Дисбактериоз, недоношенность ребенка и пробиотики

Дисбактериоз, недоношенность ребенка и пробиотики

Роль материнского дисбактериоза в патогенезе преждевременных родов, а также роль неонатального дисбактериоза в непереносимости кормления, некротизирующем энтероколите и позднем сепсисе

Предисловие редактора. Мы всегда выступаем за скорейшее внедрение пробиотической терапии с доказанной эффективностью в клиническую практику и уважаем тех медицинских специалистов, которые проводят исследования с целью именно практической помощи пациентам. Особенно ценным является оздоровление детей. Для примера, в контексте данного раздела, вызывает восхищение работа британского неонатолога и профессора Норвичской медицинской школы Пола Кларка, в которой он со своими коллегами спас жизни многих недоношенных детей путем введения пробиотиков (в частности, B. longum,  B. bifidum и L. acidophilus) в неонатальном отделении университетской больницы NNUH, добившись 50%-го (!) снижения случаев некроза и сепсиса.  Большинство отделений ОРИТ до сих пор не дают пробиотики, поэтому мы надеемся, что это и др. исследования могут побудить больше больниц начать давать ранние пробиотики для защиты детей. Это же касается и «микробиомного здоровья» будущих мам, поскольку дисбиотические изменения в микробиоте их ЖКТ и урогенитального тракта непосредственно влияют на будущее здоровье ребенка.

Резюме

Здоровая микробиота является важнейшим посредником в поддержании здоровья, и предполагается, что дисбактериоз может играть определенную роль в патогенезе ряда заболеваний. Фактические данные подтверждают гипотезу о том, что дисбактериоз матери может выступать в качестве триггера преждевременных родов; аберрантная колонизация кишечника недоношенного ребенка может играть определенную роль в непереносимости кормления и патогенезе некротизирующего энтероколита. Несмотря на ряд клинических исследований и мета-анализов, до сих пор не ясно, снижает ли модуляция материнской и неонатальной микробиоты с помощью пробиотических добавок риск преждевременных родов и их осложнений.

Вступление

Современные молекулярные методы микробиологической диагностики недавно показали, что изменения микробных сообществ в материнской, фетальной и неонатальной микробиоте играют ключевую роль в здоровье человека и его болезнях.

В последние десятилетия дисбактериоз был связан с возникновением многих заболеваний [1]. Имеющиеся данные подтверждают гипотезу о том, что дисбактериоз матерей может выступать в качестве триггера преждевременных родов. Кроме того, некоторые аспекты, обычно связанные с преждевременными родами, такие как кесарево сечение, искусственное вскармливание и воздействие антибиотиков, могут оказывать влияние на колонизацию кишечника новорожденных и могут быть частично ответственны за непереносимость кормления и патогенез некротизирующего энтероколита.

В настоящем обзоре мы обобщаем роль материнского дисбактериоза в патогенезе преждевременных родов, а также роль неонатального дисбактериоза в непереносимости кормления, некротизирующем энтероколите и позднем сепсисе. Кроме того, мы освещаем новые перспективы манипулирования микробиотой с помощью пренатальных и постнатальных пробиотических добавок.

Вагинальный дисбактериоз матери и преждевременные роды

Преждевременные роды и их осложнения являются основной причиной смерти детей в возрасте до пяти лет во всем мире. [2] каждый год 15 миллионов детей рождаются недоношенными, и на долю восходящих бактериальных инфекций полости матки приходится подавляющее большинство спонтанных преждевременных родов.

Разрыв мембран до 37 недель гестации и до начала родов, определяемый как "преждевременный пренатальный разрыв мембран" (pPROM), происходит в 30% самопроизвольных преждевременных родов [3]. В большинстве случаев родоразрешение происходит в течение 9 дней после разрыва, и в это время более вероятны восходящие инфекции, приводящие к повышенному риску развития хориоамнионита и фунизита [4].

Клиническое ведение pPROM является сложным и часто противоречивым: с одной стороны, пролонгация беременности способствует созреванию плода; с другой стороны, разрыв плодных оболочек повышает риск инфицирования и неблагоприятных исходов неонатального периода.

Корреляция между инфекцией нижних отделов половых путей и повышенным риском как pPROM, так и преждевременных родов в последнее время вызвала большой интерес к патогенезу таких инфекционных механизмов [5]. Однако после разрыва мембраны было проведено лишь несколько исследований в небольшой когорте женщин с pPROM для изучения бактериального состава влагалища [6].

Во время беременности только один или несколько видов лактобацилл доминируют в структуре сообщества здорового влагалища [7]. Эти лактобациллы обеспечивают защиту от колонизации патобионтов путем выведения молочной кислоты и производства антимикробных соединений [8].

Недавнее исследование, целью которого было оценить структуру микробного сообщества влагалища с использованием секвенирования следующего поколения, обнаружило увеличение разнообразия бактерий влагалища с уменьшением количества Lactobacillus spp. как раннего фактора риска для pPROM [9].

Используя иерархический кластерный анализ секвенирования генов 16S рРНК, Равель (Ravel) и его коллеги классифицировали вагинальную бактериальную популяцию по типам состояния сообщества (CSTs) [10]. CSTs, в которых преобладали бактерии, такие как Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae и Veillonellaceae, были связаны с повышенным риском преждевременных родов. Аналогичным образом, повышенное присутствие видов Prevotella, Peptoniphilus, Streptococcus и Dialister было связано с pPROM [11].

Кроме того, бактериальный вагиноз может увеличить риск преждевременных родов и перинатальных осложнений. [12] Несмотря на то, что механизмы не были полностью идентифицированы, предположительно, что сниженные уровни видов Lactobacillus, продуцирующих перекись водорода, с измененными уровнями провоспалительных цитокинов играют ключевую роль [13, 14].

Несмотря на то, что плацента человека традиционно считалась стерильной средой, недавние исследования показали, что она имеет отчетливую микробиоту, на которую могут влиять условия матери, независимо от типа родов [15, 16]. И наоборот, некоторые авторы пришли к выводу об отсутствии плацентарной микробиоты [17]. Тем не менее, мы можем предположить, что нет никакой реальной причины определять, существует ли микробиота плаценты или плода, так как системные эффекты микробных компонентов были широко продемонстрированы [18].

В частности, микробные виды Ureaplasma, Mycoplasma, Aerococcaceae, Bifidobacteriaceae и Fusobacteria обнаруживаются преимущественно или исключительно в мембранах недоношенных новорожденных, что указывает на то, что бактериальный рост из урогенитального тракта является основной причиной хориоамнионита и амниотического воспаления [9].

Кишечная и влагалищная материнская микробиота через гематогенное распространение и восходящую колонизацию также влияет на состав микробиоты плода на протяжении всей беременности [19].

Кроме того, появляется все больше свидетельств того, что материнская микробиота, в соответствии с ее тенденцией и способностью получать электроны, влияет на окислительно-восстановительный потенциал плаценты и может иметь прямые или косвенные последствия для окислительного баланса. Следовательно, дисбиоз кишечника может быть как причиной, так и следствием повышения уровня окислительных веществ, что проливает свет на взаимодействие между кишечной микробиотой и плацентой, вызывая врожденные пороки развития и недоношенность [20, 21].

Лечение материнского дисбиоза с помощью пробиотиков

Утверждалось, что введение пробиотиков во время беременности и в постнатальный период может снизить некоторые неблагоприятные исходы для матери и новорожденного [22]. Пробиотики определены Продовольственной и сельскохозяйственной организацией Объединенных Наций (FAO) как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина». [23]. Наиболее часто используемые пробиотики включают бифидобактерии, лактобациллы и непатогенные грибы.

Пробиотики могут обеспечивать защиту от преэклампсии, гестационного диабета, вагинальных инфекций, увеличения массы тела матери и ребенка и болезней в более позднем возрасте [22].

Преэклампсия по-прежнему является причиной огромного числа смертей и тяжелых состояний матери. Это может быть следствием ненормальной плацентации и воспалительного ответа матери [24]. В этом отношении пробиотики могут играть роль в профилактике или лечении преэклампсии.

Норвежское когортное исследование матери и ребенка, большое проспективное когортное исследование, выявило связь между потреблением и временем употребления молочных продуктов с пробиотическими лактобациллами и снижением риска преэклампсии [25, 26].

Кроме того, пробиотики могут снижать уровень С-реактивного белка (CRP), маркера воспаления, связанного с такими заболеваниями у матери, как преэклампсия и гестационный диабет [27].

Исследования, посвященные роли пробиотиков в улучшении гликемического статуса, показали противоречивые результаты. Одно рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 256 здоровых женщин, получавших диету и пробиотики (Lactobacillus rhamnosus GG и Bifidobacterium lactis Bb12), продемонстрировало, что добавка пробиотиков значительно снижала частоту гестационного сахарного диабета (от 13% до 36%) без побочных эффектов у матерей или новорожденные [28]. Однако исследование, в котором приняли участие 175 женщин с ожирением, продемонстрировало, что добавление суточного пробиотика или капсулы плацебо от 24 до 28 недель беременности не улучшало уровень глюкозы в крови натощак или метаболический профиль [29].

Добавки пробиотиков могут быть полезны при бактериальном вагинозе, поскольку они могут восстановить микробиоту влагалища после лечения антибиотиками и снизить рН влагалища до оптимального значения.

Дополнение пробиотиками на поздних сроках беременности может изменить микробиоту влагалища, противодействуя уменьшению Bifidobacterium и увеличению Atopobium. Более того, такое воздействие на микробиоту влагалища приводит к значительным изменениям некоторых вагинальных цитокинов. В частности, пробиотическая смесь предотвращает уменьшение противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10 и вызывает уменьшение провоспалительного хемокина эотаксина, что предполагает потенциальный противовоспалительный эффект [30]. Тем не менее, исследование Husain et al. не подтверждает такие результаты, утверждая, что пробиотические добавки не могут изменить микробиоту влагалища [31].

Согласно Кокрановскому метаанализу, оральные пробиотики могут уменьшить генитальные инфекции на 81%, но данных все еще недостаточно, чтобы поддержать прямой эффект в предотвращении преждевременных родов [32].

Добавление пробиотиков во время беременности может помочь предотвратить атопический дерматит у детей. В метаанализе, проведенном в 2015 году, были представлены данные от 4755 детей, и он показал значительно более низкий риск развития экземы по сравнению с контрольной группой, особенно когда пробиотические добавки происходили во время беременности, в период лактации и неонатального периода. Однако никаких существенных различий с точки зрения профилактики астмы, свистящего дыхания или риноконъюнктивита зарегистрировано не было [34].

Кроме того, другой недавний обзор и метаанализ показал, что пробиотики во время беременности могут снизить риск развития экземы у детей [35].

Добавление пробиотиков матерям во время беременности и / или грудного вскармливания может также изменить профиль цитокинов в материнском молоке, повысить уровень фекального IgA у потомства [36] и противодействовать увеличению веса детей на ранних этапах детства [37].

Неонатальный дисбиоз и последствия для недоношенных детей

Роль неонатальной микробной колонизации у здоровых доношенных «вагинально доставленных» новорожденных является хорошо известным важным фактором иммунитета слизистой оболочки, всасывания и переваривания питательных веществ, висцерального восприятия и моторики и, наконец, энергетической регуляции [38]. У здоровых доношенных новорожденных кишечная колонизация приобретается при рождении из материнской вагинальной и фекальной микробиоты, а после рождения - из грудного молока у детей, находящихся на грудном вскармливании [39], а у всех детей, в том числе находящихся на искусственном вскармливании, - из окружающей среды и контактов с родителями, братьями и сестрами и другими родственниками [40].

Здоровая колонизация, называемая эубиозом, характеризуется доминированием грамположительных фирмикутов (Firmicutes), таких как стафилококк (Staphylococcus), пропионибактерии (Propionibacterium), бифидобактерии (Bifidobacterium) и лактобациллы (Lactobacillus), обладающие способностью переваривать олигосахариды человеческого молока. Поскольку передача материнской микробиоты плоду и новорожденному является ключевым механизмом в развитии неонатального кишечного эубиоза, каждый фактор, нарушающий этот физиологический процесс, может быть ответственен за аберрантную колонизацию кишечной микробиоты, определяемую как дисбактериоз.

В микробиоте недоношенных детей обычно преобладают патогенные бактерии (например, Klebsiella pneumoniae и Clostridium difficile) со сниженным микробным разнообразием и низким уровнем короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) [40]. Кроме того, по сравнению с доношенными детьми в микробиоте недоношенных преобладают факультативные анаэробы, такие как Enterobacteriaceae и Enterococcaceae, а также низкие уровни анаэробов, таких как Bifidobacterium, Bacteroides и Atopobium [41, 42].

Эта аберрантная колонизация обычно была связана с отсутствием или ограниченным воздействием материнской микробиоты из-за укороченных родов или кесарева сечения [43], воздействием антибиотиков широкого спектра действия [44], задержками в энтеральном питании, использованием формульного питания [45] и, наконец, с горизонтальной передачей бактерий, отобранных в негостеприимных условиях отделения интенсивной терапии новорожденных [46].

Недавнее исследование показало повышенную долю Гаммапротеобактерий (Gammaproteobacteria) у недоношенных новорожденных с очень низкой массой тела при рождении, причем вагинальные роды и антенатальные стероиды были идентифицированы как предиктор их обилия [47].

Данные показали, что колонизация недоношенных детей может быть связана с неблагоприятными исходами недоношенности, такими как непереносимость питания, некротический энтероколит [48], сепсис с поздним началом [49] и неблагоприятные неврологические последствия в более позднем возрасте [50].

На целостность эпителиальной структуры и барьерную функцию кишечных энтероцитов влияют взаимодействия хозяин-микробиота, а у недоношенных детей аберрантная колонизация может быть причиной структурного нарушения, которое увеличивает проницаемость кишечника, с переносом бактерий в кровоток, а также гибелью клеток и некрозом. [51].

Недоношенный незрелый желудочно-кишечный тракт с «протекающим» барьером и аберрантной подвижностью, пищеварением и всасыванием предрасполагает недоношенного ребенка к повышенному риску непереносимости питания [52, 53].

Несмотря на то, что непереносимость кормления обычно представляет собой доброкачественное состояние [54], ее проявление может в значительной степени совпадать с проявлением некротического энтероколита (NEC), который является тяжелым заболеванием, патогенез которого до сих пор полностью не выяснен [55, 56]. NEC обычно возникает после 2-6 недель жизни, только после микробной колонизации кишечника [57, 58], что у недоношенных новорожденных, по-видимому, заметно зависит от постменструального возраста и пола [59, 60]. В последнее время систематические обзоры и метаанализ показали, что повышенное обилие протеобактерий (Proteobacteria) и снижение количества фирмикутов (Firmicutes) и бактероидетов (Bacteroidetes) приводят к дисбактериозу кишечника и предшествуют NEC у недоношенных детей [61].

В 2019 году в исследовании «случай-контроль» был изучен микробный состав кишечника недоношенных детей с непереносимостью питания, который показал значительно более высокую распространенность клебсиелл (Klebsiella) в этой популяции. Несмотря на то, что не было выявлено какого-либо конкретного микробного патогена, ответственного за развитие NEC, авторы предполагают, что клебсиелла может рассматриваться как диагностический биомаркер, предшествующий возникновению непереносимости пищи и NEC [62, 63].

Поздний сепсис (LOS) является основной причиной заболеваемости и смертности недоношенных детей из-за незрелости иммунной системы во враждебной среде отделения интенсивной терапии [64, 65]. Этот вид неонатального сепсиса обычно наблюдается у детей, которые длительное время находятся в больницах в отделениях интенсивной терапии. Симптомы такого рода инфекции становятся очевидными через несколько дней после рождения. Этот вид инфекции обычно вызван постнатальным приобретением патогенных микроорганизмов - ред.

В последних работах исследовалась связь между поздним сепсисом и микробиотой недоношенных детей. Несмотря на то, что причинно-следственная связь еще не установлена, данные, свидетельствующие о том, что у новорожденных с сепсисом в предсептическом стуле обнаруживаются одни и те же бактерии, представляют собой сильный аргумент в пользу гипотезы о том, что аберрантная микробная колонизация может увеличить риск позднего сепсиса за счет нарушения слизистого барьера с вторичной транслокацией люминального содержимого [66].

В последнее время другие доступные данные предполагают, что неонатальная колонизация способствует другим краткосрочным и долгосрочным последствиям недоношенности, таким как респираторный дистресс и бронхолегочная дисплазия (BPD), ретинопатия недоношенных (ROP) [67], соматический рост в раннем возрасте, а также сердечно - сосудистые и другие неинфекционные хронические заболевания позже в зрелом возрасте [68,69,70].

Роль неонатальной микробной колонизации дыхательных путей, внутриутробно и во время родов, является новым направлением исследований. Появляющиеся данные показали, что различные популяции микробов населяют дыхательные пути, ранее считавшиеся стерильным отделением [71]. Недавнее клиническое исследование аспиратов трахеи 71 недоношенного ребенка с механической вентиляцией легких показало важную связь между антенатальными событиями, иммунным ответом дыхательных путей хозяина и микробиотой дыхательных путей [72]. Недавний метаанализ показал, что колонизация видов уреаплазмы была в значительной степени связана с развитием бронхолегочной дисплазии, хронического заболевания легких недоношенных, приводящего к пожизненным ограничениям функции легких [73].

Несмотря на то, что некоторые авторы подчеркивают возможную ключевую роль дисбактериоза в патогенезе ретинопатии недоношенных и неинфекционных хронических заболеваний, это доказательство остается несколько предположительным, и другие факторы, такие как респираторная поддержка или диета, требуют дальнейшего изучения [74,75,76].

Кроме того, данные подтверждают гипотезу о том, что кишечная микробиота у недоношенных детей и, как следствие, «дырявая кишка» могут изменить системный воспалительный ответ. С этой точки зрения циркулирующие провоспалительные цитокины, окислительный стресс и эндотоксемия, приводящие к системному слабому воспалению и аберрантному продуцированию нейроэндокринно-иммунных медиаторов, могут оказывать прямое влияние на ось кишечника-мозг с длительным нарушением нервного развития [77].

Лечение неонатального дисбиоза с помощью пробиотиков

Концепция управления микробиотой кишечника или коррекции дисбиоза с помощью пробиотических добавок является перспективной областью исследований в неонатологии [78]. Было проведено множество рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (РКИ) и когортных исследований пробиотиков у недоношенных детей. Основными механизмами использования пробиотиков у недоношенных детей являются усиление кишечного барьера, модуляция иммунного ответа и конкурентное ингибирование колонизации патогенами.

Различия в микробной колонизации между недоношенными и доношенными детьми и у недоношенных детей с NEC и без NEC позволяют предположить, что вмешательства, направленные на модуляцию кишечных бактерий, могут играть роль в предотвращении NEC.

В последние десятилетия различные метаанализы исследовали эффективность и безопасность пробиотических добавок для предотвращения NEC [79 - 89].

Несмотря на то, что в каждом мета-анализе использовались разные критерии включения и статистический подход, имеются убедительные доказательства использования комбинированных пробиотиков как Bifidobacterium, так и Lactobacillus для предотвращения NEC и снижения смертности у недоношенных детей в возрасте до 34 недель или с массой тела при рождении <1500 г [90, 91]. Кроме того, что касается профилактики NEC, рынок пробиотиков вызывает обеспокоенность по поводу качества и безопасности пробиотических продуктов, в которых отсутствует строгий нормативный контроль [92].

Другими положительными результатами применения пробиотических добавок, по-видимому, были более короткое время до полного энтерального кормления [93], более короткая продолжительность пребывания в стационаре и снижение смертности от всех причин. С другой стороны, все еще недостаточно данных о конкретном пробиотическом штамме, который следует использовать из-за значительной неоднородности в клинических испытаниях в отношении выбранных пробиотиков и режимов дозирования. Таким образом, необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше понять влияние пренатальных стероидов и режимов питания, а также влияние конкретных пробиотиков в группах высокого риска, таких как младенцы с чрезвычайно низкой массой тела при рождении.

В двух недавних систематических обзорах и метаанализе сделан вывод о том, что пробиотические добавки могут снижать риск развития позднего сепсиса (LOS - Late-Onset Sepsis) у недоношенных детей в возрасте до 37 недель или при массе тела при рождении <2500 г. Результаты также были значительными в исследованиях, которые включали только младенцев с гестационным возрастом <32 недели или массой тела при рождении <1500 г [94,95]. Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимального пробиотического организма, дозировки, сроков и продолжительности, а также необходимы другие качественные и адекватные исследования, чтобы лучше изучить эффективность и безопасность применения пробиотиков у детей с чрезвычайно низким весом при рождении (ELBW) [96]. Кроме того, учитывая симбиотические свойства грудного молока, было бы принципиально важно понять, следует ли поощрять использование пробиотиков также у грудных детей, вскармливаемых грудным молоком, или ориентированных на детей, вскармливаемых исключительно смесью.

Современные данные также указывают на то, что пробиотики могут снизить риск колонизации Кандидой у недоношенных новорожденных в отделении интенсивной терапии [97], несмотря на то, что дальнейшие высококачественные РКИ оправданы [98].

Выводы

Здоровая микробная колонизация (эубиоз) влагалища матери и желудочно-кишечного тракта новорожденного, по-видимому, коррелирует с улучшением состояния здоровья новорожденного.

С другой стороны, аберрантная или преждевременная колонизация кишечной микробиоты (дисбактериоз) может быть связана с неблагоприятными исходами недоношенности, такими как непереносимость кормления, некротизирующий энтероколит и поздний сепсис. Дисбактериоз матери может представлять собой фактор риска преждевременных родов в той же мере, в какой дисбактериоз недоношенных новорожденных может играть определенную роль в состоянии здоровья и в патогенезе различных заболеваний недоношенных.

Управление дисбактериозом и манипулирование микробной средой с помощью пробиотических добавок является перспективным направлением исследований для укрепления здоровья и профилактики заболеваний, снижения риска преждевременных родов и их осложнений.

В будущем лечение дисбактериоза у недоношенных может также основываться на использовании постбиотиков и парапробиотиков, которые вместе с пробиотиками могут принести дополнительную пользу недоношенным детям.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эти гипотезы и определить конкретный пробиотический штамм, который будет использоваться, полезные режимы дозирования и влияние конкретных пробиотиков в группах повышенного риска, таких как дети с чрезвычайно низким весом при рождении.

Дополнительная информация

Т.к. недоношенность может быть результатам дисбиотических изменений в организме матери, рекомендуем обязательно к прочтению раздел о пробиотиках и беременности:

См. также:

• Добавление смеси бифидобактерий ускоряет созревание микробиома и уменьшает воспаление кишечника у крайне недоношенных детей
• Пробиотики защищают недоношенных детей от некротизирующего энтероколита и сепсиса
• Кишечный дисбиоз у детей в ОРИТ способствует задержке роста
• Задержка роста детей и кишечный микробиом
• Пребывание в реанимации приводит к потере полезной микрофлоры
• Пробиотики эффективны в лечении ротавирусной диареи у детей
• Роль бифидобактерий в здоровье младенцев

См. также: "Пробиотики и грудные дети"

Литература

1. Petersen, C.; Round, J.L. Defining dysbiosis and its influence on host immunity and disease. Cell. Microbiol. 2014, 16, 1024–1033. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Liu, L.; Oza, S.; Hogan, D.; Perin, J.; Rudan, I.; Lawn, J.E.; Cousens, S.; Mathers, C.; Black, R.E. Global, regional, and national causes of child mortality in 2000–13, with projections to inform post-2015 priorities: an updated systematic analysis. Lancet 2015, 385, 430–440. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Romero, R.; Dey, S.K.; Fisher, S.J. Preterm labor: one syndrome, many causes. Science 2014, 345, 760–765. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Peaceman, A.M.; Lai, Y.; Rouse, D.J.; Spong, C.Y.; Mercer, B.M.; Varner, M.W.; Thorp, J.M.; Ramin, S.M.; Malone, F.D.; O’sullivan, M.J.; et al. Length of latency with preterm premature rupture of membranes before 32 weeks’ gestation. Am. J. Perinatol. 2015, 32, 57–62. [Google Scholar] [PubMed]
5. Mattison, D.R.; Damus, K.; Fiore, E.; Petrini, J.; Alter, C. Preterm delivery: A public health perspective. Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2001, 15 (Suppl. 2), 7–16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Baldwin, E.A.; Walther-Antonio, M.; MacLean, A.M.; Gohl, D.M.; Beckman, K.B.; Chen, J.; White, B.; Creedon, D.J.; Chia, N. Persistent microbial dysbiosis in preterm premature rupture of membranes from onset until delivery. PeerJ 2015, 3, e1398. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Romero, R.; Hassan, S.S.; Gajer, P.; Tarca, A.L.; Fadrosh, D.W.; Nikita, L.; Chaiworapongsa, T.; Ravel, J. The composition and stability of the vaginal microbiota of normal pregnant women is different from that of non-pregnant women. Microbiome 2014, 2, 4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Reid, G.; Younes, J.A.; Van der Mei, H.C.; Gloor, G.B.; Knight, R.; Busscher, H.J. Microbiota restoration: natural and supplemented recovery of human microbial communities. Nat. Rev. Microbiol. 2011, 9, 27–38. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Brown, R.G.; Al-Memar, M.; Marchesi, J.R.; Lee, Y.S.; Smith, A.; Chan, D.; Lewis, H.; Kindinger, L.; Terzidou, V.; Bourne, T.; et al. Establishment of vaginal microbiota composition in early pregnancy and its association with subsequent preterm prelabor rupture of the fetal membranes. Transl. Res. 2019, 207, 30–43. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Ravel, J.; Gajer, P.; Abdo, Z.; Schneider, G.M.; Koenig, S.S.; McCulle, S.L.; Karlebach, S.; Gorle, R.; Russell, J.; Tacket, C.O.; et al. Forney Vaginal microbiome of reproductive-age women. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108 (Suppl. 1), 4680–4687. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Tabatabaei, N.; Eren, A.M.; Barreiro, L.B.; Yotova, V.; Dumaine, A.; Allard, C.; Fraser, W.D. Vaginal microbiome in early pregnancy and subsequent risk of spontaneous preterm birth: A case-control study. BJOG 2019, 126, 349–358. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Brown, R.G.; Marchesi, J.R.; Lee, Y.S.; Smith, A.; Lehne, B.; Kindinger, L.M.; Terzidou, V.; Holmes, E.; Nicholson, J.K.; Bennett, P.R.; et al. Vaginal dysbiosis increases risk of preterm fetal membrane rupture, neonatal sepsis and is exacerbated by erythromycin. BMC Med. 2018, 16, 9. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Goldenberg, R.L.; Culhane, J.F.; Iams, J.D.; Romero, R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008, 371, 75–84. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Mattsby-Baltzer, I.; Platz-Christensen, J.J.; Hosseini, N.; Rosén, P. IL-1beta, IL-6, TNFalpha, fetal fibronectin, and endotoxin in the lower genital tract of pregnant women with bacterial vaginosis. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1998, 77, 701–706. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Perez-Munoz, M.E.; Arrieta, M.C.; Ramer- Tait, A.E.; Walter, J. A critical assessment of the “sterile womb” and “in utero colonization” hypotheses: Implications for research on the pioneer infant microbiome. Microbiome 2017, 5, 48. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Aagaard, K.; Ma, J.; Antony, K.M.; Ganu, R.; Petrosino, J.; Versalovic, J. The placenta harbors a unique microbiome. Sci. Transl. Med. 2014, 6, 237ra65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Theis, K.R.; Romero, R.; Winters, A.D.; Greenberg, J.M.; Gomez-Lopez, N.; Alhousseini, A.; Bieda, J.; Maymon, E.; Pacora, P.; Fettweis, J.M.; et al. Does the human placenta delivered at term have a microbiota? Results of cultivation, quantitative real-time PCR, 16S rRNA gene sequencing, and metagenomics. Am. J. Obs. Gynecol. 2019, 220, 267.e261–267.e239. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Kindinger, L.M.; MacIntyre, D.A.; Lee, Y.S.; Marchesi, J.R.; Smith, A.; McDonald, J.A.; Terzidou, V.; Cook, J.R.; Lees, C.; Israfil-Bayli, F.; et al. Relationship between vaginal microbial dysbiosis, inflammation, and pregnancy outcomes in cervical cerclage. Sci. Transl. Med. 2016, 8, 350ra102. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Prince, A.L.; Chu, D.M.; Seferovic, M.D.; Antony, K.M.; Ma, J.; Aagaard, K.M. The Perinatal Microbiome and Pregnancy: Moving Beyond the Vaginal Microbiome. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2015, 5, a023051. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Laforgia, N.; Di Mauro, A.; Favia Guarnieri, G.; Varvara, D.; De Cosmo, L.; Panza, R.; Capozza, M.; Baldassarre, M.E.; Resta, N. The Role of Oxidative Stress in the Pathomechanism of Congenital Malformations. Oxid. Med. Cell. Longev. 2018, 2018, 7404082. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Moore, T.A.; Ahmad, I.M.; Zimmerman, M.C. Oxidative Stress and Preterm Birth: An Integrative Review. Biol. Res. Nurs. 2018, 20, 497–512. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Baldassarre, M.E.; Palladino, V.; Amoruso, A.; Pindinelli, S.; Mastromarino, P.; Fanelli, M.; Di Mauro, A.; Laforgia, N. Rationale of Probiotic Supplementation during Pregnancy and Neonatal Period. Nutrients 2018, 10, 1693. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Pineiro, M.; Asp, N.G.; Reid, G.; Macfarlane, S.; Morelli, L.; Brunser, O.; Tuohy, K. FAO Technical meeting on prebiotics. J. Clin. Gastroenterol. 2008, 42 (Suppl. 3), S156–S159. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Mayrink, J.; Costa, M.L.; Cecatti, J.G. Preeclampsia in 2018: Revisiting Concepts, Physiopathology, and Prediction. Sci. World J. 2018, 2018, 6268276. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Brantsaeter, A.L.; Myhre, R.; Haugen, M.; Myking, S.; Sengpiel, V.; Magnus, P.; Jacobsson, B.; Meltzer, H.M. Intake of probiotic food and risk of preeclampsia in primiparous women: The Norwegian Mother and Child Cohort Study. Am. J. Epidemiol. 2011, 174, 807–815. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Nordqvist, M.; Jacobsson, B.; Brantsaeter, A.L.; Myhre, R.; Nilsson, S.; Sengpiel, V. Timing of probiotic milk consumption during pregnancy and effects on the incidence of preeclampsia and preterm delivery: A prospective observational cohort study in norway. BMJ Open 2018, 8, e018021. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Asemi, Z.; Jazayeri, S.; Najafi, M.; Samimi, M.; Mofid, V.; Shidfar, F.; Foroushani, A.R.; Shahaboddin, M.E. Effects of daily consumption of probiotic yoghurt on inflammatory factors in pregnant women: A randomized controlled trial. Pak. J. Biol. Sci. PJBS 2011, 14, 476–482. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Luoto, R.; Laitinen, K.; Nermes, M.; Isolauri, E. Impact of maternal probiotic-supplemented dietary counselling on pregnancy outcome and prenatal and postnatal growth: A double-blind, placebo-controlled study. Br. J. Nutr. 2010, 103, 1792–1799. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Lindsay, K.L.; Kennelly, M.; Culliton, M.; Smith, T.; Maguire, O.C.; Shanahan, F.; Brennan, L.; McAuliffe, F.M. Probiotics in obese pregnancy do not reduce maternal fasting glucose: A double-blind, placebo-controlled, randomized trial (Probiotics in Pregnancy Study). Am. J. Clin. Nutr. 2014, 99, 1432–1439. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Vitali, B.; Cruciani, F.; Baldassarre, M.E.; Capursi, T.; Spisni, E.; Valerii, M.C.; Candela, M.; Turroni, S.; Brigidi, P. Dietary supplementation with probiotics during late pregnancy: Outcome on vaginal microbiota and cytokine secretion. BMC Microbiol. 2012, 12, 236. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Husain, S.; Allotey, J.; Drymoussi, Z.; Wilks, M.; Fernandez-Felix, B.M.; Whiley, A.; Dodds, J.; Thangaratinam, S.; McCourt, C.; Prosdocimi, E.M.; et al. Effects of oral probiotic supplements on vaginal microbiota during pregnancy: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial with microbiome analysis. BJOG 2019. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Othman, M.; Alfirevic, Z.; Neilson, J.P. Probiotics for preventing preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev. 2007, 1, CD005941. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Jarde, A.; Lewis-Mikhael, A.-M.; Moayyedi, P.; Stearns, J.C.; Collins, S.M.; Beyene, J.; McDonald, S.D. Pregnancy outcomes in women taking probiotics or prebiotics: A systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth 2018, 18, 14. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Zuccotti, G.; Meneghin, F.; Aceti, A.; Barone, G.; Callegari, M.L.; Di Mauro, A.; Fantini, M.P.; Gori, D.; Indrio, F.; Maggio, L.; et al. Probiotics for prevention of atopic diseases in infants: systematic review and meta-analysis. Allergy 2015, 70, 1356–1371. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Garcia-Larsen, V.; Ierodiakonou, D.; Jarrold, K.; Cunha, S.; Chivinge, J.; Robinson, Z.; Geoghegan, N.; Ruparelia, A.; Devani, P.; Trivella, M.; et al. Diet during pregnancy and infancy and risk of allergic or autoimmune disease: A systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2018, 15, e1002507. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Baldassarre, M.E.; Di Mauro, A.; Mastromarino, P.; Fanelli, M.; Martinelli, D.; Urbano, F.; Capobianco, D.; Laforgia, N. Administration of a Multi-Strain Probiotic Product to Women in the Perinatal Period Differentially Affects the Breast Milk Cytokine Profile and May Have Beneficial Effects on Neonatal Gastrointestinal Functional Symptoms. A Randomized Clinical Trial. Nutrients 2016, 8, 677. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Luoto, R.; Kalliomäki, M.; Laitinen, K.; Isolauri, E. The impact of perinatal probiotic intervention on the development of overweight and obesity: Follow-up study from birth to 10 years. Int. J. Obes. 2010, 34, 1531–1537. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Di Mauro, A.; Neu, J.; Riezzo, G.; Raimondi, F.; Martinelli, D.; Francavilla, R.; Indrio, F. Gastrointestinal function development and microbiota. Ital. J. Pediatr. 2013, 39, 15. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Indrio, F.; Di Mauro, A.; Riezzo, G.; Di Mauro, F.; Francavilla, R. Microbiota in healthy term infant. Early Hum. Dev. 2013, 89 (Suppl. 4), S15–S17. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Chong, C.Y.L.; Bloomfield, F.H.; O’Sullivan, J.M. Factors Affecting Gastrointestinal Microbiome Development in Neonates. Nutrients 2018, 10, 274. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Arboleya, S.; Binetti, A.; Salazar, N.; Fernández, N.; Solís, G.; Hernández-Barranco, A.; Margolles, A.; los Reyes-Gavilán, C.G.; Gueimonde, M. Establishment and development of intestinal microbiota in preterm neonates. FEMS Microbiol. Ecol. 2012, 79, 763–772. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Wandro, S.; Osborne, S.; Enriquez, C.; Bixby, C.; Arrieta, A.; Whiteson, K. The Microbiome and Metabolome of Preterm Infant Stool Are Personalized and Not Driven by Health Outcomes, Including Necrotizing Enterocolitis and Late-Onset Sepsis. mSphere 2018, 3, e00104-18. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Giannattasio, A.; Guarino, A. Caesarean-Section and Neonatal Gut Microbiome: Short and Long Term Effects and New Targets for Early Prevention. Ann. Nutr. Metab. 2018, 73 (Suppl. 3), 1–3. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Gibson, M.K.; Wang, B.; Ahmadi, S.; Burnham, C.A.; Tarr, P.I.; Warner, B.B.; Dantas, G. Developmental dynamics of the preterm infant gut microbiota and antibiotic resistome. Nat. Microbiol. 2016, 1, 16024. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Grier, A.; Qiu, X.; Bandyopadhyay, S.; Holden-Wiltse, J.; Kessler, H.A.; Gill, A.L.; Hamilton, B.; Huyck, H.; Misra, S.; Mariani, T.J.; et al. Impact of prematurity and nutrition on the developing gut microbiome and preterm infant growth. Microbiome 2017, 5, 158. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Brooks, B.; Olm, M.R.; Firek, B.A.; Baker, R.; Geller-McGrath, D.; Reimer, S.R.; Soenjoyo, K.R.; Yip, J.S.; Dahan, D.; Thomas, B.C.; et al. The developing premature infant gut microbiome is a major factor shaping the microbiome of neonatal intensive care unit rooms. Microbiome 2018, 6, 112. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Ho, T.T.B.; Groer, M.W.; Kane, B.; Yee, A.L.; Torres, B.A.; Gilbert, J.A.; Maheshwari, A. Dichotomous development of the gut microbiome in preterm infants. Microbiome 2018, 6, 157. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Claud, E.C. Neonatal necrotizing enterocolitis -inflam- mation and intestinal immaturity. Anti-Inflamm. Anti-Allergy Agents Med. Chem. 2009, 8, 248–259. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Stewart, C.J.; Embleton, N.D.; Marrs, E.C.L.; Smith, D.P.; Fofanova, T.; Nelson, A.; Skeath, T.; Perry, J.D.; Petrosino, J.F.; Berrington, J.E.; et al. Longitudinal development of the gut microbiome and metabolome in preterm neonates with lateonset sepsis and healthy controls. Microbiome 2017, 5, 75. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Lu, J.; Claud, E.C. Connection between gut microbiome and brain development in preterm infants. Dev. Psychobiol. 2018. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Halpern, M.D.; Denning, P.W. The role of intestinal epithelial barrier function in the development of NEC. Tissue Barriers 2015, 3, e1000707. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Baldassarre, M.E.; Di Mauro, A.; Fanelli, M.; Amati, L.; Corvaglia, L.; Laforgia, N. Time course of calprotectin, tumor necrosis factor-α and human beta-defensin type 2 excretion in stools of preterm and term newborns. Curr. Trends Immunol. 2015, 16, 57–63. [Google Scholar]
53. Campeotto, F.; Baldassarre, M.; Butel, M.J.; Viallon, V.; Nganzali, F.; Soulaines, P.; Kalach, N.; Lapillonne, A.; Laforgia, N.; Moriette, G.; et al. Fecal calprotectin: cutoff values for identifying intestinal distress in preterm infants. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2009, 48, 507–510. [Google Scholar]
54. Indrio, F.; Riezzo, G.; Cavallo, L.; Di Mauro, A.; Francavilla, R. Physiological basis of food intolerance inVLBW. J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2011, 24, 64–66. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Eaton, S.; Rees, C.M.; Hall, N.J. Current Research on the Epidemiology, Pathogenesis, and Management of Necrotizing Enterocolitis. Neonatology 2017, 111, 423–430. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Campeotto, F.; Baldassarre, M.; Laforgia, N.; Viallon, V.; Kalach, N.; Amati, L.; Butel, M.J.; Dupont, C.; Kapel, N. Fecal expression of human β-defensin-2 following birth. Neonatology 2010, 98, 365–369. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Yee, W.H.; Soraisham, A.S.; Shah, V.S.; Aziz, K.; Yoon, W.; Lee, S.K.; Canadian Neonatal Network. Incidence and timing of presentation of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Pediatrics 2012, 129, e298–e304. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Kapel, N.; Campeotto, F.; Kalach, N.; Baldassare, M.; Butel, M.J.; Dupont, C. Faecal calprotectin in term and preterm neonates. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010, 51, 542–547. [Google Scholar] [CrossRef]
59. La Rosa, P.S.; Warner, B.B.; Zhou, Y.; Weinstock, G.M.; Sodergren, E.; Hall-Moore, C.M.; Stevens, H.J.; Bennett, W.E.; Shaikh, N.; et al. Patterned progression of bacterial populations in the premature infant gut. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 12522–12527. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Cong, X.; Xu, W.; Janton, S.; Henderson, W.A.; Matson, A.; McGrath, J.M.; Maas, K.; Graf, J. Gut Microbiome Developmental Patterns in Early Life of Preterm Infants: Impacts of Feeding and Gender. PLoS ONE 2016, 11, e0152751. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Pammi, M.; Cope, J.; Tarr, P.I.; Warner, B.B.; Morrow, A.L.; Mai, V.; Gregory, K.E.; Kroll, J.S.; McMurtry, V.; Ferris, M.J.; et al. Intestinal dysbiosis in preterm infants preceding necrotizing enterocolitis: A systematic review and meta-analysis. Microbiome 2017, 5, 31. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Yuan, Z.; Yan, J.; Wen, H.; Deng, X.; Li, X.; Su, S. Feeding intolerance alters the gut microbiota of preterm infants. PLoS ONE 2019, 14, e0210609. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Mastromarino, P.; Capobianco, D.; Campagna, G.; Laforgia, N.; Drimaco, P.; Dileone, A.; Baldassarre, M.E. Correlation between lactoferrin and beneficial microbiota in breast milk and infant’s feces. Biometals 2014, 27, 1077–1086. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Di Mauro, A.; Cortese, F.; Laforgia, N.; Pantaleo, B.; Giuliani, R.; Bonifazi, D.; Ciccone, M.M.; Giordano, P. Neonatal bacterial meningitis: A systematic review of European available data. Minerva Pediatr. 2019, 71, 201–208. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Shane, A.L.; Sánchez, P.J.; Stoll, B.J. Neonatal sepsis. Lancet 2017, 390, 1770–1780. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Taft, D.H.; Ambalavanan, N.; Schibler, K.R.; Yu, Z.; Newburg, D.S.; Deshmukh, H.; Ward, D.V.; Morrow, A.L. Center Variation in Intestinal Microbiota Prior to Late-Onset Sepsis in Preterm Infants. PLoS ONE 2015, 10, e0130604. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Lee, J.; Dammann, O. Perinatal infection, inflammation, and retinopathy of prematurity. Semin. Fetal Neonatal Med. 2012, 17, 26–29. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Bavineni, M.; Wassenaar, T.M.; Agnihotri, K.; Ussery, D.W.; Lüscher, T.F.; Mehta, J.L. Mechanisms linking pretermbirth to onset of cardiovascular disease later in adulthood. Eur. Heart J. 2019, 40, 1107–1112. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Ciccone, M.M.; Scicchitano, P.; Salerno, C.; Gesualdo, M.; Fornarelli, F.; Zito, A.; Filippucci, L.; Riccardi, R.; Cortese, F.; Pini, F.; et al. Aorta structural alterations in term neonates: The role of birth and maternal characteristics. Biomed. Res. Int. 2013, 2013, 459168. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Baldassarre, M.E.; Di Mauro, A.; Cintoli, A.N.; Mincarone, G.; Tafuri, S.; Laforgia, N. Non-Communicable Chronic Diseases: The Role of Neonatal Characteristics. Iran. J. Pediatr. 2017, 27, e9322. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Siegel, S.J.; Weiser, J.N. Mechanisms of bacterial colonization of the respiratory tract. Annu. Rev. Microbiol. 2015, 69, 425–444. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Wagner, B.D.; Sontag, M.K.; Harris, J.K.; Miller, J.I.; Morrow, L.; Robertson, C.E.; Stephens, M.J.; Poindexter, B.B.; Abman, S.H.; Mourani, P.M. Prenatal complications are associated with the postnatal airway host response and microbiota in intubated preterm infants. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2019, 32, 1499–1506. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Lowe, J.; Watkins, W.J.; Edwards, M.O.; Spiller, O.B.; Jacqz-Aigrain, E.; Kotecha, S.J.; Kotecha, S. Association between pulmonary ureaplasma colonization and bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: updated systematic review and meta-analysis. Pediatr. Infect. Dis. J. 2014, 33, 697–702. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Cresi, F.; Maggiora, E.; Borgione, S.M.; Spada, E.; Coscia, A.; Bertino, E.; Meneghin, F.; Corvaglia, L.T.; Ventura, M.L.; Lista, G.; ENTARES Study Research Group. Enteral Nutrition Tolerance and REspiratory Support (ENTARES) Study in preterm infants: Study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2019, 20, 67. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Di Mauro, A.; Capozza, M.; Cotugno, S.; Tafuri, S.; Bianchi, F.P.; Schettini, F.; Panza, R.; Laforgia, N. Nasal high flow therapy in very low birth weight infants with mild respiratory distress syndrome: A single center experience. Ital. J. Pediatr. 2017, 43, 116. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Baldassarre, M.E.; Di Mauro, A.; Pedico, A.; Rizzo, V.; Capozza, M.; Meneghin, F.; Lista, G.; Laforgia, N. Italian Society of Pediatrics (SIP), Italian Society of Neonatology (SIN), Italian Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (SIGENP) and Italian Federation of Paediatricians (FIMP). Weaning Time in Preterm Infants: An Audit of Italian Primary Care Paediatricians. Nutrients 2018, 10, 616. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Indrio, F.; Riezzo, G.; Raimondi, F.; Di Mauro, A.; Francavilla, R. Microbiota involvement in the gut-brain axis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2013, 57 (Suppl. 1), S11–S15. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Biasucci, G. Gut perturbation and probiotics in neonatology. J. Pediatr. Neonatal Individual. Med. 2018, 7, e070202. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Aceti, A.; Gori, D.; Barone, G.; Callegari, M.L.; Di Mauro, A.; Fantini, M.P.; Indrio, F.; Maggio, L.; Meneghin, F.; Morelli, L.; et al. Italian Society of Neonatology. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants: Systematic review and meta-analysis. Ital. J. Pediatr. 2015, 41, 89. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Lau, C.S.; Chamberlain, R.S. Probiotic administration can prevent necrotizing enterocolitis in preterm infants: A meta-analysis. J. Pediatr. Surg. 2015, 50, 1405–1412. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Yang, Y.; Guo, Y.; Kan, Q.; Zhou, X.G.; Zhou, X.Y.; Li, Y. A meta-analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates. Braz. J. Med. Biol. Res. 2014, 47, 804–810. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Olsen, R.; Greisen, G.; Schrøder, M.; Brok, J. Prophylactic Probiotics for Preterm Infants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. Neonatology 2016, 109, 105–112. [Google Scholar] [CrossRef]
83. AlFaleh, K.; Anabrees, J. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst. Rev. 2014, 10, CD005496. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Chang, H.Y.; Chen, J.H.; Chang, J.H.; Lin, H.C.; Lin, C.Y.; Peng, C.C. Multiple strains probiotics appear to be the most effective probiotics in the prevention of necrotizing enterocolitis and mortality: An updated meta-analysis. PLoS ONE 2017, 12, e0171579. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Sun, J.; Marwah, G.; Westgarth, M.; Buys, N.; Ellwood, D.; Gray, P.H. Effects of Probiotics on Necrotizing Enterocolitis, Sepsis, Intraventricular Hemorrhage, Mortality, Length of Hospital Stay, and Weight Gain in Very Preterm Infants: A Meta-Analysis. Adv. Nutr. 2017, 8, 749–763. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Athalye-Jape, G.; Rao, S.; Patole, S. Effects of probiotics on experimental necrotizing enterocolitis: A systematic review and meta-analysis. Pediatr. Res. 2018, 83, 16–22. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Thomas, J.P.; Raine, T.; Reddy, S.; Belteki, G. Probiotics for the prevention of necrotising enterocolitis in very low-birth-weight infants: A meta-analysis and systematic review. Acta Paediatr. 2017, 106, 1729–1741. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Dermyshi, E.; Wang, Y.; Yan, C.; Hong, W.; Qiu, G.; Gong, X.; Zhang, T. The “Golden Age” of Probiotics: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized and Observational Studies in Preterm Infants. Neonatology 2017, 112, 9–23. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Underwood, M.A. Arguments for routine administration of probiotics for NEC prevention. Curr. Opin. Pediatr. 2019, 31, 188–194. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Underwood, M.A. Probiotics and the prevention of necrotizing enterocolitis. J. Pediatr. Surg. 2019, 54, 405–412. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Zhu, X.L.; Tang, X.G.; Qu, F.; Zheng, Y.; Zhang, W.H.; Diao, Y.Q. Bifidobacterium may benefit the prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants: A systematic review and meta-analysis. Int. J. Surg. 2019, 61, 17–25. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Pell, L.G.; Loutet, M.G.; Roth, D.E.; Sherman, P.M. Arguments against routine administration of probiotics for NEC prevention. Curr. Opin. Pediatr. 2019, 31, 195–201. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Athalye-Jape, G.; Deshpande, G.; Rao, S.; Patole, S. Benefits of probiotics on enteral nutrition in preterm neonates: A systematic review. Am. J. Clin. Nutr. 2014, 100, 1508–1519. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Aceti, A.; Maggio, L.; Beghetti, I.; Gori, D.; Barone, G.; Callegari, M.L.; Fantini, M.P.; Indrio, F.; Meneghin, F.; Morelli, L.; et al. Italian Society of Neonatology.13. Probiotics Prevent Late-Onset Sepsis in Human Milk-Fed, Very Low Birth Weight Preterm Infants: Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 2017, 9, 904. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Rao, S.C.; Athalye-Jape, G.K.; Deshpande, G.C.; Simmer, K.N.; Patole, S.K. Probiotic Supplementation and Late-Onset Sepsis in Preterm Infants: A Meta-analysis. Pediatrics 2016, 137, e20153684. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Zhang, G.Q.; Hu, H.J.; Liu, C.Y.; Shakya, S.; Li, Z.Y. Probiotics for Preventing Late-Onset Sepsis in Preterm Neonates: A PRISMA-Compliant Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Medicine 2016, 95, e2581. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Di Mauro, A.; De Bellis, D.; Foglianese, A.; Gallone, M.; Laforgia, N. Routinary fluconazole prophylaxis in VLBW neonates: Is a right choise? Euromediterr. Biomed. J. 2016, 11, 88–91. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Hu, H.J.; Zhang, G.Q.; Zhang, Q.; Shakya, S.; Li, Z.Y. Probiotics Prevent Candida Colonization and Invasive Fungal Sepsis in Preterm Neonates: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Pediatr. Neonatol. 2017, 58, 103–110. [Google Scholar] [CrossRef]