Mawatari, H.; Shibata, W.; Kitani, H.; et al. Hyperresponsivity to low-dose endotoxin during progression to nonalcoholic steatohepatitis is regulated by leptin-mediated signaling. Cell Metab. 2012, 16, 44–54. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  5. Gevers, D.; Kugathasan, S.; Denson, L.A.; Vázquez-Baeza, Y.; Van Treuren, W.; Ren, B.; Schwager, E.; Knights, D.; Song, S.J.; Yassour, M.; et al. The treatment-naïve microbiome in new-onset Crohn’s disease. Cell Host Microbe 2014, 15, 382–392. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  6. Tang, W.H.W.; Kitai, T.; Hazen, S.L. Gut Microbiota in Cardiovascular Health and Disease. Circ. Res. 2017, 120, 1183–1196. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  7. Ridker, P.M.; Danielson, E.; Fonseca, F.A.H.; Genest, J.; Gotto, A.M.J.; Kastelein, J.J.P.; Koenig, W.; Libby, P.; Lorenzatti, A.J.; MacFadyen, J.G.; et al. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N. Engl. J. Med.2008, 359, 2195–2207. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  8. Benjamin, E.J.; Virani, S.S.; Callaway, C.W.; Chang, A.R.; Cheng, S.; Chiuve, S.E.; Cushman, M.; Delling, F.N.; Deo, R.; de Ferranti, S.D.; et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2018 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  9. Shimokawa, H.; Miura, M.; Nochioka, K.; Sakata, Y. Heart failure as a general pandemic in Asia. Eur. J. Heart Fail. 2015, 17, 884–892. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  10. Heidenreich, P.A.; Trogdon, J.G.; Khavjou, O.A.; Butler, J.; Dracup, K.; Ezekowitz, M.D.; Finkelstein, E.A.; Hong, Y.; Johnston, S.C.; Khera, A.; et al. Forecasting the Future of Cardiovascular Disease in the United States: A Policy Statement From the Am. Heart Association. Circulation 2011, 123, 933–944. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  11. Tang, W.H.; Wang, Z.; Fan, Y.; Levison, B.; Hazen, J.E.; Donahue, L.M.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Prognostic value of elevated levels of intestinal microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide in patients with heart failure: Refining the gut hypothesis. J. Am. Coll. Cardiol. 2014, 64, 1908–1914. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  12. Suzuki, T.; Heaney, L.M.; Bhandari, S.S.; Jones, D.J.L.; Ng, L.L. Trimethylamine N-oxide and prognosis in acute heart failure. Heart 2016, 102, 841–848. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  13. Tang, W.H.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Koeth, R.A.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1575–1584. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  14. Fu, Q.; Zhao, M.; Wang, D.; Hu, H.; Guo, C.; Chen, W.; Li, Q.; Zheng, L.; Chen, B. Coronary Plaque Characterization Assessed by Optical Coherence Tomography and Plasma Trimethylamine-N-oxide Levels in Patients With Coronary Artery Disease. Am. J. Cardiol. 2016, 118, 1311–1315. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  15. Tang, W.H.W.; Wang, Z.; Shrestha, K.; Borowski, A.G.; Wu, Y.; Troughton, R.W.; Klein, A.L.; Hazen, S.L. Intestinal Microbiota-Dependent Phosphatidylcholine Metabolites, Diastolic Dysfunction, and Adverse Clinical Outcomes in Chronic Systolic Heart Failure. J. Card. Fail. 2015, 21, 91–96. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  16. Suzuki, T.; Heaney, L.M.; Jones, D.J.; Ng, L.L. Trimethylamine N-oxide and Risk Stratification after Acute Myocardial Infarction. Clin. Chem. 2017, 63, 420–428. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  17. Jie, Z.; Xia, H.; Zhong, S.-L.; Feng, Q.; Li, S.; Liang, S.; Zhong, H.; Liu, Z.; Gao, Y.; Zhao, H.; et al. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease. Nat. Commun.2017, 8, 845. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  18. Cho, C.E.; Taesuwan, S.; Malysheva, O.V.; Bender, E.; Tulchinsky, N.F.; Yan, J.; Sutter, J.L.; Caudill, M.A. Trimethylamine-N-oxide (TMAO) response to animal source foods varies among healthy young men and is influenced by their gut microbiota composition: A randomized controlled trial. Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  19. Schiattarella, G.G.; Sannino, A.; Toscano, E.; Giugliano, G.; Gargiulo, G.; Franzone, A.; Trimarco, B.; Esposito, G.; Perrino, C. Gut microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide as cardiovascular risk biomarker: A systematic review and dose-response meta-analysis. Eur. Heart J. 2017, 38, 2948–2956. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  20. Huć, T.; Nowinski, A.; Drapala, A.; Konopelski, P.; Ufnal, M. Indole and indoxyl sulfate, gut bacteria metabolites of tryptophan, change arterial blood pressure via peripheral and central mechanisms in rats. Pharmacol. Res. 2018, 130, 172–179. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  21. Kimura, I.; Inoue, D.; Maeda, T.; Hara, T.; Ichimura, A.; Miyauchi, S.; Kobayashi, M.; Hirasawa, A.; Tsujimoto, G. Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via G protein-coupled receptor 41 (GPR41). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 8030–8035. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  22. Ohira, H.; Tsutsui, W.; Fujioka, Y. Are Short Chain Fatty Acids in Gut Microbiota Defensive Players for Inflammation and Atherosclerosis? J. Atheroscler. Thromb. 2017, 24, 660–672. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  23. Tomasova, L.; Dobrowolski, L.; Jurkowska, H.; Wróbel, M.; Huc, T.; Ondrias, K.; Ostaszewski, R.; Ufnal, M. Intracolonic hydrogen sulfide lowers blood pressure in rats. Nitric Oxide 2016, 60, 50–58. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Poesen, R.; Claes, K.; Evenepoel, P.; de Loor, H.; Augustijns, P.; Kuypers, D.; Meijers, B. Microbiota-Derived Phenylacetylglutamine Associates with Overall Mortality and Cardiovascular Disease in Patients with CKD. J. Am. Soc. Nephrol.: JASN 2016, 27, 3479–3487. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  25. Gryp, T.; Vanholder, R.; Vaneechoutte, M.; Glorieux, G. p-Cresyl Sulfate. Toxins 2017, 9, 52. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. Karlsson, F.H.; Fåk, F.; Nookaew, I.; Tremaroli, V.; Fagerberg, B.; Petranovic, D.; Bäckhed, F.; Nielsen, J. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat. Commun. 2012, 3, 1245. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  27. Yin, J.; Liao, S.X.; He, Y.; Wang, S.; Xia, G.H.; Liu, F.T.; Zhu, J.J.; You, C.; Chen, Q.; Zhou, L.; et al. Dysbiosis of Gut Microbiota With Reduced Trimethylamine-N-Oxide Level in Patients With Large-Artery Atherosclerotic Stroke or Transient Ischemic Attack. J. Am. Heart Assoc. 2015, 4, e002699. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  28. Emoto, T.; Yamashita, T.; Sasaki, N.; Hirota, Y.; Hayashi, T.; So, A.; Kasahara, K.; Yodoi, K.; Matsumoto, T.; Mizoguchi, T.; et al. Analysis of Gut Microbiota in Coronary Artery Disease Patients: A Possible Link between Gut Microbiota and Coronary Artery Disease. J. Atheroscler. Thromb. 2016, 23, 908–921. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  29. Emoto, T.; Yamashita, T.; Kobayashi, T.; Sasaki, N.; Hirota, Y.; Hayashi, T.; So, A.; Kasahara, K.; Yodoi, K.; Matsumoto, T.; et al. Characterization of gut microbiota profiles in coronary artery disease patients using data mining analysis of terminal restriction fragment length polymorphism: Gut microbiota could be a diagnostic marker of coronary artery disease. Heart Vessels 2017, 32, 39–46. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  30. Jackson, M.A.; Goodrich, J.K.; Maxan, M.-E.; Freedberg, D.E.; Abrams, J.A.; Poole, A.C.; Sutter, J.L.; Welter, D.; Ley, R.E.; Bell, J.T.; et al. Proton pump inhibitors alter the composition of the gut microbiota. Gut 2016, 65, 749–756. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  31. Wexler, A.G.; Goodman, A.L. An insider’s perspective: Bacteroides as a window into the microbiome. Nat. Microbiol. 2017, 2, 17026. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  32. Sokol, H.; Pigneur, B.; Watterlot, L.; Lakhdari, O.; Bermúdez-Humarán, L.G.; Gratadoux, J.-J.; Blugeon, S.; Bridonneau, C.; Furet, J.-P.; Corthier, G.; et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 16731–16736. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  33. Kamo, T.; Akazawa, H.; Suda, W.; Saga-Kamo, A.; Shimizu, Y.; Yagi, H.; Liu, Q.; Nomura, S.; Naito, A.T.; Takeda, N.; et al. Dysbiosis and compositional alterations with aging in the gut microbiota of patients with heart failure. PLoS ONE 2017, 12, e0174099. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  34. Cui, X.; Ye, L.; Li, J.; Jin, L.; Wang, W.; Li, S.; Bao, M.; Wu, S.; Li, L.; Geng, B.; et al. Metagenomic and metabolomic analyses unveil dysbiosis of gut microbiota in chronic heart failure patients. Sci. Rep. 2018, 8, 635. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  35. Langille, M.G.; Zaneveld, J.; Caporaso, J.G.; McDonald, D.; Knights, D.; Reyes, J.A.; Clemente, J.C.; Burkepile, D.E.; Vega Thurber, R.L.; Knight, R.; et al. Predictive functional profiling of microbial communities using 16S rRNA marker gene sequences. Nat. Biotechnol. 2013, 31, 814–821. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
  36. Kanehisa, M.; Furumichi, M.; Tanabe, M.; Sato, Y.; Morishima, K. KEGG: New perspectives on genomes, pathways, diseases and drugs. Nucleic Acids Res. 2017, 45, D353–D361. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  37. Sharma, R.; Haehling, S.; Rauchhaus, M.; Bolger, A.P.; Genth-Zotz, S.; Doehner, W.; Oliver, B.; Poole-Wilson, P.A.; Hans-Dieter, V.; Coats, A.J.S.; et al. Whole blood endotoxin responsiveness in patients with chronic heart failure: The importance of serum lipoproteins. Eur. J. Heart Fail. 2005, 7, 479–484. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  38. Okai, S.; Usui, F.; Yokota, S.; Hori, I.Y.; Hasegawa, M.; Nakamura, T.; Kurosawa, M.; Okada, S.; Yamamoto, K.; Nishiyama, E.; et al. High-affinity monoclonal IgA regulates gut microbiota and prevents colitis in mice. Nat. Microbiol. 2016, 1, 16103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  39. Mizoguchi, T.; Kasahara, K.; Yamashita, T.; Sasaki, N.; Yodoi, K.; Matsumoto, T.; Emoto, T.; Hayashi, T.; Kitano, N.; Yoshida, N.; et al. Oral administration of the lactic acid bacterium Pediococcus acidilactici attenuates atherosclerosis in mice by inducing tolerogenic dendritic cells. Heart Vessels 2017, 32, 768–776. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  40. Wilson, B.A.; Takagi, R.; Sasaki, K.; Sasaki, D.; Fukuda, I.; Tanaka, K.; Yoshida, K.-I.; Kondo, A.; Osawa, R. A Single-Batch Fermentation System to Simulate Human Colonic Microbiota for High-Throughput Evaluation of Prebiotics. PLoS ONE 2016, 11, e0160533. [Google Scholar]

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. БИФИДОБАКТЕРИИ
  9. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  10. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  11. СИНБИОТИКИ
  12. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  13. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  14. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  15. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  16. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  17. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  18. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  19. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  20. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  21. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  22. ДИСБАКТЕРИОЗ
  23. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  24. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  25. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  26. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  27. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  28. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  29. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  30. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  31. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  32. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  33. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  34. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  35. НОВОСТИ