Главная \ Новости и обзор литературы

Дисбиоз кишечника при атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях (ACVD)

« Назад

12.01.2022 14:05

Дисбиоз кишечника и иммунная система при атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях

Дисбиоз кишечника при атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Ji Youn Yoo, et al.
Gut Dysbiosis and Immune System in Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ACVD)
Microorganisms 2022, 10(1), 108

СОДЕРЖАНИЕ

Резюме

Прим. ред.: Атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (ACVD) — воспалительное заболевание коронарных артерий, связанное с образованием атероматозных бляшек, которое может привести к инвалидности и нередко к летальному исходу.

Прим. ред.: Атерогенез (образование атеросклероза от корня «gen», что означает формировать) - это нарушение стенки артерии, которое может быть результатом хронического воспалительного фибропролиферативного процесса, который стал чрезмерным, и в его избытке эта защитная реакция становится болезненным состоянием, неадаптивной реакцией. Атерогенез можно разделить на пять ключевых этапов: 1) дисфункция эндотелия, 2) образование липидного слоя или жировой полосы в интиме, 3) миграция лейкоцитов и гладкомышечных клеток в стенку сосуда, 4) образование пенистых клеток и 5) деградация внеклеточного матрикса. С помощью этих последовательных шагов формируется атеросклеротическая бляшка.

Атеросклероз - ведущая причина сердечно-сосудистых заболеваний и смертности во всем мире. Было показано, что изменения в составе микробиоты кишечника, известные как дисбиоз кишечника, способствуют развитию атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ACVD) несколькими путями. Нарушения гомеостаза кишечника связаны с активацией иммунных процессов и системным воспалением. Микробиота кишечника производит несколько продуктов метаболизма, таких как триметиламин (ТМА), который используется для производства проатерогенного метаболита триметиламин-N-оксида (ТМАО). Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), включая ацетат, бутират и пропионат, и определенные желчные кислоты (BAs), продуцируемые микробиотой кишечника, приводят к разрешению воспаления и снижению атерогенеза. Хроническое воспаление средней степени тяжести связано с общими факторами риска атеросклероза, включая метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа (СД2) и ожирение. Новые стратегии снижения ACVD включают использование нутрицевтиков, таких как ресвератрол, изменение уровней глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), добавление пробиотиков и введение пребиотических SCFAs и BAs. Изучение взаимосвязи между кишечной микробиотой и ее метаболитами и иммунной системой хозяина может дать многообещающее представление о развитии ACVD, прогностических факторах и методах лечения.

1. Введение

Атеросклероз - это состояние, характеризующееся накоплением бляшек в артериях и утолщением артериальных стенок. Он широко считается ведущей причиной сердечно-сосудистых заболеваний (далее именуемых атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (ACVD)), которые в настоящее время являются основной причиной смерти во всем мире [1]. Ожирение, диабет и метаболический синдром - наиболее частые факторы, повышающие риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Вместе с атеросклерозом эти сопутствующие заболевания могут способствовать повышенному риску инфаркта миокарда, церебрального инфаркта и других сердечно-сосудистых заболеваний [2]. Тем не менее, происхождение и патогенез атеросклероза остаются неясными.

За последние 20 лет многочисленные исследования подчеркнули роль воспаления при ACVD. Отложение холестерина, воспаление, образование внеклеточного матрикса и микробиота кишечника повышают риск развития ACVD. Понимание того, как микробиота кишечника модулирует факторы риска ACVD, может дать прогностические данные, имеющие обширную клиническую ценность [3,4,5]. Микробиота кишечника действует как первичный регулятор физиологии и функции, а также как необходимое условие для развития и регуляции иммунной системы, а также для поддержания гомеостаза кишечника [6,7]. Здоровый кишечник в основном состоит из комменсальных бактериальных типов Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria, из которых наиболее распространены Firmicutes и Bacteroidetes. Эти кишечные бактерии расщепляют белки и полисахариды, синтезируют витамины и производят широкий спектр продуктов метаболизма. К ним относятся триметиламин (ТМА), который превращается в триметиламин N-оксид (ТМАО), короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и желчные кислоты (BAs). Эти метаболиты участвуют в регуляции основных метаболических и иммунных путей хозяина, включая взаимодействие с иммунными клетками, такими как дендритные клетки (DCs), макрофаги и Т-клетки [8]. Однако, когда доминируют патогенные бактерии, как при дисбактериозе кишечника, эти полезные метаболические процессы нарушаются. Следовательно, манипулирование кишечной микробиотой и ее взаимодействием с хозяином имеет большой потенциал для поддержания гомеостаза кишечника, что напрямую приводит к улучшению результатов ACVD.

В этом обзоре представлен синопсис экспериментальных и клинических данных о решающей роли кишечной микробиоты при ACVD. Мы оцениваем, как изменения в составе кишечной микробиоты и метаболизма кишечника приводят к изменениям в регуляции иммунной системы, что приводит к распространению ACVD. Наконец, в этом обзоре подчеркивается, как новое понимание взаимосвязи кишечной микробиоты и ACVD может привести к расширению терапевтических стратегий для ACVD.

2. Дисбактериоз кишечника при ACVD

Резидентные бактерии кишечника могут активировать самые разные виды деятельности хозяина. Дисбиоз кишечника является общим знаменателем многих факторов риска ACVD, включая образ жизни, пищевые привычки, старение и ожирение [9]. В последнее время значительный интерес вызвал вопрос о том, как изменение состава кишечной микробиоты может привести к изменениям метаболизма хозяина, влияя на патогенез ACVD. В зависимости от присутствующих метаболитов активируются про- или противовоспалительные процессы [9]. Следовательно, патофизиология атеросклероза состоит как из метаболических, так и из воспалительных аспектов, на которые могут повлиять изменения в составе микробиоты кишечника.

Микробное сообщество кишечника в основном состоит из четырех типов, включая Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria [10]. В здоровом кишечнике анаэробные бактерии Firmicutes и Bacteroidetes составляют более 90% бактерий, присутствующих в кишечнике, но соотношение Firmicutes и Bacteroidetes у разных людей различается [11,12]. Эти индивидуальные различия в бактериальном составе могут быть объяснены различиями в геноме хозяина и факторами окружающей среды, в частности, уровнями стресса, применением антибиотиков и диетой [10]. Поддержание иммунного гомеостаза является очень сложной задачей, требующей дифференциации между множеством полезных микробов и небольшим количеством условно-патогенных микроорганизмов. Гомеостаз кишечника достигается, когда доминируют облигатные анаэробные Firmicutes и Bifidobacteriaceae, которые являются семейством актинобактерий, тогда как распространение факультативных анаэробных Enterobacteriaceae, которые являются семейством Proteobacteria, обычно указывает на дисбактериоз кишечника [13].

Со временем становится все яснее, что взаимодействие между кишечной микробиотой и иммунной системой приводит к ACVD. Haraszthy et al. показали, что атеросклеротические бляшки в образцах эндартерэктомии человека содержат различные виды бактериальной ДНК, такие как Prevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus actinomycetem comitans и Bacteroides forsythus. Кроме того, они обнаружили, что пародонтальные патогены и инфекционные микроорганизмы, такие как Chlamydia pneumoniae, могут вносить вклад в патогенез атеросклероза, приводящего к ACVD [14]. Ziganshina и коллеги (2016) обнаружили, что отряд Burkholderiales и род Curvibacter были повышены в образцах атеросклеротических бляшек пациентов [15]. Воронина и др. показали, что Burkholderiales и другие представители Ralstonia и Propionibacterium acnes представляют наиболее высокие таксоны в атеросклеротических бляшках [16]. Некоторые бактерии, обнаруженные в бляшках, также были связаны с несколькими клиническими признаками, такими как уровни аланинаминотрансферазы, общего холестерина и фибриногена [17]. Карлссон и его коллеги (2012) продемонстрировали, что микробиота кишечника, особенно Collinsella, была в изобилии у пациентов с симптоматическим атеросклерозом [18]. Было установлено, что Collinsella влияет на метаболизм хозяина за счет снижения гликогеногенеза в печени, изменения абсорбции холестерина в кишечнике и увеличения синтеза триглицеридов [17]. Другой важной функцией Collinsella была ее способность снижать экспрессию белков плотных контактов, что приводило к увеличению проницаемости кишечника [19]. Кроме того, Collinsella влияет на выработку эпителием интерлейкина 17A (IL-17A), хемокинового лиганда 1 с мотивом C-X-C (CXCL1) и хемокин-лиганда 5 с мотивом C-X-C (CXCL5) [19]. Это может привести к рекрутированию нейтрофилов и активации ядерных факторов NF-kB, которые вносят вклад в патологические эффекты болезнетворных организмов в кишечнике [19]. Liu et al. (2020) сравнили разнообразие кишечных бактерий у ApoE−/− мышей (мыши с нокаутом по аполипопротеину E, или ApoE-дефицитные мыши – ред.) по сравнению с мышами дикого типа, все из которых получали диету с высоким содержанием жиров (HFD). Группа обнаружила, что по мере развития атеросклероза у ApoE−/− мышей их бактериальный состав кишечника изменялся. Это изменило микробиом, состоящий из увеличенных Verrucomicrobia, Bacteroidaceae, Bacteroides и Akkermansia, и привело к повышению уровня холестерина в сыворотке крови, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), наряду с путями KEGG, связанными с путем JAK-STAT, взаимодействиями цитокиновых рецепторов и передачей сигналов хемокинов и Toll-подобных рецепторов (TLRs) [20]. Кроме того, было выявлено, что у лиц, длительное время принимающих антибиотики, повышен риск ACVD из-за повышенного дисбактериоза кишечника. Kappel и его коллеги (2020) изучили метаболические сигнатуры людей с атеросклерозом. Они обнаружили, что у пациентов было снижено содержание триптофана и гуанидинобутаноата в сыворотке крови при увеличении количества длинноцепочечных жирных кислот и моногидроксижирных кислот. Когда они затем сравнили ApoE−/− мышей, получавших антибиотики, они обнаружили аналогичный метаболический фенотип, связанный со снижением α-разнообразия и повышенным развитием атеросклероза по сравнению с контрольными ApoE−/− мышами, не получавшими антибиотиков [21]. Хотя микробиота кишечника различается у разных людей, стабильное присутствие кишечных бактерий, таких как Firmicutes и Bifidobacteriaceae, по-видимому, необходимо для нормальной работы кишечника. В целом, эти исследования показывают, что несколько бактерий могут влиять на развитие ACVD через несколько механизмов.

3. Иммунная система и ACVD

Хотя ученые активно исследуют связи между ACVD, иммунной системой хозяина и триллионами кишечных бактерий, это связующее звено еще полностью не обнаружено [22]. При атеросклерозе начальное повреждение эндотелиальной выстилки приводит к активации эндотелия и структурным изменениям, в результате чего липиды, макрофаги и другие лейкоциты плазмы рекрутируются на артериальную стенку [23]. Микробиота кишечника вызывает изменения воспалительного состояния организма, тем самым изменяя атерогенез. У здоровых людей кишечные бактерии и их метаболиты работают вместе, чтобы оптимально реагировать на угрозы посредством врожденных и адаптивных иммунных ответов [22,24]. Важно отметить, что бутират связывается с GPR109a (рецептор, связанный с G-белком) на макрофагах и DCs, уменьшая продукцию IL-6 и повышая экспрессию противовоспалительного цитокина IL-10 [25]. Это приводит к развитию Т-регуляторных Treg-клеток при подавлении пролиферации провоспалительных клеток Th17 [26]. Также было показано, что бутират регулирует Treg-клетки посредством дифференцировки вилочного бокса P3 (Foxp3), что важно для подавления некоторых воспалительных реакций [25,27]. Таким образом, одна из ролей бутирата в иммунном ответе - усиление противовоспалительных процессов и регулирование популяции Treg-клеток для защиты от системного воспаления.

При ACVD в атеросклеротических бляшках проявляется большое количество провоспалительных цитокинов, включая гамма-интерферон (IFN-γ), IL-12, трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) [28,29,30]. Большее соотношение провоспалительных и противовоспалительных маркеров в атеросклеротических бляшках может указывать на ускоренное развитие бляшек и подавленное разрешение воспаления [31]. Несколько факторов способствуют переключению между про- и противовоспалительным фенотипами, в том числе гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ядерный рецептор, в основном экспрессируемый в эпителиальных клетках кишечника, который может иметь решающее значение для регуляции атерогенеза. Хемокины и их рецепторы широко экспрессируются по всему организму, но особенно заметны в клетках, имеющих решающее значение для развития атеросклероза, включая эндотелиальные клетки, гладкие миоциты и лейкоциты. Там они способствуют развитию атеросклероза путем избирательного рекрутирования лейкоцитов и активации рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), вызывая хемотаксис [32].

Помимо участия в передаче сигналов PPARs, комменсальные бактерии также ингибируют миграцию фагоцитов, тем самым снижая активацию Т-клеток и В-клеток. Комменсальные бактерии также инициируют дифференцировку бокаловидных клеток, что приводит к расширению защитных слоев слизистой оболочки. Напротив, патогенные бактерии активируют DCs, которые затем запускают специфический Т-клеточный ответ, включая дифференцировку наивных Т-клеток в клетки Th1 и Th17 [33,34]. Липополисахарид (ЛПС), обнаруженный в клеточной мембране грамотрицательных бактерий, содержит несколько фрагментов, включая основной олигосахарид, липидный фрагмент А и полисахарид О-антигена [35]. Фрагмент липида А распознается TLRs, в частности комплексом TLR4/MD-2, который при стимуляции активирует врожденный иммунный ответ [36]. ЛПС служит репрезентативным патоген-ассоциированным молекулярным паттерном (PAMP), который можно использовать для идентификации инвазий конкретных бактериальных патогенов. Клетки поверхности слизистой оболочки ощущают присутствие PAMPs через рецепторы распознавания образов (PRRs), запуская врожденный иммунный ответ [36]. Другая функция полисахаридной части ЛПС заключается в защите патогенных бактерий как путем предотвращения атак комплемента, так и путем маскировки бактерий с помощью стандартных углеводных остатков хозяина [36]. Эта способность позволяет этим бактериям уклоняться от врожденной иммунной системы хозяина, повышая патогенность. Однако избыток бактерий, продуцирующих SCFAs, радикально снижает пролиферацию грамотрицательных бактерий и, следовательно, снижает уровень ЛПС [37]. Влияя на эти различные реакции иммунной системы, микробиота кишечника может сильно повлиять на развитие и сохранение атеросклероза.

Многие внутриклеточные каскады участвуют в патофизиологии ACVD, включая преобразователь сигнала JAK, активируемую митогеном протеинкиназу (MAPK), активатор транскрипции (STAT) и протеинкиназу B (Akt). Akt играет важную роль в пролиферации и миграции эндотелиальных клеток, контроле проникновения в сосуды и ангиогенезе внутри сосудистой стенки [38]. Нокаут Akt2, который необходим для метаболизма, приводит к снижению толерантности к глюкозе и повышению инсулинорезистентности, что является признаком ACVD [39,40,41]. Передача сигналов JAK / STAT участвует в большом количестве основных клеточных процессов, но особенно важна для активации клеточного стрессового ответа. При сердечно-сосудистых заболеваниях повышение уровня гена STAT приводит к образованию пенистых клеток, развитию атеросклеротических бляшек и повышенной экспрессии провоспалительных сигналов [42]. MAPKs также играют разнообразную роль в физиологии сердечно-сосудистой системы и широко распространены при атеросклеротических поражениях [43,44]. Когда исследователи сравнили необработанные группы с группами, получавшими SB203580 - известный ингибитор p38 MAPK, — они обнаружили усиление воспаления кишечника, дисбактериоз кишечника и тяжелый острый панкреатит в необработанных группах. При анализе группы, получавшей SB203580, исследователи обнаружили повышенное микробное разнообразие среди типов Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria [45]. Это может быть связано с известной ролью MAPKs в инициировании провоспалительной реакции, высвобождении цитокинов, факторов роста и окислительного стресса. Вместе эти пути формируют течение развития атеросклеротического поражения как в сосудистой сети, так и в кишечнике.

4. Путь TMA / TMAO

Микробиота кишечника анаэробно расщепляет жирную пищу с высоким содержанием холестерина, образуя предшественники фосфатидилхолина (PC) и L-карнитина [46]. Холин-ТМА-лиазы являются основными ферментами, связанными с образованием ТМА из холина, продуцируемые факультативными анаэробными микробами. Эти ферменты разрывают углерод–азотную (C–N) связь PC, высвобождая отработанный продукт TMA [47,48].

L-карнитин превращается в γ-бутиробетаин (γbb), который превращается в TMA и TMAO. Например, некоторые факультативные анаэробные бактерии, такие как актинобактерии и протеобактерии, используют γbb и напрямую преобразуют L-карнитин в TMA через зависимую карнитинмонооксигеназу (CntA) [46,47,49]. Затем TMA доставляется в печень, где семейство печеночных ферментов хозяина, в частности флавиномонооксигеназа 3 (FMO3), окисляет TMA с образованием TMAO [50,51] (см. рисунок 1).

Механизмы, с помощью которых микробиота участвует в развитии атеросклероза

Рисунок 1. Механизмы, с помощью которых микробиота участвует в развитии атеросклероза. Пищевые питательные вещества холин и карнитин избирательно превращаются в ТМА с помощью ТМА-продуцирующих и метаболизирующих ферментов из анаэробной микробиоты кишечника. ТМА переносится в печень через портальную циркуляцию и окисляется печеночной флавинмонооксигеназой 3 (FMO3), в результате чего образуется ТМА-N-оксид (ТМАО). Было продемонстрировано, что увеличение ТМАО уменьшает размер пула желчных кислот и подавляет синтез желчных кислот, влияя на метаболизм холестерина за счет изменения транспорта холестерина в кишечнике, в частности, обратного транспорта холестерина (RCT). ТМАО также был связан с повышенным накоплением холестерина в макрофагах и развитием атеросклероза. Добавки с про- / пребиотиками, такими как ресвератрол, могут увеличить количество бактерий, продуцирующих бутират. С увеличением числа бактерий, продуцирующих бутират, бактерии, продуцирующие ТМА, становятся менее заметными, поскольку они вытесняются конкуренцией за ресурсы. Это приводит к повышению уровня бутирата, который связывается с рецепторами, связанными с G-белком (GPCRs), что приводит к уменьшению воспаления кишечника и общему снижению риска атеросклероза, инфаркта миокарда и инфаркта головного мозга.

Wang et al. (2011) показали связь между риском атеросклероза у людей и плазменными концентрациями холина, ТМАО и бетаина, но также продемонстрировали их проатерогенные способности на мышах [7]. Например, добавление к рациону мышей бетаина, холина или ТМАО стимулировало повышенную экспрессию нескольких рецепторов-мусорщиков макрофагов, связанных с атеросклерозом, но только добавка холина и ТМАО приводила к усилению атеросклероза. Дополнительные исследования на мышах без микробов подтвердили, что диетический холин и кишечная флора играют решающую роль в образовании ТМАО, накоплении холестерина в макрофагах и образовании пенистых клеток. Более глубокое понимание связи между метаболизмом кишечной микробиоты при диетическом PC и развитием ACVD улучшило бы возможность создания новых диагностических тестов и вариантов лечения ACVD [7]. В 2014 году Tang и его коллеги наблюдали более высокие уровни ТМАО в плазме натощак у пациентов с сердечной недостаточностью по сравнению с контрольными группами того же возраста и пола. Они также отметили особенно надежный негативный прогноз, связанный с повышенными уровнями циркулирующего TMAO среди группы пациентов со стабильной сердечной недостаточностью, которые были дополнением к классическим факторам риска, кардиоренальным показателям и признакам системного воспаления [50]. Hoyles et al. провели секвенирование дробовика с молекулярной феноменологией образцов фекалий, взятых у женщин с патологическим ожирением, со стеатозом печени или без него, и обнаружили, что стеатоз был связан с уменьшением богатства микробных генов, увеличением присутствия Proteobacteria, Actinobacteria и Verrucomicrobia, а также уменьшением присутствия Firmicutes и Euryarchaeota. Когда они выполнили трансплантацию фекальных микробов от этих пациентов мышам, они смогли воспроизвести увеличение триглицеридов в печени, концентрацию валина в плазме, увеличение циркулирующих валина, лейцина и изолейцина (и их дисрегулируемый метаболизм), а также увеличение циркулирующего ТМАО, наблюдаемое у людей [52]. Таким образом, это исследование предоставляет доказательства того, что образование TMAO, зависящее от кишечной микробиоты, может способствовать не только развитию и прогрессированию ACVD (см. Таблицу S1 - Дополнительные материалы).

Повышенный уровень ТМАО можно использовать как прогностический инструмент для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний [53,54,55]. Повышенный ТМАО независимо связан с частотой сердечно-сосудистых заболеваний и риском инфаркта миокарда, инсульта и смерти [56]. Точно так же повышенные концентрации бетаина, холина и карнитина в плазме независимо связаны с повышенным риском инфаркта миокарда, инсульта и смерти. Однако их прогностические значения в значительной степени ограничены лицами с одновременно повышенными уровнями TMAO [51]. Одно исследование продемонстрировало, что уровни ТМАО связаны с обогащением родов Bacteroides и Prevotella, и показало, что добавление ТМАО к пище способствует снижению общего всасывания холестерина у мышей. Они также наблюдали, что предшественники ТМАО, холин и карнитин, наряду с ТМАО, подавляют обратный транспорт холестерина (RCT) in vivo через механизмы, зависящие от кишечной микробиоты [55]. Результаты недавних исследований на мышах, получавших диету с высоким содержанием жиров, показывают, что добавка ТМАО может блокировать передачу сигналов печеночного инсулина, усиливать снижение толерантности к глюкозе и усиливать воспаление в жировой ткани из-за повышенной экспрессии генов, участвующих в этих путях [57]. Таким образом, TMAO может быть напрямую связан с несколькими сопутствующими заболеваниями ACVD.

Чтобы продемонстрировать терапевтический потенциал манипулирования уровнями ТМАО, Chen и его коллеги (2016) обнаружили, что ресвератрол, природный фитоалексин с пребиотическими характеристиками, снижает индуцированный ТМАО атеросклероз у мышей с нокаутом по ApoE. Одновременно ресвератрол перестроил микробиоту кишечника, что привело к повышению уровней родов Bifidobacterium и Lactobacillus. Это привело к подавлению выработки ТМА и общему снижению уровней ТМАО. В результате повышается ферментативная активность гидролазы желчных солей (BSH), что усиливает деконъюгацию желчных кислот и экскрецию с калом [58]. Когда мышам дикого типа вводили антибиотики широкого спектра действия, наблюдалось почти полное подавление уровней ТМАО из-за подавления кишечной флоры [7]. Однако через месяц после прекращения лечения антибиотиками уровни ТМАО снова были обнаружены в плазме. В других исследованиях на мышах использовалась смесь нескольких антибиотиков, и они были способны подавлять вызванный холиновой диетой атеросклероз, подавлять концентрации ТМАО в плазме и подавлять развитие макрофагальных пенистых клеток [9]. К сожалению, несмотря на это многообещающее подавление микробиоты, продуцирующей ТМА, хроническое использование антибиотиков не является возможным вариантом лечения, поскольку оно может привести к появлению устойчивых бактериальных штаммов и репопуляции (см. Таблицу S1).

5. SCFAs и воспаление

Некоторые комменсальные кишечные бактерии, в том числе Anaerostipes butyraticus, Faecalibacterium prausnitzii и Roseburia intestinalis, переваривают сложные углеводы и продуцируют SCFAs, которые являются источником энергии для колоноцитов и модулируют иммунную систему хозяина [59, 60, 61]. SCFAs тесно связаны с уменьшением воспаления кишечника, сохранением стабильности кишечного барьера и защитой от вторжения патогенов. Наиболее известными SCFAs являются ацетат, бутират и пропионат [62]. Их основная функция - регулировать иммунный ответ, в основном за счет генерации Treg-клеток и подавления гистондеацетилаз (HDACs), которые играют решающую роль в развитии атеросклероза [27,63]. Это управляемое SCFAs ингибирование HDACs подавляет воспалительную реакцию и, следовательно, нарушает развитие DCs [26,64]. Введение SCFAs в мононуклеарные клетки периферической крови (PBMCs) приводило к подавлению активации NF-κB и снижению продукции провоспалительных цитокинов [65]. Таким образом, способность SCFAs действовать как ингибиторы HDACs может помочь регулировать воспалительные пути при ACVD.

Кроме того, исследования показали, что SCFAs являются регуляторами холестерогенеза в печени [66]. Существует заметная разница в метаболизме в печени мышей, свободных от микробов и мышей, колонизированных бактериями, возможно, из-за различий в печеночной генерации SCFAs [67]. В печени мышей, колонизированных бактериями, ученые наблюдали доказательства повышенного синтеза триглицеридов, включая повышенные уровни накопленных триглицеридов и производство транспортеров триглицеридов. Это сопровождалось снижением экспрессии жирового фактора, индуцированного голоданием в тонком кишечнике. Один из таких факторов, белок ANGPTL4, обычно ингибирует активность липопротеинлипазы (LPL), включая ее посредничество в поглощении триглицеридов жировыми клетками [68]. ANGPTL4 был идентифицирован как нижележащая мишень для PPARs, агонисты которых широко используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 [69,70]. PPAR-γ служит главным регулятором образования адипоцитов, тогда как PPAR-α в первую очередь участвует в окислении жирных кислот в печени [69]. Следует отметить, что ANGPTL4 может регулироваться микробиотой кишечника [53]. Когда стерильных мышей и мышей с дефицитом ANGPTL4 кормили диетой с высоким содержанием жиров, они набирали значительно большую массу тела и жировую ткань по сравнению с контрольными колонизированными мышами, получавшими пищу с высоким содержанием жиров. Таким образом, ANGPTL4 напрямую модулирует способность микробиома кишечника регулировать ожирение мышей [71,72]. Проглатывание бактерий, продуцирующих SCFAs, может быть жизнеспособным методом стимулирования притока SCFAs в печень, что приводит к усилению регуляции ANGPTL4 и, следовательно, снижению риска развития ACVD.

Благодаря своим антиоксидантным и проапоптотическим свойствам SCFAs могут ослаблять окислительные и провоспалительные характеристики ACVD. Aguilar и Collegues (2014) предоставили добавки бутирата для нескольких моделей атеросклероза: линии эндотелиальных клеток человека и мышиной модели с нокаутом по ApoE [73]. Бутират препятствовал развитию атеросклероза за счет повышения стабильности бляшек и уменьшения адгезии и миграции провоспалительных макрофагов. Бутират также был связан со снижением экспрессии CD36 в макрофагах и эндотелиальных клетках, снижением активации NF-κB и снижением высвобождения провоспалительных цитокинов [73]. В совокупности эти исследования подтверждают роль SCFAs в качестве противовоспалительных атеропротекторных агентов. Введение пропионата в питьевую воду мышей явно ослабляло гипертонию, сосудистое воспаление и атеросклероз, а также повреждение сердца в двух разных моделях мышей с гипертоническим сердечно-сосудистым повреждением [47]. Этот эффект во многом зависел от способности пропионата регулировать иммунный гомеостаз, особенно в отношении функции Treg. Marques et al. стремились выяснить, какие улучшения сердечно-сосудистых функций могут быть связаны с высоким потреблением клетчатки по сравнению с ацетатом [74]. Ацетат был эффективен при нормализации сердечной и почечной гипертрофии, улучшении артериальной гипертензии и уменьшении толщины стенки левого желудочка у мышей C57Bl/6 с гипертонией [74]. Это также привело к снижению массы тела, что является важным фактором риска развития атеросклероза. Хотя ацетат сам по себе не приводил к изменениям в передаче сигналов IL-1, введение волокон и ацетата было связано со снижением фактора транскрипции Egr1, снижение которого обычно ассоциируется с защитой от воспаления [74].

6. Метаболизм желчных кислот

Желчные кислоты (BAs) являются стероидными кислотами, производимыми печенью и происходят в двух формах. Первичные BAs непосредственно синтезируются из печеночного холестерина и конъюгируются с глицином, в результате чего образуются хенодезоксихолевая кислота и холевая кислота. Эти первичные BAs обеспечивают растворимость и легкость усвоения жиров и витаминов. Как только первичные BAs попадают в двенадцатиперстную кишку, они затем реабсорбируются в дистальном отделе подвздошной кишки, где подвергаются деконъюгации, облегчаемой резидентными кишечными бактериями, с образованием вторичных BAs. BAs участвуют в поглощении питательных веществ и удалении чужеродных веществ, но также могут действовать как сигнальные молекулы [75]. Они связываются и активируют фарнезоидный X-рецептор (FXR) и рецептор желчной кислоты, связанный с G-белком (TGR5), которые тесно связаны с нарушением и поддержанием гомеостаза глюкозы в организме [76,77].

Активация TGR5 индуцирует активность дейодиназы 2 типа в адипоцитах бурой жировой ткани, что приводит к увеличению расхода энергии. TGR5 также участвует в увеличении секреции глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) из энтероэндокринных клеток. В совокупности это приводит к улучшению толерантности к глюкозе [78,79]. Одно исследование показало, что использование полусинтетической BAs (INT-777) для активации TGR5s макрофагов индуцировало передачу сигналов цАМФ, впоследствии ингибировало NF-κB и приводило к ингибированию продукции провоспалительных цитокинов. Miyazaki-Anzai et al. поддержали важность TGR5 и предоставили доказательства того, что рецепторы FXR являются антиатеросклеротическими мишенями. Когда они вводили INT-767, двойной агонист FXR и TGR5, они обнаружили, что он блокирует классическое атеросклеротическое образование и снижает концентрации типичных цитокинов и хемокинов аорты у мышей с нокаутом рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR−/− мыши или LDLR-дефицитные мыши) с единичным дефицитом либо FXR, либо TGR5. Противовоспалительные и антиатерогенные эффекты INT-767 были полностью подавлены, когда у LDLR−/−мышей был дефицит как FXR, так и TGR5. Однако способность снижать уровни липидов была полностью подавлена, когда у мышей был единичный дефицит FXR, но не при единичном дефиците TGR5 [80]. Это говорит о том, что, хотя FXR и TGR5 важны для уменьшения атеросклероза и воспаления, роль FXR в снижении уровня липидов не является критической для способности INT-767 уменьшать размер атеросклеротического поражения. Hu и его коллеги (2018) использовали крысиную модель на диете с высоким содержанием жиров, чтобы продемонстрировать противовоспалительные и антиатерогенные эффекты INT-767. INT-767 оказывал свое противовоспалительное действие, подавляя сигнальные пути TNF-α и NF-κB, значительно облегчая повреждение печени, вызванное диетой с высоким содержанием жиров [81]. Это указывает на то, что активация рецептора желчных кислот (TGR5) в значительной степени участвует в модуляции иммунной функции и в предотвращении ACVD.

7. Другие факторы

Абсолютная связь между микробиомом кишечника и развитием ACVD до сих пор неизвестна. Различные демографические характеристики, такие как возраст, пол и этническая принадлежность, могут изменять микробиоту кишечника, уровень холестерина и даже рацион питания человека. Однако хроническое воспаление низкой степени тяжести и СД2 были сильно вовлечены в качестве факторов риска развития ACVD [6]. Одна из гипотез гласит, что повышенная резистентность к инсулину может привести к компенсаторной гиперинсулинемии, которая является одним из метаболических нарушений, которые, как полагают, лежат в основе патофизиологии метаболического синдрома. Метаболический синдром, в свою очередь, является предшественником ACVD [82]. Кроме того, чрезмерное накопление висцерального жира, как и при патологическом ожирении, коррелирует с резистентностью к инсулину. Это состояние приводит к повышенной выработке провоспалительных цитокинов и инфильтрации макрофагов, способствуя хроническому низкосортному воспалению и снижению взаимодействия иммунитета и инсулина [83]. Однако SCFAs могут смягчать биологические нарушения, связанные с СД2, поскольку они продемонстрировали функциональные взаимодействия с другими эндокринными гормонами, такими как лептин, грелин, пептид YY и GLP-1. SCFAs играют важную роль при СД2, связываясь с GPCRs и вызывая различные последствия, в т.ч. в отношении резистентности к инсулину. Эти метаболиты имеют решающее значение для снижения воспаления, защиты от проникновения патогенов и сохранения целостности кишечного барьера путем связывания с GPCRs и ингибирования активности гистоновых деацетилаз (HDACs) [24,48]. В частности, SCFAs явно усиливают секрецию GLP-1. GLP-1 - это инкретиновый гормон, вырабатываемый кишечником, который необходим для гомеостаза глюкозы. После приема пищи пищевые волокна метаболизируются в SCFAs, которые затем активируют L-клетки кишечника. Эти L-клетки высвобождают GLP-1, который модулирует высвобождение глюкагона, глюконеогенез печени, секрецию инсулина, чувствительность к инсулину и центральное насыщение (сытость) [84]. Такие методы лечения, как GLP-1, миметики GLP-1 и SCFAs, широко используются для поддержания массы тела у людей с ожирением и для контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с СД2. Внутривенное введение GLP-1 пациентам с СД2 уменьшает гипергликемию и способствует секреции инсулина посредством регуляции ионных каналов. Агонисты рецептора GLP-1 действуют как миметики инкретина и связаны с эффектами, снижающими уровень глюкозы, что приводит к снижению уровня гемоглобина A1c (HbA1c) и, следовательно, способствует снижению веса. Введение коктейля SCFAs значительно повышало секрецию GLP-1 толстой кишки в линиях L-клеток крысы и человека [85]. Более того, введение бутират-продуцирующих бактерий, дало терапевтические эффекты, включая защиту от увеличения веса, увеличение секреции GLP-1 и снижение резистентности к инсулину [86]. Как SCFAs усиливают секрецию GLP-1, в настоящее время не определено. Считается, что рецепторы свободных жирных кислот FFAR2 (GPR43) и FFAR3 (GPR41) способствуют секреции GLP-1 [85,87] (см. рисунок 2). Кроме того, было показано, что активация OLFR78 (обонятельного рецептора 78) повышает кровяное давление, в то время как активация FFAR3 снижает кровяное давление [88]. Другие исследования показали, что вызванное SCFAs увеличение секреции GLP-1 происходило независимо от экспрессии FFAR2 (GPR43) и FFAR3 (GPR41) на животной модели [89]. Продолжение изучения механизмов, с помощью которых GLP-1 уменьшает воспаление, связанное с диабетом, имеет решающее значение для определения потенциальных терапевтических путей и, следовательно, снижения частоты ACVD.

SCFAs обеспечивают общесистемное улучшение факторов риска ACVD посредством GLP-1

Рисунок 2. SCFAs обеспечивают общесистемное улучшение факторов риска ACVD посредством GLP-1. После приема пищи пищевые волокна перевариваются кишечной микробиотой в SCFAs, включая ацетат, пропионат и бутират. Эти SCFAs активируют L-клетки кишечника, что приводит к высвобождению GLP-1 как независимо, так и в сочетании с активацией FFAR2 и FFAR3. GLP-1 модулирует различные функции органов, включая печень, поджелудочную железу и головной мозг. Он также системно улучшает чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе. Эта способность улучшать различные сердечно-сосудистые и метаболические факторы риска ACVD предполагает, что GLP-1 и его синтетические миметики являются жизнеспособным вариантом лечения атеросклероза.

Накопление и окислительная модификация ЛПНП вызывают очаговую фибровоспалительную дегенерацию интимы артерий, характерную для атеросклероза [38,90]. Очаговая фибровоспалительная дегенерация модулируется адаптивными иммунными реакциями против модифицированных собственных антигенов в атеросклеротических бляшках [29]. Гармония между защитным иммунитетом и индуцированием заболевания зависит от того, как антигенпредставляющие клетки (APC) представляют антигены Т-клеткам [91]. Интерферон-γ, провоспалительный цитокин, индуцирует молекулы комплекса гистосовместимости (MHCII). Эти молекулы активируются на нескольких типах клеток, включая эндотелиальные клетки, макрофаги и клетки гладкой мускулатуры, и являются предварительным условием для активации Т-клеток и APC [92,93]. Активация адаптивных иммунных ответов через MHCII связана с развитием ACVD. Wigren и его коллеги (2019) наблюдали, что уровень CD4+ Т-клеток и цитокинов Th1-типа и Th2-типа в плазме крови, а также уровни иммуноглобулинов (особенно IgG и IgM) снижались, тогда как CD8Т-клетки повышались у мышей ApoE−/−MHCII−/− (дефицитных по ApoE и MHCII), которым вводили диету с высоким содержанием жиров (HFD). Снижение уровней провоспалительных цитокинов в плазме ApoE−/−MHCII−/− мышей указывало на снижение системного воспаления. Несмотря на это, у мышей ApoE−/−MHCII−/− значительно чаще наблюдался атеросклероз из-за потери регуляторных Т-клеток [94]. В исследовании на людях количество CD4+ и CD8+ Т-клеток также чередовалось у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска. Активация CD4+ T-клеток в ответ на окисленный антиген ЛПНП запускает формирование и способствует распространению артериального тромбоза, приводящего к ИМ, тогда как CD8+ T-клетки своей цитотоксической природой индуцируют разрыв развившейся атероматозной бляшки [95].

8. Выводы

Наиболее частой причиной сердечно-сосудистых заболеваний является атеросклеротический процесс. Этот процесс также связан с факторами риска, включая хроническое воспаление, диабет и ожирение. Изменение микробного состава кишечника приводит к дисбалансу в соответствующих уровнях метаболитов. Неоднократно ТМАО был вовлечен в прогрессирование ACVD. Было показано, что подавление бактерий, продуцирующих ТМАО, уменьшает возникновение атеросклероза, усиленного диетическим холином, на мышиной модели. У пациентов с сердечной недостаточностью также наблюдались более высокие уровни ТМАО в плазме натощак по сравнению со здоровыми людьми. Кроме того, предшественники ТМАО, холин и карнитин, были связаны со снижением RCT. Между тем, повышенный ТМАО сам по себе может усугубить многие симптомы, наблюдаемые у потребителей западной диеты с высоким содержанием жиров, включая резистентность к инсулину. Точно так же подавление производства SCFAs также может привести к серьезным проблемам, таким как воспаление кишечника, снижение целостности кишечного барьера, снижение иммунной толерантности и снижение защиты от чужеродных патогенов. Это также может вызвать нарушение регуляции синтеза холестерина в печени, поляризацию макрофагов в сторону провоспалительного фенотипа и снижение стабильности атеросклеротических бляшек. Наконец, когда производство желчных кислот снижается, прерываются различные метаболические действия, такие как всасывание жиров и витаминов, удаление инородных веществ, метаболизм глюкозы и липидов, регуляция сигнальных путей TNF-α и NF-κB, а также поддержание гомеостаза глюкозы. В совокупности эффекты этих сокращений кишечных метаболитов убедительно свидетельствуют о том, что кишечная микробиота имеет первостепенное значение в развитии ACVD. Тем не менее, изучая эти различные бактериальные штаммы и функции продуктов их метаболизма, невозможно отрицать их сильную связь с другими заболеваниями. Ожирение, диабет и метаболический синдром связаны с дисбактериозом кишечника и также могут подвергать человека более высокому риску развития ACVD. Потенциальные стратегии лечения ACVD могут помочь смягчить появление этих других факторов риска.

В течение последнего десятилетия проводились непрерывные исследования терапевтических вмешательств при ACVD. Например, статины — это препараты, назначаемые для первичной и вторичной профилактики ACVD из-за их гиполипидемической активности и независимых противовоспалительных эффектов, таких как снижение уровня С-реактивного белка [96]. Исследователи также обнаружили, что блокада TNF снижает риск возникновения ACVD у пациентов с ревматоидным артритом за счет ингибирования экспрессии некоторых провоспалительных хемокинов и цитокинов, в частности, TNF-α, но не IL-6 [97]. Хотя ингибирование рецептора IL-6, по-видимому, имело терапевтический эффект у пациентов с ревматоидным артритом, было отмечено повышение уровня липидов, что является потенциальным фактором риска ACVD. В качестве альтернативы было показано, что активная иммунизация или инфузия антител изменяют баланс провоспалительных и противовоспалительных Т-клеток и увеличивают количество Treg-клеток на животных моделях, что является иммунным процессом, который имеет решающее значение для развития атеросклеротического поражения [98]. С увеличением доступности генной терапии ученые начали исследовать специфические РНК-мишени, экспрессируемые в печени, в качестве потенциального пути лечения ACVD с разной степенью успеха [99, 100]. Неиммунная терапия включает прием пробиотиков, продуцирующих SCFAs, или введение антибиотиков, оба из которых, как было показано, обеспечивают некоторую степень ремоделирования кишечника. Это может привести к ингибированию продукции TMA кишечными бактериями, повышению активности фермента BSH и увеличению продукции бактерий, продуцирующих SCFAs. Эти стратегии лечения могут быть неэффективными при длительном применении, и, как и в случае с антибиотиками, длительное применение может привести к нежелательным негативным побочным эффектам. Поэтому, возможно, было бы лучше избирательно нацеливаться на конкретные штаммы бактерий для усиления или подавления в микробиоте кишечника. Применение ресвератрола в качестве пребиотика успешно ремоделировало микробиоту кишечника и не вызывало негативных побочных эффектов. Конкретные пробиотические метаболиты, такие как SCFAs, желчные кислоты или их производные, также были многообещающими при использовании в клеточных и животных моделях, но все еще необходима проверка их эффективности на людях.

Поскольку распространенность факторов риска ACVD продолжает расти, остается острая необходимость в дальнейшем изучении методов лечения атеросклероза. Это особенно важно, учитывая роль ACVD как наиболее распространенной причины смерти во всем мире. Тщательная оценка взаимодействия кишечной микробиоты и иммунитета позволит идентифицировать новые предикторы ACVD и расширить доступные стратегии лечения, тем самым сократив разрыв между началом ACVD и доступностью эффективных методов лечения.

Дополнительная информация

  1. Кишечный микробиом и сердечно-сосудистые заболевания
  2. Иммунопатология атеросклероза и кишечная микробиота
  3. Кишечный микробиом, атеросклероз и кальцификация сосудов
  4. Пробиотики и атеросклероз
  5. Бифидобактерии, экзема и гиперхолестеринемия
  6. Кишечный микробиом как диагностический инструмент при ССЗ
  7. Кишечный микробиом и ишемическая болезнь сердца (ИБС)
  8. Микрофлора, ТМАО и атеросклероз
  9. Кишечный микробиом влияет на жесткость артерий
  10. Здоровье артерий зависит от микрофлоры кишечника
  11. Триметиламин N-оксид, вырабатываемый кишечной микробиотой, ассоциируется с воспалением сосудов
  12. Микробиота кишечника и ее влияние на развитие атеросклероза и сопутствующих  сердечно-сосудистых заболеваний
  13. Пробиотики и атеросклероз
  14. Бактерии из рода Bilophila могут снизить риск ССЗ за счет предотвращения образования ТМАО
  15. Кишечный микробиом, болезни легких и сердца и пробиотики

Литература

  1. Frostegård, J. Immunity, atherosclerosis and cardiovascular disease. BMC Med. 2013, 11, 117. [Google Scholar] [CrossRef]
  2. Ross, R. Atherosclerosis—An inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999, 340, 115–126. [Google Scholar] [CrossRef]
  3. Sanz, J.; Fayad, Z.A. Imaging of atherosclerotic cardiovascular disease. Nature 2008, 451, 953–957. [Google Scholar] [CrossRef]
  4. Arad, Y.; Goodman, K.J.; Roth, M.; Newstein, D.; Guerci, A.D. Coronary calcification, coronary disease risk factors, C-reactive protein, and atherosclerotic cardiovascular disease events: The St. Francis Heart Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2005, 46, 158–165. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  5. Anderson, J.W. Whole grains protect against atherosclerotic cardiovascular disease. Proc. Nutr. Soc. 2003, 62, 135–142. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Yoo, J.Y.; Kim, S.S. Probiotics and Prebiotics: Present Status and Future Perspectives on Metabolic Disorders. Nutrients 2016, 8, 173. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  7. Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B.J.; Koeth, R.; Levison, B.S.; Dugar, B.; Feldstein, A.E.; Britt, E.B.; Fu, X.; Chung, Y.M.; et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011, 472, 57–63. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Zhu, W.; Gregory, J.C.; Org, E.; Buffa, J.A.; Gupta, N.; Wang, Z.; Li, L.; Fu, X.; Wu, Y.; Mehrabian, M. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell 2016, 165, 111–124. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Tang, W.W.; Kitai, T.; Hazen, S.L. Gut microbiota in cardiovascular health and disease. Circ. Res. 2017, 120, 1183–1196. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  10. Thursby, E.; Juge, N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem. J. 2017, 474, 1823–1836. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Faith, J.J.; Guruge, J.L.; Charbonneau, M.; Subramanian, S.; Seedorf, H.; Goodman, A.L.; Clemente, J.C.; Knight, R.; Heath, A.C.; Leibel, R.L. The long-term stability of the human gut microbiota. Science 2013, 341. [Google Scholar] [CrossRef]
  12. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  13. Byndloss, M.X.; Olsan, E.E.; Rivera-Chávez, F.; Tiffany, C.R.; Cevallos, S.A.; Lokken, K.L.; Torres, T.P.; Byndloss, A.J.; Faber, F.; Gao, Y. Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion. Science 2017, 357, 570–575. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  14. Haraszthy, V.; Zambon, J.; Trevisan, M.; Zeid, M.; Genco, R. Identification of periodontal pathogens in atheromatous plaques. J. Periodontol. 2000, 71, 1554–1560. [Google Scholar] [CrossRef]
  15. Ziganshina, E.E.; Sharifullina, D.M.; Lozhkin, A.P.; Khayrullin, R.N.; Ignatyev, I.M.; Ziganshin, A.M. Bacterial communities associated with atherosclerotic plaques from Russian individuals with atherosclerosis. PLoS ONE 2016, 11, e0164836. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  16. Voronina, O.L.; Kunda, M.S.; Ryzhova, N.N.; Aksenova, E.I.; Sharapova, N.E.; Semenov, A.N.; Amelina, E.L.; Chuchalin, A.G.; Gintsburg, A.L. On Burkholderiales order microorganisms and cystic fibrosis in Russia. BMC Genom. 2018, 19, 74. [Google Scholar] [CrossRef]
  17. Gomez-Arango, L.F.; Barrett, H.L.; Wilkinson, S.A.; Callaway, L.K.; McIntyre, H.D.; Morrison, M.; Dekker Nitert, M. Low dietary fiber intake increases Collinsella abundance in the gut microbiota of overweight and obese pregnant women. Gut Microbes 2018, 9, 189–201. [Google Scholar] [CrossRef]
  18. Karlsson, F.H.; Fåk, F.; Nookaew, I.; Tremaroli, V.; Fagerberg, B.; Petranovic, D.; Bäckhed, F.; Nielsen, J. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat. Commun. 2012, 3, 1245. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. Chen, J.; Wright, K.; Davis, J.M.; Jeraldo, P.; Marietta, E.V.; Murray, J.; Nelson, H.; Matteson, E.L.; Taneja, V. An expansion of rare lineage intestinal microbes characterizes rheumatoid arthritis. Genome Med. 2016, 8, 436. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Liu, Q.; Li, Y.; Song, X.; Wang, J.; He, Z.; Zhu, J.; Chen, H.; Yuan, J.; Zhang, X.; Jiang, H.; et al. Both gut microbiota and cytokines act to atherosclerosis in ApoE−/− mice. Microb. Pathog. 2020, 138, 103827. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Kappel, B.A.; De Angelis, L.; Heiser, M.; Ballanti, M.; Stoehr, R.; Goettsch, C.; Mavilio, M.; Artati, A.; Paoluzi, O.A.; Adamski, J. Cross-omics analysis revealed gut microbiome-related metabolic pathways underlying atherosclerosis development after antibiotics treatment. Mol. Metab. 2020, 36, 100976. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  22. Kau, A.L.; Ahern, P.P.; Griffin, N.W.; Goodman, A.L.; Gordon, J.I. Human nutrition, the gut microbiome and the immune system. Nature 2011, 474, 327–336. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  23. Sakakura, K.; Nakano, M.; Otsuka, F.; Ladich, E.; Kolodgie, F.D.; Virmani, R. Pathophysiology of atherosclerosis plaque progression. Heart Lung Circ. 2013, 22, 399–411. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Yoo, J.Y.; Groer, M.; Dutra, S.V.O.; Sarkar, A.; McSkimming, D.I. Gut microbiota and immune system interactions. Microorganisms 2020, 8, 1587. [Google Scholar] [CrossRef]
  25. Furusawa, Y.; Obata, Y.; Fukuda, S.; Endo, T.A.; Nakato, G.; Takahashi, D.; Nakanishi, Y.; Uetake, C.; Kato, K.; Kato, T.; et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 2013, 504, 446–450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. Singh, N.; Gurav, A.; Sivaprakasam, S.; Brady, E.; Padia, R.; Shi, H.; Thangaraju, M.; Prasad, P.D.; Manicassamy, S.; Munn, D.H.; et al. Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity 2014, 40, 128–139. [Google Scholar] [CrossRef]
  27. Arpaia, N.; Campbell, C.; Fan, X.; Dikiy, S.; van der Veeken, J.; deRoos, P.; Liu, H.; Cross, J.R.; Pfeffer, K.; Coffer, P.J.; et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature 2013, 504, 451–455. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  28. McLaren, J.E.; Ramji, D.P. Interferon gamma: A master regulator of atherosclerosis. Cytokine Growth Factor Rev. 2009, 20, 125–135. [Google Scholar] [CrossRef]
  29. Hansson, G.K.; Libby, P. The immune response in atherosclerosis: A double-edged sword. Nat. Rev. Immunol. 2006, 6, 508–519. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  30. Hansson, G.K.; Hermansson, A. The immune system in atherosclerosis. Nat. Immunol. 2011, 12, 204–212. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Fadini, G.P.; Simoni, F.; Cappellari, R.; Vitturi, N.; Galasso, S.; de Kreutzenberg, S.V.; Previato, L.; Avogaro, A. Pro-inflammatory monocyte-macrophage polarization imbalance in human hypercholesterolemia and atherosclerosis. Atherosclerosis 2014, 237, 805–808. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. van der Vorst, E.P.; Döring, Y.; Weber, C. Chemokines and their receptors in Atherosclerosis. J. Mol. Med. 2015, 93, 963–971. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  33. Neal, M.D.; Leaphart, C.; Levy, R.; Prince, J.; Billiar, T.R.; Watkins, S.; Li, J.; Cetin, S.; Ford, H.; Schreiber, A.; et al. Enterocyte TLR4 mediates phagocytosis and translocation of bacteria across the intestinal barrier. J. Immunol. 2006, 176, 3070–3079. [Google Scholar] [CrossRef]
  34. Morikawa, M.; Tsujibe, S.; Kiyoshima-Shibata, J.; Watanabe, Y.; Kato-Nagaoka, N.; Shida, K.; Matsumoto, S. Microbiota of the small intestine is selectively engulfed by phagocytes of the lamina propria and Peyer’s patches. PLoS ONE 2016, 11, e0163607. [Google Scholar] [CrossRef]
  35. Raetz, C.R.; Reynolds, C.M.; Trent, M.S.; Bishop, R.E. Lipid A modification systems in gram-negative bacteria. Annu. Rev. Biochem. 2007, 76, 295–329. [Google Scholar] [CrossRef]
  36. Matsuura, M. Structural modifications of bacterial lipopolysaccharide that facilitate gram-negative bacteria evasion of host innate immunity. Front. Immunol. 2013, 4, 109. [Google Scholar] [CrossRef]
  37. Gu, W.; Wang, Y.; Zeng, L.; Dong, J.; Bi, Q.; Yang, X.; Che, Y.; He, S.; Yu, J. Polysaccharides from Polygonatum kingianum improve glucose and lipid metabolism in rats fed a high fat diet. Biomed. Pharmacother. 2020, 125, 109910. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  38. Ackah, E.; Yu, J.; Zoellner, S.; Iwakiri, Y.; Skurk, C.; Shibata, R.; Ouchi, N.; Easton, R.M.; Galasso, G.; Birnbaum, M.J.; et al. Akt1/protein kinase Balpha is critical for ischemic and VEGF-mediated angiogenesis. J. Clin. Investig. 2005, 115, 2119–2127. [Google Scholar] [CrossRef]
  39. Tschopp, O.; Yang, Z.Z.; Brodbeck, D.; Dummler, B.A.; Hemmings-Mieszczak, M.; Watanabe, T.; Michaelis, T.; Frahm, J.; Hemmings, B.A. Essential role of protein kinase B gamma (PKB gamma/Akt3) in postnatal brain development but not in glucose homeostasis. Development 2005, 132, 2943–2954. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  40. Easton, R.M.; Cho, H.; Roovers, K.; Shineman, D.W.; Mizrahi, M.; Forman, M.S.; Lee, V.M.; Szabolcs, M.; de Jong, R.; Oltersdorf, T.; et al. Role for Akt3/protein kinase Bgamma in attainment of normal brain size. Mol. Cell Biol. 2005, 25, 1869–1878. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Cho, H.; Thorvaldsen, J.L.; Chu, Q.; Feng, F.; Birnbaum, M.J. Akt1/PKBalpha is required for normal growth but dispensable for maintenance of glucose homeostasis in mice. J. Biol. Chem. 2001, 276, 38349–38352. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  42. Szelag, M.; Piaszyk-Borychowska, A.; Plens-Galaska, M.; Wesoly, J.; Bluyssen, H.A.R. Targeted inhibition of STATs and IRFs as a potential treatment strategy in cardiovascular disease. Oncotarget 2016, 7, 48788–48812. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Reustle, A.; Torzewski, M. Role of p38 MAPK in Atherosclerosis and Aortic Valve Sclerosis. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3761. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  44. Muslin, A.J. MAPK signalling in cardiovascular health and disease: Molecular mechanisms and therapeutic targets. Clin. Sci. 2008, 115, 203–218. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  45. Wan, Y.-D.; Zhu, R.-X.; Bian, Z.-Z.; Pan, X.-T. Improvement of Gut Microbiota by Inhibition of P38 Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) Signaling Pathway in Rats with Severe Acute Pancreatitis. Med. Sci. Monit. 2019, 25, 4609–4616. [Google Scholar] [CrossRef]
  46. Craciun, S.; Balskus, E.P. Microbial conversion of choline to trimethylamine requires a glycyl radical enzyme. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, 21307–21312. [Google Scholar] [CrossRef]
  47. Bartolomaeus, H.; Balogh, A.; Yakoub, M.; Homann, S.; Markó, L.; Höges, S.; Tsvetkov, D.; Krannich, A.; Wundersitz, S.; Avery, E.G.; et al. Short-Chain Fatty Acid Propionate Protects From Hypertensive Cardiovascular Damage. Circulation 2019, 139, 1407–1421. [Google Scholar] [CrossRef]
  48. Quareshy, M.; Shanmugam, M.; Townsend, E.; Jameson, E.; Bugg, T.D.; Cameron, A.D.; Chen, Y. Structural basis of carnitine monooxygenase CntA substrate specificity, inhibition, and intersubunit electron transfer. J. Biol. Chem. 2021, 296, 100038. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Zhu, Y.; Jameson, E.; Crosatti, M.; Schäfer, H.; Rajakumar, K.; Bugg, T.D.; Chen, Y. Carnitine metabolism to trimethylamine by an unusual Rieske-type oxygenase from human microbiota. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 4268–4273. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Tang, W.W.; Wang, Z.; Fan, Y.; Levison, B.; Hazen, J.E.; Donahue, L.M.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Prognostic value of elevated levels of intestinal microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide in patients with heart failure: Refining the gut hypothesis. J. Am. Coll. Cardiol. 2014, 64, 1908–1914. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Tang, W.W.; Hazen, S.L. The contributory role of gut microbiota in cardiovascular disease. J. Clin. Investig. 2014, 124, 4204–4211. [Google Scholar] [CrossRef]
  52. Hoyles, L.; Fernandez-Real, J.-M.; Federici, M.; Serino, M.; Abbott, J.; Charpentier, J.; Heymes, C.; Luque, J.L.; Anthony, E.; Barton, R.H. Molecular phenomics and metagenomics of hepatic steatosis in non-diabetic obese women. Nat. Med. 2018, 24, 1070–1080. [Google Scholar] [CrossRef]
  53. Bäckhed, F.; Ding, H.; Wang, T.; Hooper, L.V.; Koh, G.Y.; Nagy, A.; Semenkovich, C.F.; Gordon, J.I. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 15718–15723. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  54. Koeth, R.A.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Buffa, J.A.; Org, E.; Sheehy, B.T.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Li, L.; et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat. Med. 2013, 19, 576–585. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  55. Koeth, R.A.; Levison, B.S.; Culley, M.K.; Buffa, J.A.; Wang, Z.; Gregory, J.C.; Org, E.; Wu, Y.; Li, L.; Smith, J.D. γ-Butyrobetaine is a proatherogenic intermediate in gut microbial metabolism of L-carnitine to TMAO. Cell Metab. 2014, 20, 799–812. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Tang, W.H.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Koeth, R.A.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1575–1584. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  57. Gao, X.; Liu, X.; Xu, J.; Xue, C.; Xue, Y.; Wang, Y. Dietary trimethylamine N-oxide exacerbates impaired glucose tolerance in mice fed a high fat diet. J. Biosci. Bioeng. 2014, 118, 476–481. [Google Scholar] [CrossRef]
  58. Chen, M.; Yi, L.; Zhang, Y.; Zhou, X.; Ran, L.; Yang, J.; Zhu, J.; Zhang, Q.; Mi, M. Resveratrol attenuates trimethylamine-N-oxide (TMAO)-induced atherosclerosis by regulating TMAO synthesis and bile acid metabolism via remodeling of the gut microbiota. MBio 2016, 7, e02210-15. [Google Scholar] [CrossRef]
  59. Venegas, D.P.; Marjorie, K.; Landskron, G.; González, M.J.; Quera, R.; Dijkstra, G.; Harmsen, H.J.; Faber, K.N.; Hermoso, M.A. Short chain fatty acids (SCFAs)-mediated gut epithelial and immune regulation and its relevance for inflammatory bowel diseases. Front. Immunol. 2019, 10, 277. [Google Scholar] [CrossRef]
  60. Macfarlane, G.; Gibson, G. Microbiological aspects of the production of short-chain fatty acids in the large bowel. Physiol. Clin. Asp. Short-Chain. Fat. Acids 1995, 87–105. Available online: https://centaur.reading.ac.uk/35495/ (accessed on 22 December 2021).
  61. Flint, H.J.; Scott, K.P.; Duncan, S.H.; Louis, P.; Forano, E. Microbial degradation of complex carbohydrates in the gut. Gut Microbes 2012, 3, 289–306. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Chambers, E.S.; Preston, T.; Frost, G.; Morrison, D.J. Role of gut microbiota-generated short-chain fatty acids in metabolic and cardiovascular health. Curr. Nutr. Rep. 2018, 7, 198–206. [Google Scholar] [CrossRef]
  63. Zheng, X.; Zhou, T.; Wang, X.-A.; Tong, X.; Ding, J. Histone deacetylases and atherosclerosis. Atherosclerosis 2015, 240, 355–366. [Google Scholar] [CrossRef]
  64. Licciardi, P.V.; Ververis, K.; Karagiannis, T.C. Histone deacetylase inhibition and dietary short-chain Fatty acids. ISRN Allergy 2011, 2011, 869647. [Google Scholar] [CrossRef]
  65. Usami, M.; Kishimoto, K.; Ohata, A.; Miyoshi, M.; Aoyama, M.; Fueda, Y.; Kotani, J. Butyrate and trichostatin A attenuate nuclear factor kappaB activation and tumor necrosis factor alpha secretion and increase prostaglandin E2 secretion in human peripheral blood mononuclear cells. Nutr. Res. 2008, 28, 321–328. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  66. Trautwein, E.A.; Rieckhoff, D.r.; Erbersdobler, H.F. Dietary inulin lowers plasma cholesterol and triacylglycerol and alters biliary bile acid profile in hamsters. J. Nutr. 1998, 128, 1937–1943. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  67. Gäbel, G.; Aschenbach, J.; Müller, F. Transfer of energy substrates across the ruminal epithelium: Implications and limitations. Anim. Health Res. Rev. 2002, 3, 15. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  68. Sukonina, V.; Lookene, A.; Olivecrona, T.; Olivecrona, G. Angiopoietin-like protein 4 converts lipoprotein lipase to inactive monomers and modulates lipase activity in adipose tissue. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 17450–17455. [Google Scholar] [CrossRef]
  69. Kersten, S.; Mandard, S.; Tan, N.S.; Escher, P.; Metzger, D.; Chambon, P.; Gonzalez, F.J.; Desvergne, B.; Wahli, W. Characterization of the fasting-induced adipose factor FIAF, a novel peroxisome proliferator-activated receptor target gene. J. Biol. Chem. 2000, 275, 28488–28493. [Google Scholar] [CrossRef]
  70. Ferré, P. The biology of peroxisome proliferator-activated receptors: Relationship with lipid metabolism and insulin sensitivity. Diabetes 2004, 53, S43–S50. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Mattijssen, F.; Alex, S.; Swarts, H.J.; Groen, A.K.; van Schothorst, E.M.; Kersten, S. Angptl4 serves as an endogenous inhibitor of intestinal lipid digestion. Mol. Metab. 2014, 3, 135–144. [Google Scholar] [CrossRef]
  72. Tremaroli, V.; Bäckhed, F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature 2012, 489, 242–249. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  73. Aguilar, E.; Leonel, A.; Teixeira, L.; Silva, A.; Silva, J.; Pelaez, J.; Capettini, L.; Lemos, V.; Santos, R.; Alvarez-Leite, J. Butyrate impairs atherogenesis by reducing plaque inflammation and vulnerability and decreasing NFκB activation. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2014, 24, 606–613. [Google Scholar] [CrossRef]
  74. Marques, F.Z.; Nelson, E.; Chu, P.Y.; Horlock, D.; Fiedler, A.; Ziemann, M.; Tan, J.K.; Kuruppu, S.; Rajapakse, N.W.; El-Osta, A.; et al. High-Fiber Diet and Acetate Supplementation Change the Gut Microbiota and Prevent the Development of Hypertension and Heart Failure in Hypertensive Mice. Circulation 2017, 135, 964–977. [Google Scholar] [CrossRef]
  75. Chiang, J.Y. Bile acid metabolism and signaling. Compr. Physiol. 2013, 3, 1191–1212. [Google Scholar] [PubMed]
  76. Pellicciari, R.; Sato, H.; Gioiello, A.; Costantino, G.; Macchiarulo, A.; Sadeghpour, B.M.; Giorgi, G.; Schoonjans, K.; Auwerx, J. Nongenomic actions of bile acids. Synthesis and preliminary characterization of 23-and 6, 23-alkyl-substituted bile acid derivatives as selective modulators for the G-protein coupled receptor TGR5. J. Med. Chem. 2007, 50, 4265–4268. [Google Scholar] [CrossRef]
  77. Wang, X.X.; Luo, Y.; Wang, D.; Adorini, L.; Pruzanski, M.; Dobrinskikh, E.; Levi, M. A dual agonist of farnesoid X receptor (FXR) and the G protein–coupled receptor TGR5, INT-767, reverses age-related kidney disease in mice. J. Biol. Chem. 2017, 292, 12018–12024. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  78. Watanabe, M.; Houten, S.M.; Mataki, C.; Christoffolete, M.A.; Kim, B.W.; Sato, H.; Messaddeq, N.; Harney, J.W.; Ezaki, O.; Kodama, T. Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature 2006, 439, 484–489. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. Thomas, C.; Gioiello, A.; Noriega, L.; Strehle, A.; Oury, J.; Rizzo, G.; Macchiarulo, A.; Yamamoto, H.; Mataki, C.; Pruzanski, M. TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell Metab. 2009, 10, 167–177. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. Miyazaki-Anzai, S.; Masuda, M.; Kohno, S.; Levi, M.; Shiozaki, Y.; Keenan, A.L.; Miyazaki, M. Simultaneous inhibition of FXR and TGR5 exacerbates atherosclerotic formation. J. Lipid Res. 2018, 59, 1709–1713. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Hu, Y.-B.; Liu, X.-Y.; Zhan, W. Farnesoid X receptor agonist INT-767 attenuates liver steatosis and inflammation in rat model of nonalcoholic steatohepatitis. Drug Des. Dev. Ther. 2018, 12, 2213. [Google Scholar] [CrossRef]
  82. de Luca, C.; Olefsky, J.M. Inflammation and insulin resistance. FEBS Lett. 2008, 582, 97–105. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  83. Wang, J.; Tang, H.; Zhang, C.; Zhao, Y.; Derrien, M.; Rocher, E.; van-Hylckama Vlieg, J.E.; Strissel, K.; Zhao, L.; Obin, M.; et al. Modulation of gut microbiota during probiotic-mediated attenuation of metabolic syndrome in high fat diet-fed mice. ISME J. 2015, 9, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef]
  84. Müller, T.D.; Finan, B.; Bloom, S.R.; D’Alessio, D.; Drucker, D.J.; Flatt, P.R.; Fritsche, A.; Gribble, F.; Grill, H.J.; Habener, J.F.; et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol. Metab. 2019, 30, 72–130. [Google Scholar] [CrossRef]
  85. Tolhurst, G.; Heffron, H.; Lam, Y.S.; Parker, H.E.; Habib, A.M.; Diakogiannaki, E.; Cameron, J.; Grosse, J.; Reimann, F.; Gribble, F.M. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2. Diabetes 2012, 61, 364–371. [Google Scholar] [CrossRef]
  86. Yadav, H.; Lee, J.H.; Lloyd, J.; Walter, P.; Rane, S.G. Beneficial metabolic effects of a probiotic via butyrate-induced GLP-1 hormone secretion. J. Biol. Chem. 2013, 288, 25088–25097. [Google Scholar] [CrossRef]
  87. Ducastel, S.; Touche, V.; Trabelsi, M.-S.; Boulinguiez, A.; Butruille, L.; Nawrot, M.; Peschard, S.; Chávez-Talavera, O.; Dorchies, E.; Vallez, E. The nuclear receptor FXR inhibits Glucagon-Like Peptide-1 secretion in response to microbiota-derived Short-Chain Fatty Acids. Sci. Rep. 2020, 10, 1–10. [Google Scholar]
  88. Pluznick, J. A novel SCFA receptor, the microbiota, and blood pressure regulation. Gut Microbes 2014, 5, 202–207. [Google Scholar] [CrossRef]
  89. Christiansen, C.B.; Gabe, M.B.N.; Svendsen, B.; Dragsted, L.O.; Rosenkilde, M.M.; Holst, J.J. The impact of short-chain fatty acids on GLP-1 and PYY secretion from the isolated perfused rat colon. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2018, 315, G53–G65. [Google Scholar] [CrossRef]
  90. Hansson, G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1685–1695. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  91. Gotsman, I.; Sharpe, A.H.; Lichtman, A.H. T-cell costimulation and coinhibition in atherosclerosis. Circ. Res. 2008, 103, 1220–1231. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  92. Thomson, A.W.; Knolle, P.A. Antigen-presenting cell function in the tolerogenic liver environment. Nat. Rev. Immunol. 2010, 10, 753. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  93. Siavoshian, S.; Blottiere, H.; Bentouimou, N.; Cherbut, C.; Galmiche, J. Butyrate enhances major histocompatibility complex class I, HLA-DR and ICAM-1 antigen expression on differentiated human intestinal epithelial cells. Eur. J. Clin. Investig. 1996, 26, 803–810. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  94. Wigren, M.; Rattik, S.; Yao Mattisson, I.; Tomas, L.; Grönberg, C.; Söderberg, I.; Alm, R.; Sundius, L.; Ljungcrantz, I.; Björkbacka, H. Lack of ability to present antigens on major histocompatibility complex class II molecules aggravates atherosclerosis in ApoE−/− mice. Circulation 2019, 139, 2554–2566. [Google Scholar] [CrossRef]
  95. Neupane, R.; Jin, X.; Sasaki, T.; Li, X.; Murohara, T.; Cheng, X.W. Immune Disorder in Atherosclerotic Cardiovascular Disease―Clinical Implications of Using Circulating T-Cell Subsets as Biomarkers―. Circ. J. 2019, 83, 1431–1438. [Google Scholar] [CrossRef]
  96. Steffens, S.; Mach, F. Drug Insight: Immunomodulatory effects of statins—Potential benefits for renal patients? Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2006, 2, 378–387. [Google Scholar] [CrossRef]
  97. Jacobsson, L.T.; Turesson, C.; Gülfe, A.; Kapetanovic, M.C.; Petersson, I.F.; Saxne, T.; Geborek, P. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2005, 32, 1213–1218. [Google Scholar]
  98. Hansson, G.K.; Nilsson, J. Vaccination against atherosclerosis? Induction of atheroprotective immunity. Semin. Immunopathol. 2009, 31, 95–101. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  99. Mäkinen, P.; Ruotsalainen, A.K.; Ylä-Herttuala, S. Nucleic Acid-Based Therapies for Atherosclerosis. Curr. Atheroscler. Rep. 2020, 22, 10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  100. Arsenault, B.J. The promise and challenges of RNA-targeted therapeutics in preventive cardiology. Eur. Heart J. 2021, ehab462. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  3. СИНБИОТИКИ
  4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  6. ПРОПИОНИКС
  7. ЙОДПРОПИОНИКС
  8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  9. БИФИКАРДИО
  10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  12. БИФИДОБАКТЕРИИ
  13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
  16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
  17. МИКРОБИОМ и ВЗК
  18. МИКРОБИОМ И РАК
  19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
  20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
  21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
  22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
  23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
  24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
  25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
  27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
  28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
  30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
  34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
  41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
  44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  48. НОВОСТИ

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить