ООО "ПРОПИОНИКС"
пн-пт с 09:00 до 18:00 | +7 (966) 348-80-35 |
СОДЕРЖАНИЕ
Беременность - это сложный и деликатный процесс, материнский организм претерпевает изменения гормонов, иммунитета и обмена веществ во время беременности, чтобы поддержать развитие плода. Микробы в организме человека в основном живут в кишечнике, а микробиомы кишечника человека сложны и состоят из более чем 500-1500 различных бактерий, архей, грибов и вирусов. Исследования показали, что эти микробы не только участвуют в переваривании и поглощении пищи, но и незаменимы в регулировании здоровья хозяина. В последние годы появляется все больше свидетельств того, что микробиомы важны для беременных женщин и плода. Во время беременности будут происходить большие изменения в микробиомах кишечника. Регулирование микробиомов кишечника благотворно влияет на здоровье матери и плода. Кроме того, многие осложнения во время беременности, такие как гестационный диабет, ожирение, преэклампсия, расстройства пищеварения и аутоиммунные заболевания связаны с микробиомами кишечника. Кроме того, микробиомы в материнском молоке и влагалище тесно связаны с микробной колонизацией в раннем возрасте младенцев. В этом обзоре мы систематически рассматриваем роль материнских кишечных микробиомов в различных гестационных осложнениях, а также выясняем функцию и механизм материнских кишечных микробиомов (далее GMs) в нервном развитии и иммунной системе потомства. Они обеспечат четкую структуру знаний или потенциальное направление исследований для исследователей в смежных областях.
Беременность - уникальное событие, сопровождающееся множеством гормональных, иммунных и метаболических изменений в организме (Zhang et al., 2019). Некоторые изменения организма во время беременности могут быть тесно связаны с изменениями в составе и разнообразии кишечных микробиомов (GMs - gut microbiomes) (Barbour et al., 2007; Gohir et al., 2015; Khan et al., 2019). Изменения в составе и разнообразии GMs могут в конечном итоге повлиять на иммунитет, метаболизм, пищеварение и нервное развитие хозяина (Carding et al., 2015; Pedersen et al., 2016). Следовательно, сосредоточение внимания на GMs может дать положительное представление о беременности. Состав и разнообразие материнских GMs постепенно изменяются каждые 3 месяца гестационного периода (Smid et al., 2018). Однако GMs в основном не изменяются в течение первых 3 месяцев беременности, например грамположительные и грамотрицательные бактерии (de Brito Alves et al., 2019). Желудочно-кишечный тракт человека содержит приблизительно 500 ~ 1000 микробов и более 3 миллионов генотипов (Lozupone et al., 2012). Соотношение микробных клеток и клеток человека составляет 10: 1, а соотношение генотипов - 100: 1 (Vrieze et al., 2010). Исследования показали, что GMs играют жизненно важную роль в иммунитете и пищеварении человека и участвуют в развитии хронических заболеваний, таких как диабет, гипертония и воспалительные заболевания кишечника (Hooper et al., 2012; Dolan and Chang, 2017; Lezutekong et al. ., 2018; Zhao et al., 2018). Все больше данных указывает на то, что структура и состав GMs обычно определяются генетическими факторами хозяина, факторами окружающей среды и пищевыми привычками (David et al., 2014; Rothschild et al., 2018). Во время беременности изменения в разнообразии и составе GMs могут естественным образом происходить во многих частях тела матери, включая ротовую полость, влагалище, кишечник и грудное молоко (Nuriel-Ohayon et al., 2016; Zhou and Xiao, 2018) . Однако взаимосвязь между материнскими GMs и сложными физиологическими условиями во время беременности еще недостаточно обсуждается. Многие ученые начали изучать взаимосвязь между дисбалансом GMs и осложнениями во время беременности.
Гестационные GMs не только тесно связаны со здоровьем беременных женщин, но и влияют на здоровье потомства. Наиболее важным связующим звеном между матерью и плодом является плацента, а плацентарные микробиомы включают Tenericutes, Fusobacteria, Bacteroidetes и Firmicutes, все из которых являются непатогенными бактериями (Aagaard et al., 2014). Однако такие факторы, как гестационный диабет матери, ожирение, вагинальные инфекции и применение антибиотиков, привели к изменениям в составе плацентарных микробиомов (Pelzer et al., 2017). Например, недавние исследования показали, что чрезмерное увеличение веса во время беременности связано с такими факторами риска, как нарушения микробиома плаценты и преждевременные роды (Antony et al., 2015). Кроме того, в послеродовой среде все большее внимание привлекает взаимосвязь между GMs младенцев и микробиомом грудного молока. Проспективное исследование показало, что бактериальные виды в материнском грудном молоке наиболее распространены в GMs потомства в первый месяц после рождения ребенка (Pannaraj et al., 2017), предполагая, что грудное вскармливание тесно связано с GMs ребенка в раннем возрасте.
Таким образом, можно обоснованно предположить, что стратегия регулирования материнских GMs в пренатальной и ранней постнатальной жизни младенцев может быть использована в качестве инновационного метода лечения для предотвращения и/или контроля неблагоприятных материнских осложнений и здоровья потомства. Таким образом, использование пробиотических вмешательств для регуляции материнских микробиомов стало безопасной стратегией, которая может восстановить сообщество симбиотических микробиомов и оказать благотворное воздействие на здоровье матери, плода и ребенка (Sanz, 2011; Swartwout and Luo, 2018).
В этом обзоре мы представляем роль GMs в различных гестационных осложнениях и функцию материнских микробиомов у потомства. Факторы, влияющие на микробиомы беременных женщин, могут стать новой терапевтической мишенью в будущем. Понимание адаптаций микробиомов и механизмов их модуляции может быть полезным при ведении беременности.
Гестационный Сахарный Диабет
Существует два типа диабета во время беременности, однако в этом разделе обсуждается только гестационный сахарный диабет (ГСД), поэтому мы просто опустим другой тип. ГСД - это диабет с нормальным метаболизмом глюкозы или нарушенной толерантностью к глюкозе до беременности, который возникает или диагностируется только во время беременности и связан со многими неблагоприятными материнскими и неонатальными исходами (Group et al., 2008; Schneider et al., 2011; American Diabetes, 2018). Более 80% беременных женщин с диабетом имеют ГСД, заболеваемость ГСД в странах по всему миру составляет от 1% до 14%, а в Китае - от 1% до 5%, что значительно возросло в последние годы (Sacks et al., 2012; Zhu and Zhang, 2016). Пациенты с ГСД с метаболизмом глюкозы могут вернуться к нормальному состоянию после родов, но у них будет повышенный шанс развития диабета 2 типа в будущем (Lauenborg et al., 2004; Bellamy et al., 2009). Клиническое течение диабетической беременной женщины сложное, риску подвержены как мать, так и ребенок (Vohr, Boney, 2008; Damm et al., 2016).
В последние годы роль GMs в ГСД привлекает все большее внимание. Отчеты показали, что по сравнению с беременными женщинами с нормальным уровнем сахара в крови, у беременных женщин с ГСД количество Parabacteroides, Dialister, Akkermansia, Roseburia, Bacteroides, Methanobrevibacter smithii, видов Eubacterium, видов Alistipes, видов Bifidobacterium уменьшилось (Kuang et al., 2017; Cortez et al., 2019), а численность Firmicutes, Klebsiella varicola, Collinsella, Rothia, Ruminococcus, Actinobacteria, Parabacteroides distasonis, Desulfovibrio увеличилась (Crusell et al., 2018; Ferrocino et al., 2018). Более того, одно исследование показало, что микробиомы плаценты у пациентов с ГСД значительно изменились по сравнению с таковыми с нормальным уровнем сахара в крови (Bassols et al., 2016). По сравнению со здоровыми беременными, относительная численность отряда Pseudomonadales и рода Acinetobacter в кишечной флоре пациентов с ГСД снижена. GMs пациентов с диагнозом ГСД в третьем триместре ранее демонстрировали типичное нарушение флоры, которое сохраняется даже примерно через 8 месяцев после родов (Crusell et al., 2018). Эти данные предполагают, что GMs могут играть важную роль в ГСД. Неблагоприятные осложнения беременности у беременных женщин, такие как ГСД, инсулинорезистентность, воспалительная реакция и гипергликемия, тесно связаны с кишечной проницаемостью (Flint et al., 2012; Navab-Moghadam et al., 2017). В целом дисбаланс GMs является основной причиной нарушения кишечной проницаемости (Navab-Moghadam et al., 2017). Кроме того, исследование Bassols et al. показали, что снижение относительной численности рода Acinetobacter связано с уменьшением количества эозинофилов в крови и снижением экспрессии некоторых противовоспалительных цитокинов в плаценте, таких как ингибитор металлопептидазы 3 и IL-10 (Bassols et al., 2016) . Таким образом, GMs могут предсказать развитие и прогноз ГСД. Правильное регулирование GMs беременных женщин может быть эффективным методом лечения ГСД. Однако соответствующие механистические или интервенционные исследования все еще отсутствуют, и необходимы дальнейшие проспективные исследования.
См. также:
Гестационное ожирение обычно относится к ожирению, вызванному увеличением веса женщины, превышающим нормальный диапазон увеличения веса во время беременности. Гестационное ожирение можно разделить на две фазы: ожирение во время беременности и послеродовое ожирение (послеродовое удержание веса). Стандарты, принятые американским институтом медицинских исследований (IOM) в 2009 году, используются в Китае для определения того, является ли степень увеличения веса во время беременности ненормальной (Таблица 1). Гестационное ожирение отрицательно влияет не только на беременных женщин, но и на плод, включая ГСД, гипертонию во время беременности, субинволюцию матки, гигантского ребенка и врожденные пороки развития новорожденных (Poston et al., 2016; Замбрано и др., 2016).
Таблица 1. Критерии ожирения во время беременности в Китае.
Состояние веса до беременности
|
Увеличение веса во время беременности
|
||
Недостаточная прибавка веса во время беременности (кг)
|
Нормальный прирост во время беременности (кг)
|
Избыточный вес во время беременности (гестационное ожирение) (кг)
|
|
Худощавый
|
<12.5
|
12.5~18.0
|
>18.0
|
Нормальный
|
<11.5
|
11.5~16.0
|
>16.0
|
Избыточный вес
|
<7.0
|
7.0~11.5
|
>11.5
|
Ожирение
|
<5.0
|
5.0~9.0
|
>9.0
|
За последние несколько десятилетий было принято считать, что основным фактором, связанным с гестационным ожирением, являются гормоны. Однако в последние годы связь между GMs и гестационным ожирением получила широкое распространение. GMs во время беременности можно рассматривать как метаболический орган человеческого организма, и его дисбаланс может вызвать ожирение и связанные с ним метаболические нарушения (Kalliomaki et al., 2008). Проспективное последующее исследование показало, что чрезмерное увеличение веса во время беременности было связано с высокой концентрацией Bacteroides spp. в кишечнике (Collado et al., 2008). Santacruz et al. установлено, что в кишечнике беременных с избыточной массой тела обилие энтеробактерий и кишечной палочки значительно уменьшилось, в то время как обилие бактероидов и бифидобактерий увеличилось (Santacruz et al., 2010). Исследование также показало, что обилие этих микробов связано с увеличением веса и биохимическими показателями, такими как трансферрин, холестерин липопротеидов высокой плотности, триглицериды, холестерин плазмы и фолиевая кислота. Эти исследования показывают, что GMs тесно связаны с гестационным ожирением, и кишечник может быть важным органом для регуляции липидного обмена матери. Поэтому регулирование GMs для улучшения материнского ожирения может быть многообещающей и новой стратегией, и необходимы дальнейшие проспективные исследования.
Однако механизм, с помощью которого GMs улучшают гестационное ожирение, не ясен. Обратившись к литературе, мы собрали возможные механизмы, которые в настоящее время существуют следующим образом (Collado et al., 2008; Kumar et al., 2014; Barlow et al., 2015; Khan et al., 2016; Soderborg et al., 2016; Gu et al., 2017): (1) хроническое воспаление приводит к высвобождению эндотоксина в кровь после гибели бактерий, что приводит к эндотоксемии. Например, липополисахариды (компоненты клеточной стенки грамотрицательных бактерий) тесно связаны с инсулинорезистентностью и воспалительными реакциями. (2) расстройство GMs изменяет эпигенетические модификации. (3) снижение содержания пробиотиков и увеличение количества вредных бактерий может увеличить способность кишечника к всасыванию и поглощению моносахаридов. (4) изменения в микробных метаболитах кишечника. Например, бактериальные метаболиты SCFAs могут регулировать гормональный обмен, подавлять воспалительную реакцию организма и изменять состав иммунных клеток кишечника. (5) Некоторые GMs могут ингибировать выработку жировых цитокинов, индуцированных голоданием, которые могут ингибировать белковую липазу, приводя к накоплению жира в периферических тканях с образованием ожирения. (6) активация печеночного эндоканнабиноида (eCB) и системы ChREBP / SREBP-1. (7) метаболизм первичных желчных кислот в тонком кишечнике до вторичных желчных кислот.
Таким образом, GMs играют решающую роль в развитии гестационного ожирения, но его механизм еще предстоит изучить. Использование обоюдоострого меча GMs может привести к неожиданным результатам в управлении гестационным ожирением.
Преэклампсия относится к повышенному кровяному давлению и протеинурии после 20 недель беременности, а также могут возникать такие симптомы, как головная боль, головокружение, тошнота, рвота и дискомфорт в эпигастрии (Brown et al., 2018). В настоящее время это вторая по значимости причина материнской смертности в мире (Huppertz, 2008; Ghulmiyyah and Sibai, 2012; Mol et al., 2016). Частота преэклампсии составляет около 5% беременных женщин, и она чаще встречается у первородящих и беременных женщин с артериальной гипертензией и сосудистыми заболеваниями (Hutcheon et al., 2011; Ananth et al., 2013). Причина преэклампсии пока не ясна. В настоящее время сопутствующими факторами риска являются вес, гипертензия во время беременности, первая беременность, возраст и наличие преэклампсии в анамнезе. Однако сочетание этих факторов риска позволяет прогнозировать возникновение преэклампсии только в клинической практике у 30% беременных (Odibo et al., 2015; Mol et al., 2016).
В последние годы усилиями исследователей были сделаны большие прорывы в этиологии преэклампсии. Исследование, проведенное Келлом и др. было показано, что механизмы, приводящие к развитию преэклампсии, включают аномальную инвазию трофобластов в плаценту, окислительный стресс, антиангиогенный ответ и повышение уровня провоспалительных цитокинов (Kell and Kenny, 2016). Кроме того, исследователи установили, что плацента играет ключевую роль в патогенезе преэклампсии и неблагоприятно влияет на плод. Это может быть связано с затрудненным маточно-плацентарным кровотоком, что увеличивает риск преждевременных родов и рождения плодов с низкой массой тела (Salmani et al., 2014; Илекис и др., 2016; Carter et al., 2017).
В дополнение к вышесказанному, GMs недавно были связаны с этиологией преэклампсии. Идентификация плацентарных микробиомов у беременных с преэклампсией указывает на обилие нескольких типов бактерий в плаценте, связанных с желудочно-кишечной инфекцией, респираторной инфекцией или пародонтитом соответственно. Например, Escherichia, Bacillus, Salmonella и Listeria ассоциированы с желудочно-кишечными инфекциями, Anoxybacillus и Klebsiella ассоциированы с респираторными инфекциями, Dialiste, Variovorax, Porphyromonas и Prevotella shahii ассоциированы с периодонтитом (Amarasekara et al., 2015). Кроме того, исследования показали, что обилие патогенных бактерий (Bulleidia moorei и Clostridium perfringens) в кишечнике женщин с преэклампсией увеличивается, в то время как обилие пробиотиков (Coprococcus catus) снижается по сравнению со здоровыми беременными женщинами (Lv et al., 2019). Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что: (1) дисбаланс плацентарных микробиомов может быть тесно связан с возникновением и развитием преэклампсии. (2) GMs играют жизненно важную роль в преэклампсии беременных женщин. Таким образом, обнаружение кишечных и плацентарных микробиомов у беременных с преэклампсией может дать новую идею для улучшения клинических симптомов. Кроме того, пробиотические вмешательства могут быть эффективным способом защиты беременных женщин от головной боли, головокружения, тошноты или рвоты. Однако приведенные выше данные показывают только то, что GMs связаны с преэклампсией, и конкретный механизм еще предстоит изучить.
См. также:
Заболевания пищеварительного тракта
Наиболее распространенными заболеваниями пищеварительного тракта являются опухоли, а также энтерит и гастрит. Но в сферу нашего обсуждения здесь не входят опухоли. Исследования показали, что управление пищеварительным трактом во время беременности является наиболее сложной задачей для гастроэнтерологов, когда в желудочно-кишечном тракте возникают множественные реакции, такие как пищеводный рефлюкс, запор, тошнота и рвота (McCarthy et al., 2014). Частота рвоты во время беременности составляет около 50%, а частота тошноты - от 50% до 80% (Matthews et al., 2015). Некоторые беременные женщины имеют тяжелые реакции на раннюю беременность, частую тошноту и рвоту, что приводит к дисбалансу жидкости и метаболическим нарушениям и даже ставит под угрозу жизнь беременных женщин, что называется гиперемезисом беременных, и частота случаев составляет около 1,2% (Einarson et al. , 2013). В настоящее время лечение заболеваний пищеварительного тракта во время беременности в основном симптоматическое, и механизм их возникновения неясен.
Исследования взаимосвязи между заболеваниями пищеварительного тракта и GMs были доступны в прошлом, но мало кто изучал взаимосвязь между заболеваниями пищеварительного тракта во время беременности и GMs. Недавние исследования показали, что относительное обилие Blautia и Collinsella в кишечнике беременных женщин с желудочно-кишечными расстройствами значительно снижается, а обилие Acinetobacter, Enterococci и Paenibacillus увеличивается. Далее автор обнаружил, что Blautia и Collinsella могут служить новым биомаркером расстройств пищеварения во время беременности (Jin et al., 2019). Кроме того, все больше данных указывает на то, что нарушения материнских GMs увеличивают распространенность колита у потомства в зрелом возрасте. Xie et al. обнаружили, что диета с высоким содержанием жиров у мышей во время беременности изменяет кишечную флору потомства и усиливает колит, вызванный декстраном сульфатом натрия (DSS), у потомства (Xie et al., 2018). Взрослые мыши, колонизированные Lactobacillus rhamnosus (LGG), показали повышенную продукцию IgA и сниженную восприимчивость к повреждению кишечника и воспалению, индуцированным в модели колита с декстран-сульфатом натрия. Таким образом, неонатальная колонизация мышей LGG усиливает функциональное созревание кишечника и продукцию IgA и оказывает пожизненное воздействие на здоровье в плане защиты от повреждения и воспаления кишечника (Yan et al., 2017). Мало того, популяционное когортное исследование показало, что воздействие антибиотиков во время беременности увеличивает риск воспалительного заболевания кишечника у потомства (Ortqvist et al., 2019).
Подводя итог, можно сказать, что GMs тесно связаны с заболеваниями пищеварительного тракта матери и потомства. Однако роль GMs в заболеваниях пищеварительного тракта матери еще не выяснена. Влияние материнских GMs на заболевания пищеварительного тракта у потомства хорошо известно. Улучшение дисбаланса GMs во время беременности и усиление контроля и мониторинга GMs может быть потенциальным методом лечения заболеваний пищеварительной системы во время беременности, что снизит вероятность того, что потомство будет страдать от болезней пищеварения.
Аутоиммунные заболевания относятся к заболеваниям, вызванным иммунным ответом организма на аутоантиген, который приводит к аутотканевым повреждениям, таким как ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ) (Davidson and Diamond, 2001; Yao et al., 2018; Yao et al., 2019). В настоящее время существует более 70 заболеваний, классифицированных как аутоиммунные заболевания, и их распространенность в общей популяции составляет около 7% (Cooper et al., 2009). Многие аутоиммунные заболевания значительно чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, включая СКВ и РА, которые могут быть вызваны женскими половыми гормонами, регулирующими иммунную систему через рецепторы половых гормонов (Adams Waldorf and Nelson, 2008; Cai et al., 2019; Tsao et al., 2019). Во время беременности мать претерпевает ряд физиологических изменений, обеспечивающих здоровый рост плода, включая иммунные, гормональные и метаболические изменения (Kumar and Magon, 2012). В последние годы появляется все больше свидетельств того, что существует корреляция между беременностью и аутоиммунными заболеваниями (Tincani et al., 2016).
Среди многих факторов, связанных с беременностью, влияющих на аутоиммунные заболевания, GMs привлекли широкое внимание. Сообщалось, что дисбаланс GMs связан с различными аутоиммунными заболеваниями, такими как СКВ и РА (Mu et al., 2015). С одной стороны, расстройство GMs действительно существует в моделях животных (модель адъювантного артрита, модель коллаген-индуцированного артрита, модель мышей, склонных к волчанке) и пациентов-людей (Hevia et al., 2014; Zhang et al., 2014; Luo et al., 2018). С другой стороны, было показано, что использование пробиотиков и антибиотиков регулирует GMs (Mu et al., 2017a; Mu et al., 2017b; Manfredo Vieira et al., 2018). В исследовании СКВ авторы обнаружили, что изменения в GMs во время беременности и лактации влияют на аутоиммунный ответ (Mu et al., 2019). Однако в исследовании не изучался механизм изменений GMs во время беременности при СКВ. Поэтому необходимы дальнейшие проспективные или интервенционные исследования, чтобы лучше понять сложную взаимосвязь между беременностью и волчанкой. Согласно этим сообщениям, мы предполагаем, что кишечные микробиомы тесно связаны с РА во время беременности, хотя никаких опубликованных сообщений об этом нет. Исследование РА показало, что одна бактерия восстанавливает дисбаланс микробиомов, чтобы защитить кости крыс РА от повреждений (Pan et al., 2019). Кроме того, хорошо известны изменения в составе и структуре GMs во время беременности. Поэтому изучение роли и механизма GMs при беременности с аутоиммунными заболеваниями имеет далеко идущее клиническое значение. Вмешательство GMs для беременных женщин с аутоиммунными заболеваниями может стать новым клиническим методом лечения, и необходимы дальнейшие проспективные исследования.
Влияние микробиомов матери на иммунную систему потомства
Материнский микробиом не только тесно связан с гестационными осложнениями, но и жизненно важен для здоровья плода. Развитие GMs у младенцев связано с существующими микробиомами во многих частях тела матери. Микробиомы в этих частях тела матери могут передаваться потомству вертикально, включая кишечник, кожу, грудное молоко и влагалище (Nyangahu et al., 2018). Исследования показали, что наиболее значимыми периодами являются роды и послеродовой период, особенно когда младенцы подвергаются воздействию материнской кожи, влагалища и фекалий (Mackie et al., 1999). В предыдущих исследованиях идея о стерильности маточной среды (Funkhouser and Bordenstein, 2013) в последние годы подвергалась сомнению (Jimenez et al., 2008). Theis et al. обнаружили, что в плаценте есть уникальные микробиомы, о которых ранее не сообщалось (Theis et al., 2019). Однако последние данные свидетельствуют о том, что микробиомы беременных женщин оказывают сильное влияние на микробиомы потомства, независимо от того, присутствуют ли микробиомы плаценты на самом деле. Исследования показали, что GMs матери могут лучше адаптироваться к кишечной среде ребенка и жить дольше по сравнению с флорой, не полученной от матери (Ferretti et al., 2018). Эксперимент на мышах также показал, что большинство бактерий в образце мекония соответствовали образцу бактерий из ротовой полости матери (генетически помеченному) (Jimenez et al., 2008). Эти данные показывают важность всего материнского микробиома (а не только GMs) для плода.
Кроме того, исследования показали, что временные изменения в материнском микробиоме во время беременности стимулируют иммунное планирование плода (Gomez de Aguero et al., 2016). Перинатальное исследование показало, что после лечения беременных мышей большим количеством антибиотиков у их потомков отсутствовали продуцирующие IL-17 клетки и транскрипты IL-17 в тонком кишечнике (Deshmukh et al., 2014). Сходным образом, в другом исследовании, после лечения беременных мышей тремя антибиотиками, у потомства уменьшилось разнообразие GMs и уменьшилось количество IL-17-IFN-γ-продуцирующих CD4+ и CD8+ клеток в брыжеечных лимфатических узлах (Hu et al., 2015). Это указывает на то, что материнские микробиомы играют важную роль в кишечной иммунной системе потомства.
Помимо воздействия на кишечную иммунную систему ребенка, материнские микробиомы также влияют на периферическую иммунную систему потомства. Gonzalez-Perez et al. наблюдалось, что после лечения дам антибиотиками во время беременности и кормления грудью их детеныши испытывали недостаток продукции IFN-γ CD8+ Т-клеток, а распределение дендритных клеток и подмножеств NK-клеток менялось (Gonzalez-Perez et al., 2016). В мышиной модели аутоиммунитета, основанной на мутации инфламмасомы NLRP3-R258W (которая индуцирует гиперактивацию инфламмасомы NLRP3 - развивает аутоинфламматорные синдромы – ред.), материнские микробиомы были необходимы для неонатальных реакций IL-1β и фактора некроза опухоли-a (TNF-α) в коже (Nakamura et al., 2012). Влияние перинатальных материнских микробиомов на иммунную систему потомства может быть связано с влиянием микробиомов на развитие иммунных клеток (Josefsdottir et al., 2017). Joana Torres et al. обнаружили, что аберрантный состав микробиомов сохраняется во время беременности с ВЗК и изменяет бактериальное разнообразие и численность в стуле младенцев (Torres et al., 2020). Исследование Nyangahu et al. указывает на то, что нарушения материнского микробиома диктуют неонатальный адаптивный иммунитет (Nyangahu et al., 2018).
Таким образом, из приведенных выше данных видно, что материнские микробиомы играют жизненно важную роль в иммунной системе потомства. Регулирование микробиомов беременных женщин имеет большое значение для здоровья потомства, что может дать новое понимание ведения беременных женщин в клинической практике.
Влияние материнского микробиома на нервно-психическое развитие потомства
Связь между желудочно-кишечной средой и состоянием мозга была доказана в прошлом, но существование микробной оси кишечник-мозг привлекло внимание только в последнее десятилетие (Bienenstock et al., 2015). Существует множество микробов, симбиотических с человеком, эти симбиотические микробы и их группы тесно связаны с развитием мозга и нервов хозяина (Dinan and Cryan, 2017). В последние годы ученые обнаружили, что структурные изменения микробиомов в организме хозяев связаны с неврологическими расстройствами последних, такими как тревога, аутизм, депрессия и стресс (Vuong and Hsiao, 2017). Еще 30 лет назад внимание привлекла роль перинатальной среды в наследственности, которая может влиять на здоровье потомства в зрелом возрасте (Barker, 2004). Понимая гипотезу Баркера, недавно было высказано предположение, что перинатальные микробиомы играют важную роль в планировании здоровья мозга взрослых (Codagnone et al., 2019).
Мало того, все больше данных показывает, что микробиомы имеют решающее значение для развития нервной системы хозяина. Исследование на безмикробных мышах показало, что отсутствие регуляторных эффектов микробиомов приводит к аномальному развитию мозга у мышей, таким как аномальный рост микроглии, высокая миелинизация префронтальной коры и повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера (Clarke et al. al., 2013; Braniste et al., 2014; Thion et al., 2018). У мышей с микробной недостаточностью затрагивается экспрессия генов, связанных с нервным развитием, включая пластичность нейронов и нейротрансмиссию в гиппокампе (Stilling et al., 2015; Chen et al., 2017). Эти изменения в нейрофизиологии в конечном итоге трансформируются в тревогу, повышенную реакцию на стресс, когнитивный дефицит, висцеральную болевую реакцию и изменения в страхе (Gareau et al., 2011; Luczynski et al., 2017; Hoban et al., 2018). Кроме того, исследования показали, что изменения в структуре перинатальных микробиомов регулируют экспрессию генов, функции и морфологию микроглии потомства, эти эффекты проявятся на ранних стадиях развития эмбриона. Эти данные показывают, что колонизация микробиомов в раннем возрасте оказывает огромное влияние на нервное развитие и функции потомства.
Что касается генетических исследований материнских микробиомов, эксперименты показали, что статус микроглии можно регулировать у мышей с истощенными микробами во взрослом возрасте, а в трех независимых исследованиях подчеркивалась роль материнских микробиомов в управлении развитием эмбриональных микроглии. Более того, изменения экспрессии генов микроглии мышей без микробов были более очевидны в микроглии взрослых, чем в микроглии новорожденных, по сравнению с традиционной контрольной группой (Matcovitch-Natan et al., 2016). Эти данные свидетельствуют о том, что микробиомы важны для развития микроглии от взрослеющего до зрелого фенотипа. Тем не менее, 240 генов по-разному экспрессируются даже в микроглии новорожденного, что позволяет предположить, что материнские микробиомы могут управлять созреванием микроглии во время пренатального развития. В соответствии с этим, 19 дифференциально экспрессируемых генов были обнаружены в микроглиальных клетках, собранных из стерильного эмбриона (14,5-дневного возраста), что указывает на то, что материнские микробиомы мало влияют на клетки-предшественники микроглии (Thion et al., 2018). Итак, почему существуют разные мнения о влиянии материнского микробиома на потомство? Основная причина в том, что исследовательская фаза беременности отличается. В настоящее время широко распространено мнение, что момент рождения - первая возможность для крупномасштабной колонизации неонатальных бактерий (Biasucci et al., 2008; Backhed et al., 2015). Поэтому способ родоразрешения имеет огромное влияние на формирование детской микрофлоры. Многочисленные исследования начали связывать модели деторождения с уникальными траекториями микробного развития новорожденных (Biasucci et al., 2008; Backhed et al., 2015). Исследования показали, что новорожденные, рожденные путем кесарева сечения (без контакта с родовыми путями) при рождении, не могут получить вертикальную передачу бактерий и вирусов из влагалища матери (Backhed et al., 2015; McCann et al., 2018). Кроме того, следует подчеркнуть, что изменения микробной структуры потомства из-за различных способов родоразрешения носят временный характер. Однако состав и количество кишечных микроорганизмов у младенцев, рожденных естественным путем, значительно выше, чем у новорожденных, рожденных с помощью кесарева сечения (Biasucci et al., 2008; Azad et al., 2013; Jakobsson et al., 2014; McCann et al., 2018).
Итак, как микробиомы влияют на нервное развитие потомства? Возможные механизмы следующие: (1) передача сигналов толл-подобных рецепторов (TLRs) при пролиферации нейронов: TLRs могут выполнять распознавание врожденным иммунитетом компонентов микробиомов; TLRs экспрессируются во всех подтипах резидентных клеток головного мозга, включая интактную экспрессию в астроцитах, нейронах и олигодендроцитах (Hanke and Kielian, 2011; Kawai and Akira, 2011). (2) Цитокиновая передача сигналов на нейрогенез. В мозге цитокины по-разному влияют на развитие нервной системы. Например, IL-4 ингибирует пролиферацию клеток-предшественников нервных клеток эмбриона мыши (NPCs), IL-34 и CSF-1 способствуют пролиферации нейронов, а IL-6 способствует появлению клеток стриатума плода; Материнские кишечные микробиомы могут полностью изменить распределение кишечных цитокинов безмикробных мышей (Pronovost and Hsiao, 2019). (3) Белки комплемента в синаптической очистке: система комплемента способствует ясности клеток и гуморально-опосредованных патогенных микробиомов (Ricklin et al., 2016). Синаптические белки комплемента играют важную роль в раннем развитии нейронов. Например, белок комплемента С3 локализуется в аксонах коленчатых клеток сетчатки и зависит от вышестоящих белков комплемента С1 и С4 (Sekar et al., 2016).
Таким образом, GMs играют жизненно важную роль в возникновении ряда осложнений у беременных. Текущие исследования показывают, что количество и состав некоторых GMs изменяются во время осложнений беременности. GMs матери могут влиять на физиологический метаболизм беременных женщин, иммунную систему или воспалительную реакцию (таблица 2). Однако с точки зрения воздействия на потомство считается, что влияние материнских GMs на плод незначительно. Материнские микробиомы, которые влияют на потомство, в основном находятся во влагалище или молоке. Кроме того, способ родов также важен для колонизации микробиомов у ребенка, потому что момент рождения является первой возможностью для крупномасштабной колонизации новорожденных бактериями. Тем не менее, передача материнского микробиома тесно связана с иммунной системой и развитием нервной системы потомства. Следовательно, изучение роли и механизма GMs в осложнениях беременности и у потомства очень важно для управления их здоровьем. Ограничением здесь является то, что большинство текущих исследований роли материнского микробиома в осложнениях беременности или у потомства являются только релевантными исследованиями, и потому в младенчестве еще необходимы дальнейшие механистические и интервенционные испытания или проспективные исследования.
Таблица 2. Изменения микробиомов кишечника при осложнениях беременности и их механизмы.
Осложнение беременности
|
Увеличение численности микроорганизмов
|
Снижение численности микроорганизмов
|
Механизмы
|
Ref.
|
Гестационный диабет
|
Firmicutes, Klebsiella variicola, Collinsella, Rothia, Ruminococcus, Actinobacteria, Parabacteroides distasonis, Desulfovibrio
|
Parabacteroides, Dialister, Akkermansia, Roseburia, Methanobrevibacter smithii, Eubacterium species, Alistipes species, Bacteroides Bifidobacterium species
|
Проницаемость кишечника, уровень противо-воспалительных цитокинов и т.д.
|
[12, 27,
37, 85]
|
Гестационное ожирение
|
Bacteroides, Bifidobacterium
|
Enterobacteriaceae, Escherichia coli
|
Микробные метаболиты, воспалительные реакции, эпигенетические модификации и т.д.
|
[11, 24, 46, 62, 100, 106]
|
Преэклампсия
|
Bulleidia moorei, Clostridium perfringens
|
Coprococcus catus
|
Необходимы дальнейшие исследования
|
[72]
|
Заболевания пищеварительного тракта
|
Acinetobacter, Enterococci,
Paenibacillus
|
Blautia, Collinsella
|
Необходимы дальнейшие исследования
|
[57]
|
Аутоиммунное заболевание
|
Firmicutes, Acholeplasmatales, Desulfovibrionales
|
Verrucomicrobia, Bacteroidales,
|
Аутоиммунная реакция
|
[90]
|
Отдельно см.: Микробы в кишечнике матери влияют на развитие нервной системы плода (исследование на мышах, подтверждающее важность здоровья кишечного микробиома матери).
К разделу: ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ