Ось микробиома полости рта и кишечника при желудочно–кишечных заболеваниях и раке

Ось микробиома полости рта и кишечника при желудочно–кишечных заболеваниях и раке

Резюме

Как известно, дисбактериоз микробиоты тесно связан с многочисленными заболеваниями человеческого организма. Ротовая полость и кишечник - две крупнейшие среды обитания микробов, играющие важную роль в заболеваниях, связанных с микробиомом. Несмотря на то, что ротовая полость и кишечник представляют собой непрерывные области, соединенные желудочно-кишечным трактом, профили микробиома полости рта и кишечника хорошо разделены из-за барьера орально-кишечного тракта. Однако оральная микробиота может перемещаться на слизистую оболочку кишечника в условиях дисфункции орально-кишечного барьера. И наоборот, передача микробов из кишечника в ротовую полость происходит как внутри, так и между людьми. Недавно появились сообщения о том, что микробиомы полости рта и кишечника взаимозависимо регулируют физиологические функции и патологические процессы. Передача микробов из полости рта в кишечник и из кишечника в рот может формировать и/или изменять микробную экосистему в обеих средах обитания, в конечном итоге модулируя патогенез заболевания. Однако до настоящего времени роль микробного взаимодействия полости рта и кишечника в патогенезе недооценивалась. Здесь мы остановимся на перекрестных помехах микробиома полости рта и кишечника и их влиянии на патогенез желудочно–кишечных заболеваний и рака. Лучшее понимание роли оси микробиома полости рта и кишечника в патогенезе будет полезно для точной диагностики/прогноза и эффективного лечения.

1. Введение

Количество микроорганизмов внутри и на теле человека превышает количество человеческих клеток как минимум в 10 раз [1]. Микробиом человека удивительно разнообразен даже у здоровых людей [2]. У индивидуума каждая микробная среда обитания показывает определенный образец микробных популяций [3]. Стремясь охарактеризовать микробные сообщества человека, первая фаза проекта микробиома человека (HMP) была запущена в 2007 году и проанализировала микробные сообщества 300 здоровых взрослых, в том числе 15 участков тела у мужчин и еще три участка влагалища у женщин [3,4]. После завершения HMP новая эра «микробиома» началась с революционных открытий о взаимосвязи между микробиомами и здоровьем человека [5,6,7,8]. В настоящее время микробиом человека становится важным регулятором физиологии человека.

Микробиомы кишечника и полости рта - две крупнейшие микробные экосистемы в организме человека [9]. Согласно HMP, среди 15 различных сред обитания тела микробиомы полости рта и фекалий являются экологически богатыми и таксономически разнообразными [3]. Следует отметить, что полости рта и кишечника связаны как физически, так и химически. Тем не менее, большинство исследований микробиомов полости рта и кишечника проводилось отдельно, специфично для органа, а не в интегративном контексте. Последние исследования доказали участие микробиома в межорганных сетях, таких как оси кишечник – мозг и кишечник – легкие [10,11]. В связи с этим сообщалось, что кишечная колонизация микробиоты полости рта и фекально–оральная передача часто происходят и модулируют патофизиологические процессы в организме человека [12,13,14]. Здесь мы остановимся на оси микробиома полости рта и кишечника и ее влиянии на здоровье и заболевания желудочно-кишечной (GI) системы.

2. Микробиомы полости рта и кишечника: связь и разделение

2.1. Ротовая полость и кишечник связаны через желудочно-кишечный тракт

Пищеварительная система человека состоит из желудочно-кишечного тракта и дополнительных органов пищеварения, включая печень и поджелудочную железу. Желудочно-кишечный тракт хорошо выстлан слизистой оболочкой, начиная со рта и заканчивая кишечником, точнее, анусом. Таким образом, полость рта и кишечник представляют собой анатомически непрерывные области, соединенные желудочно-кишечным трактом. Более того, оба участка также химически связаны, поскольку слюна и переваренная пища проходят через желудочно-кишечный тракт [13]. Как правило, желудочно-кишечный тракт считается внешним по отношению к телу из-за структуры полого канала. Ротовая полость, вход в пищеварительный тракт, напрямую подвергается воздействию внешней среды, такой как микроорганизмы, питательные вещества и другие ксенобиотики. В связи с этим и полость рта, и кишечник создают подходящую среду для развития различных микробов. HMP выявил, что более половины бактерий в организме человека обитают в желудочно-кишечном тракте (29%) и в полости рта (26%) [9]. В дополнение к этому изобилию микробиомы полости рта и кишечника очень разнообразны и одновременно демонстрируют уникальные сигнатуры, характерные для каждой среды обитания [3].

2.2. Состав орального микробиома

Согласно базе данных о микробиоме полости рта человека (HOMD), в полости рта представлено около 700 видов микроорганизмов (с веб-сайта HOMD; www.homd.org; по состоянию на 20 января 2021 г.). Комменсалы в полости рта содержат Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroidetes, Actinobacteria, Fusobacteria, Neisseria и TM7 на уровне типа [15,16,17]. В полости рта есть несколько различных микробных сред обитания, включая слизистую оболочку щеки, поддесневой налет, наддесневой налет, ороговевшую десну, твердое небо, слюну, миндалины, язык и горло. Слизистые оболочки щек и неба показали меньшее разнообразие, чем другие среды обитания полости рта [18]. Независимо от расположения ниши, все участки полости рта здорового субъекта несут Streptococcus, Gemella, Veillonella, Haemophilus, Neisseria, Porphyromonas, Fusobacterium, Actinomyces и Prevotella на уровне рода [19,20]. В дополнение к этим обычным кладам бактерий каждая ниша имеет хорошо дифференцированный бактериальный состав. Основываясь на структуре микробного сообщества, оральные ниши можно разделить на три отдельные группы: Группа 1 - слизистая оболочка щеки, ороговевшая десна и твердое небо; Группа 2 - слюна, язык, миндалины и горло; Группа 3 - суб- и наддесневой налет [20]. Эта сегрегация микробиома полости рта по нишам, вероятно, объясняется несколькими факторами, такими как pH, соленость, окислительно-восстановительный потенциал, кислород и питание [15,21]. Более того, гигиена полости рта - еще один важный фактор, который формирует микробиом полости рта, поскольку полость рта напрямую открыта для внешней среды [22,23].

2.3. Состав кишечного микробиома

Кишечник - самая большая и наиболее хорошо охарактеризованная микробная экосистема в организме человека, в которой обитает от 500 до 1000 видов более чем 50 различных типов [24]. Микробиота кишечника, в основном анаэробы, состоит из пяти основных типов - Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria и Verrucomicrobia, но преобладают два типа - Bacteroidetes и Firmicutes, на которые приходится более 90% [25]. На уровне рода наиболее многочисленны Bacteroides [26]. Микробиота кишечника человека, как известно, формируется в раннем возрасте и затем может изменяться в зависимости от возраста и окружающей среды, такой как диета и питание, аналогично микробиому полости рта человека [27,28]. Таким образом, микробиомы полости рта и кишечника напрямую отражают состояние здоровья хозяина.

Хотя кишечник постоянно связан с полостью рта, состав микробиоты кишечника можно отличить от состава ротовой полости. На уровне типа в полости рта преобладают Firmicutes, тогда как микробиота стула в основном богата Bacteroidetes [20]. Эта сегрегация может быть связана с желудочной кислотой в желудке и желчными кислотами в двенадцатиперстной кишке [29,30]. Сообщалось, что длительное использование ингибиторов протонной помпы (ИПП) увеличивает риск кишечной инфекции [31,32]. Следует отметить, что низкая кислотность желудочного сока, вызванная ИПП, может уменьшить разнообразие микробной экосистемы кишечника и изменить состав микробиома кишечника [33]. Более того, желчные кислоты могут вызывать повреждение мембраны и / или целостности ДНК кишечных бактерий, действуя как мощный антимикробный барьер между ротовой полостью и кишечником [34,35]. Таким образом, кислотность желудочного сока и пул желчных кислот ответственны за характерные особенности микробиомов кишечника и полости рта.

2.4. Физиологические функции кишечного микробиома: уроки мышей без микробов

Профили микробиома кишечника человека могут изменяться в зависимости от состояния здоровья, факторов окружающей среды, генетики и даже образа жизни [2]. Метагеномный анализ показал, что сообщество бактерий, обитающих в кишечнике человека, регулирует метаболические пути, такие как углеродный метаболизм и синтез аминокислот [26]. Микроорганизмы демонстрируют консервативные молекулярные мотивы, известные как молекулярные паттерны, связанные с микробами, и патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs), которые могут распознаваться хозяином через рецепторы распознавания образов (PRRs), такие как toll-подобные рецепторы (TLRs) [6,36]. Это взаимодействие микроба с хозяином может стимулировать иммунную систему и воспалительные реакции у человека [36]. Это означает, что микробиота кишечника может модулировать центральные биологические функции, метаболизм и иммунитет в организме человека, и, таким образом, дисбактериоз кишечника связан с многочисленными заболеваниями человека, от инфекционного заболевания до болезни Альцгеймера [5,10,37]. Однако сложно доказать, является ли микробиота кишечника причиной или следствием состояния здоровья человека.

В качестве альтернативы, животные без микробов (GF) предоставили проницательные подсказки для физиологических функций микробиома кишечника [38,39]. По сравнению с мышами, не содержащими специфических патогенов (SPF), мыши GF имеют уменьшенную массу кишечника, более короткие ворсинки и уменьшенную общую площадь поверхности тонкой кишки, что указывает на дефекты в развитии желудочно-кишечного тракта [38]. В соответствии с этим у мышей GF наблюдаются метаболические нарушения, такие как изменение метаболизма холестерина и снижение количества короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике, одного из важных источников энергии [40,41]. Таким образом, мыши GF демонстрируют более низкое содержание жира в организме и устойчивость к увеличению массы тела, вызванному диетой с высоким содержанием жиров, по сравнению с мышами SPF [42,43]. Однако содержание жира в организме было восстановлено путем конвенционализации мышей GF путем применения содержимого слепой кишки мышей SPF [43]. Что касается иммунитета, мыши GF имеют дефекты в развитии пейеровских бляшек и брыжеечных лимфатических узлов, сниженное количество CD4, CD8 и Foxp3 Т-клеток и сниженную продукцию секреторного иммуноглобулина А в В-клетках [6]. Эти нарушения можно вылечить восстановлением микробиоты путем совместного проживания с мышами SPF или пероральной инокуляции фекального содержимого от мышей SPF [44,45,46]. Взятые вместе, очевидно, что микробиота кишечника играет решающую роль в поддержании физиологического гомеостаза, в первую очередь метаболизма и иммунитета.

2.5. Физиологические функции микробиома полости рта: местные и системные эффекты

Хотя ротовая полость является второй по величине средой обитания микробов в организме человека, накопленных знаний недостаточно для полного понимания последствий микробиома полости рта для здоровья человека. Несомненно, что микробиом полости рта напрямую связан со здоровьем зубов [23,47]. Существуют хорошо идентифицированные ключевые патогены при заболеваниях полости рта, такие как Streptococcus mutans при кариесе зубов и Porphyromonas gingivalis при пародонтите [48,49]. Более того, у пациентов с плоскоклеточным раком полости рта наблюдались изменения в микробиоме полости рта по сравнению со здоровыми субъектами [50,51]. Основываясь на анализе микробиоты полости рта, у пациентов с плоскоклеточной карциномой полости рта (OSCC) было обнаружено обогащение Fusobacterium на уровне рода [52,53]. У мышей GF инокуляция орального микробиома способствовала химически индуцированному оральному канцерогенезу, дополнительно поддерживая прямое участие орального микробиома в заболеваниях полости рта [54]. Таким образом, оральные микробы модулируют стоматологическую патофизиологию как в зависимости от одного ключевого патогена, так и в совокупности.

Микробиом полости рта может влиять на системные состояния здоровья, не ограничиваясь здоровьем зубов (см. рис. 1) [55,56]. Эпидемиологические и экспериментальные данные подтверждают, что дисбактериоз полости рта тесно связан с системными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера, диабет и сердечно-сосудистые заболевания [57,58,59]. В соответствии с этим профиль микробиоты полости рта был значительно изменен при болезни Альцгеймера, например, путем распространенности родов Moraxella, Leptotrichia и Sphaerochaeta [60]. Дисбиотические сдвиги в полости рта были связаны с прогрессированием болезни Альцгеймера [61]. У пациентов с сахарным диабетом I типа наблюдалось более высокое обилие типов актинобактерий и фирмикутов по сравнению со здоровыми контрольными группами [62]. Кроме того, сообщалось об обогащении рода Anaeroglobus в микробиоме полости рта пациентов с симптоматическим атеросклерозом [63]. В случае пародонтита, дисбиотического заболевания полости рта, его сигнатурный патоген P. gingivalis может индуцировать хроническое воспаление как локально, так и системно [64,65]. Более того, дисбиоз полости рта может индуцировать выработку PAMP-сигналов, таких как липополисахарид (LPS), что приводит к системной стимуляции врожденных иммунных ответов и воспалительных факторов транскрипции, включая ядерный фактор κB (NF-kB) [66,67]. Считается, что это системное воспаление и иммунные реакции являются одним из основных механизмов, что подчеркивает, что микробиом полости рта регулирует патогенез в дистальных органах.

Рисунок 1. Местные и системные эффекты микробиома полости рта. Дисбактериоз полости рта может регулировать патологические процессы в полости рта, такие как кариес, пародонтит и плоскоклеточная карцинома полости рта (OSCC). Измененные профили микробиоты полости рта могут дополнительно модулировать системные заболевания, включая болезнь Альцгеймера, диабет и сердечно-сосудистые заболевания, помимо местного воздействия.

Примечательно, что микробиота полости рта может перемещаться в другие органы, что считается еще одним механизмом системного заболевания, вызванного дисбактериозом полости рта [68,69]. Оральный патоген P. gingivalis был обнаружен в краткосрочной посмертной ткани мозга при болезни Альцгеймера [70]. Прямая транслокация орального патогена в мозг может усугубить болезнь Альцгеймера, вызывая нейровоспаление и нейродегенерацию [71,72]. Более того, ряд оральных комменсальных бактерий был обнаружен в атеросклеротических бляшках пациентов с ишемической болезнью сердца, что дополнительно указывает на возможную транслокацию бактерий полости рта в дистальные органы [73]. Миграция микробов полости рта может происходить чаще в сторону системы желудочно-кишечного тракта из-за физических и химических связей. При определенных патогенных условиях некоторые из таксонов бактерий полости рта колонизируются и обогащаются в поджелудочной железе и кишечнике, что указывает на прямую перекрестную связь между микробиотой полости рта и кишечника [74,75,76]. Таким образом, мы обсудим взаимодействие между микробиомами полости рта и кишечника и его патофизиологические функции в следующих разделах.

3. Взаимосвязь между микробиомами полости рта и кишечника: ось микробиома полости рта и кишечника

3.1. Транслокация микробов из полости рта в кишечник

Микробиомы полости рта и кишечника хорошо разделены из-за наличия барьера ротовой полости и кишечника, физического расстояния, а также химических препятствий, таких как желудочная кислота и желчь [20,30,77]. Однако нарушение орально-кишечного барьера может способствовать межорганной транслокации и коммуникации. В целом у новорожденных и пожилых людей есть незрелые или менее функциональные барьеры в организме [78,79]. Bifidobacterium - это самый распространенный вид бактерий в кишечнике новорожденных [80]. Интересно, что в ротовой жидкости новорожденных были обнаружены обитающие в кишечнике Bifidobacterium [81]. Аналогичным образом, у пожилых людей в кишечнике преобладали оральные бактерии по сравнению со здоровыми взрослыми, такие как Porphyromonas, Fusobacterium и Pseudoramibacter [82,83]. Более того, низкая кислотность желудочного сока сместила состав микробиоты кишечника в сторону микробиома полости рта, что дополнительно указывает на транслокацию микробиоты полости рта в кишечник при дисфункции орально-кишечного барьера [33]. Li et al. продемонстрировали in vitro, что микробиота полости рта может проникать в кишечник и изменять микробное сообщество кишечника, объединяя группы мышей GF, с введенными человеческими фекальными и слюнными микробиотами соответственно [84]. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что микробы полости рта могут при определенных обстоятельствах преодолевать физические и/или химические барьеры между полостью рта и кишечником и потенциально перемещаться в кишечник.

Примечательно, что типичные виды, обитающие в полости рта, были обнаружены при патологических состояниях в желудочно-кишечном тракте [74,75,85]. Например, у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) наблюдалось значительное обогащение слизистой оболочки кишечника Haemophilus и Veillonella, которые, как известно, являются оральными комменсальными микробами [86]. У пациентов с раком толстой кишки микробиомы кишечника содержали несколько оральных таксонов, включая Fusobacterium [87]. Это означает, что нормальная микробиота полости рта человека может вторгаться и колонизировать слизистую оболочку кишечника и стать условно-патогенными микроорганизмами в условиях нарушенного гомеостаза слизистой оболочки.

Однако эта орально-фекальная передача может происходить и в физиологических условиях, а не только в патологическом контексте или при нарушении барьера. Когда данные консорциума HMP были разделены на типы сообществ для каждого участка тела, типы микробиома полости рта и кишечника демонстрировали сильную связь, даже несмотря на то, что они были таксономически разными [3,88]. Среди слюнных бактерий Prevotella была в большом количестве обнаружена в образцах стула [88]. В соответствии с этим, несколько родов были одновременно обнаружены как в образцах ротовой полости, так и в образцах кала одного и того же здорового субъекта [20]. Анализируя 310 видов микробиомов полости рта и фекалий у 470 человек, 125 видов преобладали как в образцах слюны, так и в образцах стула, включая штаммы Streptococcus, Veillonella, Actinomyces и Haemophilus [13]. Взятые вместе, очевидно, что микробиота полости рта может перемещаться в кишечник более широко, чем ожидалось, даже в здоровом состоянии, а не только при патологических обстоятельствах.

3.2. Транслокация микробов из фекалий в оральные

Кишечные микроорганизмы могут передаваться фекально-оральным путем при прямом контакте или косвенном воздействии через загрязненные жидкости и пищу [89]. Профиль микробиоты рук человека в значительной степени совпадал с профилями микробиома полости рта и кишечника, что позволяет предположить, что рука человека является частью тела, связанной с микробной фекально-оральной передачей [14]. Таким образом, в развивающихся странах часто сообщается о фекально-оральном пути проникновения микроорганизмов из-за плохого гигиенического статуса, например отсутствия чистой воды и системы общественного здравоохранения [90,91]. Кроме того, люди с ослабленным иммунитетом также подвержены фекально-оральной передаче. У больных раком головы и шеи лучевая терапия была тесно связана с колонизацией полости рта грамотрицательными кишечными палочками, что может еще больше усугубляться плохими условиями гигиены полости рта [92,93]. Таким образом, плохие гигиенические условия и / или условия с ослабленным иммунитетом могут облегчить фекально-оральный путь у одних и тех же людей.

Помимо внутриличностной передачи, фекально-оральный путь считается важным механизмом передачи патогенов от человека к человеку. Кишечные вирусы, такие как вирус гепатита A (HAV) и вирус гепатита E (HEV), как известно, передаются фекально-оральным путем и, таким образом, легко передаются от человека к человеку, особенно в антисанитарных условиях [94-96]. Кишечные вирусы могут взаимодействовать с микробиотой кишечника как прямым, так и косвенным образом, что приводит к разрушительным последствиям для микробной экосистемы кишечника [97,98]. Сообщалось, что инфекция HEV увеличивает количество Lactobacillaceae и Gammaproteobacteria в образцах кала пациентов с острой печеночной недостаточностью [99]. Напротив, добавление пробиотической бактерии Enterococcus faecium NCIMB 10415 может эффективно способствовать удалению HEV у инфицированных свиней [100]. Помимо кишечных вирусов, Helicobacter pylori, основные бактерии, вызывающие тяжелые гастродуоденальные заболевания, также могут передаваться фекально-оральным путем, что свидетельствует о корреляции с инфекцией HAV [101,102]. Хотя необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять роль фекально-оральной передачи в микробиомах полости рта и кишечника, убедительно, что микробиомы полости рта и кишечника тесно связаны между собой как орально-кишечным, так и фекально-оральным путем (см. 2). Это двунаправленное взаимодействие может взаимно формировать и / или изменять микробную экосистему обеих сред обитания, в конечном итоге модулируя физиологические и патологические процессы в системе ЖКТ. Таким образом, как орально-кишечное, так и фекально-оральное направления будут вместе называться «осью микробиома орально-кишечного тракта» в следующих разделах.

Рисунок 2. Ось микробиома полости рта и кишечника. Микробиота полости рта может перемещаться в кишечник в условиях нарушения барьера между ротовой полостью и кишечником. Точно так же кишечные микробы передаются в полость рта как внутри, так и в межличностном общении, особенно в связи с плохими гигиеническими условиями. Это двунаправленное взаимодействие между микробиомами полости рта и кишечника развивает микробные экосистемы в обеих средах обитания посредством конкуренции или сотрудничества, в конечном итоге регулируя патофизиологические процессы в желудочно-кишечном тракте.

4. Ось микробиома полости рта и кишечника при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и раке человека

4.1. Воспалительное заболевание кишечника

ВЗК представляет собой хронические воспалительные заболевания толстой и тонкой кишки, включая болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК). Таким образом, ВЗК тесно связана с дисбактериозом кишечного микробиома. Микробиомы кишечника пациентов с ВЗК демонстрируют снижение разнообразия и сдвиги в бактериальном составе, включая потерю бактериального типа Firmicutes и увеличение численности типов Proteobacteria и Bacteroidetes [103,104,105,106]. Эти дисбиотические явления чаще наблюдались в биоптатах слизистой оболочки кишечника, чем в стуле [86]. На поверхности слизистой оболочки кишечника бактериальная инвазия и образование биопленок часто выявлялись у пациентов с ВЗК по сравнению со здоровыми субъектами, что указывает на то, что дисфункция кишечного барьера участвует в патогенезе ВЗК [13,107,108].

В здоровых состояниях микробиом кишечника практически не подвергается вторжению и колонизации микробами, полученными из других мест обитания, из-за неповрежденного слизистого барьера [109]. Однако у пациентов с ВЗК наблюдается повышенная проницаемость эпителия кишечника из-за нарушения слизистого барьера [110,111]. Примечательно, что бактериальные штаммы, резидентные в полости рта, выделяются из микробиома кишечника пациентов с ВЗК, возможно, из-за проницаемости кишечника. Fusobacterium nucleatum обычно обитает в полости рта, но редко в кишечнике здоровых людей [112]. Интересно, что пациенты с ВЗК показали колонизацию F. nucleatum в кишечнике, которая была более инвазивной, чем другие штаммы F. nucleatum, что указывает на присутствие оси микробиома орально-кишечного тракта у пациентов с ВЗК [74,75]. Это было подтверждено in vitro трансплантацией микробиоты полости рта на животных моделях. У крыс F. nucleatum-gavage приводил к сдвигам в микробиоме кишечника и усугублял висцеральную гиперчувствительность [113]. Более того, микробиота слюны пациентов с БК успешно колонизировалась в кишечнике мышей GF [114]. Клебсиелла (Klebsiella) была наиболее распространенным колонизатором, который может способствовать индукции клеток Th1 и воспалению в кишечнике, что является ключевым моментом в патогенезе ВЗК [114]. Эти результаты также подтверждают, что микробиота полости рта, будь то комменсал или патобионт, может передаваться в кишечник, способствуя патогенезу ВЗК через дисбактериоз кишечника.

Следовательно, дисбактериоз полости рта может напрямую модулировать патогенез ВЗК, задействуя орально-кишечную ось. Пародонтит, хроническое воспалительное заболевание полости рта, тесно связано с изменением микробиоты полости рта, в частности, с чрезмерным ростом его ключевого патогена P. gingivalis [48, 115]. У мышей C56BL/6 пероральное введение P. gingivalis ослабляло барьерную функцию кишечника за счет подавления белков плотных контактов, что приводило к значительному изменению микробиома кишечника, включая обогащение семейства Clostridiaceae [116,117,118,119]. Более того, у мышей, инокулированных P. gingivalis, наблюдалось кишечное, а также системное воспаление, которое может быть опосредовано эндотоксинами, производными P. gingivalis, такими как LPS [117,118,120,121]. В соответствии с экспериментами на животных, метаанализ продемонстрировал, что пародонтит тесно связан с двумя основными формами ВЗК, БК и ЯК, соответственно [122, 123]. Взятые вместе, оральный патоген (ы) может влиять на барьерную функцию кишечника и проникать в слизистую оболочку кишечника, что вызывает дисбактериоз кишечника и хроническое воспаление, что приводит к патогенезу ВЗК. Примечательно, что пациенты с воспалительным заболеванием кишечника, а также мыши, индуцированные колитом, демонстрировали изменения в составе микробиоты слюны, которые были связаны с воспалительными реакциями, что указывает на то, что микробные взаимодействия полости рта и кишечника могут быть двунаправленными [124, 125].

4.2. Колоректальный рак

Колоректальный рак (CRC) - один из наиболее распространенных типов рака и вторая ведущая причина смертности от рака во всем мире [126]. ВЗК - наиболее известный фактор риска развития и прогрессирования CRC [127]. Таким образом, ВЗК и CRC имеют общие этиологические факторы в патогенезе, включая отчетливые изменения в микробиоме кишечника [128,129]. Подобно ВЗК, CRC тесно связан с дисбактериозом кишечника. Пациенты с CRC демонстрируют различные паттерны микробного состава как в образцах фекалий, так и в образцах слизистой оболочки кишечника по сравнению со здоровыми людьми [87,130,131,132]. Последовательно, глубокие изменения микробиоты кишечника были обнаружены как в мышах, связанных с колитом, так и с химически индуцированным CRC, подтверждая связь между дисбактериозом кишечника и CRC [133, 134]. Исследования с использованием мышей GF также продемонстрировали, что изменение микробиоты кишечника может напрямую способствовать развитию ассоциированного с воспалением CRC [135, 136].

Интересно, что в кишечнике пациентов с CRC было обнаружено несколько оральных таксонов, включая Parvimonas, Peptostreptococcus и Fusobacterium, что указывает на присутствие оси микробиома орально-кишечного тракта в CRC [87]. Среди этих резидентных бактерий в ротовой полости F. nucleatum преобладала в опухолевых тканях и фекалиях пациентов с CRC по сравнению со здоровыми субъектами, что согласуется с ВЗК [87,137,138,139]. На моделях колита у мышей пероральное введение F. nucleatum вызывало воспаление, а также онкогенез в тонком и толстом кишечнике [139]. F. nucleatum, по-видимому, легко прикрепляется к клеткам CRC хозяина, которые экспрессируют эндотелиальный кадгерин, а затем стимулируют провоспалительные реакции и пролиферацию клеток [138,139]. Подобно ВЗК, колоректальные опухоли показали нарушение барьерных функций кишечника, что может объяснить кишечную колонизацию микробиотой полости рта [140,141].

Более того, сообщалось, что F. nucleatum может коагрегировать и коинфицировать с оральным патогеном P. gingivalis [142, 143]. Несмотря на ограничения подходов in vitro, P. gingivalis проникает в клетки CRC и способствует пролиферации раковых клеток, что указывает на участие пародонтального патогена в колоректальном онкогенезе [144]. В соответствии с этим, уровни сывороточных антител к P. gingivalis положительно коррелировали со смертностью у пациентов с CRC [145]. Более того, метаанализ показал, что пародонтит связан с повышенным риском CRC [146,147]. Взятые вместе, эти исследования служат доказательством связи между дисбиозом полости рта, осью микробиома полости рта и кишечника и патогенезом CRC.

4.3. Хронические Заболевания Печени

Цирроз - это заболевание печени на поздней стадии, вызванное хроническими заболеваниями печени, такими как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [148]. Интересно, что широкий спектр хронических заболеваний печени связан с дисбактериозом кишечника [149-153]. Пациенты с НАЖБП, НАСГ или циррозом печени показали значительное увеличение уровня протеобактерий в образцах стула по сравнению со здоровым контролем, что указывает на связь микробиома кишечника с гепатопатогенезом [150-152]. В этом отношении мыши GF были защищены от накопления липидов в печени, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, по сравнению с мышами SPF [41]. Более того, у мышей GF, колонизированных кишечными микробами, склонными к НАЖБП, развился тяжелый стеатоз печени, что также подтверждает, что дисбактериоз кишечника может быть прямой причиной хронических заболеваний печени [154].

Поскольку кишечник и печень физически связаны желчными путями и воротной веной, кишечные микробы могут перемещаться в печень, если слизистый барьер нарушен [155]. Желчные кислоты обладают антимикробной активностью и циркулируют между кишечником и печенью для повторного использования, выполняя двойную функцию как барьер, а также мост [34]. Хронические заболевания печени часто связаны с нарушением образования и/или секреции желчных кислот, что может увеличить кишечную проницаемость [156, 157]. Таким образом, обструкция желчных путей способствует перемещению бактерий из кишечника в печень [158, 159]. У пациентов с желчнокаменной болезнью микробный состав был изменен как в желчных путях, так и в кишечнике по сравнению с нормальным контролем, в частности, обогащением Proteobacteria, что подтверждает присутствие оси микробиома кишечник – печень при хронических заболеваниях печени [160].

Сливаясь с микробиологическим взаимодействием кишечника и печени, ось микробиома полости рта и кишечника становится важным модулятором хронических заболеваний печени. Примечательно, что метагеномный анализ доказал инвазию и колонизацию оральных комменсалов в кишечнике пациентов с циррозом [152]. Другое исследование также показало обогащение оральными микробами в кишечнике пациентов с циррозом и алкогольной зависимостью [161]. Эти данные подтверждают, что кишечная передача микробов полости рта связана с циррозом; однако лежащий в основе механизм еще не ясен. Как упоминалось ранее, ИПП способствует микробному переходу из полости рта в кишечник из-за низкой кислотности желудочного сока [33]. Точно так же лечение ИПП изменило состав микробиоты кишечника у пациентов с циррозом, особенно проявив чрезмерный рост резидентных бактерий в кишечнике [162]. Та же исследовательская группа продемонстрировала сопутствующие изменения микробиомов слюны и стула при циррозе, что также предполагает, что ось микробиома полости рта и кишечника регулирует патогенез печени [163].

Таким образом, дисбактериоз полости рта потенциально усугубляет хронические заболевания печени из-за сдвигов в микробиоме кишечника. Действительно, пародонтит в значительной степени связан с НАСГ, НАЖБП и циррозом печени [164, 165, 166, 167]. P. gingivalis, ключевой пародонтальный патоген, был обнаружен в образцах полости рта пациентов с НАЖБП и циррозом печени, связанным с вирусной инфекцией [168,169]. У мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, одонтогенная инфекция P. gingivalis способствовала прогрессированию НАЖБП и НАСГ за счет накопления липидов, фиброза и воспаления в печени [170, 171]. В целом дисбактериоз полости рта может усугубить хронические заболевания печени, возможно, из-за изменения экосистемы кишечника. Одновременно дисбактериоз полости рта может отражать дисбиотическую экосистему кишечника, обусловленную заболеваниями печени.

4.4. Гепатоцеллюлярная карцинома

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) развивается поэтапно от НАЖБП / НАСГ к циррозу и, наконец, к ГЦК [172]. В модели гепатоканцерогенеза у мышей мыши SPF были более восприимчивы к развитию ГЦК, чем мыши GF, аналогично хроническим заболеваниям печени [173]. В модели гнотобиотических мышей определенные типы кишечных бактерий, такие как Escherichia coli и Streptococcus faecalis, могут значительно усиливать онкогенез печени, что указывает на прямое участие микробиоты кишечника в патогенезе ГЦК [174]. В соответствии с этим представлением, пациенты с ГЦК показали снижение количества продуцирующих бутират родов, таких как Ruminococcus, Oscillibacter, Faecalibacterium, Clostridium IV и Coprococcus, в то время как количество LPS-продуцирующих родов, включая Klebsiella и Haemophilus, увеличилось в образцах стула по сравнению с здоровым контролем [175]. Более того, уровень дисбактериоза кишечника имеет тенденцию к увеличению по мере прогрессирования ГЦК [176]. У пациентов с ГЦК с циррозом, состав фекальной микробиоты отличался от состава фекальной микробиоты пациентов с циррозом без ГЦК, например, наблюдалось значительное обогащение кишечной палочкой и фузобактериями [177, 178]. В модели мыши с химически индуцированным ГЦК в опухолях были обнаружены кишечные бактерии Helicobacter hepaticus, которые непосредственно вызывали развитие и прогрессирование ГЦК, что дополнительно подтверждает, что дисбактериоз кишечника может вызывать патогенез ГЦК [179,180]. Однако H. hepaticus не был обнаружен в образцах ГЦК человека, в то время как присутствие других видов Helicobacter, таких как H. pylori, было подтверждено [181, 182]. Таким образом, развитие ГЦК тесно связано с дисбактериозом кишечника.

Интересно, что изменения профиля микробиоты полости рта были зарегистрированы у пациентов с ГЦК по сравнению со здоровыми людьми [183,184,185]. У пациентов с ГЦК в микробиоте слюны обнаружена высокая численность родов Haemophilus, Porphyromonas и Filifactor [184]. У пациентов с ГЦК с циррозом преобладали роды Oribacterium и Fusobacterium, судя по профилям микробиома языковой оболочки [185]. Более того, хронический пародонтит был связан с поздними стадиями ГЦК, что свидетельствует о корреляции между дисбактериозом полости рта и ГЦК [186]. Следует отметить, что Fusobacterium был обогащен в микробиомах как полости рта, так и кишечника у пациентов с ГЦК с циррозом, что говорит о том, что микробы полости рта могут регулировать патогенез ГЦК через ось микробиома полости рта и кишечника, но это требует дальнейшего изучения [176,178,185].

4.5. Аденокарцинома протоков поджелудочной железы

Поджелудочная железа - это часть пищеварительной системы, которая выделяет ферменты для расщепления липидов, белков и углеводов. Главный проток поджелудочной железы соединяется с общим желчным протоком, который соединяется с двенадцатиперстной кишкой. В нормальных здоровых условиях поджелудочная железа считается стерильным органом [187]. Однако у пациентов с аденокарциномой протоков поджелудочной железы (PDAC) наблюдалось повышенное обилие бактерий, таких как Gammaproteobacteria в опухолях и Enterococcus faecalis в соке поджелудочной железы и тканях поджелудочной железы [188,189]. Кроме того, внутриопухолевое разнообразие микробиома коррелировало с прогнозом PDAC [190]. С более интегративной точки зрения пациенты с PDAC демонстрируют отчетливые паттерны микробиома в тканях поджелудочной железы, опухолях, а также в образцах кала, что указывает на участие перекрестных микробных помех кишечника и поджелудочной железы в патогенезе PDAC [190,191]. В частности, Proteobacteria были одновременно обогащены как в кишечнике, так и в поджелудочной железе пациентов с PDAC [188,191]. У экспериментальных мышей повышенная проницаемость кишечника была связана с транслокацией микробов из кишечника в поджелудочную железу, что могло ускорить прогрессирование PDAC [190,191,192]. У мышей с удаленным микробиомом кишечника репопуляция фекального микробиома от мышей, несущих PDAC, может значительно способствовать онкогенезу поджелудочной железы, указывая на прямой вклад микробиома кишечника в прогрессирование PDAC [191]. Таким образом, микробиом кишечника, по-видимому, тесно скоординирован с микробной экосистемой поджелудочной железы, которая играет решающую роль в патогенезе PDAC.

Удивительно, но микробиом полости рта также связан с патогенезом PDAC. Согласно метаэпидемиологическим исследованиям, пародонтит, одно из основных заболеваний, связанных с дисбиотическими заболеваниями полости рта, может значительно увеличить риск и смертность от PDAC [193,194]. Соответственно, носительство его ключевого патогена, P. gingivalis, положительно коррелирует с более высоким риском и смертностью у пациентов с PDAC [145,195,196]. В модели PDAC на мышах пероральное введение P. gingivalis ускоряет пролиферацию клеток и эпителиально-мезенхимальный переход, что в конечном итоге способствует прогрессированию PDAC [197]. Интересно, что внутриклеточный P. gingivalis непосредственно способствует росту опухолевых клеток в клеточных линиях рака поджелудочной железы человека [198]. Это предполагает, что дисбактериоз полости рта может быть прямой этиологией, а также полезным маркером для диагностики и прогноза патогенеза PDAC.

В дополнение к дисбактериозу полости рта, пациенты с PDAC показали отчетливые сдвиги в микробиоме полости рта по сравнению со здоровыми субъектами [196,199]. Примечательно, что Fusobacterium, хорошо известная группа оральных бактерий, была обнаружена в тканях PDAC человека, хотя ее связь с прогнозом PDAC противоречива [196,200]. Более того, микробиом поджелудочной железы сильно перекрывался с микробиомом кишечника у пациентов с PDAC [85]. Микробиомы как поджелудочной железы, так и кишечника демонстрируют относительную численность оральных таксонов Fusobacterium и Porphyromonas [85]. Таким образом, вполне вероятно, что определенные типы микробов полости рта могут мигрировать в кишечник и даже дальше в поджелудочную железу, что может способствовать патогенезу PDAC через скоординированную модуляцию микробиомов кишечника и поджелудочной железы. В поддержку этого предположения была обнаружена корреляция между микробиомами полости рта, кишечника и поджелудочной железы у пациентов с PDAC, в частности, изобилие F. nucleatum subsp. vincentii орального происхождения [76]. Взятые вместе, эти данные предполагают, что ось микробиома орально-кишечного тракта может модулировать патогенез PDAC, даже создавая микробный орально-кишечно-панкреатический путь.

5. Перспективы

Хорошо известно, что дисбиоз кишечника и полости рта связан с многочисленными заболеваниями [5,8,55,56]. На сегодняшний день большая часть исследований заболеваний, связанных с микробиомом, проводилась в отношении микробиома, специфичного для одного органа, с меньшим вниманием к межорганной микробной коммуникации. Ротовая полость и кишечник - два крупнейших места обитания микробов в организме человека [9]. Совокупные данные подтверждают, что микробиота полости рта может изменять общую микробную экосистему кишечника посредством прямой транслокации и / или, скорее, косвенно, посредством секретомов бактерий полости рта [12, 201, 202]. Передача микробов из кишечника в ротовую полость также может происходить, особенно при определенных обстоятельствах, таких как плохие гигиенические и иммунокомпрометированные условия [14,90,92]. В совокупности двунаправленные перекрестные помехи между микробиомами полости рта и кишечника могут развить ось микробиома полости рта и кишечника, которая играет решающую роль в регулировании патогенеза различных заболеваний человека, в первую очередь в системе ЖКТ (см. Таблицу 1, Таблицу 2 и Таблицу 3).

Таблица 1. Ось микробиома полости рта и кишечника при заболеваниях толстой кишки.

Таблица 2. Ось микробиома полости рта и кишечника при заболеваниях печени.

Таблица 3. Ось микробиома полости рта и кишечника при заболевании поджелудочной железы.

Примечательно, что ось микробиома полости рта и кишечника улучшает прогноз патогенеза и прогноза в системе ЖКТ. Мета-анализ показал, что изменения микробиома полости рта связаны с риском рака ЖКТ, включая CRC, PDAC и ГЦК, что может быть потенциальным показателем для раннего выявления [203]. Farrell et al. подтвердили PDAC-специфические микробные образцы в полости рта в качестве биомаркера PDAC [199]. Сопутствующее обогащение двумя видами оральных бактерий, Neisseria elongata и Streptococcus mitis, может специфически отличать пациентов с PDAC от здоровых людей [199]. В сочетании с скоординированной модуляцией микробиомов полости рта и кишечника дисбиотический паттерн полости рта может предоставить более консолидированную информацию о патогенезе. У пациентов с CRC объединение данных микробиома полости рта и кишечника может значительно повысить чувствительность для прогнозирования и обнаружения полипов и / или опухолей [68]. Хотя выявить причинно-следственную связь между микробиомом и заболеванием сложно, интеграция данных о микробиомах полости рта и кишечника может помочь преодолеть это препятствие.

Кроме того, ротовая полость более доступна, чем кишечник, поскольку она открыта снаружи тела. Для анализа микробиома кишечника образцы в основном берутся из стула и биопсии слизистой оболочки [204]. Образцы кала неинвазивны и рентабельны, но могут быть загрязнены мочой и вызвать неприятные ощущения у донора образца [204,205]. Однако забор биопсии инвазивен и не подходит для здоровых людей, хотя он может дать более точные данные [204]. В случае анализа микробиома полости рта образцы могут быть получены из ватного тампона, слюны и жидкости для полоскания рта [4,206]. По сравнению с методами отбора проб кишечной микробиоты сбор микробиоты полости рта практически более удобен и доступен независимо от состояния здоровья, без каких-либо вторжений или гигиенических проблем. Таким образом, в сочетании с микробиомом кишечника микробиом полости рта также обеспечивает возможные преимущества в качестве диагностического / прогностического инструмента, а также в качестве терапевтической мишени. Более того, изменение микробиома полости рта простым улучшением гигиены полости рта и / или добавлением пробиотиков может модулировать патогенез заболевания [47, 207].

6. Выводы

Взятые вместе, очевидно, что ось микробиома полости рта и кишечника тесно связана с заболеваниями в системе желудочно-кишечного тракта. Понимание корреляции оси микробиома полости рта и кишечника в патогенезе дает преимущество для точного диагноза / прогноза и эффективного лечения. Таким образом, комплексные исследования межорганной микробной сети прольют свет на новые стратегии для лучшего контроля заболеваний, связанных с микробиомами.

Дополнительная информация:

• Обзор остеопороза, пародонтита и дисбактериоза полости рта: новая роль микробиоты полости рта
• Взаимосвязи между микробиомами полости рта и кишечника
• Межслизистая связь между ртом и кишечником при комменсальном патобионтном колите
• Микробиота полости рта-кишечника и артрит: есть ли доказательная ось?
• Пероральные патогены в крови увеличивают риск инсульта

Литература

1. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Hamady, M.; Fraser-Liggett, C.M.; Knight, R.; Gordon, J.I. The human microbiome project. Nature 2007, 449, 804–810. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Lozupone, C.A.; Stombaugh, J.I.; Gordon, J.I.; Jansson, J.K.; Knight, R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 2012, 489, 220–230. [Google Scholar] [CrossRef]
3. The Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 2012, 486, 207–214. [Google Scholar] [CrossRef]
4. The Human Microbiome Project Consortium. A framework for human microbiome research. Nature 2012, 486, 215–221. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Lynch, S.V.; Pedersen, O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 2369–2379. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Round, J.L.; Mazmanian, S.K. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9, 313–323. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Roy, S.; Trinchieri, G. Microbiota: A key orchestrator of cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 2017, 17, 271–285. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Sekirov, I.; Russell, S.L.; Antunes, L.C.; Finlay, B.B. Gut microbiota in health and disease. Physiol. Rev. 2010, 90, 859–904. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Group, N.H.W.; Peterson, J.; Garges, S.; Giovanni, M.; McInnes, P.; Wang, L.; Schloss, J.A.; Bonazzi, V.; McEwen, J.E.; Wetterstrand, K.A.; et al. The NIH Human Microbiome Project. Genome Res. 2009, 19, 2317–2323. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Cryan, J.F.; O’Riordan, K.J.; Cowan, C.S.M.; Sandhu, K.V.; Bastiaanssen, T.F.S.; Boehme, M.; Codagnone, M.G.; Cussotto, S.; Fulling, C.; Golubeva, A.V.; et al. The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiol. Rev. 2019, 99, 1877–2013. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Wypych, T.P.; Wickramasinghe, L.C.; Marsland, B.J. The influence of the microbiome on respiratory health. Nat. Immunol. 2019, 20, 1279–1290. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Olsen, I.; Yamazaki, K. Can oral bacteria affect the microbiome of the gut? J. Oral Microbiol. 2019, 11, 1586422. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Schmidt, T.S.; Hayward, M.R.; Coelho, L.P.; Li, S.S.; Costea, P.I.; Voigt, A.Y.; Wirbel, J.; Maistrenko, O.M.; Alves, R.J.; Bergsten, E.; et al. Extensive transmission of microbes along the gastrointestinal tract. Elife 2019, 8. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Shaffer, M.; Lozupone, C. Prevalence and Source of Fecal and Oral Bacteria on Infant, Child, and Adult Hands. mSystems 2018, 3. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Avila, M.; Ojcius, D.M.; Yilmaz, O. The oral microbiota: Living with a permanent guest. DNA Cell Biol. 2009, 28, 405–411. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Dewhirst, F.E.; Chen, T.; Izard, J.; Paster, B.J.; Tanner, A.C.; Yu, W.H.; Lakshmanan, A.; Wade, W.G. The human oral microbiome. J. Bacteriol. 2010, 192, 5002–5017. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Sharma, N.; Bhatia, S.; Sodhi, A.S.; Batra, N. Oral microbiome and health. AIMS Microbiol. 2018, 4, 42–66. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Sultan, A.S.; Kong, E.F.; Rizk, A.M.; Jabra-Rizk, M.A. The oral microbiome: A Lesson in coexistence. PLoS Pathog. 2018, 14, e1006719. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Aas, J.A.; Paster, B.J.; Stokes, L.N.; Olsen, I.; Dewhirst, F.E. Defining the normal bacterial flora of the oral cavity. J. Clin. Microbiol. 2005, 43, 5721–5732. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Segata, N.; Haake, S.K.; Mannon, P.; Lemon, K.P.; Waldron, L.; Gevers, D.; Huttenhower, C.; Izard, J. Composition of the adult digestive tract bacterial microbiome based on seven mouth surfaces, tonsils, throat and stool samples. Genome Biol. 2012, 13, R42. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Chattopadhyay, I.; Verma, M.; Panda, M. Role of Oral Microbiome Signatures in Diagnosis and Prognosis of Oral Cancer. Technol. Cancer Res. Treat. 2019, 18, 1533033819867354. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Baker, J.L.; Edlund, A. Exploiting the Oral Microbiome to Prevent Tooth Decay: Has Evolution Already Provided the Best Tools? Front. Microbiol. 2018, 9, 3323. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Kilian, M.; Chapple, I.L.; Hannig, M.; Marsh, P.D.; Meuric, V.; Pedersen, A.M.; Tonetti, M.S.; Wade, W.G.; Zaura, E. The oral microbiome—An update for oral healthcare professionals. Br. Dent. J. 2016, 221, 657–666. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Hooper, L.V.; Gordon, J.I. Commensal host-bacterial relationships in the gut. Science 2001, 292, 1115–1118. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Arumugam, M.; Raes, J.; Pelletier, E.; Le Paslier, D.; Yamada, T.; Mende, D.R.; Fernandes, G.R.; Tap, J.; Bruls, T.; Batto, J.M.; et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011, 473, 174–180. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, G.A.D.; Gasbarrini, A.; Mele, M.C. What is the Healthy Gut Microbiota Composition? A Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases. Microorganisms 2019, 7, 14. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Valdes, A.M.; Walter, J.; Segal, E.; Spector, T.D. Role of the gut microbiota in nutrition and health. BMJ 2018, 361, k2179. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Martinsen, T.C.; Bergh, K.; Waldum, H.L. Gastric juice: A barrier against infectious diseases. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2005, 96, 94–102. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Ridlon, J.M.; Kang, D.J.; Hylemon, P.B.; Bajaj, J.S. Bile acids and the gut microbiome. Curr. Opin. Gastroenterol. 2014, 30, 332–338. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Leonard, J.; Marshall, J.K.; Moayyedi, P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am. J. Gastroenterol. 2007, 102, 2047–2056, quiz 2057. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. McDonald, E.G.; Milligan, J.; Frenette, C.; Lee, T.C. Continuous Proton Pump Inhibitor Therapy and the Associated Risk of Recurrent Clostridium difficile Infection. JAMA Intern. Med. 2015, 175, 784–791. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Imhann, F.; Bonder, M.J.; Vich Vila, A.; Fu, J.; Mujagic, Z.; Vork, L.; Tigchelaar, E.F.; Jankipersadsing, S.A.; Cenit, M.C.; Harmsen, H.J.; et al. Proton pump inhibitors affect the gut microbiome. Gut 2016, 65, 740–748. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Begley, M.; Gahan, C.G.; Hill, C. The interaction between bacteria and bile. FEMS Microbiol. Rev. 2005, 29, 625–651. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Merritt, M.E.; Donaldson, J.R. Effect of bile salts on the DNA and membrane integrity of enteric bacteria. J. Med. Microbiol. 2009, 58, 1533–1541. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Belkaid, Y.; Hand, T.W. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell 2014, 157, 121–141. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Kho, Z.Y.; Lal, S.K. The Human Gut Microbiome—A Potential Controller of Wellness and Disease. Front. Microbiol. 2018, 9, 1835. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Al-Asmakh, M.; Zadjali, F. Use of Germ-Free Animal Models in Microbiota-Related Research. J. Microbiol. Biotechnol. 2015, 25, 1583–1588. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Kostic, A.D.; Howitt, M.R.; Garrett, W.S. Exploring host-microbiota interactions in animal models and humans. Genes Dev. 2013, 27, 701–718. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Hoverstad, T.; Midtvedt, T. Short-chain fatty acids in germfree mice and rats. J. Nutr. 1986, 116, 1772–1776. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Rabot, S.; Membrez, M.; Bruneau, A.; Gerard, P.; Harach, T.; Moser, M.; Raymond, F.; Mansourian, R.; Chou, C.J. Germ-free C57BL/6J mice are resistant to high-fat-diet-induced insulin resistance and have altered cholesterol metabolism. FASEB J. 2010, 24, 4948–4959. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Backhed, F.; Ding, H.; Wang, T.; Hooper, L.V.; Koh, G.Y.; Nagy, A.; Semenkovich, C.F.; Gordon, J.I. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 15718–15723. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Ding, S.; Chi, M.M.; Scull, B.P.; Rigby, R.; Schwerbrock, N.M.; Magness, S.; Jobin, C.; Lund, P.K. High-fat diet: Bacteria interactions promote intestinal inflammation which precedes and correlates with obesity and insulin resistance in mouse. PLoS ONE 2010, 5, e12191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Cebra, J.J. Influences of microbiota on intestinal immune system development. Am. J. Clin. Nutr. 1999, 69, 1046S–1051S. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. El Aidy, S.; van Baarlen, P.; Derrien, M.; Lindenbergh-Kortleve, D.J.; Hooiveld, G.; Levenez, F.; Dore, J.; Dekker, J.; Samsom, J.N.; Nieuwenhuis, E.E.; et al. Temporal and spatial interplay of microbiota and intestinal mucosa drive establishment of immune homeostasis in conventionalized mice. Mucosal Immunol. 2012, 5, 567–579. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Hansen, C.H.; Nielsen, D.S.; Kverka, M.; Zakostelska, Z.; Klimesova, K.; Hudcovic, T.; Tlaskalova-Hogenova, H.; Hansen, A.K. Patterns of early gut colonization shape future immune responses of the host. PLoS ONE 2012, 7, e34043. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Zarco, M.F.; Vess, T.J.; Ginsburg, G.S. The oral microbiome in health and disease and the potential impact on personalized dental medicine. Oral Dis. 2012, 18, 109–120. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Darveau, R.P.; Hajishengallis, G.; Curtis, M.A. Porphyromonas gingivalis as a potential community activist for disease. J. Dent. Res. 2012, 91, 816–820. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Forssten, S.D.; Bjorklund, M.; Ouwehand, A.C. Streptococcus mutans, caries and simulation models. Nutrients 2010, 2, 290–298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Mager, D.L.; Haffajee, A.D.; Devlin, P.M.; Norris, C.M.; Posner, M.R.; Goodson, J.M. The salivary microbiota as a diagnostic indicator of oral cancer: A descriptive, non-randomized study of cancer-free and oral squamous cell carcinoma subjects. J. Transl. Med. 2005, 3, 27. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Pushalkar, S.; Mane, S.P.; Ji, X.; Li, Y.; Evans, C.; Crasta, O.R.; Morse, D.; Meagher, R.; Singh, A.; Saxena, D. Microbial diversity in saliva of oral squamous cell carcinoma. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2011, 61, 269–277. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Zhang, Z.; Yang, J.; Feng, Q.; Chen, B.; Li, M.; Liang, C.; Li, M.; Li, Z.; Xu, Q.; Zhang, L.; et al. Compositional and Functional Analysis of the Microbiome in Tissue and Saliva of Oral Squamous Cell Carcinoma. Front. Microbiol. 2019, 10, 1439. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Zhao, H.; Chu, M.; Huang, Z.; Yang, X.; Ran, S.; Hu, B.; Zhang, C.; Liang, J. Variations in oral microbiota associated with oral cancer. Sci. Rep. 2017, 7, 11773. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Stashenko, P.; Yost, S.; Choi, Y.; Danciu, T.; Chen, T.; Yoganathan, S.; Kressirer, C.; Ruiz-Tourrella, M.; Das, B.; Kokaras, A.; et al. The Oral Mouse Microbiome Promotes Tumorigenesis in Oral Squamous Cell Carcinoma. mSystems 2019, 4. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Gao, L.; Xu, T.; Huang, G.; Jiang, S.; Gu, Y.; Chen, F. Oral microbiomes: More and more importance in oral cavity and whole body. Protein Cell 2018, 9, 488–500. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Wade, W.G. The oral microbiome in health and disease. Pharmacol. Res. 2013, 69, 137–143. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Sureda, A.; Daglia, M.; Arguelles Castilla, S.; Sanadgol, N.; Fazel Nabavi, S.; Khan, H.; Belwal, T.; Jeandet, P.; Marchese, A.; Pistollato, F.; et al. Oral microbiota and Alzheimer’s disease: Do all roads lead to Rome? Pharmacol. Res. 2020, 151, 104582. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Tsai, C.; Hayes, C.; Taylor, G.W. Glycemic control of type 2 diabetes and severe periodontal disease in the US adult population. Community Dent. Oral Epidemiol. 2002, 30, 182–192. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Mesa, F.; Magan-Fernandez, A.; Castellino, G.; Chianetta, R.; Nibali, L.; Rizzo, M. Periodontitis and mechanisms of cardiometabolic risk: Novel insights and future perspectives. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2019, 1865, 476–484. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Liu, X.X.; Jiao, B.; Liao, X.X.; Guo, L.N.; Yuan, Z.H.; Wang, X.; Xiao, X.W.; Zhang, X.Y.; Tang, B.S.; Shen, L. Analysis of Salivary Microbiome in Patients with Alzheimer’s Disease. J. Alzheimers Dis. 2019, 72, 633–640. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Bathini, P.; Foucras, S.; Dupanloup, I.; Imeri, H.; Perna, A.; Berruex, J.L.; Doucey, M.A.; Annoni, J.M.; Auber Alberi, L. Classifying dementia progression using microbial profiling of saliva. Alzheimers Dement. 2020, 12, e12000. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. de Groot, P.F.; Belzer, C.; Aydin, O.; Levin, E.; Levels, J.H.; Aalvink, S.; Boot, F.; Holleman, F.; van Raalte, D.H.; Scheithauer, T.P.; et al. Distinct fecal and oral microbiota composition in human type 1 diabetes, an observational study. PLoS ONE 2017, 12, e0188475. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Fak, F.; Tremaroli, V.; Bergstrom, G.; Backhed, F. Oral microbiota in patients with atherosclerosis. Atherosclerosis 2015, 243, 573–578. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Jia, L.; Han, N.; Du, J.; Guo, L.; Luo, Z.; Liu, Y. Pathogenesis of Important Virulence Factors of Porphyromonas gingivalis via Toll-Like Receptors. Front. Cell Infect. Microbiol. 2019, 9, 262. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Kleinstein, S.E.; Nelson, K.E.; Freire, M. Inflammatory Networks Linking Oral Microbiome with Systemic Health and Disease. J. Dent. Res. 2020, 99, 1131–1139. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Chu, H.; Mazmanian, S.K. Innate immune recognition of the microbiota promotes host-microbial symbiosis. Nat. Immunol. 2013, 14, 668–675. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Yu, J.C.; Khodadadi, H.; Baban, B. Innate immunity and oral microbiome: A personalized, predictive, and preventive approach to the management of oral diseases. EPMA J. 2019, 10, 43–50. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Flemer, B.; Warren, R.D.; Barrett, M.P.; Cisek, K.; Das, A.; Jeffery, I.B.; Hurley, E.; O’Riordain, M.; Shanahan, F.; O’Toole, P.W. The oral microbiota in colorectal cancer is distinctive and predictive. Gut 2018, 67, 1454–1463. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Gaiser, R.A.; Halimi, A.; Alkharaan, H.; Lu, L.; Davanian, H.; Healy, K.; Hugerth, L.W.; Ateeb, Z.; Valente, R.; Fernandez Moro, C.; et al. Enrichment of oral microbiota in early cystic precursors to invasive pancreatic cancer. Gut 2019, 68, 2186–2194. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Poole, S.; Singhrao, S.K.; Kesavalu, L.; Curtis, M.A.; Crean, S. Determining the presence of periodontopathic virulence factors in short-term postmortem Alzheimer’s disease brain tissue. J. Alzheimers Dis. 2013, 36, 665–677. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Dominy, S.S.; Lynch, C.; Ermini, F.; Benedyk, M.; Marczyk, A.; Konradi, A.; Nguyen, M.; Haditsch, U.; Raha, D.; Griffin, C.; et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci. Adv. 2019, 5, eaau3333. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Ilievski, V.; Zuchowska, P.K.; Green, S.J.; Toth, P.T.; Ragozzino, M.E.; Le, K.; Aljewari, H.W.; O’Brien-Simpson, N.M.; Reynolds, E.C.; Watanabe, K. Chronic oral application of a periodontal pathogen results in brain inflammation, neurodegeneration and amyloid beta production in wild type mice. PLoS ONE 2018, 13, e0204941. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Chhibber-Goel, J.; Singhal, V.; Bhowmik, D.; Vivek, R.; Parakh, N.; Bhargava, B.; Sharma, A. Linkages between oral commensal bacteria and atherosclerotic plaques in coronary artery disease patients. NPJ Biofilms Microbiomes 2016, 2, 7. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Huh, J.W.; Roh, T.Y. Opportunistic detection of Fusobacterium nucleatum as a marker for the early gut microbial dysbiosis. BMC Microbiol. 2020, 20, 208. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Strauss, J.; Kaplan, G.G.; Beck, P.L.; Rioux, K.; Panaccione, R.; Devinney, R.; Lynch, T.; Allen-Vercoe, E. Invasive potential of gut mucosa-derived Fusobacterium nucleatum positively correlates with IBD status of the host. Inflamm. Bowel Dis. 2011, 17, 1971–1978. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Chung, M.; Zhao, N.; Meier, R.; Koestler, D.C.; Del Castillo, E.; Wu, G.J.; Paster, B.J.; Charpentier, K.; Izard, J.; Kelsey, K.T.; et al. Oral, intestinal, and pancreatic microbiomes are correlated and exhibit co-abundance in patients with pancreatic cancer and other gastrointestinal diseases. Cancer Res. 2020, 80, 52. [Google Scholar]
77. Tennant, S.M.; Hartland, E.L.; Phumoonna, T.; Lyras, D.; Rood, J.I.; Robins-Browne, R.M.; van Driel, I.R. Influence of gastric acid on susceptibility to infection with ingested bacterial pathogens. Infect. Immun. 2008, 76, 639–645. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Nagpal, R.; Mainali, R.; Ahmadi, S.; Wang, S.; Singh, R.; Kavanagh, K.; Kitzman, D.W.; Kushugulova, A.; Marotta, F.; Yadav, H. Gut microbiome and aging: Physiological and mechanistic insights. Nutr. Healthy Aging 2018, 4, 267–285. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Sovran, B.; Hugenholtz, F.; Elderman, M.; Van Beek, A.A.; Graversen, K.; Huijskes, M.; Boekschoten, M.V.; Savelkoul, H.F.J.; De Vos, P.; Dekker, J.; et al. Age-associated Impairment of the Mucus Barrier Function is Associated with Profound Changes in Microbiota and Immunity. Sci. Rep. 2019, 9, 1437. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Makino, H. Bifidobacterial strains in the intestines of newborns originate from their mothers. Biosci. Microbiota Food Health 2018, 37, 79–85. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
81. Toda, K.; Hisata, K.; Satoh, T.; Katsumata, N.; Odamaki, T.; Mitsuyama, E.; Katayama, T.; Kuhara, T.; Aisaka, K.; Shimizu, T.; et al. Neonatal oral fluid as a transmission route for bifidobacteria to the infant gut immediately after birth. Sci. Rep. 2019, 9, 8692. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Iwauchi, M.; Horigome, A.; Ishikawa, K.; Mikuni, A.; Nakano, M.; Xiao, J.Z.; Odamaki, T.; Hironaka, S. Relationship between oral and gut microbiota in elderly people. Immun. Inflamm. Dis. 2019, 7, 229–236. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Odamaki, T.; Kato, K.; Sugahara, H.; Hashikura, N.; Takahashi, S.; Xiao, J.Z.; Abe, F.; Osawa, R. Age-related changes in gut microbiota composition from newborn to centenarian: A cross-sectional study. BMC Microbiol. 2016, 16, 90. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Li, B.; Ge, Y.; Cheng, L.; Zeng, B.; Yu, J.; Peng, X.; Zhao, J.; Li, W.; Ren, B.; Li, M.; et al. Oral bacteria colonize and compete with gut microbiota in gnotobiotic mice. Int. J. Oral Sci. 2019, 11, 10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Del Castillo, E.; Meier, R.; Chung, M.; Koestler, D.C.; Chen, T.; Paster, B.J.; Charpentier, K.P.; Kelsey, K.T.; Izard, J.; Michaud, D.S. The Microbiomes of Pancreatic and Duodenum Tissue Overlap and Are Highly Subject Specific but Differ between Pancreatic Cancer and Noncancer Subjects. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2019, 28, 370–383. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Gevers, D.; Kugathasan, S.; Denson, L.A.; Vazquez-Baeza, Y.; Van Treuren, W.; Ren, B.; Schwager, E.; Knights, D.; Song, S.J.; Yassour, M.; et al. The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn’s disease. Cell Host Microbe 2014, 15, 382–392. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Nakatsu, G.; Li, X.; Zhou, H.; Sheng, J.; Wong, S.H.; Wu, W.K.; Ng, S.C.; Tsoi, H.; Dong, Y.; Zhang, N.; et al. Gut mucosal microbiome across stages of colorectal carcinogenesis. Nat. Commun. 2015, 6, 8727. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Ding, T.; Schloss, P.D. Dynamics and associations of microbial community types across the human body. Nature 2014, 509, 357–360. [Google Scholar] [CrossRef]
89. de Graaf, M.; Beck, R.; Caccio, S.M.; Duim, B.; Fraaij, P.; Le Guyader, F.S.; Lecuit, M.; Le Pendu, J.; de Wit, E.; Schultsz, C. Sustained fecal-oral human-to-human transmission following a zoonotic event. Curr. Opin. Virol. 2017, 22, 1–6. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Ayele, B.H.; Geleto, A.; Ayana, D.A.; Redi, M. Prevalence of feco-oral transmitted protozoan infections and associated factors among university students in Ethiopia: A cross-sectional study. BMC Infect. Dis. 2019, 19, 499. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Reid, B.; Orgle, J.; Roy, K.; Pongolani, C.; Chileshe, M.; Stoltzfus, R. Characterizing Potential Risks of Fecal-Oral Microbial Transmission for Infants and Young Children in Rural Zambia. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2018, 98, 816–823. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Gaetti-Jardim, E., Jr.; Jardim, E.C.G.; Schweitzer, C.M.; da Silva, J.C.L.; Oliveira, M.M.; Masocatto, D.C.; Dos Santos, C.M. Supragingival and subgingival microbiota from patients with poor oral hygiene submitted to radiotherapy for head and neck cancer treatment. Arch. Oral Biol. 2018, 90, 45–52. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Schuurhuis, J.M.; Stokman, M.A.; Witjes, M.J.; Langendijk, J.A.; van Winkelhoff, A.J.; Vissink, A.; Spijkervet, F.K. Head and neck intensity modulated radiation therapy leads to an increase of opportunistic oral pathogens. Oral Oncol. 2016, 58, 32–40. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Ciocca, M. Clinical course and consequences of hepatitis A infection. Vaccine 2000, 18 (Suppl. 1), S71–S74. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Tahaei, S.M.; Mohebbi, S.R.; Zali, M.R. Enteric hepatitis viruses. Gastroenterol. Hepatol. Bed Bench 2012, 5, 7–15. [Google Scholar] [PubMed]
96. Kotwal, G.; Cannon, J.L. Environmental persistence and transfer of enteric viruses. Curr. Opin. Virol. 2014, 4, 37–43. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Karst, S.M. The influence of commensal bacteria on infection with enteric viruses. Nat. Rev. Microbiol. 2016, 14, 197–204. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Sehgal, R.; Bedi, O.; Trehanpati, N. Role of Microbiota in Pathogenesis and Management of Viral Hepatitis. Front. Cell Infect. Microbiol. 2020, 10, 341. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Wu, J.; Huang, F.; Ling, Z.; Liu, S.; Liu, J.; Fan, J.; Yu, J.; Wang, W.; Jin, X.; Meng, Y.; et al. Altered faecal microbiota on the expression of Th cells responses in the exacerbation of patients with hepatitis E infection. J. Viral Hepat. 2020, 27, 1243–1252. [Google Scholar] [CrossRef]
100. 100. Kreuzer, S.; Machnowska, P.; Assmus, J.; Sieber, M.; Pieper, R.; Schmidt, M.F.; Brockmann, G.A.; Scharek-Tedin, L.; Johne, R. Feeding of the probiotic bacterium Enterococcus faecium NCIMB 10415 differentially affects shedding of enteric viruses in pigs. Vet. Res. 2012, 43, 58. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
101. 101. Bui, D.; Brown, H.E.; Harris, R.B.; Oren, E. Serologic Evidence for Fecal-Oral Transmission of Helicobacter pylori. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2016, 94, 82–88. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. 102. De Schryver, A.; Van Winckel, M.; Cornelis, K.; Moens, G.; Devlies, G.; De Backer, G. Helicobacter pylori infection: Further evidence for the role of feco-oral transmission. Helicobacter 2006, 11, 523–528. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. 103. Manichanh, C.; Rigottier-Gois, L.; Bonnaud, E.; Gloux, K.; Pelletier, E.; Frangeul, L.; Nalin, R.; Jarrin, C.; Chardon, P.; Marteau, P.; et al. Reduced diversity of faecal microbiota in Crohn’s disease revealed by a metagenomic approach. Gut 2006, 55, 205–211. [Google Scholar] [CrossRef]
104. 104. Ott, S.J.; Musfeldt, M.; Wenderoth, D.F.; Hampe, J.; Brant, O.; Folsch, U.R.; Timmis, K.N.; Schreiber, S. Reduction in diversity of the colonic mucosa associated bacterial microflora in patients with active inflammatory bowel disease. Gut 2004, 53, 685–693. [Google Scholar] [CrossRef]
105. 105. Prosberg, M.; Bendtsen, F.; Vind, I.; Petersen, A.M.; Gluud, L.L. The association between the gut microbiota and the inflammatory bowel disease activity: A systematic review and meta-analysis. Scand. J. Gastroenterol. 2016, 51, 1407–1415. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. 106. Walker, A.W.; Sanderson, J.D.; Churcher, C.; Parkes, G.C.; Hudspith, B.N.; Rayment, N.; Brostoff, J.; Parkhill, J.; Dougan, G.; Petrovska, L. High-throughput clone library analysis of the mucosa-associated microbiota reveals dysbiosis and differences between inflamed and non-inflamed regions of the intestine in inflammatory bowel disease. BMC Microbiol. 2011, 11, 7. [Google Scholar] [CrossRef]
107. 107. Kleessen, B.; Kroesen, A.J.; Buhr, H.J.; Blaut, M. Mucosal and invading bacteria in patients with inflammatory bowel disease compared with controls. Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 1034–1041. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. 108. Mylonaki, M.; Rayment, N.B.; Rampton, D.S.; Hudspith, B.N.; Brostoff, J. Molecular characterization of rectal mucosa-associated bacterial flora in inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2005, 11, 481–487. [Google Scholar] [CrossRef]
109. 109. Seedorf, H.; Griffin, N.W.; Ridaura, V.K.; Reyes, A.; Cheng, J.; Rey, F.E.; Smith, M.I.; Simon, G.M.; Scheffrahn, R.H.; Woebken, D.; et al. Bacteria from diverse habitats colonize and compete in the mouse gut. Cell 2014, 159, 253–266. [Google Scholar] [CrossRef]
110. 110. Peeters, M.; Geypens, B.; Claus, D.; Nevens, H.; Ghoos, Y.; Verbeke, G.; Baert, F.; Vermeire, S.; Vlietinck, R.; Rutgeerts, P. Clustering of increased small intestinal permeability in families with Crohn’s disease. Gastroenterology 1997, 113, 802–807. [Google Scholar] [CrossRef]
111. 111. Schmitz, H.; Barmeyer, C.; Fromm, M.; Runkel, N.; Foss, H.D.; Bentzel, C.J.; Riecken, E.O.; Schulzke, J.D. Altered tight junction structure contributes to the impaired epithelial barrier function in ulcerative colitis. Gastroenterology 1999, 116, 301–309. [Google Scholar] [CrossRef]
112. 112. Brennan, C.A.; Garrett, W.S. Fusobacterium nucleatum—Symbiont, opportunist and oncobacterium. Nat. Rev. Microbiol. 2019, 17, 156–166. [Google Scholar] [CrossRef]
113. 113. Gu, X.; Song, L.J.; Li, L.X.; Liu, T.; Zhang, M.M.; Li, Z.; Wang, P.; Li, M.; Zuo, X.L. Fusobacterium nucleatum Causes Microbial Dysbiosis and Exacerbates Visceral Hypersensitivity in a Colonization-Independent Manner. Front. Microbiol. 2020, 11, 1281. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. 114. Atarashi, K.; Suda, W.; Luo, C.; Kawaguchi, T.; Motoo, I.; Narushima, S.; Kiguchi, Y.; Yasuma, K.; Watanabe, E.; Tanoue, T.; et al. Ectopic colonization of oral bacteria in the intestine drives TH1 cell induction and inflammation. Science 2017, 358, 359–365. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. 115. Curtis, M.A.; Diaz, P.I.; Van Dyke, T.E. The role of the microbiota in periodontal disease. Periodontology 2000 2020, 83, 14–25. [Google Scholar] [CrossRef]
116. 116. Flak, M.B.; Colas, R.A.; Munoz-Atienza, E.; Curtis, M.A.; Dalli, J.; Pitzalis, C. Inflammatory arthritis disrupts gut resolution mechanisms, promoting barrier breakdown by Porphyromonas gingivalis. JCI Insight 2019, 4. [Google Scholar] [CrossRef]
117. 117. Nakajima, M.; Arimatsu, K.; Kato, T.; Matsuda, Y.; Minagawa, T.; Takahashi, N.; Ohno, H.; Yamazaki, K. Oral Administration of P. gingivalis Induces Dysbiosis of Gut Microbiota and Impaired Barrier Function Leading to Dissemination of Enterobacteria to the Liver. PLoS ONE 2015, 10, e0134234. [Google Scholar] [CrossRef]
118. 118. Kobayashi, R.; Ogawa, Y.; Hashizume-Takizawa, T.; Kurita-Ochiai, T. Oral bacteria affect the gut microbiome and intestinal immunity. Pathog. Dis. 2020, 78. [Google Scholar] [CrossRef]
119. 119. Kato, T.; Yamazaki, K.; Nakajima, M.; Date, Y.; Kikuchi, J.; Hase, K.; Ohno, H.; Yamazaki, K. Oral Administration of Porphyromonas gingivalis Alters the Gut Microbiome and Serum Metabolome. mSphere 2018, 3. [Google Scholar] [CrossRef]
120. 120. Arimatsu, K.; Yamada, H.; Miyazawa, H.; Minagawa, T.; Nakajima, M.; Ryder, M.I.; Gotoh, K.; Motooka, D.; Nakamura, S.; Iida, T.; et al. Oral pathobiont induces systemic inflammation and metabolic changes associated with alteration of gut microbiota. Sci. Rep. 2014, 4, 4828. [Google Scholar] [CrossRef]
121. 121. Maekawa, T.; Krauss, J.L.; Abe, T.; Jotwani, R.; Triantafilou, M.; Triantafilou, K.; Hashim, A.; Hoch, S.; Curtis, M.A.; Nussbaum, G.; et al. Porphyromonas gingivalis manipulates complement and TLR signaling to uncouple bacterial clearance from inflammation and promote dysbiosis. Cell Host Microbe 2014, 15, 768–778. [Google Scholar] [CrossRef]
122. 122. She, Y.Y.; Kong, X.B.; Ge, Y.P.; Liu, Z.Y.; Chen, J.Y.; Jiang, J.W.; Jiang, H.B.; Fang, S.L. Periodontitis and inflammatory bowel disease: A meta-analysis. BMC Oral Health 2020, 20, 67. [Google Scholar] [CrossRef]
123. 123. Lorenzo-Pouso, A.I.; Castelo-Baz, P.; Rodriguez-Zorrilla, S.; Perez-Sayans, M.; Vega, P. Association between periodontal disease and inflammatory bowel disease: A systematic review and meta-analysis. Acta Odontol. Scand. 2020, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef]
124. 124. Said, H.S.; Suda, W.; Nakagome, S.; Chinen, H.; Oshima, K.; Kim, S.; Kimura, R.; Iraha, A.; Ishida, H.; Fujita, J.; et al. Dysbiosis of salivary microbiota in inflammatory bowel disease and its association with oral immunological biomarkers. DNA Res. 2014, 21, 15–25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. 125. Rautava, J.; Pinnell, L.J.; Vong, L.; Akseer, N.; Assa, A.; Sherman, P.M. Oral microbiome composition changes in mouse models of colitis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 30, 521–527. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. 126. Rawla, P.; Sunkara, T.; Barsouk, A. Epidemiology of colorectal cancer: Incidence, mortality, survival, and risk factors. Prz. Gastroenterol. 2019, 14, 89–103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. 127. Triantafillidis, J.K.; Nasioulas, G.; Kosmidis, P.A. Colorectal cancer and inflammatory bowel disease: Epidemiology, risk factors, mechanisms of carcinogenesis and prevention strategies. Anticancer Res. 2009, 29, 2727–2737. [Google Scholar]
128. 128. Brennan, C.A.; Garrett, W.S. Gut Microbiota, Inflammation, and Colorectal Cancer. Annu. Rev. Microbiol. 2016, 70, 395–411. [Google Scholar] [CrossRef]
129. 129. Sun, J.; Kato, I. Gut microbiota, inflammation and colorectal cancer. Genes Dis. 2016, 3, 130–143. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
130. 130. Ahn, J.; Sinha, R.; Pei, Z.; Dominianni, C.; Wu, J.; Shi, J.; Goedert, J.J.; Hayes, R.B.; Yang, L. Human gut microbiome and risk for colorectal cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2013, 105, 1907–1911. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
131. 131. Wang, T.; Cai, G.; Qiu, Y.; Fei, N.; Zhang, M.; Pang, X.; Jia, W.; Cai, S.; Zhao, L. Structural segregation of gut microbiota between colorectal cancer patients and healthy volunteers. ISME J. 2012, 6, 320–329. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
132. 132. Wirth, U.; Garzetti, D.; Jochum, L.M.; Spriewald, S.; Kuhn, F.; Ilmer, M.; Lee, S.M.L.; Niess, H.; Bazhin, A.V.; Andrassy, J.; et al. Microbiome Analysis from Paired Mucosal and Fecal Samples of a Colorectal Cancer Biobank. Cancers 2020, 12, 3702. [Google Scholar] [CrossRef]
133. 133. Son, J.S.; Khair, S.; Pettet, D.W., 3rd; Ouyang, N.; Tian, X.; Zhang, Y.; Zhu, W.; Mackenzie, G.G.; Robertson, C.E.; Ir, D.; et al. Altered Interactions between the Gut Microbiome and Colonic Mucosa Precede Polyposis in APCMin/+ Mice. PLoS ONE 2015, 10, e0127985. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. 134. Zackular, J.P.; Baxter, N.T.; Iverson, K.D.; Sadler, W.D.; Petrosino, J.F.; Chen, G.Y.; Schloss, P.D. The gut microbiome modulates colon tumorigenesis. mBio 2013, 4, e00692-13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. 135. Arthur, J.C.; Perez-Chanona, E.; Muhlbauer, M.; Tomkovich, S.; Uronis, J.M.; Fan, T.J.; Campbell, B.J.; Abujamel, T.; Dogan, B.; Rogers, A.B.; et al. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota. Science 2012, 338, 120–123. [Google Scholar] [CrossRef]
136. 136. Wong, S.H.; Zhao, L.; Zhang, X.; Nakatsu, G.; Han, J.; Xu, W.; Xiao, X.; Kwong, T.N.Y.; Tsoi, H.; Wu, W.K.K.; et al. Gavage of Fecal Samples From Patients With Colorectal Cancer Promotes Intestinal Carcinogenesis in Germ-Free and Conventional Mice. Gastroenterology 2017, 153, 1621–1633.e1626. [Google Scholar] [CrossRef]
137. 137. Castellarin, M.; Warren, R.L.; Freeman, J.D.; Dreolini, L.; Krzywinski, M.; Strauss, J.; Barnes, R.; Watson, P.; Allen-Vercoe, E.; Moore, R.A.; et al. Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma. Genome Res. 2012, 22, 299–306. [Google Scholar] [CrossRef]
138. 138. Kostic, A.D.; Gevers, D.; Pedamallu, C.S.; Michaud, M.; Duke, F.; Earl, A.M.; Ojesina, A.I.; Jung, J.; Bass, A.J.; Tabernero, J.; et al. Genomic analysis identifies association of Fusobacterium with colorectal carcinoma. Genome Res. 2012, 22, 292–298. [Google Scholar] [CrossRef]
139. 139. Kostic, A.D.; Chun, E.; Robertson, L.; Glickman, J.N.; Gallini, C.A.; Michaud, M.; Clancy, T.E.; Chung, D.C.; Lochhead, P.; Hold, G.L.; et al. Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment. Cell Host Microbe 2013, 14, 207–215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
140. 140. Grivennikov, S.I.; Wang, K.; Mucida, D.; Stewart, C.A.; Schnabl, B.; Jauch, D.; Taniguchi, K.; Yu, G.Y.; Osterreicher, C.H.; Hung, K.E.; et al. Adenoma-linked barrier defects and microbial products drive IL-23/IL-17-mediated tumour growth. Nature 2012, 491, 254–258. [Google Scholar] [CrossRef]
141. 141. Soler, A.P.; Miller, R.D.; Laughlin, K.V.; Carp, N.Z.; Klurfeld, D.M.; Mullin, J.M. Increased tight junctional permeability is associated with the development of colon cancer. Carcinogenesis 1999, 20, 1425–1431. [Google Scholar] [CrossRef]
142. 142. Polak, D.; Shapira, L.; Weiss, E.I.; Houri-Haddad, Y. The role of coaggregation between Porphyromonas gingivalis and Fusobacterium nucleatum on the host response to mixed infection. J. Clin. Periodontol. 2012, 39, 617–625. [Google Scholar] [CrossRef]
143. 143. Polak, D.; Wilensky, A.; Shapira, L.; Halabi, A.; Goldstein, D.; Weiss, E.I.; Houri-Haddad, Y. Mouse model of experimental periodontitis induced by Porphyromonas gingivalis/Fusobacterium nucleatum infection: Bone loss and host response. J. Clin. Periodontol. 2009, 36, 406–410. [Google Scholar] [CrossRef]
144. 144. Mu, W.; Jia, Y.; Chen, X.; Li, H.; Wang, Z.; Cheng, B. Intracellular Porphyromonas gingivalis Promotes the Proliferation of Colorectal Cancer Cells via the MAPK/ERK Signaling Pathway. Front. Cell Infect. Microbiol. 2020, 10, 584798. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. 145. Ahn, J.; Segers, S.; Hayes, R.B. Periodontal disease, Porphyromonas gingivalis serum antibody levels and orodigestive cancer mortality. Carcinogenesis 2012, 33, 1055–1058. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. 146. Li, W.; Xu, J.; Zhang, R.; Li, Y.; Wang, J.; Zhang, X.; Lin, L. Is periodontal disease a risk indicator for colorectal cancer? A systematic review and meta-analysis. J. Clin. Periodontol. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
147. 147. Xuan, K.; Jha, A.R.; Zhao, T.; Uy, J.P.; Sun, C. Is periodontal disease associated with increased risk of colorectal cancer? A meta-analysis. Int. J. Dent. Hyg. 2021, 19, 50–61. [Google Scholar] [CrossRef]
148. 148. Dowman, J.K.; Tomlinson, J.W.; Newsome, P.N. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. QJM 2010, 103, 71–83. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
149. 149. Caussy, C.; Tripathi, A.; Humphrey, G.; Bassirian, S.; Singh, S.; Faulkner, C.; Bettencourt, R.; Rizo, E.; Richards, L.; Xu, Z.Z.; et al. A gut microbiome signature for cirrhosis due to nonalcoholic fatty liver disease. Nat. Commun. 2019, 10, 1406. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
150. 150. Loomba, R.; Seguritan, V.; Li, W.; Long, T.; Klitgord, N.; Bhatt, A.; Dulai, P.S.; Caussy, C.; Bettencourt, R.; Highlander, S.K.; et al. Gut Microbiome-Based Metagenomic Signature for Non-invasive Detection of Advanced Fibrosis in Human Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Cell Metab. 2017, 25, 1054–1062.e1055. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
151. 151. Zhu, L.; Baker, S.S.; Gill, C.; Liu, W.; Alkhouri, R.; Baker, R.D.; Gill, S.R. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: A connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology 2013, 57, 601–609. [Google Scholar] [CrossRef]
152. 152. Qin, N.; Yang, F.; Li, A.; Prifti, E.; Chen, Y.; Shao, L.; Guo, J.; Le Chatelier, E.; Yao, J.; Wu, L.; et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature 2014, 513, 59–64. [Google Scholar] [CrossRef]
153. 153. Mouzaki, M.; Comelli, E.M.; Arendt, B.M.; Bonengel, J.; Fung, S.K.; Fischer, S.E.; McGilvray, I.D.; Allard, J.P. Intestinal microbiota in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2013, 58, 120–127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
154. 154. Le Roy, T.; Llopis, M.; Lepage, P.; Bruneau, A.; Rabot, S.; Bevilacqua, C.; Martin, P.; Philippe, C.; Walker, F.; Bado, A.; et al. Intestinal microbiota determines development of non-alcoholic fatty liver disease in mice. Gut 2013, 62, 1787–1794. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
155. 155. Giannelli, V.; Di Gregorio, V.; Iebba, V.; Giusto, M.; Schippa, S.; Merli, M.; Thalheimer, U. Microbiota and the gut-liver axis: Bacterial translocation, inflammation and infection in cirrhosis. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 16795–16810. [Google Scholar] [CrossRef]
156. 156. Jungst, C.; Berg, T.; Cheng, J.; Green, R.M.; Jia, J.; Mason, A.L.; Lammert, F. Intrahepatic cholestasis in common chronic liver diseases. Eur. J. Clin. Investig. 2013, 43, 1069–1083. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. 157. Welsh, F.K.; Ramsden, C.W.; MacLennan, K.; Sheridan, M.B.; Barclay, G.R.; Guillou, P.J.; Reynolds, J.V. Increased intestinal permeability and altered mucosal immunity in cholestatic jaundice. Ann. Surg. 1998, 227, 205–212. [Google Scholar] [CrossRef]
158. 158. White, J.S.; Hoper, M.; Parks, R.W.; Clements, W.D.; Diamond, T. Patterns of bacterial translocation in experimental biliary obstruction. J. Surg. Res. 2006, 132, 80–84. [Google Scholar] [CrossRef]
159. 159. Kuzu, M.A.; Kale, I.T.; Col, C.; Tekeli, A.; Tanik, A.; Koksoy, C. Obstructive jaundice promotes bacterial translocation in humans. Hepatogastroenterology 1999, 46, 2159–2164. [Google Scholar]
160. 160. Wu, T.; Zhang, Z.; Liu, B.; Hou, D.; Liang, Y.; Zhang, J.; Shi, P. Gut microbiota dysbiosis and bacterial community assembly associated with cholesterol gallstones in large-scale study. BMC Genom. 2013, 14, 669. [Google Scholar] [CrossRef]
161. 161. Dubinkina, V.B.; Tyakht, A.V.; Odintsova, V.Y.; Yarygin, K.S.; Kovarsky, B.A.; Pavlenko, A.V.; Ischenko, D.S.; Popenko, A.S.; Alexeev, D.G.; Taraskina, A.Y.; et al. Links of gut microbiota composition with alcohol dependence syndrome and alcoholic liver disease. Microbiome 2017, 5, 141. [Google Scholar] [CrossRef]
162. 162. Bajaj, J.S.; Cox, I.J.; Betrapally, N.S.; Heuman, D.M.; Schubert, M.L.; Ratneswaran, M.; Hylemon, P.B.; White, M.B.; Daita, K.; Noble, N.A.; et al. Systems biology analysis of omeprazole therapy in cirrhosis demonstrates significant shifts in gut microbiota composition and function. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2014, 307, G951–G957. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
163. 163. Bajaj, J.S.; Betrapally, N.S.; Hylemon, P.B.; Heuman, D.M.; Daita, K.; White, M.B.; Unser, A.; Thacker, L.R.; Sanyal, A.J.; Kang, D.J.; et al. Salivary microbiota reflects changes in gut microbiota in cirrhosis with hepatic encephalopathy. Hepatology 2015, 62, 1260–1271. [Google Scholar] [CrossRef]
164. 164. Alazawi, W.; Bernabe, E.; Tai, D.; Janicki, T.; Kemos, P.; Samsuddin, S.; Syn, W.K.; Gillam, D.; Turner, W. Periodontitis is associated with significant hepatic fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. PLoS ONE 2017, 12, e0185902. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
165. 165. Gronkjaer, L.L. Periodontal disease and liver cirrhosis: A systematic review. SAGE Open Med. 2015, 3, 2050312115601122. [Google Scholar] [CrossRef]
166. 166. Gronkjaer, L.L.; Holmstrup, P.; Schou, S.; Kongstad, J.; Jepsen, P.; Vilstrup, H. Periodontitis in patients with cirrhosis: A cross-sectional study. BMC Oral Health 2018, 18, 22. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
167. 167. Guggenheimer, J.; Eghtesad, B.; Close, J.M.; Shay, C.; Fung, J.J. Dental health status of liver transplant candidates. Liver Transpl. 2007, 13, 280–286. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
168. 168. Yoneda, M.; Naka, S.; Nakano, K.; Wada, K.; Endo, H.; Mawatari, H.; Imajo, K.; Nomura, R.; Hokamura, K.; Ono, M.; et al. Involvement of a periodontal pathogen, Porphyromonas gingivalis on the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol. 2012, 12, 16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
169. 169. Nagao, Y.; Kawahigashi, Y.; Sata, M. Association of Periodontal Diseases and Liver Fibrosis in Patients With HCV and/or HBV infection. Hepat. Mon. 2014, 14, e23264. [Google Scholar] [CrossRef]
170. 170. Nakahara, T.; Hyogo, H.; Ono, A.; Nagaoki, Y.; Kawaoka, T.; Miki, D.; Tsuge, M.; Hiraga, N.; Hayes, C.N.; Hiramatsu, A.; et al. Involvement of Porphyromonas gingivalis in the progression of non-alcoholic fatty liver disease. J. Gastroenterol. 2018, 53, 269–280. [Google Scholar] [CrossRef]
171. 171. Nagasaki, A.; Sakamoto, S.; Chea, C.; Ishida, E.; Furusho, H.; Fujii, M.; Takata, T.; Miyauchi, M. Odontogenic infection by Porphyromonas gingivalis exacerbates fibrosis in NASH via hepatic stellate cell activation. Sci. Rep. 2020, 10, 4134. [Google Scholar] [CrossRef]
172. 172. Ramakrishna, G.; Rastogi, A.; Trehanpati, N.; Sen, B.; Khosla, R.; Sarin, S.K. From cirrhosis to hepatocellular carcinoma: New molecular insights on inflammation and cellular senescence. Liver Cancer 2013, 2, 367–383. [Google Scholar] [CrossRef]
173. 173. Dapito, D.H.; Mencin, A.; Gwak, G.Y.; Pradere, J.P.; Jang, M.K.; Mederacke, I.; Caviglia, J.M.; Khiabanian, H.; Adeyemi, A.; Bataller, R.; et al. Promotion of hepatocellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4. Cancer Cell 2012, 21, 504–516. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
174. 174. Mizutani, T.; Mitsuoka, T. Effect of intestinal bacteria on incidence of liver tumors in gnotobiotic C3H/He male mice. J. Natl. Cancer Inst. 1979, 63, 1365–1370. [Google Scholar] [PubMed]
175. 175. Ren, Z.; Li, A.; Jiang, J.; Zhou, L.; Yu, Z.; Lu, H.; Xie, H.; Chen, X.; Shao, L.; Zhang, R.; et al. Gut microbiome analysis as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for early hepatocellular carcinoma. Gut 2019, 68, 1014–1023. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
176. 176. Ni, J.; Huang, R.; Zhou, H.; Xu, X.; Li, Y.; Cao, P.; Zhong, K.; Ge, M.; Chen, X.; Hou, B.; et al. Analysis of the Relationship Between the Degree of Dysbiosis in Gut Microbiota and Prognosis at Different Stages of Primary Hepatocellular Carcinoma. Front. Microbiol. 2019, 10, 1458. [Google Scholar] [CrossRef]
177. 177. Grat, M.; Wronka, K.M.; Krasnodebski, M.; Masior, L.; Lewandowski, Z.; Kosinska, I.; Grat, K.; Stypulkowski, J.; Rejowski, S.; Wasilewicz, M.; et al. Profile of Gut Microbiota Associated With the Presence of Hepatocellular Cancer in Patients With Liver Cirrhosis. Transplant. Proc. 2016, 48, 1687–1691. [Google Scholar] [CrossRef]
178. 178. Lapidot, Y.; Amir, A.; Nosenko, R.; Uzan-Yulzari, A.; Veitsman, E.; Cohen-Ezra, O.; Davidov, Y.; Weiss, P.; Bradichevski, T.; Segev, S.; et al. Alterations in the Gut Microbiome in the Progression of Cirrhosis to Hepatocellular Carcinoma. mSystems 2020, 5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
179. 179. Fox, J.G.; Feng, Y.; Theve, E.J.; Raczynski, A.R.; Fiala, J.L.; Doernte, A.L.; Williams, M.; McFaline, J.L.; Essigmann, J.M.; Schauer, D.B.; et al. Gut microbes define liver cancer risk in mice exposed to chemical and viral transgenic hepatocarcinogens. Gut 2010, 59, 88–97. [Google Scholar] [CrossRef]
180. 180. Garcia, A.; Zeng, Y.; Muthupalani, S.; Ge, Z.; Potter, A.; Mobley, M.W.; Boussahmain, C.; Feng, Y.; Wishnok, J.S.; Fox, J.G. Helicobacter hepaticus—Induced liver tumor promotion is associated with increased serum bile acid and a persistent microbial-induced immune response. Cancer Res. 2011, 71, 2529–2540. [Google Scholar] [CrossRef]
181. 181. Huang, Y.; Fan, X.G.; Wang, Z.M.; Zhou, J.H.; Tian, X.F.; Li, N. Identification of helicobacter species in human liver samples from patients with primary hepatocellular carcinoma. J. Clin. Pathol. 2004, 57, 1273–1277. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
182. 182. Avenaud, P.; Marais, A.; Monteiro, L.; Le Bail, B.; Bioulac Sage, P.; Balabaud, C.; Megraud, F. Detection of Helicobacter species in the liver of patients with and without primary liver carcinoma. Cancer 2000, 89, 1431–1439. [Google Scholar] [CrossRef]
183. 183. Rao, B.C.; Lou, J.M.; Wang, W.J.; Li, A.; Cui, G.Y.; Yu, Z.J.; Ren, Z.G. Human microbiome is a diagnostic biomarker in hepatocellular carcinoma. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2020, 19, 109–115. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
184. 184. Li, D.; Xi, W.; Zhang, Z.; Ren, L.; Deng, C.; Chen, J.; Sun, C.; Zhang, N.; Xu, J. Oral microbial community analysis of the patients in the progression of liver cancer. Microb. Pathog. 2020, 149, 104479. [Google Scholar] [CrossRef]
185. 185. Lu, H.; Ren, Z.; Li, A.; Zhang, H.; Jiang, J.; Xu, S.; Luo, Q.; Zhou, K.; Sun, X.; Zheng, S.; et al. Deep sequencing reveals microbiota dysbiosis of tongue coat in patients with liver carcinoma. Sci. Rep. 2016, 6, 33142. [Google Scholar] [CrossRef]
186. 186. Tamaki, N.; Takaki, A.; Tomofuji, T.; Endo, Y.; Kasuyama, K.; Ekuni, D.; Yasunaka, T.; Yamamoto, K.; Morita, M. Stage of hepatocellular carcinoma is associated with periodontitis. J. Clin. Periodontol. 2011, 38, 1015–1020. [Google Scholar] [CrossRef]
187. 187. Wei, M.Y.; Shi, S.; Liang, C.; Meng, Q.C.; Hua, J.; Zhang, Y.Y.; Liu, J.; Zhang, B.; Xu, J.; Yu, X.J. The microbiota and microbiome in pancreatic cancer: More influential than expected. Mol. Cancer 2019, 18, 97. [Google Scholar] [CrossRef]
188. 188. Geller, L.T.; Barzily-Rokni, M.; Danino, T.; Jonas, O.H.; Shental, N.; Nejman, D.; Gavert, N.; Zwang, Y.; Cooper, Z.A.; Shee, K.; et al. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science 2017, 357, 1156–1160. [Google Scholar] [CrossRef]
189. 189. Maekawa, T.; Fukaya, R.; Takamatsu, S.; Itoyama, S.; Fukuoka, T.; Yamada, M.; Hata, T.; Nagaoka, S.; Kawamoto, K.; Eguchi, H.; et al. Possible involvement of Enterococcus infection in the pathogenesis of chronic pancreatitis and cancer. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018, 506, 962–969. [Google Scholar] [CrossRef]
190. 190. Riquelme, E.; Zhang, Y.; Zhang, L.; Montiel, M.; Zoltan, M.; Dong, W.; Quesada, P.; Sahin, I.; Chandra, V.; San Lucas, A.; et al. Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes. Cell 2019, 178, 795–806.e12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
191. 191. Pushalkar, S.; Hundeyin, M.; Daley, D.; Zambirinis, C.P.; Kurz, E.; Mishra, A.; Mohan, N.; Aykut, B.; Usyk, M.; Torres, L.E.; et al. The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression. Cancer Discov. 2018, 8, 403–416. [Google Scholar] [CrossRef]
192. 192. Thomas, R.M.; Gharaibeh, R.Z.; Gauthier, J.; Beveridge, M.; Pope, J.L.; Guijarro, M.V.; Yu, Q.; He, Z.; Ohland, C.; Newsome, R.; et al. Intestinal microbiota enhances pancreatic carcinogenesis in preclinical models. Carcinogenesis 2018, 39, 1068–1078. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
193. 193. Maisonneuve, P.; Amar, S.; Lowenfels, A.B. Periodontal disease, edentulism, and pancreatic cancer: A meta-analysis. Ann. Oncol. 2017, 28, 985–995. [Google Scholar] [CrossRef]
194. 194. Zhang, Y.; Sun, C.; Song, E.J.; Liang, M.; Shi, T.; Min, M.; Sun, Y. Is periodontitis a risk indicator for gastrointestinal cancers? A meta-analysis of cohort studies. J. Clin. Periodontol. 2020, 47, 134–147. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
195. 195. Michaud, D.S.; Izard, J.; Wilhelm-Benartzi, C.S.; You, D.H.; Grote, V.A.; Tjonneland, A.; Dahm, C.C.; Overvad, K.; Jenab, M.; Fedirko, V.; et al. Plasma antibodies to oral bacteria and risk of pancreatic cancer in a large European prospective cohort study. Gut 2013, 62, 1764–1770. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
196. 196. Fan, X.; Alekseyenko, A.V.; Wu, J.; Peters, B.A.; Jacobs, E.J.; Gapstur, S.M.; Purdue, M.P.; Abnet, C.C.; Stolzenberg-Solomon, R.; Miller, G.; et al. Human oral microbiome and prospective risk for pancreatic cancer: A population-based nested case-control study. Gut 2018, 67, 120–127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
197. 197. Chen, S.M.; Hsu, L.J.; Lee, H.L.; Lin, C.P.; Huang, S.W.; Lai, C.J.; Lin, C.W.; Chen, W.T.; Chen, Y.J.; Lin, Y.C.; et al. Lactobacillus Attenuate the Progression of Pancreatic Cancer Promoted by Porphyromonas Gingivalis in K-ras(G12D) Transgenic Mice. Cancers 2020, 12, 3522. [Google Scholar] [CrossRef]
198. 198. Gnanasekaran, J.; Binder Gallimidi, A.; Saba, E.; Pandi, K.; Eli Berchoer, L.; Hermano, E.; Angabo, S.; Makkawi, H.A.; Khashan, A.; Daoud, A.; et al. Intracellular Porphyromonas gingivalis Promotes the Tumorigenic Behavior of Pancreatic Carcinoma Cells. Cancers 2020, 12, 2331. [Google Scholar] [CrossRef]
199. 199. Farrell, J.J.; Zhang, L.; Zhou, H.; Chia, D.; Elashoff, D.; Akin, D.; Paster, B.J.; Joshipura, K.; Wong, D.T. Variations of oral microbiota are associated with pancreatic diseases including pancreatic cancer. Gut 2012, 61, 582–588. [Google Scholar] [CrossRef]
200. 200. Mitsuhashi, K.; Nosho, K.; Sukawa, Y.; Matsunaga, Y.; Ito, M.; Kurihara, H.; Kanno, S.; Igarashi, H.; Naito, T.; Adachi, Y.; et al. Association of Fusobacterium species in pancreatic cancer tissues with molecular features and prognosis. Oncotarget 2015, 6, 7209–7220. [Google Scholar] [CrossRef]
201. 201. Ray, K. The oral-gut axis in IBD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 17, 532. [Google Scholar] [CrossRef]
202. 202. du Teil Espina, M.; Gabarrini, G.; Harmsen, H.J.M.; Westra, J.; van Winkelhoff, A.J.; van Dijl, J.M. Talk to your gut: The oral-gut microbiome axis and its immunomodulatory role in the etiology of rheumatoid arthritis. FEMS Microbiol. Rev. 2019, 43, 1–18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
203. 203. Chen, Y.; Chen, X.; Yu, H.; Zhou, H.; Xu, S. Oral Microbiota as Promising Diagnostic Biomarkers for Gastrointestinal Cancer: A Systematic Review. OncoTargets Ther. 2019, 12, 11131–11144. [Google Scholar] [CrossRef]
204. 204. Tang, Q.; Jin, G.; Wang, G.; Liu, T.; Liu, X.; Wang, B.; Cao, H. Current Sampling Methods for Gut Microbiota: A Call for More Precise Devices. Front. Cell Infect. Microbiol. 2020, 10, 151. [Google Scholar] [CrossRef]
205. 205. Vandeputte, D.; Tito, R.Y.; Vanleeuwen, R.; Falony, G.; Raes, J. Practical considerations for large-scale gut microbiome studies. FEMS Microbiol. Rev. 2017, 41, S154–S167. [Google Scholar] [CrossRef]
206. 206. Jo, R.; Nishimoto, Y.; Umezawa, K.; Yama, K.; Aita, Y.; Ichiba, Y.; Murakami, S.; Kakizawa, Y.; Kumagai, T.; Yamada, T.; et al. Comparison of oral microbiome profiles in stimulated and unstimulated saliva, tongue, and mouth-rinsed water. Sci. Rep. 2019, 9, 16124. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
207. 207. Jia, G.; Zhi, A.; Lai, P.F.H.; Wang, G.; Xia, Y.; Xiong, Z.; Zhang, H.; Che, N.; Ai, L. The oral microbiota—A mechanistic role for systemic diseases. Br. Dent. J. 2018, 224, 447–455. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]