Микробиом кишечника, системная красная волчанка и пробиотики

Кишечный микробиом и системная красная волчанка

Защитные эффекты потребления пробиотиков при сердечно-сосудистых заболеваниях при системной красной волчанке

Резюме: Распространенность почечных и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) выше, чем в общей популяции. Недавно была описана причинная роль кишечной микробиоты в развитии иммунных реакций при СКВ. Потребление пробиотиков изменяет состав кишечной микробиоты, предотвращая прогрессирование СКВ. Целью данного обзора является изучение роли кишечной микробиоты в развитии почечных и сердечно-сосудистых заболеваний при СКВ и того, как пробиотики могут быть терапевтическим вариантом. Несмотря на убедительные данные о положительном влиянии пробиотиков при развитии аутоиммунитета и нефрита при СКВ, только в нескольких исследованиях описано защитное действие Lactobacillus на важные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как дисфункция эндотелия и гипертония у мышей. Профилактические эффекты пробиотиков при почечной и сердечно-сосудистых заболеваниях у людей еще не установлены.

1. Введение

Системная красная волчанка (СКВ) - это хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся аномально функционирующими В-лимфоцитами [1], которые способствуют усиленному производству аутоантител, которые вызывают образование и отложение иммунных комплексов, которые повреждают многие органы и ткани [2]. Хотя причины этого неизвестны, широко распространено мнение, что СКВ является следствием воздействия факторов окружающей среды на людей с генетической предрасположенностью, приводящих к нарушению самотолерантности и к активации / увеличению врожденных иммунных клеток и аутореактивных лимфоцитов [3].

СКВ ассоциируется с заболеваниями почек и сердечно-сосудистой системы (ССЗ) [4]. В частности, считается, что артериальная гипертензия является наибольшим фактором риска сердечных осложнений в популяциях волчанки [5]. Фактически, от 33% до 74% пациентов с СКВ, как было описано, имеют гипертонию [6]. Тем не менее, патофизиологические механизмы, способствующие развитию СКВ-гипертензии, изучены недостаточно [7]. Несколько исследований с использованием самок мышей NZB / WF1, спонтанной модели СКВ, которая имитирует болезнь человека и развивает гипертонию, продемонстрировали, что в патогенез гипертонии вносят вклад несколько факторов, включая воспалительные цитокины, фактор некроза опухоли TNF-α и окислительный стресс. Эти медиаторы, способствующие локальному воспалению и последующей почечной и сосудистой дисфункции [8, 9, 10], вероятно, являются следствием первичной дисрегуляции иммунной системы [11]. Артериальная гипертензия связана с инфильтрацией иммунных клеток в адвентицию и периадвентициальный жир, а также с активацией Т-клеток, которые выделяют провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин IL-17a, интерферон IFN-γ и TNF-α [12, 13]. Однако Т, а не В-клетки играют ключевую роль в модуляции артериального давления в ответ на опосредованную ангиотензином II гипертонию [12]. Гипертония у самок мышей NZB / WF1 связана с низким содержанием ренина в плазме и не чувствительна к соли. В этой модели СКВ у мышей лечение анти-CD20 антителом, которое снижало процентное содержание В-клеток в селезенке и количество анти-двухцепочечных ДНК антител (анти-dsDNA) в плазме, предотвращало развитие артериальной гипертензии [14]. Это исследование подчеркивает важность B-клеток в прогрессировании СКВ-гипертензии. Однако точная роль гиперактивных Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, являющихся центральными для развития аутоиммунных нарушений, в патогенезе гипертонии остается неясной. Некоторые исследования показывают, что иммунные клетки, окислительный стресс и воспаление связаны в самосохраняющемся цикле, который значительно способствует повреждению почек и сосудистым заболеваниям, связанным с гипертонией при СКВ [8]. Активация Т-клеток происходит во вторичных лимфоидных органах и локально в органах-мишенях, особенно в почках и кровеносных сосудах. Презентация неоантигена усиливается окислительным стрессом в антигенпрезентирующих клетках посредством продукции изокеталей (высокореактивных гамма-кетоальдегидов – ред.), которые усиливают воспалительные реакции. Эффекторные механизмы, вызываемые цитокинами, включают фиброз, вазоконстрикцию и дисбаланс Na⁺ / H⁺ (рис. 1).

Рисунок 1. Схема, представляющая аутоиммунные механизмы, участвующие в развитии почечных и сосудистых изменений. AngII, ангиотензин II; ET-1, эндотелин-1; IFN-γ, интерферон-γ; IL-17a, интерлейкин 17a; NF-kB, ядерный фактор-kB; ROS, активные формы кислорода; Treg, регуляторные T-клетки (модифицированный из [10]).

---

Однако, хотя традиционные факторы риска, связанные с атеросклерозом, включая гипертонию, присутствуют у больных волчанкой, они не полностью объясняют высокую частоту ишемических событий, о которых сообщалось до настоящего времени [15]. Это подразумевает, что другие факторы, присущие самой болезни, вносят вклад в сердечно-сосудистую нагрузку, наблюдаемую у этих пациентов, такую ​​как клинические, генетические и иммунологические факторы. Длительность заболевания, хроническое повреждение органов и активность заболевания являются важными клиническими факторами развития ССЗ в условиях СКВ. Генетические данные об атеросклерозе, связанном с волчанкой, довольно скудны. Присутствие аллеля rs10181656 (G) сигнального преобразователя и активатора фактора транскрипции 4 (STAT-4) или преобладание минорного аллеля A и генотипа AA варианта rs12583006 B-клеточного активирующего фактора (BAFF) придавали повышенную восприимчивость к артериальным событиям и ишемическому цереброваскулярному заболеванию в контексте СКВ. Дисбаланс между повреждением эндотелия в результате нескольких инсультов (отложение окислительных  липопротеинов низкой плотности oxLDL, аутоантител, интерферона типа I (IFNs), нейтрофильных внеклеточных ловушек NETs) и атеропротективными механизмами, по-видимому, является центральным событием для иммунологических факторов, способствующих атеросклерозу в условиях волчанки [16].

В настоящее время лечение и управление СКВ в основном базируется на нестероидных противовоспалительных препаратах, глюкокортикоидах, гидроксихлорохине и иммуносупрессивных агентах [17]. Прогресс в лечении СКВ привел к значительному улучшению прогноза. Тем не менее, лечение СКВ является сложной задачей из-за неблагоприятных последствий традиционной терапии и возникновения рефрактерных заболеваний. В действительности, кортикостероиды и терапии азатиоприна были связаны с повышенной частотой сердечно-сосудистых заболеваний у больных волчанкой. Поэтому существует настоятельная необходимость в новых стратегиях лечения, которые позволили бы нам лечить почечные и сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с волчанкой без ущерба для состояния их здоровья.

Таким образом, различные исследования показали, что дисбиоз кишечного микробиома был связан с аутоиммунными заболеваниями, такими как диабет 1 типа, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит и рассеянный склероз. Однако мало известно о роли кишечной микробиоты при СКВ как у животных, так и у людей [18, 19, 20]. Таким образом, следует учитывать включение пробиотических добавок в управление риском сердечно-сосудистых заболеваний. Фактически, добавление в течение длительного периода времени мультивидовых пробиотических смесей оказывает благоприятное и дозозависимое влияние на функцию печени и липидный профиль в модели на крысах, а также может оказывать благоприятное влияние на сердечно-сосудистые нарушения [21].

Кроме того, манипулирование кишечной микробиотой может привести к разработке новых методов лечения у больных СКВ.

В частности, мы рассматриваем изменения в микробиоте, связанной с СКВ, и обсуждаем современные знания о влиянии пробиотиков с иммуномодулирующими свойствами на развитие почечной и сердечно-сосудистой патологии на животных моделях и на людских волчанках в качестве новых методов лечения.

2. Кишечная микробиота и системная красная волчанка

Микробиом млекопитающих состоит из уникального набора микроорганизмов (то есть бактерий, архей, грибов и вирусов), связанных с различными нишами в теле и на теле. В микробиоте кишечника преобладают Firmicutes и Bacteroidetes и, в меньшей степени, Actinobacteria, Proteobacteria, Synergistetes, Verrucomicrobia и Fusobacteria. Тем не менее, кишечная микробиота постоянно адаптируется к изменениям образа жизни, таким как диета, гормоны и физические упражнения [22]. В последние годы было выявлено несколько параметров здоровья и заболеваний, связанных с изменениями в микробиоме кишечника человека.

2.1. Дисбиоз у больных системной красной волчанкой

Здоровую кишечную микробиоту человека трудно идентифицировать, принимая во внимание ее индивидуальную изменчивость и пластичность. Тем не менее, экологические параметры микробной стабильности, такие как богатство и разнообразие, часто используются в качестве показателей здоровья кишечника, поскольку они обратно связаны с хроническими заболеваниями [23]. Волчанка была связана с несколькими изменениями в микробиоте кишечника (таблица 1), которые могут быть связаны с проявлениями патологии. Тем не менее, эти изменения еще не до конца понятны, поскольку существуют различия между людьми из разных стран [24]. Были описаны противоречивые результаты, связывающие СКВ с изменениями экологических параметров, таких как богатство и разнообразие. На самом деле, He et al. [24] показали значительно более низкое альфа-разнообразие (филогенетическое разнообразие (PD) всего дерева и наблюдаемых видов) у пациентов с СКВ, без различий по Шеннону (Shannon) или Симпсону (Simpson). Согласно этому, Li et al. [25] описали снижение показателей разнообразия как Chao (видового богатства) и наблюдаемых видов у пациентов с СКВ. В отличие от Hevia et al. [18] не обнаружили существенных различий ни в каких показателях альфа-разнообразия (Chao, PD всего дерева, наблюдаемые виды, индексы Шеннона и Симпсона). Возможно, эти несоответствия могут быть объяснены влиянием пола, возраста, прогрессирования заболевания и генетического фона.

Таблица 1. Изменения кишечной микробиоты у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ).

Пациенты	Отно-шение F/B	Альфа-разнообра-зие	Тип	Семья	Род	Вид
Женщины C 49.2 ± 10.7 лет 20 пациентов	↓F/B	нет изменений	↓Firmicutes ↓Tenericutes ↑Bacteroidetes	↓Lachnospiraceae			18
Женщины A 46.0 ± 1.8 лет 35 пациентов	↓F/B	↓ Фило-генетическое разнообразие (PD) ↓Наблюда-емые виды	↓Firmicutes ↑Bacteroidetes ↑Actinobacteria ↑Proteobacteria ↑Fusobacteria	↑Bacteroidaceae ↑Prevotellaceae	↓Pseudobutyvibrio ↓Dialister ↓Bifidobacterium ↑Rhodococcus ↑Eggerthella ↑Klebsiella ↑Prevotella ↑Flavonifractor ↑Eubacterium		24
Women A 37.46 ± 14.17 years 40 пациентов	↓F/B	↓Видовое богатство (Chao) ↓ Фило-генетическое разнообразие (PD) ↓Наблюда-емые виды	↓Tenericutes	↑Streptococcaceae ↑Lactobacillaceae ↑Megasphaera	↓Mollicutes ↓RF39 ↓Faecalobacteriu, ↓Cryptophyta ↓Roseburia	↑Streptococcus anginosus ↑Lactobacillus mucosae ↑Veinella dispar	25
Женщины 3 AA (42.33 ± 13.39 лет), 7 C (49.42 ± 8.51 лет) Мужчины 3 C (33 ± 6.57 лет) 1 AA (29) 14 пациентов	нет изме-нений		↑Proteobacteria		↑Blautia		26
Женщины 10 C (38.3 ± 4.32 лет) 13A (38.3 ± 4.32 лет) 16 AA (46.69 ± 4.33 лет) 19 WH (44.84 ± 3.5 лет) 3 BH (43 ± 9.57 лет) 61 пациентов		↓ Видовое богатство (Chao)		↓Ruminococcaceae	↑Blautia	↓Ruminococcus gnavus ↓Bacteroides uniformis	27

C, европеоид; AA, афроамериканец; A, азиат; WH, белый латиноамериканец; BH, Черный латиноамериканец; F/B, фирмикуты/бактероиды. ↓ Уменьшение, ↑ Увеличение

---

Когда микробиота была более глубоко проанализирована, авторы обнаружили определенные различия, которые могли бы объяснить ее роль в СКВ. На уровне типов, по-видимому, наблюдается явное увеличение Bacteroidetes, Actinobacteria и Proteobacteria и сокращение Firmicutes у пациентов с СКВ, при этом эти изменения стабильны между пациентами разных стран [24]. Недавно было описано снижение тенерикутов (Tenericutes) и повышение количества фузобактерий (Fusobacteria) при СКВ [25]. В целом, эти изменения характеризуются дисбактериозом кишечника, связанным с изменением соотношения Firmicutes / Bacteroidetes (F / B) (увеличение Bacteroidetes и уменьшение Firmicutes), хотя некоторые авторы не обнаружили существенных различий в этом параметре между СКВ и здоровыми пациентами [26]. На уровне семьи пациенты с СКВ из разных исследований представили разные результаты. He et al. [24] описали, как у пациентов с СКВ в Испании было выявлено истощение Lachnospiraceae и Ruminococcaceae и обогащение Bacteroidaceae и Prevotellaceae, но у больных СКВ из Китая только Prevotellaceae показали значительное увеличение [24]. Кроме того, рикенеллы (Rikenellaceae), стрептококки (Streptococcaceae), лактобациллы (Lactobacillaceae) и мегасферы (Megasphaera) могут усиливать СКВ. Эти изменения на уровне семьи и типа связаны с изменениями на уровне родов. На уровне родов мы можем выделить изменения в Pseudobutyvibrio, Dialister, Lactobacillus, Bifidobacterium, Mollicutes, RF39, Faecalobacterium, Cryptophyta и Roseburia, которые истощаются у пациентов с СКВ. С другой стороны, роды Rhodococcus, Eggerthella, Klebsiella, Prevotella, Eubacterium, Flavonifractor и Blautia обогащены при этой патологии [24, 25, 26]. Анализ микробиоты кишечника у пациентов с патологией в стадии ремиссии обнаружил увеличение в роде Bifidobacterium [25]. На видовом уровне некоторые виды были повышены в кишечной микробиоте СКВ [25], в частности, Streptococcus anginosus, Lactobacillus mucosae и Veinella dispar. Эти изменения сопровождались снижением Ruminococcus gnavus и Bacteroidesiformis [27].

Это может быть важной вехой в этом вопросе, что Li et al. [25] обнаружили положительную корреляцию между индексом активности системной красной волчанки (SLEDAI) и количеством стрептококков (Streptococcus), Кампилобактерий (Campylobacter) и S. anginosus в фекальной пробе больных СКВ.

2.2. Дисбиоз у мышей с системной красной волчанкой

Изучая микробиоту на моделях животных, исследования выявили некоторые различия с людьми и даже между различными моделями животных (Таблица 2). Сосредоточив внимание на генетических моделях животных, были описаны изменения в составе микробиоты кишечника в ходе патологии; обнаружено более высокое разнообразие в NZB / WF1, MRL / Mp-Faslpr (lpr) и SNF1 и toll-подобном рецепторе TLR-7.1, когда СКВ уже установлена и даже на ранней стадии СКВ [26,28]. В последнее время не наблюдалось значительных изменений между самками мышей NZB / WF1 (33 недели) и контрольными мышами соответствующего возраста в отношении микробного богатства, разнообразия и равномерности [29]. Что касается соотношения фирмикутов к бактроидам (F/B), то консенсус не был достигнут, поскольку некоторые авторы обнаружили снижение этого параметра [20], но другие не обнаружили каких-либо изменений в мышах NZB/WF1 или lpr [26,29].

Таблица 2. Изменения кишечной микробиоты на разных моделях волчанки на животных.

Модели мышиной красной волчанки	Отно- шение  F/B	Альфа- разно-образие	Тип	Семья	Род	Вид
NZB/WF1	↓F/B или отсутствие изменений	↑α-разно-образие или отсутствие изменений	↓Firmicutes ↑Bacteroidetes		Стадия, предшествующая SLE ↓Bifidobacterium ↑Lactobacillus ↓Lactobacillus Высокая степень: ↓Anerostipes		26 28 29 30
MRL/lpr	↓F/B или отсутствие изменений	↑α-разно-образие или отсутствие изменений	↓Firmicutes ↑Bacteroidetes	↓Lactobacillaceae ↑Rikenellaceae ↑Desulfovibrionacea ↑Ruminococcaceae ↑Lachnospiraceae ↑Streptococcaceae	↓Lactobacillus ↓Bifidobacterium ↑Tenericutes ↑Mollicutes ↑Butyrivibrio ↑Roseburia		19 26 28 30
SNF1	↓F/B или отсутствие изменений	↑α-разно-образие	↓Firmicutes ↑Bacteroidetes	↑Rikenellaceae ↑Lachnospiraceae	Стадия, предшествующая SLE ↓Lactobacillus SLE ↑Lactobacillus ↑Clostridium ↑Dehalobacterium ↑Oscillospira ↑Dorea ↑Bilophila		1 26
TLR-7.1	↓F/B	↑α-разно-образие	↓Firmicutes ↑Bacteroidetes	↓Clostridaceae ↑Coriobacteriaceae	↓Turicibacter ↓Bifidobacterium ↓Coprobacillus ↓Anaerostipes ↑Prevotella ↑Desulfovibrio	↑Lactobacillus  reuteri	31

F/B, Firmicutes/Bacteroidetes; SLE, системная красная волчанка. ↓ Сокращение, ↑ Увеличение.

---

В целом, в моделях NZB/WF1, lpr и SNF1 и TLR-7.1 на уровне типа присутствуют изменения, которые аналогичны изменениям у пациентов-людей, а именно повышенным Bacteroidetes и уменьшенным Firmicutes. Тем не менее, основные изменения происходят в рамках таких подуровневых категорий, как семья и роды. На уровне семейства в модели мыши lpr было обнаружено снижение Lactobacillaceae и более высокое обилие Rikenellaceae, Desulfovibrionaceae, Ruminococcaceae, Lachnospiraceae или Streptococcaceae [19,28]. Эти изменения обычно связаны с изменениями в нескольких родах, таких как Tenericutes, Mollicutes, Butyrivibrio и Roseburia, которые были увеличены в этой модели. Напротив, другие роды были сокращены, такие как Lactobacillus или Bifidobacterium [28]. Кроме того, было обнаружено, что модулируется род Анаэростипес (Anaerostipes), который был отрицательно коррелирован с активностью волчанки [26]. Анаэростипес способен поддерживать состояние здоровья кишечника за счет способности производить бутират.

Кроме того, из этих изменений в модели SNF1, склонной к волчанке, авторы описали некоторые аналогичные изменения, описанные в других моделях на животных, такие как обилие Rikenellaceae или Lachnospiraceae [1]. Тем не менее, другие обнаружили различия в этой модели между стадиями, предшествующими заболеванию, и стадиями заболевания, демонстрируя повышенный уровень Lactobacillus, который обычно уменьшается на других моделях на животных и на людях. Другие роды, такие как Clostridium, Dehalobacterium, Oscillospira, Dorea и Bilophila, также могут быть повышены [26].

Другой основной животной моделью СКВ является NZB / WF1, в которой микробиота страдает изменениями, подобными lpr и людям, на уровнях типа, семейства и рода. У мышей NZB / WF1 в микробиоте кишечника обнаруживается более высокое содержание лактобацилл, что может быть связано с более тяжелыми клиническими признаками, особенно с нарушением системного аутоиммунитета и почечной функции [26]. У мышей с lpr некоторые бактерии из рода Anerostipes, такие как Akkermansia muciniphila, были значительно уменьшены от стадии, предшествующей заболеванию, до стадии заболевания, а также, по-видимому, уменьшены бактерии из рода Lactobacillus или Bifidobacterium [32]. Недавно у самок с гипертонической болезнью NZB / WF1 мы обнаружили, что кишечная микробиота этих мышей имела значительно более высокое содержание Pedobacter, Lactobacillus и Prevotella, чем контрольная группа соответствующего возраста, без изменений в других родах, таких как Bifidobacterium [29].

В последние годы была описана новая модель, модель TLR-7.1, и микробиота была проанализирована Zegarra-Ruiz et al. [30]. Найденные изменения аналогичны найденным в других моделях животных. Микробиота характеризуется увеличением в семействах Coriobacteriaceae и Rikenallecea и уменьшением числа Clostridaceae. На уровне рода выделяются такие признаки у Prevotella и Desulfovibrio и уменьшается численность Turicibacter, Bifidobacterium, Coprobacillus и Anaerostipes. Наконец, они обнаружили увеличение вида Lactobacillus reuteri, который также был обнаружен в брыжеечных лимфатических узлах (MLNs), селезенке и печени, связывая его перемещение с развитием СКВ.

2.3. Дисбиоз кишечника при волчанке связан с синдромом «дырявой кишки», изменениями в популяциях иммунных клеток и сердечно-сосудистыми осложнениями

Помимо этих изменений, в микробиоте кишечника у пациентов и на животных моделях СКВ наблюдается изменение эпителия кишечного барьера, характеризующееся нарушением соединительных белков, таких как окклюдин, зонулин и клаудин, и увеличением проницаемости кишечника, измеряемой с помощью изотиоцианата флуоресцеина (FITC) [19]. Исследователи связывают эти изменения с течением СКВ, потому что некоторые бактерии и их структурные компоненты или продукты бактериального метаболизма могут проникать через кишечный эпителий и достигать крови и даже нескольких органов.

Недавно Manfredo-Vieira et al. [31] показали, как Enterococcus gallinarum способен транслоцироваться из кишечника в печень и активировать продукцию анти-dsDNA антител через активацию TLR-7/8 у генетически предрасположенных хозяев ((NZW × BXSB) F1 мышей и пациентов с СКВ). Фактически, лечение антибиотиками предотвратило смертность в этой модели животных, подавило рост E. gallinarum в тканях и устранило патогенные аутоантитела и Т-клетки. Таким образом, Katz-Agranov et al. [32] обнаружили отрицательную корреляцию между уровнями Synergistetes в кишечнике и титрами антител к dsDNA в плазме крови и уровнем IL-6. IL-6 может способствовать как увеличению дифференцировки Т-хелпера Th17, так и продукции IL-17a, который является важным фактором аутоиммунитета при СКВ [33,34]. В связи с этим в исследованиях in vitro фекальная микробиота больных СКВ была более сильным индуктором Th17 [35].

Помимо модуляции уровней антител к анти-dsDNA, бактерии могут модулировать иммунную систему другими способами, вызывая полезные или вредные эффекты в ходе СКВ. Другие возможные механизмы модуляции иммунной системы могут быть индуцированы компонентами бактерий, такими как липополисахарид (LPS), который происходит из стенки грамотрицательных бактерий, принадлежащих к Bacteroidetes (этот тип повышен в микробиоте кишечника мышей с СКВ), и, таким образом, через активацию TLR4, индуцируя продукцию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-6 и интерфероны типа I (IFN-α, IFN-γ), которые повышены у пациентов с СКВ, а также у животных модели СКВ [36].

IFN-α также может быть индуцирован через TLR-7, локус высокого риска для чрезмерной активации зондирования РНК, который чрезмерно экспрессируется при СКВ [31]. Этот высокий уровень IFN-α способен индуцировать эндотелиальную дисфункцию у больных СКВ [37]. Воспалительные цитокины взаимодействуют с важными регуляторными системами кровяного давления, такими как ренин–ангиотензиновая система и симпатическая нервная система [38]. Роль IL-6 конкретно не изучалась при СКВ-гипертензии. Показано также, что TNF-α повышен в сыворотке крови больных СКВ и может коррелировать с активностью заболевания [39]. Этанерцепт, клинически доступный рекомбинантный рецептор TNF-α, снижающий биологическую активность TNF-α, снижает среднее артериальное давление в модели СКВ у самок мышей, что позволяет предположить, что TNF-α механически способствует развитию гипертонии [40].

Активация TLR4 также способствует повышению артериального давления и слабому сосудистому воспалению, которое проявляется у спонтанно гипертензивных крыс [41]. Фактически, TLR4 - / - мыши продемонстрировали полную защиту артериального давления от хронической эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), вызванной блокадой гипертензии [42]. Бактериальный LPS стимулируют и усиливают экспрессию TLR4 в сосудистой системе, что приводит к увеличению продукции NADPH-оксидаз-зависимого супероксида, воспалению и эндотелиальной дисфункции [43,44]. Таким образом, повышенная активация TLR4 может быть связана с развитием и поддержанием артериальной гипертензии при СКВ. Фактически, повышенные уровни LPS в плазме крови ранее были описаны как у пациентов с СКВ [45,46,47], так и у мышей с гипертензивной СКВ [29].

Кроме того, некоторые бактерии продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые способны активировать рецепторы свободных жирных кислот с полезными [48] или вредными эффектами при патологии. Clostridium и Lachnospiraceae являются продуцентами бутирата, который посредством активации рецептора, связанного с G-белком GPR-109a, способствует дифференцировке регуляторных Т-клеток в толстой кишке, селезенке и лимфатических узлах, а также IL-18, следовательно, способен к подавлению воспаления [49]. С другой стороны, содержание ацетата и пропионата в образцах стула пациентов с СКВ, по-видимому, повышено, но Rodríguez-Carrio et al. [50] не обнаружили различий в уровнях бутирата. Эти изменения в продукции бактериальных побочных продуктов могут быть вызваны изменениями в некоторых метаболических путях. Пути деградации гликанов несколько завышены в микробиоте больных СКВ, вероятно, из-за более высокого обилия Bacteroidetes у этих пациентов [51]. Лечение ванкомицином показало снижение регуляции биосинтеза LPS [52].

В настоящее время исследователи ищут способы модуляции микробиоты кишечника для улучшения прогноза этого заболевания. В соответствии с этим, некоторые бактерии могут коррелировать с этапами ремиссии в ходе патологии или даже с изменениями, проводимыми в некоторых методах лечения. Katz-Agranov et al. [32] доказали, что лечение ретинолом уменьшало Erysipelotrichaceae и увеличивало Lachnospiraceae и Rikenellaceae, восстанавливая некоторые изменения, наблюдаемые при волчанке. Лечение дексаметазоном или преднизоном [53] (глюкокортикоиды, широко применяемые у больных СКВ) позволило увеличить Альфа-разнообразие (индекс Шеннона), что может привести к более стабильному сообществу [26]. Лечение преднизоном позволило уменьшить количество типов Proteobacteria и Deferribacteres. Модуляция кишечной микробиоты индуцировала несколько изменений на уровне рода, которые характеризовались увеличением Prevotella и Anaerostipes и уменьшением Rikenella, Mucispirillum, Oscillospira и Bilophila [53]. Антибактериальная терапия ванкомицином позволила удалить Clostridiales и Bacteroidales, одновременно увеличивая количество лактобацилл, таких как L. rhamnosus и L. reuteri [19].

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что почечные и сердечно-сосудистые осложнения, связанные с СКВ, являются следствием иммунного ответа, усугубленного большим количеством антигенпрезентирующих бактерий, таких как Lachnospiraceae или Bacteroidetes, и снижением обилия Firmicutes в микробиоме кишечника, что приводит к снижению уровня бутирата, дисфункции Т-клеток и возникновению хронического воспаления и сердечно-сосудистого риска (Рис.2) [54]. Однако неясно, является ли дисбактериоз кишечника при СКВ причиной или следствием [35]. Современные данные свидетельствуют о том, что кишечные микробы могут быть вовлечены в инициацию и усиление аутоиммунных заболеваний, таких как СКВ. Несмотря на недавний прогресс в понимании того, как эти микробы влияют на патофизиологию волчанки, исследования все еще ограничены. Недавно была установлена ​​связь между микробиотой кишечника, пулом свободных жирных кислот в сыворотке крови и биомаркерами активации эндотелия у больных волчанкой, что подчеркивает системный эффект кишечной микробиоты в этом состоянии [50]. Тем не менее, нет прямой связи между дисбиозом кишечника и эндотелиальной дисфункцией и гипертензией при СКВ. Возможно, что уменьшение поляризации Th17 за счет увеличения количества бактерий, продуцирующих бутират, или уменьшение эндотоксемии за счет улучшения целостности кишечника, или уменьшение продукции аутоантител как за счет уменьшения количества комменсальных бактерий, содержащих РНК-связывающий аутоантиген, структурные гомологи Ro60 [55], так и за счет предотвращения транслокации специфических бактерий, таких как Enterococcus gallinarum [31] или Lactobacillus reuteri [30] во вторичные лимфатические органы и печень, может предотвратить сердечно-сосудистые осложнения при СКВ.

Рисунок 2. Сдвиг микробиома в СКВ вызывает сердечно-сосудистый риск. У пациентов с СКВ было замечено, что уменьшение популяции Firmicutes, производящих бутират, приводит к снижению выработки бутирата. Это уменьшенное производство бутирата приводит к неспособности Т-клеток должным образом дифференцироваться у больных волчанкой, что приводит к индукции хронического воспалительного состояния, характерного для этого заболевания (модифицировано из [44]).

3. Системная красная волчанка и пробиотики

Из-за вышеупомянутых открытий, и особенно из-за истощения Lactobacillus и Bifidobacterium в микробиоте кишечника, присутствующей в моделях СКВ lpr, исследователи считали, что лечение больных волчанкой с помощью бактериальных добавок (Таблица 3), таких как различные штаммы Lactobacillus, которые уже показали некоторые эффекты при других аутоиммунных заболеваниях [56,57], может помочь улучшить симптоматику заболевания. На самом деле Mu et al. [19] показали, что добавки с Lactobacillus spp. у мышей lpr проявляется поразительный эффект, смягчающий волчаночный нефрит и продлевающий выживаемость. Эти эффекты связаны со снижением уровней анти-dsDNA в плазме, вызванных потреблением пробиотиков.

Таблица 3. Пробиотические эффекты на разных моделях волчанки животных.

Пробиотик	Модель	Наблюдаемые эффекты
Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis PTCC 1743	Модель мышей, индуцированных пристаном	↓Th17 ↓IL-17a ↓Th1 ↓IFN-γ	[61]
Lactobacillus rhamnosus ATCC 9595	Модель мышей, индуцированных пристаном	↓RORγ ↓Th17 ↓Th1 ↓IFN-γ	[61]
Ruminococcus obeum DSM25238	In vitro	↓Th17/Th1 соотношение	[35]
Blautia coccoides DSM935	In vitro	↓Th17/Th1 соотношение	[35]
Lactobacillus reuteri GMNL 263	NZB/W F1	↑FoxP3 ↑Treg ↓TLR-4 ↓TLR-5 ↓TLR-7 ↓TLR-9	[62]
		↓IL-1β ↓TNF-α ↓IL-6	[63]
Bifidobacterium bifidum LMG13195	In vitro	↓ Активация Т-лимфоцитов	[35]
Lactobacillus fermentum CECT5716	NZB/W F1	↓ В и Т лимфоциты ↓IL-17a ↓IFN-γ ↓TNF-α ↓IL-21	[29]
Lactobacillus reuteri GMNL 89	NZB/W F1	↓TLR-4 ↓TLR-5 ↓TLR-7 ↓TLR-9	[62]
		↓IL-1β ↓TNF-α ↓IL-6	[48]
Lactobacillus paracasei GMNL 32	NZB/W F1	↓TLR-4 ↓TLR-5 ↓TLR-7 ↓TLR-9	[62]
		↓IL-1β ↓TNF-α ↓IL-6	[63]

FoxP3, белок, транскрипционный фактор развития регуляторных Т-клеток; IFN, интерферон; IL, интерлейкин; RORγ, RAR-related orphan receptor gamma; Th, T-хелпер; TLR, толл-подобный рецептор; TNF-α, фактор некроза опухоли альфа; Treg, регуляторная Т-клетка. ↓снижение, ↑увеличение.

---

Эти микроорганизмы, которые в адекватных количествах могут принести пользу здоровью принимающего хозяина, получают название пробиотиков. Хотя некоторые ограничения должны применяться к этому термину согласно последней комиссии Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков (ISAPP), объединяющей только продукты, которые поставляют живые микроорганизмы с подходящим жизнеспособным количеством четко определенных штаммов с разумным ожиданием предоставления преимуществ для благополучия хозяина под этим названием [58]. Предыдущие данные показали, что пробиотические добавки могут быть эффективными в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе с ожирением. Фактически, добавление мультивидового пробиотика Ecologic® Barrier благоприятно модифицировало как функциональные, так и биохимические маркеры сосудистой дисфункции, снижало систолическое артериальное давление [59] и улучшало кардиометаболические параметры [60]. Эти защитные эффекты связаны с более низкими уровнями LPS в плазме, обнаруживаемыми у женщин с пробиотическими добавками. Однако до сих пор неизвестно, улучшает ли потребление пробиотиков эндотелиальную дисфункцию у больных СКВ.

Физиологические реакции на различные пробиотики оказались последовательно разнообразными. Как правило, эти микроорганизмы вызывают иммунные сдвиги, которые эффективно уменьшают воспалительную реакцию, таким образом, улучшая симптоматику аутоиммунных заболеваний. Некоторые из наиболее часто наблюдаемых механизмов в лечении СКВ связаны с модуляцией Th17 и T регуляторных (Treg) популяций лимфоцитов [61]. Тем не менее, задействованы и другие, менее изученные механизмы.

Согласно Mardani et al. [61], введение пробиотика Lactobacillus delbrueckii subsp. Lactis PTCC 1743 на модели СКВ-мышей, индуцированных пристаном, смогло улучшить симптомы заболевания, уменьшая популяции Th17 и экспрессию одного из его основных цитокинов, IL-17a, хорошо известного как важнейшего элемента в развитии и поддержании воспаления. В дополнение к этому, другой пробиотический микроорганизм, Lactobacillus rhamnosus ATCC 9595, продемонстрировал способность модулировать гамма-рецептор, связанный с рецептором ретиноевой кислоты (RORγ), транскрипционный фактор, участвующий в созревании лимфоцитов Th17, что объясняет способность уменьшать эту лимфоцитарную популяцию. Оба пробиотика были также способны уменьшать популяции Th1 и его цитокин IFN-γ, который рассматривается как один из основных механизмов, участвующих в генерации воспалительного ответа.

С другой стороны, Lactobacillus reuteri GMNL 263 показал другой путь в генетической мышиной модели СКВ NZB/W F1 [62]. Этот микроорганизм может повышать экспрессию Treg-лимфоцитов и уровень транскрипционного фактора FoxP3. Эти клетки отвечают за регуляцию провоспалительных лимфоцитов, упомянутых выше, и имеют выраженный противовоспалительный характер. Помимо этого, уровни общих рецепторов патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs), таких как TLR-4, TLR-5, TLR-7 и TLR-9, которые опосредуют развитие воспаления, также снижались в печени при лечении пробиотиками, а также увеличивалась антиоксидантная активность. Вышеупомянутые изменения в TLRs и окислительном стрессе были также обнаружены в аналогичных экспериментах с пробиотиками Lactobacillus paracasei GMNL 32 (GMNL-32) и Lactobacillus reuteri GMNL 89, хотя эффекты Lactobacillus reuteri GMNL 263 на экспрессию Treg в этих случаях отсутствовали. Кроме того, в этих трех методах лечения, посредством подавления ядерного фактора kB (NF-kB) и митоген-активированных протеинкиназных сигнальных путей (сигнальных путей MAPK), наблюдалось снижение печеночных провоспалительных цитокинов IL-1β, TNF-α и IL-6 [63,64]. Интересно, что лечение GMNL-32 уменьшило гипертрофию левого желудочка в этой генетической модели волчанки.

Кроме того, дендритные клетки, подвергнутые воздействию микробиоты СКВ, обогащенной Bifidobacterium bifidum LMG13195, как правило, при совместном культивировании с наивными Т-клетками снижают активацию этих лимфоцитов по сравнению с нормальной микробиотой СКВ in vitro. В тех же условиях, но с использованием штамма Ruminococcus obeum DSM25238 и Blautia coccoides DSM935 вместо штамма Bifidobacterium, после восстановления Т-клеток, полученных в результате совместной инкубации, наблюдалось снижение соотношения Th17/Th1, что изменяло картину воспаления по сравнению с нормальной микробиотой СКВ. Однако при изучении уровней экспрессии IFN-γ и IL-17a достоверных различий не наблюдалось [35].

Самки мышей NZB/WF1 имеют ряд характеристик, согласующихся с СКВ человека, включая отложение иммунного комплекса в клубочке, аутоантитела к dsDNA, альбуминурию и, что важно, эндотелиальную дисфункцию и гипертензию [65]. Хроническое потребление Lactobacillus fermentum CECT5716 (LC40) у самок мышей NZB/WF1 позволило увеличить количество бифидобактерий в кишечнике. LC40 снижал активность волчанки и спленомегалию у мышей с СКВ. Он также улучшал целостность кишечного барьера, снижая уровень LPS в плазме, что, в свою очередь, снижало иммунную активацию, проявляющуюся снижением содержания T и B-клеток в брыжеечных лимфатических узлах (MLNs) и провоспалительных цитокинов, таких как IL-17a, IFN-γ, TNF-α и IL-21 в плазме крови. Поскольку пробиотик предотвращал развитие провоспалительного ответа, были предотвращены осложнения, связанные с СКВ, такие как сердечная и почечная гипертрофия. Кроме того, высокое кровяное давление и нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации сосудов были предотвращены L. fermentum в результате снижения фосфорилирования эндотелиальной синтазы оксида азота eNOS на ингибирующем участке Thr⁴⁹⁵ и снижения активности NADPH-оксидазы, обычно рассматриваемой как основной источник активных форм кислорода в сосудистой системе, что улучшает биодоступность оксида азота [29] (Рис.3).

Рисунок 3. Предполагаемый механизм, с помощью которого введение Lactobacillus fermentum CECT5716 (LC40) может предотвратить активность системной красной волчанки, эндотелиальную дисфункцию и гипертонию в модели NZB / WF1 (на основе данных из публикации № [29]).

---

Таким образом, коррекция микробиома СКВ с помощью диетического вмешательства показала ослабление симптомов СКВ и, в одном случае, его сердечно-сосудистых осложнений, отмечая эту стратегию как возможный новый терапевтический подход к этому заболеванию.

Как видно из приведенных выше примеров, несмотря на наличие более четкой картины элементов, участвующих в эффекте пробиотиков при СКВ, особенно роли Treg и Th17 модуляции, необходимо лучшее понимание основных механизмов пробиотиков, что не только позволит лучше нацеливать и отбирать микроорганизмы, но также может пролить некоторый свет на развитие и причины СКВ и его почечных и сердечно-сосудистых осложнений.

4. Выводы

Данный обзор открывает новые возможности для профилактики СКВ и ее почечных и сердечно-сосудистых нарушений, а также модуляции микробиоты кишечника путем введения некоторых пробиотических штаммов. Однако следует проявлять осторожность при экстраполяции этих данных на человека из-за возможных различий в поведении микробиоты кишечника животного и человека. На самом деле, относительное обилие лактобацилл, по-видимому, является нормальным у больных СКВ в стадии ремиссии [18], что может изменить возможную применимость лечения лактобациллами в клинической практике у людей. Хотя это и не диета сама по себе, существует распространенное мнение, что ферментированные продукты, содержащие пробиотики, изменяют микробиоту кишечника и приносят пользу здоровью хозяина. Однако, ферментированные продукты редко содержат достаточное количество специфических пробиотических организмов. Кроме того, имеются ограниченные доказательства роли пробиотиков в качестве модуляторов микробиоты кишечника человека, и последние данные свидетельствуют о том, что даже дополнительные количества пробиотиков оказывают ограниченное воздействие на экологию кишечника человека [66]. С другой стороны, состав кишечной микробиоты у большой популяции больных гипертонической болезнью СКВ неизвестен.

Ответ на эти вопросы может прояснить не только механизмы, участвующие в защитном действии конкретных пробиотических бактерий, но также их потенциал в лечении СКВ у человека. Принимая во внимание, что патофизиологический механизм, участвующий в развитии расстройства у этих пациентов, может варьировать и что механизмы улучшения течения СКВ специфическими пробиотиками неизвестны, стоит исследовать, можем ли мы выбрать конкретный пробиотический штамм для получения преимуществ у конкретного пациента с СКВ. Вместе взятые, доклинические и клинические данные указывают на необходимость дальнейших исследований для оценки профиля безопасности, прежде чем любой из этих пробиотиков может быть продан для клинического лечения гипертонии, метаболических и сосудистых осложнений при СКВ. Однако мы предполагаем, что полезные бактерии, способные уменьшать дисбактериоз, улучшать барьерную функцию кишечника и уменьшать эндотоксемию, могут предотвращать сосудистые осложнения у больных СКВ. К сожалению, при консультации по данному обзору на сайте Clinicaltrials.gov еще не было включено ни одного исследования пациентов с СКВ с пробиотиками (ClinicalTrials.gov это база данных частных и финансируемых государством клинических исследований, проводимых по всему миру – ред.).

---

Источник: Néstor de la Visitación, Iñaki Robles-Vera, Marta Toral, Juan Duarte. Protective Effects of Probiotic Consumption in Cardiovascular Disease in Systemic Lupus Erythematosus. Nutrients 2019, 11(11), 2676

К разделу: Микрофлора и аутоиммунные заболевания

Литература

1. Johnson, B.M.; Gaudreau, M.C.; Al-Gadban, M.M.; Gudi, R.; Vasu, C. Impact of dietary deviation on disease progression and gut microbiome composition in lupus-prone SNF1 mice. Clin. Exp. Immunol. 2015, 181, 323–337. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Sanz, I.; Lee, F.E. B cells as therapeutic targets in SLE. Nat. Rev. Rheumatol. 2010, 6, 326–337. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. La Paglia, G.M.C.; Leone, M.C.; Lepri, G.; Vagelli, R.; Valentini, E.; Alunno, A.; Tani, C. One year in review 2017: Systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol. 2017, 35, 551–561. [Google Scholar] [PubMed]
4. Liu, Y.; Kaplan, M.J. Cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus: An update. Curr. Opin. Rheumatol. 2018, 30, 441–448. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Bartels, C.M.; Buhr, K.A.; Goldberg, J.W.; Bell, C.L.; Visekruna, M.; Nekkanti, S.; Greenlee, R.T. Mortality and cardiovascular burden of systemic lupus erythematosus in a US population-based cohort. J. Rheumatol. 2014, 41, 680–687. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Frostegård, J. Systemic lupus erythematosus and cardiovascular disease. Lupus 2008, 17, 364–367. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Ryan, M.J. The pathophysiology of hypertension in systemic lupus erythematosus. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2009, 296, R1258–R1267. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Wu, J.; Saleh, M.A.; Kirabo, A.; Itani, H.A.; Montaniel, K.R.; Xiao, L.; Chen, W.; Mernaugh, R.L.; Cai, H.; Bernstein, K.E.; et al. Immune activation caused by vascular oxidation promotes fibrosis and hypertension. J. Clin. Investig. 2016, 126, 50–67. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Guzik, T.J.; Korbut, R.; Adamek-Guzik, T. Nitric oxide and superoxide in inflammation and immune regulation. J. Physiol. Pharmacol. 2003, 54, 469–487. [Google Scholar]
10. Small, H.Y.; Migliarino, S.; Czesnikiewicz-Guzik, M.; Guzik, T.J. Hypertension: Focus on autoimmunity and oxidative stress. Free Radic. Biol. Med. 2018, 125, 104–115. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Taylor, E.B.; Ryan, M.J. Understanding mechanisms of hypertension in systemic lupus erythematosus. Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2017, 11, 20–32. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Guzik, T.J.; Hoch, N.E.; Brown, K.A.; McCann, L.A.; Rahman, A.; Dikalov, S.; Goronzy, J.; Weyand, C.; Harrison, D.G. Role of the T cell in the genesis of angiotensin II induced hypertension and vascular dysfunction. J. Exp. Med. 2007, 204, 2449–2460. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Madhur, M.S.; Lob, H.E.; McCann, L.A.; Iwakura, Y.; Blinder, Y.; Guzik, T.J.; Harrison, D.G. Interleukin 17 promotes angiotensin II-induced hypertension and vascular dysfunction. Hypertension 2010, 55, 500–507. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Mathis, K.W.; Wallace, K.; Flynn, E.R.; Maric-Bilkan, C.; LaMarca, B.; Ryan, M.J. Preventing autoimmunity protects against the development of hypertension and renal injury. Hypertension 2014, 64, 792–800. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Esdaile, J.M.; Abrahamowicz, M.; Grodzicky, T.; Li, Y.; Panaritis, C.; du Berger, R.; Côte, R.; Grover, S.A.; Fortin, P.R.; Clarke, A.E.; et al. Traditional Framingham risk factors fail to fully account for accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2001, 44, 2331–2337. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Giannelou, M.; Mavragani, C.P. Cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus: A comprehensive update. J. Autoimmun. 2017, 82, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Chan, V.S.; Tsang, H.H.; Tam, R.C.; Lu, L.; Lau, C.S. B-cell-targeted therapies in systemic lupus erythematosus. Cell. Mol. Immunol. 2013, 10, 133–142. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Hevia, A.; Milani, C.; López, P.; Cuervo, A.; Arboleya, S.; Duranti, S.; Turroni, F.; González, S.; Suárez, A.; Gueimonde, M.; et al. Intestinal dysbiosis associated with systemic lupus erythematosus. MBio 2014, 5. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Mu, Q.; Zhang, H.; Liao, X.; Lin, K.; Liu, H.; Edwards, M.R.; Ahmed, S.A.; Yuan, R.; Li, L.; Cecere, T.E.; et al. Control of lupus nephritis by changes of gut microbiota. Microbiome2017, 5, 73. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Li, B.; Selmi, C.; Tang, R.; Gershwin, M.E.; Ma, X. The microbiome and autoimmunity: A paradigm from the gut-liver axis. Cell. Mol. Immunol. 2018, 15, 595–609. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Skrypnik, K.; Bogdański, P.; Łoniewski, I.; Reguła, J.; Suliburska, J. Effect of probiotic supplementation on liver function and lipid status in rats. Acta Sci. Pol. Technol. Aliment.2018, 17, 185–192. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Gentile, C.L.; Weir, T.L. The gut microbiota at the intersection of diet and human health. Science 2018, 362, 776–780. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Cotillard, A.; Kennedy, S.P.; Kong, L.C.; Prifti, E.; Pons, N.; Le Chatelier, E.; Almeida, M.; Quinquis, B.; Levenez, F.; Galleron, N.; et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature 2013, 500, 585–588. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. He, Z.; Shao, T.; Li, H.; Xie, Z.; Wen, C. Alterations of the gut microbiome in Chinese patients with systemic lupus erythematosus. Gut Pathog. 2016, 8, 64. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Li, Y.; Wang, H.; Li, X.; Li, H.; Zhang, Q.; Zhou, H.; He, Y.; Li, P.; Fu, C.; Zhang, X.; et al. Disordered intestinal microbes are associated with the activity of Systemic Lupus Erythematosus. Clin. Sci. 2019, 133, 821–838. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Luo, X.M.; Edwards, M.R.; Mu, Q.; Yu, Y.; Vieson, M.D.; Reilly, C.M.; Ahmed, S.A.; Bankole, A.A. Gut Microbiota in Human Systemic Lupus Erythematosus and a Mouse Model of Lupus. Appl. Environ. Microbiol. 2018, 84. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Azzouz, D.; Omarbekova, A.; Heguy, A.; Schwudke, D.; Gisch, N.; Rovin, B.H.; Caricchio, R.; Buyon, J.P.; Alekseyenko, A.V.; Silverman, G.J. Lupus nephritis is linked to disease-activity associated expansions and immunity to a gut commensal. Ann. Rheum. Dis.2019, 78, 947–956. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Zhang, H.; Liao, X.; Sparks, J.B.; Luo, X.M. Dynamics of gut microbiota in autoimmune lupus. Appl. Environ. Microbiol. 2014, 80, 7551–7560. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Toral, M.; Robles-Vera, I.; Romero, M.; de la Visitación, N.; Sánchez, M.; O’Valle, F.; Rodriguez-Nogales, A.; Gálvez, J.; Duarte, J.; Jiménez, R. Lactobacillus fermentum CECT5716: A novel alternative for the prevention of vascular disorders in a mouse model of systemic lupus erythematosus. FASEB J. 2019, 33, 10005–10018. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Zegarra-Ruiz, D.F.; El Beidaq, A.; Iñiguez, A.J.; Lubrano Di Ricco, M.; Manfredo Vieira, S.; Ruff, W.E.; Mubiru, D.; Fine, R.L.; Sterpka, J.; Greiling, T.M.; et al. A Diet-Sensitive Commensal Lactobacillus Strain Mediates TLR7-Dependent Systemic Autoimmunity. Cell Host Microbe 2019, 25, 113–127. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Manfredo Vieira, S.; Hiltensperger, M.; Kumar, V.; Zegarra-Ruiz, D.; Dehner, C.; Khan, N.; Costa, F.R.C.; Tiniakou, E.; Greiling, T.; Ruff, W.; et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 2018, 359, 1156–1161. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Katz-Agranov, N.; Zandman-Goddard, G. The microbiome and systemic lupus erythematosus. Immunol. Res. 2017, 65, 432–437. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Chen, X.Q.; Yu, Y.C.; Deng, H.H.; Sun, J.Z.; Dai, Z.; Wu, Y.W.; Yang, M. Plasma IL-17A is increased in new-onset SLE patients and associated with disease activity. J. Clin. Immunol. 2010, 30, 221–225. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Kimura, A.; Kishimoto, T. IL-6: Regulator of Treg/Th17 balance. Eur. J. Immunol. 2010, 40, 1830–1835. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. López, P.; de Paz, B.; Rodríguez-Carrio, J.; Hevia, A.; Sánchez, B.; Margolles, A.; Suárez, A. Th17 responses and natural IgM antibodies are related to gut microbiota composition in systemic lupus erythematosus patients. Sci. Rep. 2016, 6, 24072. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Yu, C.F.; Peng, W.M.; Schlee, M.; Barchet, W.; Eis-Hübinger, A.M.; Kolanus, W.; Geyer, M.; Schmitt, S.; Steinhagen, F.; Oldenburg, J.; et al. SOCS1 and SOCS3 Target IRF7 Degradation to Suppress TLR7-Mediated Type I IFN Production of Human Plasmacytoid Dendritic Cells. J. Immunol. 2018, 200, 4024–4035. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Buie, J.J.; Renaud, L.L.; Muise-Helmericks, R.; Oates, J.C. IFN-α Negatively Regulates the Expression of Endothelial Nitric Oxide Synthase and Nitric Oxide Production: Implications for Systemic Lupus Erythematosus. J. Immunol. 2017, 199, 1979–1988. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Harrison, D.G.; Guzik, T.J.; Lob, H.E.; Madhur, M.S.; Marvar, P.J.; Thabet, S.R.; Vinh, A.; Weyand, C.M. Inflammation, immunity, and hypertension. Hypertension 2011, 57, 132–140. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Weckerle, C.E.; Mangale, D.; Franek, B.S.; Kelly, J.A.; Kumabe, M.; James, J.A.; Moser, K.L.; Harley, J.B.; Niewold, T.B. Large-scale analysis of tumor necrosis factor α levels in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012, 64, 2947–2952. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Venegas-Pont, M.; Manigrasso, M.B.; Grifoni, S.C.; LaMarca, B.B.; Maric, C.; Racusen, L.C.; Glover, P.H.; Jones, A.V.; Drummond, H.A.; Ryan, M.J. Tumor necrosis factor-alpha antagonist etanercept decreases blood pressure and protects the kidney in a mouse model of systemic lupus erythematosus. Hypertension 2010, 56, 643–649. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Bomfim, G.F.; Dos Santos, R.A.; Oliveira, M.A.; Giachini, F.R.; Akamine, E.H.; Tostes, R.C.; Fortes, Z.B.; Webb, R.C.; Carvalho, M.H. Toll-like receptor 4 contributes to blood pressure regulation and vascular contraction in spontaneously hypertensive rats. Clin. Sci. 2012, 122, 535–543. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Sollinger, D.; Eißler, R.; Lorenz, S.; Strand, S.; Chmielewski, S.; Aoqui, C.; Schmaderer, C.; Bluyssen, H.; Zicha, J.; Witzke, O.; et al. Damage-associated molecular pattern activated Toll-like receptor 4 signalling modulates blood pressure in L-NAME-induced hypertension. Cardiovasc. Res. 2014, 101, 464–472. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Liang, C.F.; Liu, J.T.; Wang, Y.; Xu, A.; Vanhoutte, P.M. Toll-like receptor 4 mutation protects obese mice against endothelial dysfunction by decreasing NADPH oxidase isoforms 1 and 4. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2013, 33, 777–784. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Toral, M.; Gómez-Guzmán, M.; Jiménez, R.; Romero, M.; Sánchez, M.; Utrilla, M.P.; Garrido-Mesa, N.; Rodríguez-Cabezas, M.E.; Olivares, M.; Gálvez, J.; et al. The probiotic Lactobacillus coryniformis CECT5711 reduces the vascular pro-oxidant and pro-inflammatory status in obese mice. Clin. Sci. 2014, 127, 33–45. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Shi, L.; Zhang, Z.; Yu, A.M.; Wang, W.; Wei, Z.; Akhter, E.; Maurer, K.; Costa Reis, P.; Song, L.; Petri, M.; et al. The SLE transcriptome exhibits evidence of chronic endotoxin exposure and has widespread dysregulation of non-coding and coding RNAs. PLoS ONE2014, 9, e93846. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Issara-Amphorn, J.; Surawut, S.; Worasilchai, N.; Thim-Uam, A.; Finkelman, M.; Chindamporn, A.; Palaga, T.; Hirankarn, N.; Pisitkun, P.; Leelahavanichkul, A. The Synergy of Endotoxin and (1→3)-β-D-Glucan, from Gut Translocation, Worsens Sepsis Severity in a Lupus Model of Fc Gamma Receptor IIb-Deficient Mice. J. Innate Immun.2018, 10, 189–201. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Ogunrinde, E.; Zhou, Z.; Luo, Z.; Alekseyenko, A.; Li, Q.Z.; Macedo, D.; Kamen, D.L.; Oates, J.C.; Gilkeson, G.S.; Jiang, W. A Link Between Plasma Microbial Translocation, Microbiome, and Autoantibody Development in First-Degree Relatives of Systemic Lupus Erythematosus Patients. Arthritis Rheumatol. 2019. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Arpaia, N.; Campbell, C.; Fan, X.; Dikiy, S.; van der Veeken, J.; deRoos, P.; Liu, H.; Cross, J.R.; Pfeffer, K.; Coffer, P.J.; et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature 2013, 504, 451–455. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Singh, N.; Gurav, A.; Sivaprakasam, S.; Brady, E.; Padia, R.; Shi, H.; Thangaraju, M.; Prasad, P.D.; Manicassamy, S.; Munn, D.H.; et al. Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity 2014, 40, 128–139. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Rodríguez-Carrio, J.; López, P.; Sánchez, B.; González, S.; Gueimonde, M.; Margolles, A.; de Los Reyes-Gavilán, C.G.; Suárez, A. Intestinal Dysbiosis Is Associated with Altered Short-Chain Fatty Acids and Serum-Free Fatty Acids in Systemic Lupus Erythematosus. Front. Immunol. 2017, 8, 23. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Martens, E.C.; Lowe, E.C.; Chiang, H.; Pudlo, N.A.; Wu, M.; McNulty, N.P.; Abbott, D.W.; Henrissat, B.; Gilbert, H.J.; Bolam, D.N.; et al. Recognition and degradation of plant cell wall polysaccharides by two human gut symbionts. PLoS Biol. 2011, 9, e1001221. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Mu, Q.; Tavella, V.J.; Kirby, J.L.; Cecere, T.E.; Chung, M.; Lee, J.; Li, S.; Ahmed, S.A.; Eden, K.; Allen, I.C.; et al. Antibiotics ameliorate lupus-like symptoms in mice. Sci. Rep.2017, 7, 13675. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. He, Z.; Kong, X.; Shao, T.; Zhang, Y.; Wen, C. Alterations of the Gut Microbiota Associated with Promoting Efficacy of Prednisone by Bromofuranone in MRL/lpr Mice. Front. Microbiol. 2019, 10, 978. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Kasselman, L.J.; Vernice, N.A.; DeLeon, J.; Reiss, A.B. The gut microbiome and elevated cardiovascular risk in obesity and autoimmunity. Atherosclerosis 2018, 271, 203–213. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Greiling, T.M.; Dehner, C.; Chen, X.; Hughes, K.; Iñiguez, A.J.; Boccitto, M.; Ruiz, D.Z.; Renfroe, S.C.; Vieira, S.M.; Ruff, W.E.; et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl. Med. 2018, 10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Schiffer, C.; Lalanne, A.I.; Cassard, L.; Mancardi, D.A.; Malbec, O.; Bruhns, P.; Dif, F.; Daëron, M. A strain of Lactobacillus casei inhibits the effector phase of immune inflammation. J. Immunol. 2011, 187, 2646–2655. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Zamani, B.; Golkar, H.R.; Farshbaf, S.; Emadi-Baygi, M.; Tajabadi-Ebrahimi, M.; Jafari, P.; Akhavan, R.; Taghizadeh, M.; Memarzadeh, M.R.; Asemi, Z. Clinical and metabolic response to probiotic supplementation in patients with rheumatoid arthritis: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Int. J. Rheum. Dis. 2016, 19, 869–879. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Canani, R.B.; Flint, H.J.; Salminen, S.; et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 506–514. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Szulińska, M.; Łoniewski, I.; Skrypnik, K.; Sobieska, M.; Korybalska, K.; Suliburska, J.; Bogdański, P. Multispecies Probiotic Supplementation Favorably Affects Vascular Function and Reduces Arterial Stiffness in Obese Postmenopausal Women-A 12-Week Placebo-Controlled and Randomized Clinical Study. Nutrients 2018, 10, 1672. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Szulińska, M.; Łoniewski, I.; van Hemert, S.; Sobieska, M.; Bogdański, P. Dose-Dependent Effects of Multispecies Probiotic Supplementation on the Lipopolysaccharide (LPS) Level and Cardiometabolic Profile in Obese Postmenopausal Women: A 12-Week Randomized Clinical Trial. Nutrients 2018, 10, 773. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Mardani, F.; Mahmoudi, M.; Esmaeili, S.A.; Khorasani, S.; Tabasi, N.; Rastin, M. In vivo study: Th1-Th17 reduction in pristane-induced systemic lupus erythematosus mice after treatment with tolerogenic Lactobacillus probiotics. J. Cell. Physiol. 2018, 234, 642–649. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Tzang, B.S.; Liu, C.H.; Hsu, K.C.; Chen, Y.H.; Huang, C.Y.; Hsu, T.C. Effects of oral Lactobacillus administration on antioxidant activities and CD4 + CD25 + forkhead box P3 (FoxP3) + T cells in NZB/W F1 mice. Br. J. Nutr. 2017, 118, 333–342. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Hsu, T.C.; Huang, C.Y.; Liu, C.H.; Hsu, K.C.; Chen, Y.H.; Tzang, B.S. Lactobacillus paracasei GMNL-32, Lactobacillus reuteri GMNL-89 and L. reuteri GMNL-263 ameliorate hepatic injuries in lupus-prone mice. Br. J. Nutr. 2017, 117, 1066–1074. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Hu, W.S.; Rajendran, P.; Tzang, B.S.; Yeh, Y.L.; Shen, C.Y.; Chen, R.J.; Ho, T.J.; Vijaya Padma, V.; Chen, Y.H.; Huang, C.Y. Lactobacillus paracasei GMNL-32 exerts a therapeutic effect on cardiac abnormalities in NZB/W F1 mice. PLoS ONE 2017, 12, e0185098. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Ryan, M.J.; McLemore, G.R., Jr. Hypertension and impaired vascular function in a female mouse model of systemic lupus erythematosus. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007, 292, R736–R742. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Zmora, N.; Zilberman-Schapira, G.; Suez, J.; Mor, U.; Dori-Bachash, M.; Bashiardes, S.; Kotler, E.; Zur, M.; Regev-Lehavi, D.; Brik, R.B.; et al. Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features. Cell 2018, 174, 1388–1405. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!