Микробиом полости рта, кишечника и артрит

Микробиота полости рта-кишечника и артрит: есть ли доказательная ось?

Микробиом кишечника, по-видимому, вносит значительный вклад в здоровье и болезнь опорно-двигательного аппарата. Недавно было установлено, что микробиота полости рта участвует в патогенезе артрита. Состав микробиома и его функциональные последствия были связаны с предотвращением потери костной массы и / или снижением риска переломов. Связь между кишечно-оральной микробиотой и воспалением суставов на животных моделях артрита была установлена, и в настоящее время ей уделяется все больше внимания в исследованиях на людях. Недавние работы продемонстрировали существенные изменения в кишечной и оральной микробиоте у пациентов с ревматоидным артритом (RA) и остеоартритом (ОА). Эти изменения напоминают изменения, возникающие при системных воспалительных состояниях (воспалительные заболевания кишечника, спондилоартриты и псориаз), которые включают уменьшение микробного разнообразия и нарушение иммунорегуляторных свойств. Была четко продемонстрирована связь между обилием оральной Porphyromonas gingivalis (Порфиромоны десневой) и кишечной Prevotella copri (Превотеллы Копри) у больных RA по сравнению со здоровым контролем. Эти новые данные открывают важные будущие горизонты как для понимания патофизиологии заболевания, так и для разработки новых биомаркеров и стратегий лечения. Изменения и уменьшение разнообразия микробиоты полости рта и кишечника, по-видимому, играют важную роль в этиопатогенезе RA и ОА. Тем не менее, конкретные микробные кластеры и биомаркеры, принадлежащие к микробиоте ротовой полости и кишечника, нуждаются в дальнейшем исследовании для выявления механизмов, связанных с изменениями воспалительного пути в костях и суставах.

1. Введение

Homo sapiens является более прокариотическим, чем эукариотическим, так как бактерии «откладываемые» во внутренней слизистой оболочке (кишечный тракт, репродуктивные органы и дыхательные пути) и внешне на теле (коже и волосах), превосходят по количеству клетки-хозяева в 10 раз [1]. Этот сдвиг парадигмы был вызван появлением метагеномных подходов с высокой пропускной способностью и окончательно изменил способ изучения микробных экосистем человека и их взаимодействия с хозяином. Микробы, присутствующие в этих биологических системах, глубоко интегрированы в нашу повседневную жизнь, и новые исследования стремились расшифровать эту сложную сеть связи между царствами, присутствующую в нашем организме и иммунной системе. Желудочно-кишечный тракт (GI) имеет самую высокую плотность и разнообразие микроорганизмов (более 100 триллионов микробов и около 1500 видов). Взаимодействие между хозяином и микробами в молодом возрасте, особенно в кишечнике, способствует развитию иммунитета и формированию стабильного сложного микробного сообщества, обычно называемого комменсальной микробиотой [2,3]. Обширные исследования были сосредоточены на микробиоте кишечника и эффектах иммунного ответа хозяина в контексте защиты от патогенных кишечных микробов и патофизиологии хронических воспалительных / аутоиммунных заболеваний [4,5]. Например, сообщалось, что у пациентов с болезнью Крона существует связь между дисбиозом и реакцией на лечение. Следовательно, микробиота может быть целью лечения хронических кишечных заболеваний [6].

В появляющихся научных отчетах также подчеркивается иммуномодулирующее действие микробиоты кишечника на другие патологические состояния, которые часто затрагивают отдаленные анатомические участки, такие как печень, мозг, сердце и скелет [7,8,9].

Кроме того, для объяснения роли микробиоты в здоровье костей и суставов было задействовано несколько механизмов и факторов [10]. Микробиом кишечника действительно является источником ряда ключевых витаминов, таких как кобаламин (B12), биотин (B7), фолат, тиамин (B1), пиридоксальфосфат, пантотеновая кислота (B5), ниацин (B3), витамин K, и тетрагидрофолат, которые особенно важны для здоровья опорно-двигательного аппарата [11].

Steves и соавт. подчеркнули, как кишечный микробиом может изменить воспалительное состояние человека, влияя как на метаболический потенциал хозяина, так и на его врожденную и адаптивную иммунную систему [12]. Эти авторы также обсудили роль разнообразия микробиоты в некоторых распространенных возрастных расстройствах, таких как остеопороз, остеоартрит, подагра, ревматоидный артрит, слабость и саркопения.

В последнее десятилетие сообщалось об изменении микробиоты кишечника при ревматических заболеваниях и артритах, особенно при ювенильном идиопатическом артрите (JIA), ревматоидном артрите (RA), псориазе и связанных с ними спондилоартритах (SpA), включая анкилозирующий спондилит (AS) и реактивный артрит (ReA) [13]. Было высказано предположение, что кишечные бактерии играют важную роль в этиопатогенезе этих вышеупомянутых состояний подобно воспалительному заболеванию кишечника (ВЗК).

RA - это аутоиммунное заболевание, которое возникает, когда иммунная система воздействует на жидкость, которая питает хрящ и смазывает суставы (синовиальную оболочку) и их мягкие ткани. Как правило, основные причины артрита включают увеличение воспалительных процессов и уменьшение нормального количества хряща, присутствующего в суставе. Правильная диета и баланс кишечника могут улучшить эти заболевания [14]. Действительно, уменьшающие воспаление продукты, содержащие антиоксиданты, такие как свежие фрукты, овощи или диета с низким содержанием глютена, могут улучшить симптомы и прогрессирование заболевания, восстанавливая микробиоту кишечника. Полученные результаты позволили построить модель того, как генетические и экологические факторы в совокупности вызывают аутоиммунные заболевания, такие как RA. Sakaguchi S. et al. сообщили, что причинная генетическая аномалия ZAP-70, полиморфизм гена MHC, значительно способствует определению генетической восприимчивости к аутоиммунному артриту у мышей SKG. Кроме того, они продемонстрировали, что начало заболевания требует взаимодействия как генетических факторов, так и факторов окружающей среды, в частности, типа микробной колонизации.

Одной из наиболее распространенных форм артрита является остеоартрит (ОА). Это заболевание обычно возникает, когда защитный хрящ на концах костей со временем изнашивается, повреждая любой сустав рук, коленей, бедер и позвоночника. ОА характеризуется хроническим воспалением низкой степени тяжести, которое опосредовано, главным образом, врожденной иммунной системой, что делает его отличным от RA. Сообщалось, что в патогенез ОА вовлечены несколько диетических факторов. Витамины, магний и особенно аминокислоты, то есть небольшое количество добавок отдельных аминокислот, таких как 0,5% (w / w) L-аргинина или 1,0% (w / w) L-глютамина, оказали значительное влияние на микробиоту кишечника, особенно на соотношение Firmicutes / Bacteroidetes. Добавка хитозана может также изменять состав кишечной микробиоты, вызывая снижение соотношения Firmicutes / Bacteroidetes, в частности уменьшение Bacteroidales и увеличение лактобацилл в кале [15,16].

Таким образом, изменение микробиоты кишечника может привести к увеличению транслокации ассоциированных с микробами молекулярных паттернов (MAMPs) через эндотелий кишечника в системный кровоток. MAMPs включают такие факторы, как липополисахарид (LPS), пептидогликан и бактериальная ДНК. Эти факторы могут запускать провоспалительные пути путем стимуляции иммунных рецепторов в резидентных иммунных клетках кости, хряща и синовиальной оболочки [17,18].

RA уже давно ассоциируется с заболеваниями пародонта [19], и последние данные о микробиоме полости рта подчеркивают его роль при артрите. Используя метагеномный подход и молекулярные исследования, было сформировано общее мнение, что каждый человек несет более 700 видов в полости рта, и этот микробиом является второй по величине микробной нишей после желудочно-кишечного тракта [20]. Бактерии полости рта могут проникать через десневые карманы и попадать в кровоток. Транслокация полученных из микробиоты молекул в системный кровоток считается одним из путей для микробиома, чтобы опосредовать артрит путем стимуляции специфических цитокинов (см. ниже).

Существует не так много свидетельств о микробиоты ассоциации с некоторыми заболеваниями опорно-двигательного аппарата, связанных с возрастом, как RA и ОА. Однако, похоже, что эти клинические проблемы связаны с воспалительными изменениями, которые могут быть связаны с изменениями микробиоты или с возрастом. Некоторые исследования, описанные ниже по микробиоте и артриту, были сопоставимы по возрасту, предполагая, что формирование микробиоты может играть роль в развитии и поддержании этих заболеваний независимо от возраста.

Целью настоящего обзора является рассмотрение самых последних результатов, касающихся микробиомов полости рта и кишечника и их связи с RA и ОА, соответственно.

2. Микробиота полости рта при RA и ОА

RA – это аутоиммунное заболевание, поражающее синовиальную оболочку и хрящ при эрозии костей. В последнее время изучена взаимосвязь между микробиомом полости рта и системными заболеваниями [21,22]. Sher et al. показанли, что общее воздействие Porphyromonas gingivalis было сходным между пациентами с RA и контролем. Эти авторы обнаружили обилие Anaeroglobus geminatus, что коррелирует с наличием ревматоидных факторов, а виды Prevotella и Leptotrichia являются единственными таксонами, которые наблюдались у пациентов с впервые возникшим РА [22]. Chen et al. показали, что RA имеет ярко выраженный микробиом полости рта и может быть подвержен влиянию его динамических вариаций [23]. В этом исследовании, сравнивающем микробиом полости рта у больных RA, ОА и здоровых пациентов с использованием секвенирования ампликона гена рРНК, были идентифицированы восемь пероральных бактериальных биомаркеров (Prevotella melaninogenica, Veillonella dispar, Prevotella, Neisseria, Porphyromonas, Veillonella, Haemophilus, Rothia, Streptococcus, Actinomyces, Granulicatella, Leptotrichia, Lautropia и Fusobacterium) для дифференцировки RA от ОА. Кроме того, авторы обнаружили, что у пациентов с RA и ОА была микробиота полости рта с более высоким микробным разнообразием по сравнению со здоровыми субъектами, что указывает на то, что в полости рта может быть больше патобионтов у пациентов с RA, которые способны отрицательно влиять на исход заболевания. Наиболее распространенными типами были Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria и Fusobacteria. Относительная распространенность протеобактерий у здоровых людей была значительно выше, чем у пациентов с RA и ОА, а относительная распространенность Firmicutes у пациентов с ОА значительно выше, чем у пациентов с RA. В таблице 1a, b приведены различные таксоны и виды микробиоты полости рта и кишечника, наблюдаемые при RA и ОА, соответственно.

Таблица 1. Различия в численности бактерий (таксоны) при пероральной и кишечной микробиоте у пациентов с ревматоидным артритом (RA) (а) и остеоартритом (ОА) (б) по сравнению со здоровыми контролями.

(a)
Тип артрита	Обилие	Оральный профиль микробиоты  (таксоны)	Обилие	Кишечный профиль микробиоты  (таксоны)
RA	Увеличение  [23]	Neisseria subfava, Haemophilus parainfuenzae, Veillonella dispar, Prevotella tannerae, Actinobacillus parahaemolyticus, Neisseria, Haemophilus, Prevotella, Veillonella, Fusobacterium, Aggregatibacter, Actinobacillus	Уменьшение  [26,27]	Bacteroides, Akkermansia, F.prausnitzii Prevotella, Ruminococcus
RA	Уменьшение  [24]	Porphyromonas gingivalis
RA	Уменьшение [28]	Haemophilus spp.	Уменьшение  [28]	Haemophilus spp.
RA	Уменьшение  [28]	Lactobacillus salivarius	Уменьшение  [28]	Lactobacillus salivarius
RA	Увеличение  [29]	Plaque: Actinomyces meyeri Prevotella nigrescens Treponema socranskii Treponema spp. Eubacterium infirmum Prevotella oris Actimomyces massiliensis Catonella spp.	Уменьшение  [30,31]	Prevotella copri
RA	Увеличение  [29]	Saliva: Prevotella spp. Veillonella spp. Centipeda spp. Solobacterium morei Prevotella pallens Atopobium parvulum Butyrivibrio spp.	Уменьшение  [30]	Bacteroides
RA	Увеличение  [32]	P. melaninogenica P. denticola P. histicola, P. nigrescens, P. oulorum P. maculosa Selenomonas noxia S. sputigena Anaeroglobus geminatus Aggregaticbacter actinomycetemcomitans Parvimonas micra Other Gram-negatives
RA	Уменьшение [32]	Streptococcus Rothia aeria Kingella oralis Haemophilus Actinomyces
(b)
OA	Увеличение  [28]	Rothia dentocariosa, Ruminococcus gnavus, Streptococcus, Actinomyces, Lautropia, Rothia, Granulicatella, Ruminococcus, Oribacterium, Abiotrophia	Уменьшение  [33]	Lactobacillus spp. Methanobrevibacter
OA			Уменьшение  [33]	C. coccoides, C. leptum, Clostridium clusters XI-I, Roseburia spp.,  Lactobacillus spp.
OA			Уменьшение  [33]	Bacteroides Prevotella spp.

Persson et al.ранее отмечали, что P. gingivalis напрямую связан с RA посредством цитруллинирования и индукции антипептидилцитруллиновых антител, реагирующих на цитруллинированные человеческие собственные белки [24]. Интересно, что бактерия P. gingivalis, которая в основном присутствует в пероральном микробиоме пациентов с RA, разделяет на 82% гомологию α-енолазы с α-енолазой человека. Следовательно, человеческие антитела против бактериальной енолазы могут способствовать увеличению продукции антител. Lundberg et al. [25] показали, что уровни антител против цитруллинированной человеческой α-енолазы и бактериальной α-енолазы коррелируют с тяжестью RA. P. gingivalis также можно обнаружить в кишечнике, но ничего не существует между корреляцией оси «P. gingivalis-полость рта-кишечник» и артритом, и присутствие этой бактерии в кишечнике не является воспалительным триггером РА.

Eriksson et al. [29], исследуя состояние пародонта пациентов с RA по отношению к микробиоте полости рта и уровню воспаления, установили, что большинство пациентов имели умеренный или тяжелый пародонтит и более высокую продукцию антител к цитруллинированному белку. Микробиота, наблюдаемая в бляшке, отличалась по сравнению с образцами слюны. Относительное содержание бактерий в обоих участках показано в таблице 1a, b.

Совсем недавнее исследование [32] характеризовало субгингивальный микробиом больных RA и его связь с тяжестью пародонта. Авторы показали, что изменения в микробиоте полости рта, особенно тех видов, которые связаны с заболеваниями пародонта, были связаны с ухудшением состояния RA. Обилие Превотеллы (Prevotella spp.) и сокращение связанных со здоровьем видов (Streptococcus, Rothia) может вызывать увеличение продукции медиаторов воспаления, включая IL-17, IL-2, TNF и IFN-γ.

Микробная оральная транслокация в системный кровоток считается негативным путем, вызывающим системный провоспалительный триггер. Недавнее исследование показало, что системная диффузия бактериального липополисахарида (LPS), соединения клеточной стенки грамотрицательных бактерий, положительно коррелирует с воспалительной реакцией суставов и тяжестью деградации суставов [17]. LPS также может быть сконцентрирован в синовиальной жидкости и активировать специфические провоспалительные цитокины. Эти иммунологические факторы могут играть важную роль в патогенезе артрита, особенно при RA [34]. Таким образом, вероятно, что многие другие бактериальные кластеры и биомаркеры могут быть вовлечены в усиление тех локальных или системных воспалительных состояний, которые приводят к повреждению сустава / хряща и коррозии.

Как уже упоминалось, четкая корреляция между бактериями и ОА также может быть замечена при изучении профиля полости рта. Микробиота полости рта, по-видимому, имеет особое значение в ОА, а также в дифференцировке RA. Несмотря на эти сложные результаты, необходимы более глубокие исследования для изучения различий в профилях микробиома полости рта пациентов с ОА. Секвенирование следующего поколения может быть полезным инструментом для дальнейшего изучения того, как бактерии полости рта могут влиять на этот тип артрита.

3. Кишечная микробиота при RA и ОА

Гипотеза о том, что с развитием RA может быть связана не только оральная, но и кишечная микробиота, подтверждается многими данными. Zhang et al. опубликовали исследование по метагеномной ассоциации «случай-контроль» (MGWAS) фекальных, зубных и слюнных микробиомов из группы пациентов, не получавших лечение, и получавших лечение от РА. Они обнаружили, что RA-ассоциированный микробиом значительно отклонялся от здоровых контрольных показателей во всех участках [28]. В этом исследовании гемофильная палочка (Haemophilus spp.) была истощена у лиц с RA на фекальном и оральном уровнях, в то время как лактобактерия Lactobacillus salivarius была чрезмерно представлена у лиц с RA на обоих участках микробиоты.

Пожилые пациенты часто проявляют более тяжелые заболевания, и это, по-видимому, связано с возрастным дисбактериозом кишечника. Изменения в микробиоте обеспечивают правдоподобные кандидатные механизмы для управления как воспалением, так и изменением иммунного ответа и метаболизма хозяина, что в свою очередь может модулировать развитие проблем с опорно-двигательным аппаратом (см. ниже случай с Prevotella copri). Таким образом, микробиом является весьма вероятной мишенью для модуляции болезней старения вследствие его тесной связи с врожденными и адаптивными иммунными системами. Компоненты кишечной микробиоты действительно могут направлять ключевые аспекты иммунитета хозяина, в частности эффекторную дифференцировку Т-клеток, которая может влиять на восприимчивость к аутоиммунным заболеваниям и RA в частности [35].

Различные исследования, изучающие этиологию RA, установили участие регуляторных T (T-reg) клеток, которые являются дефектными при подавлении продукции IFN-γ и TNF-α обычными T-клетками в периферической крови активных пациентов с RA [36,37]. Хорошо известно, что микробиота-иммунное взаимодействие и гомеостаз кишечника посредством балансировки провоспалительных и противовоспалительных механизмов могут регулировать дифференцировку различных типов Т-клеток, особенно T-reg клеток [38]. Ярким примером является потенциальный терапевтический эффект SCFAs (короткоцепочечных жирных кислот), которые являются микробными продуктами ферментации, обнаруженными в кишечнике, которые продемонстрировали глубокое влияние на дифференцировку Т-клеток в различных экспериментальных моделях аутоиммунных или воспалительных заболеваний, опосредованных Т-клетками [39,40].

Элегантная модель мышей с индуцированным коллагеном артритом, опубликованная Hui et al., продемонстрировала, что введение бутирата (функционального SCFAs) ингибирует артрит, подавляя экспрессию воспалительных цитокинов [41]. Авторы предположили, что модуляция, вероятно, опосредована дифференцировкой CD4 T-клеток в направлении T-reg клеток, которые продуцируют противовоспалительный цитокин IL-10 и, таким образом, влияют на функцию клеток Th17.

Как уже упоминалось, измененный профиль микробиоты также связан с ювенильным идиопатическим артритом (JIA или ЮИА). Современные данные действительно свидетельствуют о том, что нарушение микробиоты кишечника может способствовать развитию ЮИА [42,43].

Однако по-прежнему трудно установить определенный микробный маркер или конкретные энтеротипы, ассоциированные с RA. Было выдвинуто предположение, что изменение одного бактериального рода может иметь прямое влияние на провоцирующее воспаление, как это было предложено для Bacteroides, Akkermansia или противовоспалительной Фекалобактерии (Faecalobacterium prausnitzii), которая, как было отмечено, была истощена у пациентов с RA, в то время как Prevotella и Ruminococcus были более распространены [26,27]. Повышение концентрации Prevotella copri и снижение концентрации Bacteroides в стуле были связаны с новым началом необработанного RA у человека [30].

Вышеприведенные исследования, хотя и не всегда однородные, прямо или косвенно продемонстрировали, что генетический риск может модулироваться изменениями в микробиоме и что наличие определенных микробных маркеров может быть предиктором заболевания. Как уже упоминалось, кишечная микробиота, как известно, также изменяется с возрастом. Многие клинические проблемы, включая ОА, связаны с воспалительными изменениями - либо специфичными для заболевания, либо связанными с возрастом. ОА действительно считается дегенерацией суставного хряща и основной кости, которая обычно происходит с среднего возраста и далее. Точная этиология ОА до сих пор остается неизвестной, даже если различные факторы риска были связаны с наличием заболевания, включая возраст, пол, ожирение и диету, а также местное повреждение суставов [44].

Большинство из этих факторов связаны с резкими изменениями микробиоты кишечника. Возраст, по сути, сдвигает микробиоту кишечника со значительными различиями между молодыми взрослыми и пожилыми людьми, показывая меньшее разнообразие микробиоты кишечника, большую долю Бактериоидов, и отчетливую картину обилия групп клостридий (Clostridium) [45]. Кроме того, ожирение ассоциируется с изменением уровня микробиоты (т.е. с соотношением Firmicutes / Bacteroidetes), снижением бактериального разнообразия и изменением репрезентации бактериальных генов и метаболических путей [46]. Наконец, диета может формировать микробиоту кишечника и, следовательно, изменять состав и метаболизм кишечной микробиоты, а также влиять на иммунные реакции хозяина [47].

По этим причинам ОА в настоящее время рассматривается как индуцированное воспалительное состояние, в котором роль микробиома становится одним из наиболее важных факторов. Несколько публикаций сообщили о четкой демонстрации связи между остеоартрозом и микробиотой кишечника. Например, у животных с хроническим системным воспалением низкой степени тяжести из-за диеты с высоким содержанием жиров развился остеоартрит, а у других с повышенной массой тела из-за диеты наблюдалось усиление прогрессирования остеоартрита [48,49]. Metcalfe et al. предположили, что метаболическая эндотоксемия (повышенная концентрация LPS в крови и синовиальная концентрация), вызванная нарушением слизистой оболочки желудка и хроническим воспалением низкой степени тяжести, может способствовать возникновению и прогрессированию ОА у пациентов с ожирением [50].

Collins et al. также продемонстрировали, что изменения в баллах Мэнкина (гистопатологическая классификация тяжести поражений остеоартрита хряща), наблюдаемые в модели остеоартрита у крыс, коррелировали с изменениями микробиоты кишечника [33]. Было обнаружено, что транслокация бактерий или родственных соединений (т.е. LPS и пептидогликанов) через кишечный барьер в системный кровоток опосредует остеоартрит. Вместе, обилие Lactobacillus species и Methanobrevibacter spp. показало сильную прогностическую связь с оценкой Манкина (Р < 0,001).

Huang и его коллеги также продемонстрировали, что системные и синовиальные концентрации бактериальных липополисахаридов (LPS) положительно коррелировали с воспалительной реакцией суставов [17]. В этом исследовании приняли участие 25 пациентов, у которых измеряли количество остеофитов, сужение суставного пространства и боль.

Анализ полимеразной цепной реакции (ПЦР) и секвенирование следующего поколения (NGS) остеоартритной синовиальной жидкости и синовиальной ткани также выявили наличие бактериальной ДНК, что повышает вероятность присутствия живых бактерий или бактериальных продуктов в суставе во время прогрессирования заболевания [51,52].

В других исследованиях было описано использование конкретных пробиотиков для восстановления баланса микробиоты кишечника и снижения степени воспаления. Исследования на животных моделях ОА показали, что пероральное введение Lactobacillus casei с коллагеном II типа и глюкозамином в качестве пребиотика уменьшает боль, разрушение хряща и инфильтрацию лимфоцитов и приводит к снижению экспрессии многочисленных провоспалительных цитокинов и матричных металлопротеиназ, а также к усилению регуляции противовоспалительных цитокинов IL-10 и IL-4 [53].  Результаты, наблюдаемые после перорального приема комбинации Lactobacillus casei и Lactobacillus acidophilus на крысиной модели индуцированного коллагеном артрита, выглядели даже более защищенными по сравнению с результатами после введения индометацина, в отношении параметров окислительного стресса в синовиальном экссудате  и баллов артрита [54].Недавнее исследование, проведенное на крысиной модели с ОА, показало, что пробиотическая диета плюс введение хондроитинсульфата снижает экспрессию маркеров воспаления и деградации коллагена [55]. Точная роль участия кишечной микробиоты в патофизиологии ОА остается под вопросом; Все эти вышеупомянутые наблюдения указывают на возможность того, что микробиом или его часть могут опосредовать последствия и исход этого преобладающего и широко распространившегося заболевания.

4. Обсуждение

Первое описание возможного участия микробиоты в патологии артрита было опубликовано в 1970-х годах, когда у крыс, выращенных в условиях, свободных от микробов, развилось тяжелое воспаление суставов со 100%-ной пенетрантностью в адъювантно-индуцированной модели артрита, в то время как у условно выращенных  контролей наблюдалось только легкое заболевание при очень низкой частоте [56].

Точное равновесие между «поддержанием мира» и потенциально провоспалительными кишечными и оральными бактериями необходимо для контроля иммунитета кишечника и предотвращения состояния дисбактериоза, который может привести к локальным и отдаленным вредным последствиям для хозяина. Решающим фактором изменений в кишечнике и ротовой среде является воспалительная реакция хозяина. Кишечные и оральные воспаления у людей связаны с дисбалансом в микробиоте, дисбиозом, который характеризуется уменьшенным разнообразием микробов, уменьшенным количеством облигатных анаэробных бактерий и экспансией факультативных анаэробных бактерий в типе протеобактерий, в основном членов семейства Enterobacteriaceae.

Что касается RA и кишечной микробиоты, отдельные микроорганизмы, такие как P. copri, могут коррелировать с развитием RA. Pianta A. et al. сообщили о больших концентрациях антител против P. copri в сыворотке пациентов с RA [31]. Впечатляющие достижения в области технологий секвенирования, убедительные данные о животных и все возрастающие данные о людях позволяют предположить, что микробиота кишечника действительно играет определенную роль в патогенезе таких заболеваний, как аутоиммунный артрит. В нескольких исследованиях, посвященных потенциальным связям между кишечной микробиотой и воспалительным заболеванием суставов человека, выявлены дисбиотические паттерны, которые могут способствовать возникновению или укоренению заболевания. Очевидно, что возраст может в значительной степени способствовать усилению системного воспаления, а микробиота, сформированная старением, может негативно модулировать исход заболеваний суставов. Однако микробиота кишечника больных RA, по-видимому, более дисбиотична, чем у здоровых пациентов, что подтверждает ее роль как независимую от возраста. Косвенной демонстрацией роли микробиоты является то, что микробиом кишечника (то же самое для полости рта) нарушается при ревматоидном артрите и частично нормализуется после специфического лечения RA [28].

Дисбактериоз, возникающий, например, при шунтировании тощей кишки, используемый в качестве альтернативы бариатрическому бандажированию, по-видимому, связан с артритом. Исследования показали, что у этих пациентов наблюдается избыточный рост бактерий и отложение образовавшихся иммунных комплексов в синовиальной оболочке [57]. Однако очень полная человеческая модель, подходящая для кишечно-суставной оси и дисбактериоза, может быть представлена ​​болезнью Уиппла, при которой наличие избыточного роста в тонкой кишке единственной бактерии, Tropheryma whipplei, является достаточным для развития воспаления суставов у предрасположенных лиц. Аналогичные результаты были получены некоторыми авторами в отношении высокого количества стрептококков в молоке как теоретической причины RA [58,59].

В исследованиях на мышах, не содержащих микробов, были получены убедительные доказательства роли кишечно-суставной оси в исходах артрита. Доказано, что у этих животных нет артрита; тем не менее, моноколонизации конкретной кишечной бактерией достаточно, чтобы вызвать артрит. Таким образом, было подтверждено, что кишечная микробиота является причиной соответствующих иммунологических триггеров, возникающих при патогенезе артрита [8,60].

Пародонтит также коррелирует с впервые выявленным RA, и многие бактериальные кластеры, связанные с этим заболеванием, встречались в различных исследованиях [22,23,24]. Исследования по секвенированию генов изучали субгингивальный микробиом пациентов с RA и сравнивали результаты пациентов с остеоартрозом (ОА) и здоровых лиц с пародонтитом или без него. В обоих случаях литература показала, что обилие определенных биомаркеров бактерий может влиять на тяжесть остеоартрита. К сожалению, до сих пор не было обнаружено ни одного уникального микробного орального кластера.

Только в одном исследовании [28] сообщалось о результатах одновременного воздействия перорально-кишечной микробиоты на пациентов с RA. Собрав образцы фекалий, зубов и слюны в когорте RA и здоровых доноров, это исследование продемонстрировало частоту дисбиоза в кишечнике и ротовых микробиомах пациентов с RA, что позволяет предположить частичное совпадение численности и функций видов в разных участках тела, которые могут быть частично устранены после лечения RA.

Несмотря на результаты, свидетельствующие о корреляции микробиоты и кишечно-суставной оси с воспалительными заболеваниями суставов, исследования до настоящего времени остаются неубедительными в отношении окончательного механизма. Поэтому нам необходимо определить приоритеты исследований, чтобы обосновать и перевести эти выводы.В важном и недавнем обзоре, анализирующем девять клинических исследований [61], сравнивались изменения разнообразия и таксонов, присутствующих в микробиоме пациентов с RA, с возрастом, полом и сопоставимым весом. Несмотря на то, что разнообразие микробиома является универсальным инструментом для определения наличия микробных нарушений в ротовой или кишечной среде, изучение специфических бактериальных кластеров представляет большой интерес для установления возможной этиопатогенетической роли микробиоты при артрите. В RA была строго постулирована корреляция между провоспалительными бактериями, связанными с генотипом HLA, и некоторыми бактериальными кластерами. Тем не менее, необходимы четкие исследования на людях с использованием NGS и метаболического подхода, чтобы лучше понять, отличаются ли и когда состав кишечного сообщества у пациентов с воспалением суставов (в дополнение к улучшению терапии), путем анализа конкретных бактериальных маркеров на предмет наличия и прогрессирования заболевания. Проспективные исследования, оценивающие взаимосвязь микробиома и хозяина, действительно необходимы для установления не только потенциальной этиологии, но и влияния иммуносупрессивной или противовоспалительной терапии на микробиоту. Другая конечная цель будет состоять в том, чтобы установить, как микробиота может влиять на терапию как таковую у пациентов с ОА или RA и, впоследствии, как они могут влиять на благополучие хозяина. В табл. 1а, б приведены основные таксоны обилия микробиоты полости рта и кишечника при ОА и RA. На сегодняшний день интересные и исчерпывающие данные показали, что в RA существует связь между микробиомами и заболеваниями суставов. Другим заболеваниям, в частности ОА, до сих пор уделялось мало внимания, несмотря на некоторые многообещающие, наводящие на размышления выводы. Микробиом кишечника, действительно, может быть виновником артрита и боли в суставах для тучных людей. В недавней статье Schott E.M. et al. [62] показали, что изменения в микробиомах кишечника мышей совпадали с признаками воспаления всего тела, в том числе в коленях, где авторы индуцировали остеоартроз с разрывом мениска. По сравнению с худыми мышами, остеоартрит прогрессировал гораздо быстрее у тучных мышей, причем почти весь их хрящ исчезал в течение 12 недель после разрыва.

Хотя исследования специально изучали влияние микробиоты кишечника на ОА, доклинические данные и некоторые наблюдательные исследования на людях показали потенциальную связь между кишечником и факторами риска ОА. Роль некоторых смешивающих факторов (гены, пол, возраст, диета, условия жизни) должна быть лучше изучена, чтобы полностью понять роль бактериальных биомаркеров кишечника в ОА.

Таким образом, более глубокое понимание биологических сложностей наших «двух геномов» (хозяина и микроба) поможет выяснить факторы, которые вызывают воспаление, и, наконец, заполнить пробел в наших знаниях о роли взаимодействия генов с окружающей средой в других аутоиммунных и воспалительных процессах, участвущих в патогенезе заболевания. Секвенирование следующего поколения, метатранскриптомный анализ и метаболомные подходы могут обеспечить еще более глубокое понимание и помочь в дальнейшем понимании этих механизмов.

Существует обоснованная связь между пероральным и кишечным микробиомами при артрите, хотя современные данные о том, что микробиом вызывает артрит, далеко не убедительны. Стратегические будущие исследования, направленные на улучшение понимания комбинированной роли кишечно-оральной оси при артрите, а также использование «микробиомных факторов», таких как пробиотики, являются обязательными.

5. Основные моменты будущих перспектив

Во вставках 1-5 приведено определение микробиома и его участие в RA и ОА, а также необходимость дальнейших исследований.

• Вставка 1. Определение микробиома. Микробиом определяется как совокупность микроорганизмов и их генов, обитающих в уникальной среде; человеческий микробиом превосходит человеческие гены на несколько порядков.
• Вставка 2. Инструменты для изучения микробиома. Понимание роли микроорганизмов в регулировании здоровья и болезней с помощью NGS и метаболических технологий станет новой эрой.
• Вставка 3. Микробиом и связь с RA. Несмотря на то, что точная причина RA еще не установлена, несколько клинических исследований продемонстрировали роль некоторых микроорганизмов в патогенезе RA, независимо от возраста.
• Вставка 4. Микробиом и ОА-связь. ОА является наиболее распространенным нарушением опорно-двигательного аппарата. В литературе микробиом и использование некоторых выбранных пробиотиков рассматриваются в качестве возможного будущего терапевтического подхода.
• Вставка 5. Необходимость дальнейшего изучения. Необходимы дополнительные исследования для оценки роли микробиома при артрите человека и связанных с ним заболеваниях, чтобы окончательно выяснить их механизмы и терапевтические цели.

К разделам:

• Микрофлора и аутоиммунные заболевания
• Микробиом (дополнительная информация)

Отдельно см.: 

• Взаимосвязи между микробиомами полости рта и кишечника
• Взаимодействие хозяина и микробиоты при ревматоидном артрите
• Роль кишечного микробиома в патогенезе диабета, рассеянного склероза и ревматоидного артрита

Дополнительно по теме артрита см.:

1. Микробиомная ассоциация с воспалением и болью коленного сустава
2. Польза пробиотиков при псориатическом артрите
3. Биопленки кишечных микросимбионтов у детей с реактивным артритом
4. Микробиом полости рта, кишечника и артрит
5. Олигофруктоза может защитить от Остеоартрита
6. Пробиотики облегчают состояние больных энтезит-ассоциированным артритом
7. Причину ревматоидного артрита нашли в кишечной микрофлоре
8. Есть ли связь между артритом и микрофлорой кишечника?

Литература:

1. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Ivanov, I.I.; Honda, K. Intestinal commensal microbes as immune modulators. Cell Host Microbe 2012, 12, 496–508. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Sommer, F.; Bäckhed, F. The gut microbiota--masters of host development and physiology. Nat. Rev. Microbiol. 2013, 11, 227–238. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Bäumler, A.J.; Sperandio, V. Interactions between the microbiota and pathogenic bacteria in the gut. Nature 2016, 535, 85–93. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Kamada, N.; Seo, S.-U.; Chen, G.Y.; Núñez, G. Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 321–335. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Ribaldone, D.G.; Caviglia, G.P.; Abdulle, A.; Pellicano, R.; Ditto, M.C.; Morino, M.; Fusaro, E.; Saracco, G.M.; Bugianesi, E.; Astegiano, M. Adalimumab Therapy Improves Intestinal Dysbiosis in Crohn’s Disease. J. Clin. Med. 2019, 8, 1646. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Schroeder, B.O.; Bäckhed, F. Signals from the gut microbiota to distant organs in physiology and disease. Nat. Med. 2016, 22, 1079–1089. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Wu, H.-J.; Ivanov, I.I.; Darce, J.; Hattori, K.; Shima, T.; Umesaki, Y.; Littman, D.R.; Benoist, C.; Mathis, D. Gut-residing segmented filamentous bacteria drive autoimmune arthritis via T helper 17 cells. Immunity 2010, 32, 815–827. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Li, J.-Y.; Chassaing, B.; Tyagi, A.M.; Vaccaro, C.; Luo, T.; Adams, J.; Darby, T.M.; Weitzmann, M.N.; Mulle, J.G.; Gewirtz, A.T.; et al. Sex steroid deficiency-associated bone loss is microbiota dependent and prevented by probiotics. J. Clin. Investig. 2016, 126, 2049–2063. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Hernandez, C.J.; Guss, J.D.; Luna, M.; Goldring, S.R. Links Between the Microbiome and Bone. J. Bone Miner. Res. 2016, 31, 1638–1646. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Kau, A.L.; Ahern, P.P.; Griffin, N.W.; Goodman, A.L.; Gordon, J.I. Human nutrition, the gut microbiome and the immune system. Nature 2011, 474, 327–336. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Steves, C.J.; Bird, S.; Williams, F.M.K.; Spector, T.D. The Microbiome and Musculoskeletal Conditions of Aging: A Review of Evidence for Impact and Potential Therapeutics. J. Bone Miner. Res. Off. J. Am. Soc. Bone Miner. Res. 2016, 31, 261–269. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. De Filippo, C.; Di Paola, M.; Giani, T.; Tirelli, F.; Cimaz, R. Gut microbiota in children and altered profiles in juvenile idiopathic arthritis. J. Autoimmun. 2019, 98, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Li, Y.; Luo, W.; Deng, Z.; Lei, G. Diet-Intestinal Microbiota Axis in Osteoarthritis: A Possible Role. Mediat. Inflamm. 2016, 2016, 3495173. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Sakaguchi, S.; Tanaka, S.; Tanaka, A.; Ito, Y.; Maeda, S.; Sakaguchi, N.; Hashimoto, M. Thymus, innate immunity and autoimmune arthritis: Interplay of gene andenvironment. FEBS Lett. 2011, 585, 3633–3639. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Conti, V.; Leone, M.C.; Casato, M.; Nicoli, M.; Granata, G.; Carlesimo, M. High prevalence of gluten sensitivity in a cohort of patients with undifferentiated connective tissue disease. Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2015, 47, 54–57. [Google Scholar]
17. Huang, Z.Y.; Stabler, T.; Pei, F.X.; Kraus, V.B. Both systemic and local lipopolysaccharide (LPS) burden are associated with knee OA severity and inflammation. Osteoarthr. Cartil.2016, 24, 1769–1775. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Hernandez, C.J. The Microbiome and Bone and Joint Disease. Curr. Rheumatol. Rep.2017, 19, 77. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Ogrendik, M. Rheumatoid arthritis is linked to oral bacteria: Etiological association. Mod. Rheumatol. 2009, 19, 453–456. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Diaz, P.I.; Hoare, A.; Hong, B. Subgingival Microbiome Shifs and Community Dynamics in Periodontal Diseases. J. Calif. Dent. Assoc. 2016, 44, 397–472. [Google Scholar]
21. Igari, K.; Kudo, T.; Toyofuku, T.; Inoue, Y.; Iwai, T. Association between periodontitis and the development of systemic diseases. Oral Biol. Dent. 2014, 2, 4. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Scher, J.U.; Ubeda, C.; Equinda, M.; Khanin, R.; Buischi, Y.; Viale, A.; Lipuma, L.; Attur, M.; Pillinger, M.H.; Weissmann, G.; et al. Periodontal disease and the oral microbiota in new-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2012, 64, 3083–3094. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Chen, B.; Zhao, Y.; Li, S.; Yang, L.; Wang, H.; Wang, T.; Shi, B.; Gai, Z.; Heng, X.; Zhang, C.; et al. Variations in oral microbiome profiles in rheumatoid arthritis and osteoarthritis with potential biomarkers for arthritis screening. Sci. Rep. 2018, 8, 17126. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Persson, G.R. Rheumatoid arthritis and periodontitis—Inflammatory and infectious connections. Review of the literature. J. Oral Microbiol. 2012, 4, 11829. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Lundberg, K.; Kinloch, A.; Fisher, B.A.; Wegner, N.; Wait, R.; Charles, P. Antibodies to citrullinated alpha-enolase peptide 1 are specific for rheumatoid arthritis and cross-react with bacterial enolase. Arthritis Rheum. 2008, 58, 3009–3019. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Wells, C.L.; van de Westerlo, E.M.; Jechorek, R.P.; Feltis, B.A.; Wilkins, T.D.; Erlandsen, S.L. Bacteroides fragilis enterotoxin modulates epithelial permeability and bacterial internalization by HT-29 enterocytes. Gastroenterology 1996, 110, 1429–1437. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Derrien, M.; Vaughan, E.E.; Plugge, C.M.; de Vos, W.M. Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., a human intestinal mucin-degrading bacterium. Int. J. Syst. Evol. Microbiol.2004, 54, 1469–1476. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Zhang, X.; Zhang, D.; Jia, H.; Feng, Q.; Wang, D.; Liang, D.; Wu, X.; Li, J.; Tang, L.; Li, Y.; et al. The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arthritis and partly normalized after treatment. Nat. Med. 2015, 21, 895–905. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Eriksson, K.; Fei, G.; Lundmark, A.; Benchimol, D.; Lee, L.; Hu, Y.; Kats, A.; Saevarsdottir, S.; Catrina, A.I.; Klinge, B.; et al. Periodontal Health and Oral Microbiota in Patients with Rheumatoid Arthritis. J. Clin. Med. 2019, 8, 630. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Scher, J.U.; Sczesnak, A.; Longman, R.S.; Segata, N.; Ubeda, C.; Bielski, C.; Rostron, T.; Cerundolo, V.; Pamer, E.G.; Abramson, S.B.; et al. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. eLife 2013, 2, e01202. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Pianta, A.; Arvikar, S.; Strle, K.; Drouin, E.E.; Wang, Q.; Costello, C.E.; Steere, A.C. Evidence of the Immune Relevance of Prevotella copri, a Gut Microbe, in Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2017, 69, 964–975. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Corrêa, J.D.; Fernandes, G.R.; Calderaro, D.C.; Mendonça, S.M.S.; Silva, J.M.; Albiero, M.L.; Cunha, F.Q.; Xiao, E.; Ferreira, G.A.; Teixeira, A.L.; et al. Oral microbial dysbiosis linked to worsened periodontal condition in rheumatoid arthritis patients. Sci. Rep. 2019, 9, 8379. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Collins, K.H.; Paul, H.A.; Reimer, R.A.; Seerattan, R.A.; Hart, D.A.; Herzog, W. Relationship between inflammation, the gut microbiota, and metabolic osteoarthritis development: Studies in a rat model. Osteoarthr. Cartil. 2015, 23, 1989–1998. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Pretorius, E.; Akeredolu, O.O.; Soma, P.; Kell, D.B. Major involvement of bacterial components in rheumatoid arthritis and its accompanying oxidative stress, systemic inflammation and hypercoagulability. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2017, 242, 355–373. [Google Scholar] [CrossRef]
35. McLean, M.H.; Dieguez, D.; Miller, L.M.; Young, H.A. Does the microbiota play a role in the pathogenesis of autoimmune diseases? Gut 2015, 64, 332–341. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Ehrenstein, M.R.; Evans, J.G.; Singh, A.; Moore, S.; Warnes, G.; Isenberg, D.A.; Mauri, C. Compromised function of regulatory T cells in rheumatoid arthritis and reversal by anti-TNFalpha therapy. J. Exp. Med. 2004, 200, 277–285. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Flores-Borja, F.; Jury, E.C.; Mauri, C.; Ehrenstein, M.R. Defects in CTLA-4 are associated with abnormal regulatory T cell function in rheumatoid arthritis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA2008, 105, 19396–19401. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Goodrich, J.K.; Waters, J.L.; Poole, A.C.; Sutter, J.L.; Koren, O.; Blekhman, R.; Beaumont, M.; Van Treuren, W.; Knight, R.; Bell, J.T.; et al. Human genetics shape the gut microbiome. Cell 2014, 159, 789–799. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Furusawa, Y.; Obata, Y.; Fukuda, S.; Endo, T.A.; Nakato, G.; Takahashi, D.; Nakanishi, Y.; Uetake, C.; Kato, K.; Kato, T.; et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 2013, 504, 446–450. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Haghikia, A.; Jörg, S.; Duscha, A.; Berg, J.; Manzel, A.; Waschbisch, A.; Hammer, A.; Lee, D.-H.; May, C.; Wilck, N.; et al. Dietary Fatty Acids Directly Impact Central Nervous System Autoimmunity via the Small Intestine. Immunity 2015, 43, 817–829. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Hui, W.; Yu, D.; Cao, Z.; Zhao, X. Butyrate inhibit collagen-induced arthritis via Treg/IL-10/Th17 axis. Int. Immunopharmacol. 2019, 68, 226–233. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Stoll, M.L.; Weiss, P.F.; Weiss, J.E.; Nigrovic, P.A.; Edelheit, B.S.; Bridges, S.L.; Danila, M.I.; Spencer, C.H.; Punaro, M.G.; Schikler, S.L.; et al. Age and fecal microbial strain-specific differences in patients with spondyloarthritis. Arthritis Res. Ther. 2018, 20, 14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Stoll, M.L.; Kumar, R.; Lefkowitz, E.J.; Cron, R.Q.; Morrow, C.D.; Barnes, S. Fecal metabolomics in pediatric spondyloarthritis implicate decreased metabolic diversity and altered tryptophan metabolism as pathogenic factors. Genes Immun. 2016, 17, 400–405. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Malfait, A.M. Osteoarthritis year in review 2015: Biology. Osteoarthr. Cartil. 2016, 24, 21–26. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. O’Toole, P.W.; Jeffery, I.B. Gut microbiota and aging. Science 2015, 350, 1214–1215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Turnbaugh, P.J.; Hamady, M.; Yatsunenko, T.; Cantarel, B.L.; Duncan, A.; Ley, R.E.; Sogin, M.L.; Jones, W.J.; Roe, B.A.; Affourtit, J.P.; et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009, 457, 480–484. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Ren, W.; Chen, S.; Yin, J.; Duan, J.; Li, T.; Liu, G.; Feng, Z.; Tan, B.; Yin, Y.; Wu, G. Dietary Arginine Supplementation of Mice Alters the Microbial Population and Activates Intestinal Innate Immunity. J. Nutr. 2014, 144, 988–995. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Mooney, R.A.; Sampson, E.R.; Lerea, J.; Rosier, R.N.; Zuscik, M.J. High-fat diet accelerates progression of osteoarthritis after meniscal/ligamentous injury. Arthritis Res. Ther. 2011, 13, R198. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Griffin, T.M.; Huebner, J.L.; Kraus, V.B.; Yan, Z.; Guilak, F. Induction of osteoarthritis and metabolic inflammation by a very high-fat diet in mice: Effects of short-term exercise. Arthritis Rheum. 2012, 64, 443–453. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Metcalfe, D.; Harte, A.L.; Aletrari, M.O.; Al Daghri, N.M.; Al Disi, D.; Tripathi, G.; McTernan, P.G. Does endotoxaemia contribute to osteoarthritis in obese patients? Clin. Sci. Lond. Engl. 2012, 123, 627–634. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Siala, M.; Gdoura, R.; Fourati, H.; Rihl, M.; Jaulhac, B.; Younes, M.; Sibilia, J.; Baklouti, S.; Bargaoui, N.; Sellami, S.; et al. Broad-range PCR, cloning and sequencing of the full 16S rRNA gene for detection of bacterial DNA in synovial fluid samples of Tunisian patients with reactive and undifferentiated arthritis. Arthritis Res. Ther. 2009, 11, R102. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Tarabichi, M.; Shohat, N.; Goswami, K.; Alvand, A.; Silibovsky, R.; Belden, K.; Parvizi, J. Diagnosis of Periprosthetic Joint Infection: The Potential of Next-Generation Sequencing. J. Bone Jt. Surg. Am. 2018, 100, 147–154. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. So, J.-S.; Song, M.-K.; Kwon, H.-K.; Lee, C.-G.; Chae, C.-S.; Sahoo, A.; Jash, A.; Lee, S.H.; Park, Z.Y.; Im, S.-H. Lactobacillus casei enhances type II collagen/glucosamine-mediated suppression of inflammatory responses in experimental osteoarthritis. Life Sci.2011, 88, 358–366. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Amdekar, S.; Singh, V.; Kumar, A.; Sharma, P.; Singh, R. Lactobacillus casei and Lactobacillus acidophilus regulate inflammatory pathway and improve antioxidant status in collagen-induced arthritic rats. J. Interferon Cytokine Res. 2013, 33, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Korotkyi, O.H.; Vovk, A.A.; Dranitsina, A.S.; Falalyeyeva, T.M.; Dvorshchenko, K.O.; Fagoonee, S.; Ostapchenko, L.I. The influence of probiotic diet and chondroitin sulfate administration on Ptgs2, Tgfb1 and Col2a1 expression in rat knee cartilage during monoiodoacetate-induced osteoarthritis. Minerva Med. 2019, 110, 419–424. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Kohashi, O.; Kuwata, J.; Umehara, K.; Uemura, F.; Takahashi, T.; Ozawa, A. Susceptibility to adjuvant-induced arthritis among germfree, specific-pathogen-free, and conventional rats. Infect. Immun. 1979, 26, 791–794. [Google Scholar]
57. Ross, C.B.; Scott, H.W.; Pincus, T. Jejunoileal bypass arthritis. Baillieres Clin. Rheumatol.1989, 3, 339–355. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Moos, V.; Schneider, T. Changing paradigms in Whipple’s disease and infection with Tropheryma whipplei. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2011, 30, 1151–1158. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Svartz, N. The primary cause of rheumatoid arthritis is an infection—The infectious agent exists in milk. Acta Med. Scand. 1972, 192, 231–239. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Abdollahi-Roodsaz, S.; Joosten, L.A.; Koenders, M.I.; Devesa, I.; Roelofs, M.F.; Radstake, T.R.; Heuvelmans-Jacobs, M.; Akira, S.; Nicklin, M.J.; Ribeiro-Dias, F.; et al. Stimulation of TLR2 and TLR4 differentially skews the balance of T cells in a mouse model of arthritis. J. Clin. Investig. 2008, 118, 205–216. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Wells, P.M.; Williams, F.M.K.; Matey-Hernandez, M.L.; Menni, C.; Steves, C.J. RA and the microbiome: Do host genetic factors provide the link? J. Autoimmun. 2019, 99, 104–115. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Schott, E.M.; Farnsworth, C.W.; Grier, A.; Lillis, J.A.; Soniwala, S.; Dadourian, G.H.; Bell, R.D.; Doolittle, M.L.; Villani, D.A.; Awad, H.; et al. Targeting the gut microbiome to treat the osteoarthritis of obesity. JCI Insight 2018, 3, e95997. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!