Микробиом, иммунитет и пробиотики

КИШЕЧНАЯ МИКРОФЛОРА (МИКРОБИОТА), ИММУНИТЕТ И ПРОБИОТИКИ  

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ИММУНИТЕТ

СОДЕРЖАНИЕ:

• 1. Иммунитет - основные понятия.
• 2. Микробиом и иммунитет
• Рис. 1 - Влияние микрофлоры на иммунитет и воспаление
• 2.1. О роли пробиотиков и кишечной микробиоты в регуляции врожденной и адаптивной иммунной системы
• 3. Регуляция иммунитета и микробиома
• 3.1. Микробиота и иммунный гомеостаз.
• 3.2. Врожденная защита эпителиального барьера
• Рисунок 2. Анатомическая локализация микробиоты вдоль кишечника
• 3.3. Врожденные иммунные барьеры
• Рисунок 3. Иммунные факторы, которые участвуют в функциональном барьере в кишечном иммунном тракте
• 3.4. Клетки Treg и микробиом
• 3.5. Врожденные лимфоидные клетки (ILC) и микробиом
• Рисунок 4. Взаимодействие ILC-CD4⁺ Т-клеток в группе 3. 
• Рисунок 5. ДНК-связывающий белок, ингибитор ID2, колонизационная резистентность и гомеостаз ILC3s.
• 3.6. Микробиом и восприимчивость к болезням
• 3.7. Микробиом и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1)
• 4. Иммунитет слизистой оболочки и иммунопатология
• 4.1. Реактивность против толерантности
• 4.2. Иммунная регуляция слизистой оболочки
• 4.3. Дендритные клетки (DCs) в толерантности слизистой оболочки
• Рисунок 6. Схема взаимодействий DCs с Т-эффекторными и Treg-клеточными реакциями на комменсальные бактерии 
• 4.4. Регуляторные лимфоциты на слизистой оболочке
• Рисунок 7. Иммунная регуляция на поверхностях слизистой оболочки представляет собой сложное взаимодействие между врожденными и адаптивными иммунными механизмами.
• 4.5. Иммунопатология слизистой оболочки
• 4.6. Воспалительное заболевание кишечника
• 4.7. Астма
• 4.8. Пищевая аллергия
• 4.9. Дефицит IgA
• 4.10. Иммунорегуляторная роль витамина А и ретиноевой кислоты в иммунной системе слизистой оболочки
• Рисунок 8. Схематическое представление о роли витамина А и ретиноевой кислоты (RA) в иммунной системе слизистой оболочки
• 5. Роль кишечника в иммунной защите организма
• 5.1. Функции иммунной системы кишечника
• 5.2. Врожденный и адаптивный (приобретенный) иммунитет
• 5.3. Виды иммунитета по др. признакам
• Рис. 9 - Виды иммунитета
• 5.4. Специфический иммунитет
• 5.4.1. Гуморальный иммунитет.
• 5.4.2. Клеточный иммунитет. 
• 6. Можно начать отсюда (!!!)
• Дополнительный материал I
• Дополнительный материал II (+ ссылки)
• Таблица 1. Эффекты действия пробиотиков

1. Иммунитет - основные понятия.

Об иммунитете написано многое, но важно запомнить, что понятие «иммунитет» неразрывно с понятием «иммунная система», «органы иммунной системы» и «клетки иммунной системы».

Иммунитет (лат. immunitas — освобождение, избавление от чего-либо) — это способность иммунной системы избавлять организм от генетически чужеродных объектов.

Иммунная система — система органов, существующая у позвоночных животных и объединяющая органы и ткани, которые защищают организм от заболеваний, идентифицируя и уничтожая опухолевые клетки и патогены.

К органам иммунной системы относятся: красный костный мозг, тимус, селезёнка, лимфатические узлы.

Иммунная система представлена лимфоидными клетками, мононуклеарными фагоцитами и гранулоцитами. Главным элементом иммунной системы являются лимфоидные клетки.

---

2. Микробиом и иммунитет

В последнее десятилетие исследователи усердно изучали виляние бактерий на иммунную систему в пищеварительном отделе — доме для большинства бактерий-симбионтов человека и прочих млекопитающих. Удалось установить, что дисбаланс между дружественными и откровенно патогенными бактериями приводит к резкому повышению количества иммунных клеток, ответственных за воспалительную реакцию.

Сегодня уже нет сомнений, что благоприятное воздействие на структуру и функции кишечной микрофлоры и, соответственно, на секрецию ей факторов, регулирующих множество воспалительных и метаболических путей, может стать эффективным способом увеличения продолжительности жизни и улучшения самочувствия человека.

Кишечная микрофлора вырабатывает особые молекулы, помогающие делению и дифференциации регуляторных T-клеток (а регуляторные Т-клетки играют важную роль в контроле воспаления и аутоиммунных реакций). Выявлена сильная взаимосвязь между диетой и составом микрофлоры, и между составом микрофлоры и заболеваемостью, а также уровнем воспаления (см. рис.1)

Рис. 1 - Влияние микрофлоры на иммунитет и воспаление

2.1. О роли пробиотиков и кишечной микробиоты в регуляции врожденной и адаптивной иммунной системы

• Во-первых, кишечная микробиота продуцирует короткоцепочечные жирные кислоты (short-chain fatty acid, SCFA), которые способствуют делению и поддержанию регуляторных Т-клеток. SCFAs также стимулируют выработку слизи бокаловидными клетками; усиливают целостность эпителиального барьера.

• Во-вторых, нормальная микрофлора вытесняет патогенные бактерии, не давая им размножаться.

• В-третьих, сегментированные филаментные бактерии способствуют развитию T-хелперов 17, участвующих в защите от внеклеточных патогенов.

Одновременно накапливались данные о том, что влияние бактерий-симбионтов не ограничивается лишь кишечником, а может распространяться и на другие органы. Бактерии способны активировать белковые комплексы, запускающие воспалительные реакции при вторжении различных патогенов в различные части организма. Тем самым стимулируется созревание белков иммунного ответа, которые подают сигналы иммунным клеткам о том, что им нужно отправляться в ТЕ или ИНЫЕ органы...

Хотя точный способ действия пробиотиков (в т.ч. симбионтных, комменсальных непатогенных микроорганизмов) продолжает изучаться, вполне вероятно, что несколько механизмов работают вместе. Пробиотические и др. нормобиотные микроорганизмы выполняют микробиологическую функцию, препятствуя условно-патогенным микроорганизмам занимать функциональные ниши в микробном сообществе кишечника, блокируя эпителиальное прикрепление патогенных бактерий, подавляя их рост с продукцией молочной кислоты, пропионовой кислоты, уксусной кислоты, бактериоцинов и активных форм кислорода (АФК);  они также играют питательную роль, производя ряд витаминов, лактазу и полезные вещества. Кроме того, они регулируют кишечный транзит и укрепляют кишечный барьер, влияя на проницаемость кишечника. Кроме того, пробиотики и др. представители нормобиоты играют важную роль в регуляции как врожденной, так и адаптивной иммунной системы, активируя макрофаги, NK-клетки и цитотоксические Т-лимфоциты, модулируя продукцию IgA, стимулируя toll-подобные рецепторы и модифицируя профиль экспрессии цитокинов [1,2,3,4]. Пробиотики и нормофлора воздействует на иммунную систему и удаленные органы и ткани через различные пути и метаболиты. Например, большое значение для здоровья хозяина играют короткоцепочечные жирные кислоты. Например, французские ученые в своем недавнем исследовании [5] показали, что гриппозная инфекция дистанционно изменяет продукцию короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) кишечной микробиотой, которая просто убивает активность альвеолярных макрофагов, что может привести к легочной пневмококковой суперинфекции. И здесь пробиотики могут сыграть важную роль по стимулированию продукции SCFAs, что было показано в ряде исследований. Но это лишь один из примеров. Действие пробиотиков на иммунитет намного обширнее. Большой плюс еще в том, что пробиотики влияют на иммунную систему и удаленные органы и ткани через различные пути, не требуя прямого воздействия. Поэтому укрепление иммунитета с помощью пробиотиков для защиты организма от инфекций более чем оправдано и рекомендовано в качестве наиболее мощного средства профилактики. В пятом пункте данного раздела даны некоторые ссылки, более подробно объясняющие механизмы взаимодействия кишечной микробиоты с иммунной системой. Изучение данного вопроса можно также начать с девятого пункта или последующих материалов.

3. Регуляция иммунитета и микробиома

Введение

• Кишечник человека в начале жизни колонизируется микробиотой.
• В настоящее время признано, что бактерии в кишечнике выполняют множество полезных функций и играют ключевую роль в развитии иммунной системы и защите от патогенов.
• При рождении кишка ребенка считается стерильной и становится колонизированной бактериями во время родов.
• После этого микробное содержание кишечника определяется воздействием окружающей среды и генетикой хозяина.
• Послеродовая диета, возможно, является самой большой детерминантой кишечной микробиоты с высокой вариабельностью в кишечном микробиоме в течение первого года жизни.
• Кроме того, были отмечены значительные различия в микробном составе кишечника взрослого человека в разных культурах, где прототипический западный рацион питания характеризуется низким содержанием клетчатки с преобладанием Фирмикутов (Firmicutes) и низким содержанием Бактероидетов (Bacteroidetes), тогда как у представителей развивающихся страна с рационом с высоким содержанием клетчатки более распространены Бактероидеты.
• Таким образом, состав кишечного микробиома специфичен для хозяина, динамичен и чувствителен к влиянию диеты, особенно в младенческом возрасте.

3.1. Микробиота и иммунный гомеостаз.

• Роль микробиоты кишечника все чаще признается ведущей в регуляции гомеостаза иммунных клеток.
• Сигналы от кишечных бактерий известны тем, что запускают системные иммунные реакции и регулируют про- и противовоспалительные иммунные реакции хозяина.
• К ним относятся T регуляторные клетки (Tregs) и T-хелперы 17 (Th17)
• Эти взаимосвязи между тканями кишечника и микробиотой являются деликатными и могут быть легко нарушены
• Последствия нарушения могут включать воспаление и сепсис.
• Дифференцировка клеток Treg в мышиной модели облегчается в кишечнике комменсальными организмами, такими как Bacteroides fragilis и Clostridial.
• Кроме того, сегментированные нитчатые бактерии (SFB) ответственны за индукцию кишечных цитокинов Th17 у мышей.
• Поскольку клетки Th17 играют важную роль в защите хозяина от вторжения бактериальных патогенов, изменения в составе этих клеток могут привести к повышенной восприимчивости к болезням.
• Кишечные бактерии также влияют на судьбу кишечных эпителиальных клеток (IECs).
• Как у мышей без микробов, так и у мышей, получавших антибиотики, у которых отсутствовали бактерии, IECs имеют более низкую экспрессию рецепторов распознавания образов (бактериального паттерна), что повышает восприимчивость к болезням
• Большие изменения в микробном составе могут привести к дисбалансу сообщества, состоянию, известному как дисбиоз.

3.2. Врожденная защита эпителиального барьера

• Для здоровья хозяина чрезвычайно важно, чтобы кишечная микробиота держалась на расстоянии от IECs, минимизируя вероятность повреждения тканей и инвазии.
• Врожденные иммунные стратегии включают использование слоя слизи, антимикробных пептидов (AMPs) и врожденных лимфоидных клеток (ILCs), функционирующих совместно, чтобы ограничить большую часть сообщества в просвете кишечного тракта
• Используемые стратегии различны в толстом и тонком кишечнике, но в конечном счете работают на поощрение взаимных взаимодействий и анатомического сдерживания микробиоты (Рис. 2)

Рисунок 2. Анатомическая локализация микробиоты вдоль кишечника. Кишечный эпителий состоит из одного слоя энтероцитов или колоноцитов, и именно роль иммунной системы заключается в защите целостности этого барьера. В тонком кишечнике потребность в поглощении энтероцитов приводит к образованию прерывистого слоя слизи с меньшим количеством бокаловидных клеток (goblet cells).Здесь клетки Панета (Paneth cells) обогащены криптами, секретирующими антимикробные пептиды (AMPs), которые могут сшиваться со слоем слизи. Через этот барьер отбор микроб-ассоциированных молекулярных паттернов (MAMPs) может быть опосредован поглощением антигена М-клетками (M cells) и бокаловидными клетками к дендритным клеткам (DCs), а также прямым трансэпителиальным люминальным отбором образцов из DCs. RAR-связанные рецепторы-γt (RORγt) могут воспринимать микробные сигналы и вырабатывать интерлейкин-22 (IL-22) для помощи в барьерной функции кишечных эпителиальных клеток (IECs). Комменсал-специфический иммуноглобулин А (IgA) продуцируется плазматическими клетками (plasma B cells) собственной пластинки (lamina propria), опосредованными DCs в независимом от T-клеток механизме. Толстая кишка использует толстый, непрерывный слой слизи, чтобы разделить микробиоту, при этом IgA и AMPs играют вторичную роль. [Brown E, Sadarangani M, & B Finlay B. The role of the immune system in governing host-microbe interactions in the intestine. Nature Immunology 2013; 14(7): 660-667]

---

• Слой слизи является жизненно важным компонентом врожденной иммунной системы, отделяя микробиоту от кишечного эпителия.
• Специализированные эпителиальные клетки, называемые бокаловидными клетками, секретируют муциновые гликопротеины (слизь)
• Толщина внутреннего слоя слизи является важной физиологической особенностью и играет определенную роль в восприимчивости к патоген-индуцированному и комменсально-индуцированному воспалению.
• Наружный слой слизи играет важную роль в формировании ассоциированной со слизистой оболочкой микробиоты, обеспечивая гликанами в качестве источника питательных веществ.
• Плотность внутреннего слоя также ограничивает прямой контакт этих бактерий с эпителиальными клетками
• Слой слизи в тонком кишечнике не имеет четких внутренних и наружных слоев и прерывисто выделяется по апикальной поверхности
• Следовательно, обширные арсеналы антимикробных пептидов (AMPs) играют большую роль в отделении микробиоты от эпителия.
• Панет-клетки необходимы для содержания микробиоты, и потеря Панет-клеток приводит к увеличению инвазии эпителиального барьера патогенными и симбиотическими микробами

3.3. Врожденные иммунные барьеры

• Врожденные барьеры обеспечивают толерантную реакцию на микробиоту.
• Наличие функционального барьера с нормальным количеством PRRs, слизи, AMPs и секретируемого IgA способствует кишечному гомеостазу с микробиотой.
• Микробиота отделена от эпителиальных клеток (IECs), и иммунная система кишечника направляет в значительной степени толерантный ответ на резидентных комменсалов.
• Микроб-ассоциированные молекулярные паттерны (MAMPs) стимулируют эпителиальную секрецию IL-33, TGF-β, TSLP, BAFF и APRIL, все они способствуют развитию иммуногенных клеточных реакций на микробиоту.
• Эта цитокиновая среда обогащает CD103⁺ дендритные клетки (DCs), которые помогают в развитии Treg-клеток, секретирующих IL-10 и TGF-β.
• Treg-клетки и CD103⁺ DCs стимулируют выработку комменсал-специфического IgA.
• Барьерная целостность IECs усиливается секрецией IL-22 через RORγt ILCs в этой среде.
• При иммунодефиците или воспалительных синдромах с дефектом врожденного барьера (например, ВЗК, CVID или ВИЧ-инфекция) иммунная система кишечника направляет потенциально вредную провоспалительную реакцию на микробиоту, чтобы очистить от проникновения бактерий, и возникает дисбактериоз.
• В этой среде эпителий может секретировать IL-1 и IL-6 в ответ на сигналы опасности.
• Секреция IL-12 и IL-23 DCs и макрофагами способствует ответу T_H1 и T_H17.
• Эти T-хелперные клетки секретируют высокие уровни IFN-γ и IL-17A, соответственно, и T-bet ⁺ ILCs также накапливаются, чтобы продуцировать IFN-γ.
• Нарушение микробиоты в эпителиальном барьере в этой ситуации также может привести к повышению уровня В-клеток, секретирующих комменсал-специфический иммуноглобулин G (IgG).
• На рисунке 3 показано, как эти разные иммунные компоненты сочетаются друг с другом.

Рисунок 3. Иммунные факторы, которые участвуют в функциональном барьере в кишечном иммунном тракте и позволяют сосуществовать с комменсальными бактериями, контрастируя с дефектом барьера, который приводит к дисбиозу и дисрегуляции иммунных реакций [Brown E, Sadarangani M, & B Finlay B. The role of the immune system in governing host-microbe interactions in the intestine. Nature Immunology 2013; 14(7): 660-667]

---

3.4. Клетки Treg и микробиом

• Считается, что клетки Treg регулируются микробиотой.
• По данным исследований на мышах, в популяции CD4⁺ Т-клеток (прим. ред.: основным фенотипическим признаком Т-хелперов служит наличие на поверхности клетки молекулы CD4) в толстой кишке и, в меньшей степени, в тонкой кишке доля Treg-клеток выше, чем в лимфатических узлах или других вторичных лимфоидных органах.
• Удаление микробной флоры (с помощью антибиотиков) приводит к увеличению доли клеток Treg в тонкой кишке, хотя общее количество CD4⁺ T-клеток меньше, а Th17 отсутствуют.
• В толстой кишке, напротив, наблюдается значительное снижение количества клеток Treg у мышей без микробов.
• Это снижение в значительной степени наблюдается в популяции индуцированных регуляторных Т-клеток (iTreg), что определяется отсутствием экспрессии транскрипционного фактора Helios.
• Клетки iTreg были в основном восстановлены путем колонизации безмикробных мышей смесью штаммов клостридий (Clostridial).
• Колонизации смешанной клостридией также было достаточно для индукции IL-10, противовоспалительного цитокина, и CTLA4, молекулы, которая ингибирует активацию Т-клеток, в значительной части клеток iTreg.
• Когда новорожденным животным, содержавшимся в обычном специфическом учреждении, свободном от патогенов, давали клостридию, животные были защищены от воспаления, индуцированного DSS или оксазалоном, и обнаруживали более низкие уровни IgE, индуцированного овальбумином.
• Кроме того, клостридия увеличила долю клеток Treg не только в кишечнике, но и в других органах, включая легкие, печень и кожу.
• Одна из возможностей увеличения числа клеток iTreg в ответ на Clostridia заключается в том, что а) эти клетки имеют уникальный репертуар TCRs, который придает специфичность для комменсальных бактерий, и / или b) бактериальные продукты могут влиять на баланс Th17: Treg, потенциально способствуя дифференцировке или расширению клеток iTreg
• Таким образом, индукция iTreg является механизмом, благодаря которому повышается толерантность к конкретным комменсальным бактериям.

3.5. Врожденные лимфоидные клетки (ILC) и микробиом

• Как обсуждалось в других разделах, адаптивные иммунные реакции регулируются отбором репертуаров Т- и В-клеточных рецепторов
• Существует антиген (Ag)–пептид-MHC-родственное распознавание антиген-специфичных Т-хелперных (T_H) клеток, что приводит к пролиферации и дифференцировке в эффекторные подмножества T_H-клеток с различимыми цитокиновыми профилями.
• Регулирование приверженности, расширения и сокращения этих реакций частично обеспечивается транскрипционными сетями.
• Как описано в предыдущих разделах, различные подмножества Th-клеток расширяются и уменьшаются, такие как Th1, Th2, Th9, Th17 и Tregs.
• Было описано относительно новое подмножество клеток, которые выступают в качестве первой линии защиты на слизистых барьерах - врожденные лимфоидные клетки (ILCs).
• ILCs принадлежат к лимфоидной линии и развиваются из обычных лимфоидных клеток-предшественников, но в отличие от T- и B-клеток, они не имеют перестроенных Ag-рецепторов.
• ILCs обнаружены не только в слизистой оболочке (кишечник и легкие), но также в коже, печени и жире
• Клетки зависят от экспрессии общей цитокиновой рецепторной γ-цепи (γc-цепь) и транскрипционного репрессорного ингибитора связывания ДНК 2 (ID2) для их развития.
• ILCs подразделяются на три группы, которые способны немедленно реагировать на микробные и воспалительные процессы с продукцией цитокинов и, таким образом, ограничивать распространение патогенных микроорганизмов и повреждение тканей.Существует также определенный уровень пластичности между группами ILCs, и его не следует считать жестким
  • ILCs группы 1 состоят из циркулирующих NK-клеток и так называемых вспомогательных ILCs1; оба секретируют цитокин T_H1-типа IFN-γ.
  • ILCs группы 2 характеризуются продуцированием цитокинов T_H2-типа IL-4, IL-5 и / или IL-13.
  • ILCs группы 3 включают клетки-индукторы фетальной лимфоидной ткани (LTi), а также взрослые ILC3s, либо экспрессирующие естественный рецептор цитотоксичности (NCR) NKp46 (NCR⁺ ILC3s), либо не имеющие этой молекулы (NCR⁻ ILC3s).
• Например, ILCs могут модулировать свою фенотипическую и транскрипционную сигнатуру при активации и воспалении и могут переключать функции.
• ILCs могут быстро воспринимать сигналы окружающей среды и воспаления и реагировать секрецией цитокинов, важных для иммунной защиты, аллергических реакций и восстановления тканей
• ILCs группы 3 важны для защиты тканей слизистой оболочки, а подмножество ILC3 зависит от транскрипционного фактора RORγt для их развития и продуцирования IL-22 (цитокин Th17-типа).
• На рисунке 4 показана интерактивная природа ILC3 с CD4⁺ T-клетками, DCs, кишечным эпителием и комменсальными бактериями как в кишечнике, так и в селезенке.

Рисунок 4. Взаимодействие ILC-CD4⁺ Т-клеток в группе 3. Тканевая локализация значительно влияет на исход Ag-зависимого взаимодействия Т-клеток с ILC3. Кишечные ILC3s поддерживают толерантность к комменсальной микробиоте, в то время как селезеночные ILC3s эффективны в индукции антиген(Ag)-специфических CD4⁺ Т-клеточных реакций и выживаемости CD4⁺ Т-клеток памяти. [von Burg N, Turchinovich G and Finke D (2015) Maintenance of immune homeostasis through ILC/T cell interactions. Front. Immunol. 6:416]

---

• IL-22 защищает IECs от бактериальных инфекций и способствует восстановлению тканей, и было показано на мышах, что ILC3s важны для защиты от кишечной патогенной инфекции.
• ID2-зависимые ILC3s продуцируют IL-22 и ограничивают раннюю колонизацию патогена через гомеостаз микробиоты (Рис. 5)

Рисунок 5. ID2 необходим для опосредования колонизационной резистентности против C. rodentium, а продолжительная экспрессия ID2 необходима для гомеостаза ILC3s. отсутствие ID2-зависимых ILC3s приводит к потере иммунного гомеостаза и дисбактериозу кишечника. [Guo X et al Innate Lymphoid Cells Control Early Colonization Resistance against Intestinal Pathogens through ID2-Dependent Regulation of the Microbiota. Immunity 2015; 42:731-43]

---

3.6. Микробиом и восприимчивость к болезням

• Критическим для поддержания иммунного гомеостаза является то, где, когда и как иммунные реакции предотвращают повреждение тканей.
• Кишечник был тщательно изучен в отношении клеточных сетей и путей, патрулирующих целостность тканей и регулирующих воспаление.
• Клетки Treg и T_H17 являются наиболее распространенными CD4⁺ T_H-клетками слизистой оболочки кишечника в стабильном состоянии.
• Баланс между двумя подгруппами имеет решающее значение для исхода иммунных реакций слизистой оболочки.
• ILCs являются важными «ранними дозорными» клетками, которые связывают врожденный и адаптивный иммунитет, воспринимая изменения окружающей среды, такие как инфекции и воспаление, и определяют баланс Th / Treg-клеток.
• Измененная кишечная микробиота долгое время ассоциировалась с воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК).
• Аналогичным образом, ряд системных заболеваний, таких как диабет и ревматоидный артрит, были связаны с измененной кишечной микробиотой.
• Состав микробиоты кишечника может влиять на развитие этих заболеваний в результате транслокации - миграции микробных продуктов через слизистый барьер.
• Бактериальная транслокация участвует в системной патофизиологии таких заболеваний, как диабет II типа, системные воспалительные реакции и атеросклероз.
• Изменения в соотношении воспалительных и супрессивных (подавляющих) клеток в кишечнике могут нарушить целостность слизистой оболочки кишечника и вызвать «утечку» микробных продуктов в кровоток.

3.7. Микробиом и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1)

• Поломки в мутуализме хозяина-микроба в кишечнике могут также произойти в широком спектре связанных с иммунодефицитом состояний
• ВИЧ-инфекция и общий вариабельный иммунодефицит (CVID) являются примерами приобретенных или врожденных иммунодефицитов, которые включают энтеропатию (хроническое воспаление кишечника).
• Во время острой инфекции ВИЧ-1 более 50% CD4⁺ Т-клеток преимущественно истощаются из собственной пластинки (lamina propria) из-за прямой инфекции и активированной индуцированной гибели клеток (прим. ред.: основным фенотипическим признаком Т-хелперов служит наличие на поверхности клетки молекулы CD4, поэтому под CD4⁺ Т-клетками подразумевают Т-хелперы).
• ВИЧ-инфекция также приводит к относительному истощению T_H17-клеток.
• Экспериментальные модели макак-резусов, инфицированных гомологичным ретровирусом вируса иммунодефицита обезьян (SIV), а также ВИЧ-инфицированные люди, подвергшихся истощению T_H17, демонстрируют повышенную транслокацию бактерий и вирусов.
• Исследования пациентов, инфицированных ВИЧ-1, связанные с моделями Cd4^−/− мышей (т.е. CD4-дефицитных), дают доказательства того, что CD4⁺ Т-клетки необходимы для анатомического сдерживания микробиоты.
• Таким образом, истощение этих клеток во время ВИЧ-инфекции приводит к потере прямых толерогенных реакций на микробные сигналы, а не к сдвигам в составе микробиоты.

4. Иммунитет слизистой оболочки и иммунопатология

4.1. Реактивность против толерантности

• Не совсем понятно, как иммунитет слизистой оболочки различает патогенные микроорганизмы и комменсалы или безвредные антигены окружающей среды.
• Индукция толерантности в основном происходит на этих поверхностях, так как мы знаем, что  антигенпрезентирующие клетки (APC) представляют собой антигены к лимфоцитам, которые активируются и пролиферируют под влиянием микроэкологических цитокинов.
• Это включает активированные T-клетки, взаимодействующие с родственными B-клетками
• Активированные лимфоциты поступают в кровоток к посевному эффекторному участку слизистой оболочки, где происходит окончательная дифференцировка в эффекторные клетки или клетки памяти.
• Одним из механизмов толерантности слизистой оболочки, по-видимому, является элиминация патогенов при отсутствии повреждающей эпителий воспалительной реакции.
• Однако существуют также регуляторные клетки, действующие в слизистой оболочке, демпфирующие или подавляющие реактивные антигенспецифические клетки.

4.2. Иммунная регуляция слизистой оболочки

• Существует несколько уровней иммунной регуляции слизистой оболочки посредством сложного взаимодействия между врожденными и адаптивными механизмами.
  • Природа антигена: патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) лигируют рецепторы распознавания образов на врожденных APC, повышая экспрессию MHC и ко-стимулирующих молекул
    • Репликацирующие, а не неактивные микробы, более вероятно, вызовут продуктивные иммунные ответы
    • Растворимые антигены по-разному обрабатываются путями толерантности, что может объяснить неудачу клинической пероральной / назальной иммунизации с использованием растворимых антигенов
    • APC: незрелые DCs или непрофессиональные APC (например, эпителий) не имеют ко-стимулирующих молекул, что может привести к анергии Т-клеток или апоптозу
    • Цитокины слизистой оболочки: вспомогательные клетки слизистой оболочки (DCs, тучные клетки, эозинофилы, макрофаги, NK-клетки, γδT-клетки) высвобождают предварительно сформированные медиаторы и цитокины при стимуляции антигеном, примируя микроокружение для особой формы адаптивного ответа
      • Такие медиаторы могут включать в себя супрессорные цитокины, такие как IL-10 и TGF-β (например, DC патчей Пейера вырабатывает IL-10, но мало IL-12, что приводит к ответам Th2-типа)
      • Представление антигена клетками DCs и микро-энвиронемтнальные цитокины, высвобождаемые клетками быстрого реагирования, глубоко влияют на форму иммунного ответа (клеточно-опосредованный иммунитет Th1-типа, антитело-опосредованный иммунитет Th2-типа или Treg-опосредованную толерантность) и исходы
      • IL-12 и IFNγ из активированных макрофагов могут нарушать толерантность

4.3. Дендритные клетки (DC) в толерантности слизистой оболочки

• Представление антигена дендритными клетками (DCs) регулирует толерантность через: делецию аутореактивных Т-клеток, индукцию анергии незрелыми DCs (экспрессирующими низкие уровни ко-стимулирующих молекул), а также индукцию и экспансию Treg.
• У людей есть две основные DC-популяции: CD11c^hi (миелоидные DCs или «mDC») и CD11c^lo (лимфоидные / плазмоцитоидные DCs или «pDC»)
• Активированныt DCs влияя.т на форму Th-ответа, причем Treg-клетки индуцируются IL-10-продуцирующими подмножествами
• Два легочных подмножества pDCs индуцируют Tr1 in vitro и in vivo
• Статически-устойчивые кишечные DCs могут быть обусловлены эпителиальными факторами, способствующими развитию Foxp3⁺ Treg-клеток, которые стимулируют IgA-секреторные популяции В-клеток в брыжеечных лимфатических узлах, а также способствуют иммуноглобулин-опосредованному иммунному исключению (рис. 6А).

Рисунок 6. Панель А: схематическое представление взаимодействий DCs с Т-эффекторными и Treg-клеточными реакциями на комменсальные бактерии в стационарном состоянии. Панель В: противовоспалительные или провоспалительные реакции в стационарном состоянии или во время инфекции или воспаления. В устойчивом состоянии такое кондиционирование (обусловливание) может также происходить после отбора проб комменсальных бактерий или, в качестве альтернативы, собственных антигенов или белков, обнаруженных в пищевых продуктах, что приводит к реакциям, которые «заглушают» иммунный ответ посредством механизмов толерантности, которые включают клетки Treg или эффекты IgA-ассоциированного иммунного исключения. Небольшое количество другого подмножества DC (показано оранжевым цветом) также может быть набрано в брыжеечные лимфатические узлы в стационарном состоянии, которые могли избежать условного воздействия и направить популяции T-хелперов к профилям Th1 или Th17. Поскольку эти клетки существуют в небольшом количестве, они не будут вызывать заболевание в устойчивом состоянии, но могут действовать в качестве стражей, когда патогенные бактерии встречаются или продуцируются в избытке, как в случае, когда аберрантные реакции на растворимые белки вызывают симптомы болезни , как в случае пищевой аллергии [Reproduced with permission from Bellanti JA (Ed). Immunology IV: Clinical Applications in Health and Disease. I Care Press, Bethesda, MD, 2012].

---

• с другой стороны, во время инвазии эпителия реплицирующимися патогенами активация PRRs усиливает выработку провоспалительных цитокинов и рекрутирование фагоцитов (поступающие наивные DCs не обусловлены, и, таким образом, обнаружение патогенных антигенов приводит к провоспалительным ответам Th1 и Th17) (рисунок 6B)

4.4. Регуляторные лимфоциты на слизистой оболочке

• Вполне вероятно, что толерогенные DCs в слизистой оболочке индуцируют Tregs
• Treg - это клетки, которые активно контролируют, подавляют или ингибируют функцию других клеток и играют важную роль в патогенезе аллергических, аутоиммунных и инфекционных заболеваний и рака (Рисунок 7. и Глава 20 из Bellanti, JA (Ed). Immunology IV: Clinical Applications in Health and Disease. I Care Press, Bethesda, MD, 2012).
• CD4⁺ Treg в изобилии присутствуют в лимфоидных тканях слизистой оболочки, где они снижают регуляцию Th1-и Th2-реакций.
• Эти клетки характеризуются экспрессией CD25, связыванием CTLA-4 и продукцией регуляторных цитокинов (IL-10 и TGF-β).
• Экспрессия CD25 на Т-клетках связана с естественной регуляторной функцией; CD25 является α-цепью рецептора IL-2 и также является маркером активации Т-клеток.
• FOXP3 является ключевым регуляторным геном в развитии CD25⁺ Tregs, который может индуцироваться на периферии, и их конверсия в Tregs зависит от TGF-β.
• Клетки Tr1 представляют собой подтип Treg, обнаруживаемых как у человека, так и у мышей, которые характеризуются их низкой пролиферативной способностью, их продукцией высоких уровней IL-10, продукцией низких уровней IFN-γ и неспособностью продуцировать IL-4.
• Другая подгруппа Tregs, названная Th3, которая производит высокие уровни TGF-β, играет важную роль в индукции оральной толерантности.
• Клетки Tr1, по-видимому, проявляют свою супрессивную активность благодаря своей способности продуцировать высокие уровни IL-10 и TGF-β, тогда как клетки Th3 могут действовать исключительно посредством продуцирования TGF-β, который, как утверждается, также индуцирует переключение класса IgA in vitro.
• Генерирование активной супрессии или клональной анергии и / или делеции происходит из-за индукции TGF-β-продуцирующих клеток Th3, которые подавляют ответы хозяина.

Рисунок 7. Иммунная регуляция на поверхностях слизистой оболочки представляет собой сложное взаимодействие между врожденными и адаптивными иммунными механизмами. Представление антигена дендритными клетками DCs и микроокружающими цитокинами, высвобождаемыми клетками быстрого ответа, такими как интраэпителиальные лимфоциты (IELs), тучные клетки (MCs) и макрофаги, оказывают глубокое влияние на исход иммунного ответа, либо индуцируя клеточный иммунитет (CMI) с Th1-клетками, антитело-опосредованный иммунитет через Th2-клетки или иммунную регуляцию и толерантность с Т-регуляторными клетками (Tregs). Активированные макрофаги способны нарушать толерантность, высвобождая IL-12 и IFN-γ. [Reproduced with permission from Bellanti JA (Ed). Immunology IV: Clinical Applications in Health and Disease. I Care Press, Bethesda, MD, 2012]

---

4.5. Иммунопатология слизистой оболочки

• Из приведенного выше описания будет ясно, что толерантность слизистой оболочки является основным иммунорегуляторным механизмом, поддерживающим гомеостаз хозяина.
• Хотя этиология большинства системных и слизистых иммунопатологий остается неизвестной, существуют многофакторные триггеры, включая генетическую предрасположенность и окружающую среду (например, микробы, загрязнители)
• В настоящее время терапевтический акцент делается на облегчении симптомов, а не на устранении основной причины.
• Более глубокое знание иммунологической физиологии слизистой оболочки и этиологии иммунопатологии будет способствовать рациональному манипулированию иммунитетом слизистой оболочки для профилактики и лечения.
• Понимание различных патологических состояний в ткани слизистой оболочки важно для разработки терапевтических вмешательств.
• Ниже приведены некоторые из различных болезненных состояний, которые приведут к нарушению иммунного гомеостаза на поверхности слизистых оболочек, что приведет к патологии:

4.6. Воспалительное заболевание кишечника

• Существует два основных воспалительных заболевания кишечника человека (ВЗК): а) регионарный илеит (болезнь Крона) и б) язвенный колит (ЯК)
• Они являются хроническими, рецидивирующими и разрушающими ткани, характеризуются болью в животе, диареей, кровавым стулом, потерей веса и воспалением кишечника
• Этиология неизвестна, но данные свидетельствуют о нарушении иммунной толерантности слизистой оболочки к комменсалам, скорее всего, из-за первоначального инсульта, за которым следуют неадекватные устойчивые реакции на комменсалы (см. подраздел: регуляция иммунитета и микробиома).
• В экспериментальных моделях наблюдаются измененные механизмы Treg и регуляторный дисбаланс цитокинов. Они включают избыточную продукцию Th1 IFNγ в ответ на аутоантигены и комменсалы, реакции Th2-типа с IL-4 и IL-13, стимулирующие продукцию IgE В-клетками и сенсибилизацию тучных клеток, а также измененные балансы Th1:Th17 в слизистой с ролью IL-23 в гомеостазе кишечника.
• Хорошим клиническим примером нарушения кишечного иммунного тракта является ВИЧ-инфекция.
• Это связано с усилением кишечно-ассоциированной лимфоидной ткани Th17 и полифункциональным ВИЧ-специфическим Т-клеточным ответом.
• Th3 может снижать регуляцию иммунных реакций: Treg-производные IL-10 и TGF-β могут предотвращать колит
• Генетические факторы риска развития болезни Крона включают вариации в NOD2/CARD15: исследования дефектной экспрессии предполагают, что неадекватные реакции эпителия и макрофагов могут быть первичным патофизиологическим событием, с активацией Т-клеток в качестве вторичного эффекта, индуцирующего хроническое воспаление.

4.7. Астма

• Аллергические заболевания обусловлены преувеличенными реакциями Th2-типа (обычно включающими IgE) на безвредные антигены у генетически восприимчивых особей
• Th1 может противодействовать регуляции Th2, или Treg может подавлять как Th1, так и Th2 реакции, включая антиген-индуцированную эозинофилию дыхательных путей
• Детская толерантность к белкам коровьего молока коррелирует с наличием Treg, а Tr1 также предотвращает индукцию аллергических заболеваний.
• Th1-подобное подмножество Treg является Foxp3⁺T-bet⁺ и продуцирует как IFNγ, так и IL-10, но Th1-подобные, Th2-подобные и Tr1-Treg-клетки все подавляют эффекторы Th1- и Th2-типа через супрессивные цитокины.
• Аллергическое заболевание может возникать из-за дефицита функции, а не количества CD4⁺ CD25⁺ Treg, хотя нарушение экспансии Treg также может привести к аллергии и астме.
• Иммунотерапия для усиления развития аллерген-специфических Treg-клеток может обеспечить безопасный, специфический и длительный контроль аллергии и астмы

4.8. Пищевая аллергия

• Пищевая аллергия является синонимом пищевой гиперчувствительности или непереносимости и описывает аномальные IgE-опосредованные иммунные реакции на прием пищи.
• Встречается у 8% детей в возрасте до трех лет и у ~2% взрослых.
• Перепроизводство IgE слизистой оболочки сенсибилизирует тучные клетки и базофилы, способствуя дегрануляции при связывании пищевыми антигенами.
• Младенческая восприимчивость к пищевым аллергическим реакциям может быть следствием незрелости желудочно-кишечного барьера и иммунитета
• Исследования показывают, что грудное вскармливание способствует оральной толерантности, предотвращает пищевую аллергию и атопический дерматит у маленьких детей.

4.9. Дефицит IgA

• Это наиболее распространенный первичный иммунодефицит человека (поражает 1 из 300-500 человек).
• Хотя в норме синтезируется больше IgA в день, чем всех других изотипов иммуноглобулинов, большинство пострадавших лиц бессимптомны (по-видимому, из-за компенсаторного увеличения выработки IgM).
• Некоторые пострадавшие лица (возможно, подмножество также с дефицитом IgG2 и различных функций Т-клеток), однако, имеют значительные аллергические и аутоиммунные заболевания.
• Распространенные инфекции у пациентов с симптомами включают рецидивирующие ушные инфекции, синусит, бронхит и пневмонию, и пациенты могут быть более подвержены аллергическим заболеваниям, таким как астма и пищевая аллергия.
• Спектр аутоиммунитета включает ревматоидный артрит (RA), SLE, и ITP
• Пациенты также более восприимчивы к анафилактоидным реакциям против IgA на переливания крови / иммуноглобулина / продукта плазмы, которые содержат IgA

4.10. Иммунорегуляторная роль витамина А и ретиноевой кислоты в иммунной системе слизистой оболочки

• Недавно было признано, что витамин А и его метаболиты обладают мощной иммунорегуляторной активностью в иммунной системе слизистой оболочки (Рисунок 8).
• Было показано, что дендритные клетки продуцируют ретиноевую кислоту, которая обеспечивает еще один тип кишечного специфического кондиционирующего агента для активации Т-клеток и В-клеток в GALT и ассоциированных лимфоидных тканях.
• Ретиноевая кислота (RA), вырабатываемая дендритными клетками кишечника или из пищевых источников, не только индуцирует связанные с адрессином хоминг-рецепторы на Т- и В-клетках, но также обеспечивает важные сигналы, которые вызывают дифференцировку и переключение классов В-клеток, продуцирующих IgA.
• Ретиноевая кислота также индуцирует подмножество FOXP3⁺ регуляторных Т-клеток, которые важны для поддержания иммунной толерантности в кишечнике.
• Эти результаты показывают, что ретиноиды обеспечивают важные положительные и отрицательные регуляторные сигналы для тонкой настройки иммунной системы слизистой оболочки и предполагают возможность терапевтического манипулирования уровнями ретиноевой кислоты не только для усиления иммунорегуляторных путей, но и для непосредственного ингибирования генерации воспалительных популяций Т-клеток.

Рисунок 8. Схематическое представление о роли витамина А и ретиноевой кислоты (RA) в иммунной системе слизистой оболочки. DCs кишечника продуцируют RA из хранимых или диетических источников витамина A и способствуют экспрессии хоминг-рецепторов кишечного адрессина в T- и B-лимфоцитах, периферической генерации FOXP3⁺ Treg-клеток и их переходу в класс IgA. RA играет важную роль в этих трех процессах. DCs патчей Пейера и DCs брыжеечного лимфатического узла, которые поступают из кишечника, экспрессируют ферменты, которые позволяют им метаболизировать RA, возможно, из ретинола, переносимого в сыворотке или хранящегося в кишечнике. Альтернативно, DCs могут транспортировать RA, метаболизируемую из пищевых каротиноидов или других производных витамина A, посредством кишечных эпителиальных клеток в лимфоидные ткани. [Reproduced with permission from Bellanti JA (Ed). Immunology IV: Clinical Applications in Health and Disease. I Care Press, Bethesda, MD, 2012]

---

5. РОЛЬ КИШЕЧНИКА В ИММУННОЙ ЗАЩИТЕ ОРГАНИЗМА

 

5.1. ФУНКЦИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ КИШЕЧНИКА

Нормальная микробная флора является одним из первых барьеров на пути бактерий, попадающих в кишечник. Она стимулирует гуморальное и клеточное звено местной иммунной защиты организма. При взаимодействии с Toll-подобными рецепторами запускается синтез различного типа цитокинов. В содержимом кишечника увеличивается уровень секреторного LgA и определяется наличие различного типа цитокинов, обеспечивающих местную иммунную защиту, в формировании которой существенную роль играет нормальная микрофлора [Бондаренко В.М., Лиходед В.Г., 2009].

Именно микрофлора кишечного тракта (кишечный микробиом) принимает активное участие в созревании клеток иммунной системы, 70-80% из которых находятся в кишечнике, а также обеспечивает барьерную функцию от патогенных микроорганизмов и стимулирует ответную иммунную реакцию... Помимо продукции незаменимых аминокислот, органических кислот, различных витаминов и ферментов, кишечные бактерии (пробиотики) синтезируют интерфероностимулирующие и иммуномодулирующие вещества. Известно, что в желудочно-кишечном тракте сосредоточено более 2/3 всех иммунных клеток организма человека. 

Основной функцией иммунной системы кишечника является защита от проникновения бактерий в кровь. Вторая важная функция – это непосредственое устранение патогенных бактерий, вызывающих различные заболевания.

5.2. ВРОЖДЕННЫЙ И АДАПТИВНЫЙ (ПРИОБРЕТЕННЫЙ) ИММУНИТЕТ

Все это обеспечивается двумя механизмами: врождённым иммунитетом (наследуется ребенком от матери, люди с рождения имеют в крови антитела) и приобретённым иммунитетом (появляется после попадания в кровь чужеродных белков, например, после перенесения инфекционного заболевания).

5.3. Виды иммунитета по др. признакам

Приобретенный иммунитет может быть: 1. Активный: формируется за счет антител, образовавшихся после перенесенного заболевания; возникает после проведения профилактической вакцинации (введение ослабленных или убитых микроорганизмов, или их измененных токсинов, с целью формирования иммунного ответа). 2. Пассивный: иммунитет у плода и новорожденного ребенка, которому были переданы материнские антитела внутриутробно, или при грудном вскармливании; возникает после того, как была сделана прививка готовых иммуноглобулинов против конкретного заболевания.

Рис. 9 - Виды иммунитета

При контакте с болезнетворными микроорганизмами (патогенами) происходит стимуляция иммунной защиты организма. Микрофлора кишечника (или по другому, кишечный микробиом) воздействуют на специфические скопления лимфоидной ткани. Благодаря этому происходит стимуляция гуморального и клеточного иммунного ответа. Иммунный ответ - это сложная многокомпонентная, кооперативная реакция иммунной системы организма, индуцированная антигеном, уже распознанным как чужеродный, и направленная на его элиминацию. Явление иммунного ответа лежит в основе иммунитета (подробнее об иммунном ответе см. здесь→)

5.4. СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИММУНИТЕТ

5.4.1. ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ.

Гуморальным иммунитетом называется та часть иммунной системы, которая осуществляет свою функцию в жидких средах человеческого тела. Здесь действуют специфические антитела, также называемые иммуноглобулинами, - белковые молекулы, которые продуцируются и высвобождаются плазматическими клетками и действуют в кровяном и лимфатическом потоках. Т.е. работа антител против патогенов происходит в крови, межтканевых жидкостях и на поверхности слизистых оболочек.

Этот механизм иммунитета проявляется при образовании антител к антигенам – чужеродным химическим веществам, а также микробным клеткам. Основополагающую роль в гуморальном иммунитете берут на себя В-лимфоциты. Именно они распознают чужеродные структуры в организме, а потом вырабатывают на них антитела – специфические вещества белковой природы, которые еще называют иммуноглобулинами.

Антитела (иммуноглобулины, ИГ, Ig), которые вырабатываются, исключительно специфичны, то есть взаимодействовать они могут только с теми чужеродными частицами, которые вызвали образование этих антител.

Иммуноглобулины (Ig) находятся в крови (сывороточные), на поверхности иммунокомпетентных клеток (поверхностные), а также в секретах желудочно-кишечного тракта, слезной жидкости, грудном молоке (секреторные иммуноглобулины). Кроме того, что антитела высоко специфичны, у них есть еще и другие биологические характеристики. Они имеют один или несколько активных центров, которыми взаимодействуют с антигенами. Чаще их два и больше.

Прим.: Антиген (англ. antigen от antibody-generator — «производитель антител») — любое вещество, которое организм рассматривает как чужеродное или потенциально опасное и против которого организм обычно начинает вырабатывать собственные антитела (иммунный ответ).

Прочность связи активный центр антитела – антиген зависит от пространственной структуры веществ, вступающих в связи (т.е. антитела и антигена), а также количества активных центров у одного иммуноглобулина. С одним антигеном могут связываться сразу несколько антител.

У иммуноглобулинов существует своя классификация с помощью латинских букв. В соответствии с ней иммуноглобулины подразделяются на Ig G, Ig M, Ig A, Ig D и Ig E. Они отличаются по структуре и функциям. Одни антитела появляются сразу после инфицирования, а другие – позже.

Комплекс антиген-антитело активизирует систему комплемента (белковой субстанции), что способствует дальнейшему поглощению фагоцитами микробных клеток.

За счет антител формируется иммунитет после перенесенных инфекций, а также после вакцинации. Они способствуют нейтрализации токсинов, попадающих в организм. У вирусов антитела блокируют рецепторы, препятствуя поглощению их клетками организма. Антитела участвуют в опсонизации («смачивании микробов»), благодаря чему антигены легче заглатываются и перевариваются макрофагами.

5.4.2. КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ. 

Клеточный иммунитет — это такой тип иммунного ответа, в котором не участвуют ни антитела, ни система комплемента. В процессе клеточного иммунитета активируются макрофаги, натуральные киллеры, антиген-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты, и в ответ на антиген выделяются цитокины.

Как было уже сказано, клеточный иммунитет осуществляется за счет иммунокомпетентных клеток. Это Т-лимфоциты и фагоциты. И если защита от бактерий организма происходит, в основном, за счет гуморального механизма, то противовирусная, противогрибковая, а также противоопухолевая защита – за счет клеточных механизмов иммунитета.

Т-лимфоциты подразделяются на три класса:

• Т-киллеры (непосредственно контактируют с чужеродной клеткой или поврежденными клетками собственного организма и разрушают их)
• Т-хелперы (вырабатывают цитокины и интерферон, которые затем активизируют макрофаги)
• Т-супрессоры (контролируют силу иммунного ответа, его продолжительность)

  Как видим, клеточный и гуморальный иммунитеты между собой связаны.

Клеточный иммунитет, кроме противогрибкового, противовирусного и противоопухолевого иммунитета, обеспечивает защиту организма от внутриклеточных паразитов, а также участвует в отторжениях чужеродных тканей (при трансплантациях) и в аллергических реакциях замедленного типа.

Вторая группа иммунокомпетентных клеток, участвующих в клеточных иммунных реакциях, – это фагоциты. Фактически, это лейкоциты разных видов, которые находятся либо в крови (циркулирующие фагоциты), либо в тканях (тканевые фагоциты). В крови циркулируют гранулоциты (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы) и моноциты. Тканевые фагоциты находятся в соединительной ткани, селезенке, лимфоузлах, легких, эндокринных клетках поджелудочной железы и др.

Процесс уничтожения антигена фагоцитами называется фагоцитоз. Он крайне важен для обеспечения иммунной защиты организма (см. видео - "Фагоцитоз").

Фагоцитоз проходит поэтапно:

1. Хемотаксис. Фагоциты направляются к антигену. Этому могут способствовать определенные компоненты комплемента, некоторые лейкотриены, а также продукты, выделяемые патогенными микробами.
2. Адгезия (приклеивание) фагоцитов-макрофагов к эндотелию сосудов.
3. Проход фагоцитов через стенку сосудов и выход за его пределы
4. Опсонизация. Антитела обволакивают поверхность чужеродной частицы, им помогают компоненты комплемента. Это облегчает поглощение фагоцитами антигена. Потом фагоцит прикрепляется к антигену.
5. Собственно фагоцитоз. Чужеродная частица поглощается фагоцитом: вначале образуется фагосома – специфическая вакуоля, которая потом соединяется с лизосомой, где находятся лизосомальные ферменты, переваривающие антиген).
6. Активизация процессов метаболизма в фагоците, способствующая осуществлению фагоцитоза. 
7. Разрушение антигена.

Процесс фагоцитоза может быть завершенным и незавершенным. В первом случае антиген фагоцитируется успешно и полностью, во втором – нет. Незавершенностью фагоцитоза пользуются некоторые патогенные микроорганизмы в своих целях (гонококки, микобактерии туберкулеза).

По умолчанию, при публикации на нашем сайте результатов различных "микробиомных" исследований, мы исходим из того, что читатель знаком с основными понятиями и механизмами работы иммунной системы и ее клеток. Тем не менее, тема иммунитета довольно сложна, поэтому разъясняющей информации никогда не бывает много. Ниже даем ссылку на раздел с базовыми понятиями и видеопояснениями (рекомендовано к прочтению):

Работа клеток иммунной системы. Типы иммунитета

В продолжение темы или перед ней см.:

Механизм иммунного ответа и иммунные клетки

Далее см.:

• Цитокины в системе иммунитета
• Толл-подобные рецепторы и иммунный ответ (+видео)
• Иммунитет, лимфоциты и дендритные клетки
• T-лимфоциты и их циркуляция
• Регуляторные Т-клетки - миротворцы иммунной системы
• Развитие и поддержание регуляторных Т-клеток

• Как арилуглеводородный рецептор AHR стал важным в кишечном гомеостазе, иммуниете и иммунопатологии

Более подробно ознакомиться с нюансами взаимодействия комменсальной кишечной микробиоты с хозяином можно в обзорных статьях:

 .

1. Роль микробиоты в иммунитете и воспалении (+ видео)
2. ВЗК, микробиота и иммунитет слизистой оболочки
3. Роль кишечной микробиоты и метаболитов в гомеостазе кишечника и заболеваниях человека
4. Регуляция иммунного ращзвития тимуса кишшечными микробами в раннем детстве

В вышеуказанных статьях затрагиваются вопросы иммуностимулирующей и иммуносупрессивной функции кишечного микробиома в зависимости от конкретных ситуаций.

---

Думается, что тему пробиотиков и иммунитета целесообразно также рассмотреть применительно к маленьким детям, т.к. они являются наиболее уязвимыми к влиянию негативных факторов окружающей среды.

Особенности иммунитета у плода и грудного ребенка: внутриутробно ребенок не сталкивается с микроорганизмами, поэтому собственная иммунная система у него - практически неактивна; во время беременности от матери к ребенку могут попадать только иммуноглобулины класса G, беспрепятственно проникающие через плаценту из-за своего маленького размера; выявление в сыворотке крови плода или новорожденного ребенка иммуноглобулинов класса М свидетельствует о внутриутробной инфекции. Часто ее вызывает цитомегаловирус (симптомы заболевания: насморк, повышение температуры, увеличение лимфоузлов, поражение печени и селезенки, и другие); приобретенные от матери иммуноглобулины в крови грудного ребенка сохраняются около 6 месяцев, защищая его от различных заболеваний, поэтому при отсутствии патологии иммунной системы в это время дети практически не болеют.

Во время естественного вскармливания ребенок получает от матери иммуноглобулины класса IgA с грудным молоком, обеспечивающие дополнительную защиту организма ребенка. Иммуноглобулины класса A (IgA) – это гликопротеины. Они представляют собой антитела, которые участвуют в местных защитных реакциях организма, отвечают за местный иммунитет. Они образуются В-лимфоцитами (плазмоцитами) слизистых оболочек внутренних органов, когда на них попадает определенный антиген. 

Иммуноглобулины А – основные защитники слизистых оболочек дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. Когда на слизистую оболочку попадает живой вирус или бактерия, стимулируется выработка IgA. Он предотвращает проникновение микроорганизмов с поверхности тканей во внутреннюю среду организма. IgA инактивирует вирусы и бактерии. Он блокирует их связывающие центры, поэтому они не могут прикрепиться к слизистым оболочкам. IgA блокирует и неинфекционные аллергены, препятствуя развитию токсических и аллергических реакций. Если в организме вырабатывается достаточное количество IgA, он предотвращает развитие IgE-зависимых аллергических реакций.

Именно поэтому, дети лишенные грудного вскармливания особенно нуждаются во внешней помощи организму в становлении иммунной защиты. Такой помощью являются пробиотики, соответствующие нормальной микрофлоре здорового ребенка на грудном вскармливании.

Следует отметить, что дети, рожденные в результате кесарева сечения более уязвимы, поскольку в процессе родов не получают бактерий, находящихся в родовых путях матери. Были проведены исследования, в результате которых было установлено, что у детей, получавших в течении шести недель пробиотики (в частности, бифидобактерии), была отмечена повышенная концентрация секреторного иммуноглобулина, против ротавируса, и анти-вирус полиомиелита-специфического иммуноглобулина A (IgA). Фекальные образцы детей, рожденных кесаревым сечением и получавших пробиотики, в отличие от неполучавших, показали значительно (!) повышенный иммунитет. Кроме того в кале этих детей содержалось гораздо меньше бактерий, которые при определенных обстоятельствах могут вызывать серьезные заболевания…

Окончательное формирование иммунной системы у ребенка заканчивается только к семи годам

Отличительными особенностями иммунитета детей являются:

1. Недостаточная способность к фагоцитозу (поглощению и разрушению клеток болезнетворных микроорганизмов фагоцитами человека). 2. Низкая продукция интерферонов (белков, осуществляющих неспецифическую защиту против вирусов). 3. Снижение количества иммуноглобулинов всех классов (например, для иммуноглобулина Е норма у детей более низкая, чем у взрослых). Поэтому естественно, что в процессе становления иммунной системы организма ребенок часто болеет. Именно поэтому, благодаря проведенным в последнее время многочисленнм клиническим исследованиям, широкое применение и пробиотических продуктов функионального питания (пробиотиков) наряду с общепринятыми закаливанием, плаванием и свежим воздухом, рассматривается сегодня в практическом здравоохранении как обязательный фактор укрепления иммунитета детей посредством модулирования их иммунной системы.

• Е.М. Булатова и соавт. Пробиотики: клинические и диетологические аспекты применения / Педиатрия. - 2010. Том 8, № 3 – С.84-90

• Д.А. Каштанова и соавт. Участие микробиоты кишечника человека в процессах хронического системного воспаления / Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2015. Том 17, № 4 – С.317-310

О механизмах влияния кишечной микрофлоры на становление иммунного ответа у новорожденных и о модулировании иммунной системы пробиотиками см. подробнее на стр. Пробиотики и грудные дети.

---

Эффекты воздействия пробиотиков на организм человека можно условно разделить на три большие группы (табл.1). Как видно из таблицы 1, положительные функции пробиотиков для организма человека в значительной степени заключаются именно в иммуноторопном действии данных микроорганизмов:

Таблица 1. Эффекты действия пробиотиков (проф. Минушкин О.Н., д.м.н. Ардатская М.Д.)

Будьте здоровы!

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

1. ПРОБИОТИКИ
2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
3. БИФИКАРДИО
4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
5. ПРОПИОНИКС
6. ЙОДПРОПИОНИКС
7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
8. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
9. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
10. БИФИДОБАКТЕРИИ
11. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
12. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
13. СИНБИОТИКИ
14. РОЛЬ МИКРОБИОМА В ТЕРАПИИ РАКА
15. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
16. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
17. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
18. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
19. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
20. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
21. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
22. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
23. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
24. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
25. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
26. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
27. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
28. ДИСБАКТЕРИОЗ
29. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
30. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
31. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
32. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
33. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
34. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
35. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
36. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
37. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
38. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
39. НОВОСТИ