Взаимосвязи между микробиомами полости рта и кишечника

Здоровье и Микробный дисбактериоз ЖКТ и полости рта

Взаимосвязи между микробиомами полости рта и кишечника: обращение вспять микробного дисбактериоза и баланс между системным здоровьем и заболеванием

Резюме: Микробиота человека представляет собой сложный набор видов микробов, которые влияют на баланс между здоровьем и патологией окружающей среды. Эти микроорганизмы придают своему хозяину важные биологические преимущества, такие как иммунная регуляция и устойчивость к колонизации патогенными микроорганизмами. Дисбиоз микробных сообществ в кишечнике и ротовой полости предшествует многим оральным и системным заболеваниям, таким как рак, аутоиммунные состояния и воспалительные состояния, и может включать в себя нарушение врожденных барьеров, нарушение иммунной регуляции, провоспалительные сигналы и молекулярную мимикрию. Новые данные свидетельствуют о том, что патогены, ассоциированные с пародонтитом, могут перемещаться в отдаленные места, вызывая тяжелые местные и системные патологии, что требует исследования будущих методов лечения. Пробиотики, пребиотики,  синбиотики и трансплантация фекальной микробиоты представляют собой современные методы лечения для обращения вспять микробного дисбактериоза за счет введения связанных со здоровьем видов бактерий и субстратов. Кроме того, было показано, что развивающаяся область точной медицины является эффективным методом модуляции иммунного ответа хозяина посредством нацеливания на молекулярные биомаркеры и медиаторы воспаления. Хотя связи между микробиомом человека, иммунной системой и системными заболеваниями становятся все более очевидными, сложное взаимодействие и будущие инновации в методах лечения станут понятны благодаря продолжающимся исследованиям и междисциплинарному сотрудничеству.

1. Введение

Микробиота человека содержит множество разнообразных микробных организмов, от бактерий и вирусов до архей, простейших и грибов. Это разнообразное и сложное сообщество микробов помогает диктовать баланс между гомеостатическим здоровьем и патологией, обеспечивая важные функциональные и иммунологические преимущества хозяину при эубиозе или способствуя этиопатогенезу дисбиотических заболеваний [1]. Микробный дисбактериоз желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и полости рта был связан с несколькими тяжелыми заболеваниями, включая кариес, пародонтит, системную красную волчанку (СКВ), ревматоидный артрит (РА) и колоректальный рак (КРР или англ. CRC). Кроме того, данные свидетельствуют о том, что транслокация микробов полости рта в кишечник может играть значительную роль в развитии заболевания ЖКТ, подчеркивая важность этой темы для будущих терапевтических инноваций и профилактических действий. Современные методы лечения, направленные на устранение дисбактериоза, такие как трансплантация фекальной микробиоты (FMT), пробиотики, пребиотики и синбиотики, показали свою эффективность, но представляют собой более неизбирательные подходы к терапии. Технический прогресс позволил более глубоко понять процессы заболевания на индивидуальном уровне, прояснив цели, которые могут быть достигнуты для более персонализированного подхода к лечению. Прецизионная медицина фокусируется на использовании этих индивидуализированных факторов для лечения заболеваний. Впоследствии в этом обзоре мы опишем взаимосвязь между микробиотой полости рта и желудочно-кишечного тракта, их влияние на здоровье и болезни, методы лечения для коррекции дисбактериоза и таргетные методы лечения для обращения дисбактериоза вспять в контексте развивающейся области точной медицины.

2. Состав микробиома полости рта и его влияние на здоровье и болезнь

Существование сложных анатомических структур челюстно-лицевой области в области головы и шеи обеспечивает несколько экологических ниш для бактериальной колонизации [2]. Такие факторы, как доступность питательных веществ, воздействие иммунитета на хозяина, содержание кислорода и температура, определяют локализацию бактерий [3]. По мере созревания хозяина микробиота ротовой полости развивается через несколько стадий, обычно приобретая Streptococcus в качестве первых колонизаторов, прежде чем произойдет заселение другими обитателями ротовой полости [4]. Хотя часто существуют большие межиндивидуальные различия, «основные таксоны» микробов полости рта, включая типы Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria и Fusobacteria, обычно являются общими для разных людей [5]. Снимок состояния здоровья показывает наличие Streptococcus mitis на слизистой оболочке щек, Streptococcus salivarius в слюне и на дорсальной (верхней) поверхности языка, а также Streptococcus sanguinis, колонизирующего поверхности зубов. Эти бактерии изменяют свою среду, изменяя pH, доступность питательных веществ и другие факторы, которые, в свою очередь, создают основу для последующей микробной колонизации. Со временем развиваются более сложные бактериальные сообщества, и в их соответствующих нишах устанавливается гомеостатический баланс микроорганизмов. Хотя род Streptococcus обычно доминирует на большинстве поверхностей полости рта, другие виды бактерий, такие как Fusobacterium spp. обитают в местах, более благоприятных для их выживания, включая поддесневую биопленку. При микробном гомеостазе ротовой полости в здоровье преобладают типы Streptococcus, Granulicatella, Neisseria, Haemophilus, Corynebacterium, Rothia, Actinomyces, Prevotella, Capnocytophaga, Porphyromonas и Fusobacterium [6]. Однако при изменении состояния полости рта этот микробный баланс нарушается, повышая уровни определенных видов бактерий, что, в свою очередь, способствует патогенезу различных заболеваний, включая кариес зубов, пародонтит и эндодонтические инфекции.

3. Микробный дисбактериоз и развитие заболеваний полости рта и системных заболеваний

По данным Центров США по контролю и профилактике заболеваний, кариес зубов представляет собой наиболее распространенное хроническое заболевание среди подростков и детей в возрасте 6–11 лет. Кариес зубов характеризуется разрушением под действием бактериальных кислот, что приводит к разрушению и потере структуры зубов. С введением рафинированной муки и сахара S. mutans развил способность противостоять более высоким уровням окислительного стресса и способность процветать, несмотря на повышенные уровни кислотных метаболитов, полученных из углеводов, что эффективно позволило им превзойти другие менее кариесогенные бактерии и изменить гомеостатический баланс микробиоты полости рта [7]. Благодаря своей новообретенной нише и возможностям S. mutans стал заметной силой в патогенезе кариеса и когда-то считался его основной этиологией. Однако более новые исследования вовлекли другие бактерии в патогенез кариозных поражений, где 10-20% лиц с кариесом демонстрируют необнаруживаемые уровни S. mutans [8]. Кариозные поражения, инициированные S. mutans, как правило, содержат микробы из родов Lactobacillus, Propionibacterium и Atopobium. Однако отсутствие S. mutans заменяется наличием значительно повышенных уровней устойчивых к низкому pH, не относящихся к S. mutans streptococci (non‐S. mutans streptococci), Bifidobacterium dentium и Lactobacillus. Бактерия Scardovia wiggsiae (вид бактерий семейства Bifidobacteriaceae) тесно связана с тяжелым кариесом в раннем детском возрасте (S-ECC), запущенной формой заболевания, которое поражает молочные зубы в присутствии или отсутствии S. mutans, и обнаруживается у более чем 50% детей с S-ECC [9].

Пародонтит, разделяя дисбиотическую организацию, аналогичную кариесу, имеет разные пути и механизмы этиопатогенеза и прогрессирования [10]. Важное исследование, проведенное в 1998 г. Сокранкси (Socranksy) и соавторами, показало, что пародонтит лучше всего представлен комплексами бактерий, а не одним этиологическим агентом [11]. В то время как такие бактерии, как Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Tannerella forsythia и некоторые виды Prevotella и Treponema были причастны к пародонтиту [4,11], определенные комбинации бактерий признаны лучшими индикаторами заболевания, из которых наиболее известны «красный комплекс», состоящий из Porphyromonas gingivalis, T. forsythia и Treponema denticola [11].

При первичном инфицировании пульпы зуба обычно наблюдаются микроорганизмы Peptostreptococcus, Dialister, Parvimonas micra, Fusobacterium nucleatum, Filifactor alocis, T. denticola, Pseudoramibacter alactolyticus, Porphyromonas endodontalis, P. gingivalis, Prevotella nigrescens, Prevotella baroniae, Prevotella intermedia и T. forsythia со значительными, но более низкими уровнями Enterococcus faecalis [12]. Однако при лечении и восстановлении корневых каналов повышается уровень E. faecalis, F. alocis, P. alactolyticus, P. alactolyticus, P. micra, Propionibacterium propionicus, Streptococcus constellatus и Streptococcus anginosus  [12]. В таблице 1 обобщены результаты нескольких докладов, описывающих важность нескольких микроорганизмов полости рта в зависимости от состояния здоровья полости рта.

Таблица 1. Важность специфических микроорганизмов полости рта в зависимости от состояния здоровья полости рта.

Бактерии полости рта также классически вовлечены в патогенез атеросклеротических бляшек, включая T. forsythia, P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans и P. intermedia. Бактерия P. gingivalis стимулирует эпителиальную продукцию IL‐6, INF‐γ и TNF‐α, что приводит к локальным воспалительным процессам, которые разрушают ткань десны полости рта и впоследствии обеспечивают доступ бактерий в сосудистую сеть [13]. Эта аутодеструкция гематотканевого барьера полости рта обеспечивает распространение бактерий и их побочных продуктов в кровоток и обеспечивает доступ к коронарным атеросклеротическим бляшкам. Бактерии, обнаруженные в атеросклеротических бляшках, также образуют сложные биопленки, зеркально отражающие зубные бляшки и состоящие из трех стадий колонизации, при этом F. nucleatum играет роль связующего вида [14].

Некоторые бактерии полости рта, являющиеся возбудителями пневмонии, включают P. gingivalis, P. intermedia, A. actinomycetemcomitans, Capnocytophaga, Eikenella corrodens и S. constellatus [15]. Считается, что оральные патогены играют две косвенные роли в патогенезе пневмонии: модификация врожденного иммунитета полости рта и выработка цитокинов. Секреция ферментов, вызванная патогенами пародонта, разрушает муцины и слюнную пленку. Это снижает способность организма выводить патогенные респираторные бактерии изо рта, а также обнажает участки адгезии, которые позволяют им связываться со структурами в полости рта [16]. Цитокины, продуцируемые оральным иммунным ответом на пародонтальные бактерии (например, IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α), могут быть аспирированы и перемещены в нижние дыхательные пути. Попадая в нижние дыхательные пути, эти цитокины могут вызывать рекрутирование воспалительных клеток, которые повреждают респираторный эпителий и повышают восприимчивость к колонизации респираторными патогенами [16].

4. Микробиом кишечника и его влияние на общее состояние здоровья и болезни.

В то время как микробиота полости рта представляет собой богатый и разнообразный источник видов микробов, она уступает по численности и разнообразию кишечной микробиоте, превышающей 10¹⁴ микроорганизмов [17]. Подобно ротовой полости, кишечная бактериальная колонизация происходит вскоре после рождения, поглощая окружающие микробы из влагалища, фекалий, кожи и слюны матери [18]. По мере взросления хозяина взаимодействия с окружающей средой и физиология хозяина помогают создать эту сложную экосистему, которая со временем стабилизируется [18]. В совокупности этот набор микроорганизмов симбиотически живет внутри своего хозяина, достигая здорового гомеостатического баланса, известного как эубиоз. При эубиозе эти микробные сообщества выполняют необходимые функции, такие как преобразование питательных веществ, образование витаминов и иммунная толерантность [19]. Кроме того, эубиотическая микробиота кишечника способствует поддержанию здоровья печени [20] и может предотвратить неврологические заболевания, возникающие из-за связи между кишечной и центральной нервной системами [21], что подчеркивает важность эубиоза ЖКТ для здоровья в целом.

Здоровая микробиота кишечника состоит в основном из типов Firmicutes (30–50%), Bacteroidetes (20–40%), Actinobacteria (1–10%) и, в меньшей степени, Proteobacteria [18]. Предполагается, что существуют три устойчивых бактериальных кластера в ЖКТ, также известные как энтеротипы [19].

Энтеротип 1, связанный с диетами на основе углеводов, жиров и белков в западных культурах, обогащен Bacteroides и Parabacteroides [22]. Энтеротип 2, состоящий в основном из Prevotella и Desulfovibrio, сконцентрирован вокруг тех, кто придерживается диеты с высоким содержанием клетчатки, богатой овощами и фруктами [22]. Энтеротип 3, в котором в основном преобладают Ruminococcus и Akkermansia, является наиболее частым энтеротипом. Важным функциональным аспектом здоровья ЖКТ является производство короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), таких как бутират, ацетат и пропионат, в основном из типов Firmicutes и Bacteroidetes [23]. Бутират служит основным источником энергии для поддержания эпителиальных клеток толстой кишки и участвует в расширении и дифференцировке регуляторных Т-клеток, которые модулируют иммунную активность [23]. Некоторые бактерии также обладают косвенными механизмами, ограничивающими присутствие патогенов. Bacteroides thuringiensis секретирует бактериоцин, нацеленный на определенные бациллы и клостридии, такие как Clostridioides difficile. Другие экспрессируют липополисахарид и флагеллин, стимулируя иммунную систему через толл-подобные рецепторы (TLRs) и стимулируя иммунный ответ, чтобы отогнать нежелательных гостей [23]. Здоровые бактерии также напрямую конкурируют за пищевые и физические ниши, обеспечивая «устойчивость к колонизации» против патогенов [23].

5. Микробный дисбактериоз желудочно-кишечного тракта и метаболические триггеры системных заболеваний.

Рост Proteobacteria и общее снижение бактериального разнообразия характеризуют микробный дисбактериоз в кишечнике [19]. Поскольку Bacteroidetes и Firmicutes составляют значительную часть микробиоты желудочно-кишечного тракта, эти популяции требуют более значительных изменений, чтобы вызвать патологию, тогда как умеренное увеличение маргинальных бактерий может иметь более глубокие эффекты [19]. Умеренные сдвиги микроорганизмов в системе желудочно-кишечного тракта в результате изменений питания, антибиотиков, химиотерапии или других факторов окружающей среды позволяют отягощающим элементам, таким как окислительный стресс, усугублять изменения в определенных группах бактерий, одним из примеров которых являются Enterobacteriaceae (энтеробактерии), численность которых изменяется в результате окислительного воспаления [19]. Еще одно последствие дисбактериоза - повышенная кишечная проницаемость, связанная с диетами с высоким содержанием жиров, наблюдаемыми при энтеротипе Bacteroides. Известно, что люди с этим энтеротипом имеют низкое генетическое богатство микробов (LGR), что в значительной степени связано с хроническими системными состояниями и повышенным риском заболеваемости [24], тогда как люди с энтеротипом Prevotella имеют гораздо более высокое генетическое богатство (HGR). LGR увеличивает количество патобионтов, что приводит к увеличению кишечной проницаемости и воспалению [24]. Это также связано с усилением разложения слизи, уменьшением образования бутирата, повышенным окислительным стрессом и снижением выработки метана и водорода, что указывает на воспалительную микробиоту [25]. LGR также увеличивает Bacteroides spp. которые обладают геномным потенциалом производить вредные метаболиты, включая модули, разрушающие ароматические аминокислоты и β-глюкуронид [25].

6. Микробный Дисбиоз при пищевых и желудочно-кишечных расстройствах и раковых заболеваниях

В то время как высококалорийная диета, характеризующая типичный американский образ жизни, способствует возникновению ожирения, микробный дисбиоз также вовлечен в развитие и персистирование заболевания и сопутствующих заболеваний, включая диабет. Из-за преобладания энтеротипа Bacteroides в западной культуре многие американские микробиоты обладают LGR, которое ассоциируется с ожирением [25]. Эти люди имеют тенденцию набирать значительно больший вес и проявлять более очевидные воспалительные фенотипы по сравнению с их коллегами из HGR [25]. Напротив, HGR было связано с заметным снижением показателей ожирения, более низкими уровнями циркулирующего холестерина и уменьшением воспаления [26]. Кроме того, диета с высоким содержанием жиров подавляет регуляцию белков плотных контактов - окклюдина и ZO-1, увеличивая кишечную проницаемость [27].

Связь между дисбиозом ЖКТ, вызванным высоким содержанием жиров, и диабетом сильна, особенно если учесть, что диета с высоким содержанием жиров увеличивает кишечную проницаемость, эндотоксемию и, как следствие, воспаление. В то время как текущая литература выявляет лишь умеренную степень видоспецифического дисбиоза желудочно-кишечного тракта у пациентов с диабетом 2 типа (СД2), функциональный анализ показывает изменение метаболических путей [28]. Таким образом, дисбактериоз, наблюдаемый при СД2, лучше описывать как функциональный по своей природе, а не как микробный. Среди этих измененных функций ‐ снижение синтеза бутиратов, обогащение сахаров и транспортеров аминокислот с разветвленной цепью, усиление метаболизма ксенобиотиков, снижение бактериального хемотаксиса и метаболизма витаминов и кофакторов [28]. В то время как функциональные дисбиотические последствия более серьезны, наблюдается увеличение числа оппортунистов, связанных с бактериемией и внутрибрюшной инфекцией, таких как Escherichia coli, Clostridium hathewayi, Clostridium ramosum и Clostridium symbiosum [28]. Кластеры Clostridium XIVa и IV, известные продуценты бутирата, также отрицательно коррелировали с ростом определенных Clostridium spp. у пациентов с СД2 [28]. Люди с LGR имеют более выраженную инсулинорезистентность, гиперинсулинемию и повышенную предрасположенность к диабетическим состояниям [25,26]. В таблице 2 приведены результаты нескольких отчетов, описывающих важность некоторых микроорганизмов ЖКТ в зависимости от состояния здоровья ЖКТ.

Хроническое рефрактерное воспаление желудочно-кишечного тракта с рецидивом характеризует воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Микробный профиль ЖКТ пациентов с ВЗК показывает снижение микробного разнообразия, включая уменьшение количества Firmicutes и Bacteroides, относительное увеличение количества Enterobacteriaceae и изменения микробного состава [23,28]. Кроме того, концентрация противовоспалительных бактерий, включая Faecalibacterium prausnitzii, члена группы IV кластера Clostridium, продуцирующего бутират [23,29,30], обычно снижается, тогда как провоспалительные бактерии, такие как адгезивные / инвазивные E. coli (AIEC), как правило, повышены [23,29]. AIEC прикрепляется к эпителию кишечника, влияя на его проницаемость и усиливая воспаление [31]. Кроме того, количество муколитических бактерий, таких как Ruminococcus torques и Ruminococcus gnavus, а также сульфатредуцирующих бактерий, таких как Desulfovibrio, относительно увеличивается и дополнительно способствует воспалению и повреждению эпителия [23].

Растет количество доказательств того, что микробы участвуют в патогенезе некоторых видов рака, особенно колоректального (CRC). Было предложено несколько механистических гипотез относительно участия микробов в CRC. Теория «водитель-пассажир» утверждает, что определенные бактериальные факторы вызывают повреждение ДНК в эпителиальных клетках, тем самым инициируя онкогенез желудочно-кишечного тракта и создавая микроокружение опухоли, которое более восприимчиво к дисбактериозу и последующей колонизации дальнейшими канцерогенными бактериями [18]. Другой механизм предполагает, что проканцерогенные бактерии предшествуют усилению воспаления, что приводит к онкогенезу [18]. Хотя временная связь между ними остается неизвестной, исследования на мышиных моделях с измененными воспалительными/иммунными реакциями показывают, что дисбактериоз может стимулировать развитие рака [32]. Предполагается, что некоторые бактерии способствуют развитию колоректального онкогенеза, в частности Streptococcus bovis, Helicobacter pylori, Bacteroides fragilis, E. faecalis, Fusobacterium spp. и E. coli. [18]. Streptococcus bovis был связан с энтерококковым эндокардитом CRC-происхождения [33], с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и CRC [34]. Бактерия H. pylori, хорошо известная причина рака желудка, была связана с колоректальными аденомами [35] и повышенным шансом развития CRC [36], хотя его полная роль в CRC остается спорной. Более высокие уровни B. fragilis были показаны у пациентов с CRC [37], и его токсин может изменять метаболические пути, что приводит к увеличению пролиферации клеток, повреждению ДНК и высвобождению провоспалительных цитокинов в мышиных моделях [18]. Адгезивно-инвазивная кишечная палочка (AIEC) вовлечена в CRC из-за роли ВЗК в патогенезе CRC, и ее повышенные уровни наблюдались в толстой кишке пациентов с CRC и колоректальных поражениях по сравнению с обычной слизистой оболочкой толстой кишки [38,39]. F. nucleatum, бактерия, тесно связанная с периодонтитом, также была обнаружена в большем количестве в колоректальных аденомах по сравнению с соседней слизистой оболочкой [40].

7. Связь между микробиомами полости рта и кишечника.

Несмотря на то, что микробиомы полости рта и желудочно-кишечного тракта содержат различные типы и количество видов бактерий, их взаимосвязанная природа предполагает потенциальные пути передачи бактерий. Появились две гипотезы об оральной передаче бактерий в кишечник: гематогенный путь, при котором бактерии полости рта проникают в очаги поражения и системно циркулируют в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и колонизируют его, и энтеральный путь, при котором бактерии из полости рта перемещаются через желудок в кишечник. Человеческое тело обладает несколькими защитными механизмами и барьерами против микробов, включая нейтрализацию через кислотность желудочного сока и устойчивость к колонизации при энтеральном пути; тем не менее, могут существовать случаи, когда эти барьеры снижаются. Использование антибиотиков снижает концентрацию микробиоты желудочно-кишечного тракта, а некоторые бактерии полости рта, такие как Klebsiella spp., часто встречающиеся у пациентов с ВЗК, как известно, кодируют гены, устойчивые к антибиотикам [41], тем самым открывая путь для их колонизации в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, пациенты с ахлоргидрией, обычно связанной с длительным ингибированием протонной помпы, содержат повышенные уровни бактерий полости рта в их системе ЖКТ [42]. Некоторые микробы, такие как P. gingivalis, даже известны своей кислотостойкостью, особенно при более высоких дозах инокуляции [43]. Независимо от маршрута, данные свидетельствуют о том, что более половины видов бактерий в системе ЖКТ подвергаются орально–кишечной транслокации, даже без патологии [44], хотя люди, страдающие циррозом печени, колоректальным раком (КРР) и ревматоидным артритом (РА), демонстрируют более выраженные примеры орально‐кишечной бактериальной транслокации [45–47]. Среди многих известных оральных бактерий, которые могут быть обнаружены в кишечнике пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, есть представители родов Staphylococcus, Porphyromonas, Veillonella, Fusobacterium, Actinomyces и Parvimonas [42]. В таблице 2 обобщены результаты нескольких отчетов, описывающих важность некоторых желудочно-кишечных микроорганизмов в зависимости от состояния здоровья ЖКТ.

Таблица 2. Важность специфических желудочно-кишечных микроорганизмов (ЖКТ) в зависимости от состояния здоровья ЖКТ.

8. Новые связи между иммуноопосредованным воспалительным заболеванием и микробным дисбиозом.

Системная красная волчанка (СКВ) - это хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее несколько систем организма и проявляющееся неоднородностью симптомов. Патогенез СКВ определяется в основном антителами и иммунными комплексами, направленными на ядерные пептиды, дцДНК нуклеосомы и связанный с синдромом Шегрена (СШ) антиген A (SSA, Ro), которые продуцируются аутореактивными B-клетками. Недавно появившиеся данные прояснили участие микробного дисбактериоза полости рта и желудочно-кишечного тракта в СКВ и СШ [48–53].

Более низкие соотношения Firmicutes / Bacteroidetes были обнаружены в микробиомах желудочно-кишечного тракта людей с СКВ по сравнению со здоровым контролем, что привело к увеличению продукции гликанов и окислительному фосфорилированию [52,53]. Точно так же соотношение Firmicutes / Bacteroidetes снижается у пациентов с СШ, что указывает на возможную роль в иммунной модуляции хозяина и аутоиммунитета [53]. Bacteroidetes ответственны за продукцию короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), таких как бутират, который связан со здоровым желудочно-кишечным трактом, а изменение продукции SCFA связано с дисбактериозом кишечника при СКВ [54]. Сниженная доступность SCFAs может вызывать состояние воспаления за счет клональной экспансии клеток TH-17, что приводит к привлечению дополнительных провоспалительных цитокинов (например, IL-6, IL-7, IL-21, IL-23) [48]. Это завершается разрушением слизистого барьера и воздействием на иммунную систему хозяина новых антигенов, которые посредством молекулярной мимикрии могут приводить к перекрестной реактивности по отношению к антигенам хозяина и стимулировать аутоиммунный ответ [48].

У пациентов с СКВ снижение разнообразия видов микробов полости рта иллюстрируется увеличением количества Selenomonas, T. denticola, Veillonella и Leptotrichia, которые напрямую коррелируют с повышенными уровнями воспалительных цитокинов IL-6, IL-17 и IL-33 [49]. У пациентов с первичным СШ уровень Bifidobacterium, Dialister и Lactobacillus в слюне был повышен, а численность Leptotrichia была снижена [55]. Исследования также обнаружили более низкое количество протеобактерий и альфа-разнообразие в микробиоме слюны пациентов с СШ и повышенные уровни Veillonella и Fusobacterium [51]. Veillonella parvula может быть потенциальным биомаркером для раннего выявления СШ [56]. P. gingivalis может вызывать реактивацию вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), вируса, который сильно вовлечен в патогенез как СКВ, так и СШ [48,57]. Антигены ВЭБ из вирусной литической фазы напоминают антигены СКВ и могут стимулировать аутореактивность посредством молекулярной мимикрии [58]. ВЭБ также был обнаружен в слюнных железах пациентов с СШ и потенциально может способствовать активации и дифференцировке В-клеток в сторону аутореактивности [58].

Другим аутоиммунным заболеванием, связанным с микробным дисбактериозом, является ревматоидный артрит (РА) - хроническое воспалительное заболевание, поражающее синовиальную оболочку суставов. Аутоантитела к ревматоидному фактору, а также антицитруллинированные белковые антитела (ACPA) являются характерными иммунными реакциями при этом заболевании [50]. Дисбактериоз возникает как в микробиоме полости рта, так и в кишечнике у больных РА [50]. Пародонтит, известный фактор риска развития РА, может быть вовлечен в развитие ACPA [48,50].

Один пародонтальный патоген, вовлеченный в патогенез РА, - это P. gingivalis. Эта бактерия обладает двумя ферментами: пептидил-аргинин дезаминазой, которая может превращать аргинин в цитруллин в бактериальных и человеческих белках, и аргинином гингипаином, который создает C-концевой аргинин и позволяет P. gingivalis цитруллинировать человеческий фибриноген и альфа-енолазу [50]. Хотя цитруллинированные белки являются обычным явлением, антитела против цитруллинированной альфа-енолазы человека проявляют перекрестную реактивность с енолазой P. gingivalis и могут быть потенциальным источником аутоиммунитета, направленного против ACPA [48,50]. Кроме того, пациенты с РА имеют повышенные антитела к патогенам пародонта (P. gingivalis, P. intermedia, T. forsythia), что соответствует повышенным уровням в сыворотке крови ACPA и С-реактивного белка [59]. ДНК пародонтальных патогенов, таких как P. gingivalis и T. forsythia, также была обнаружена в изолятах синовиальной жидкости, и эти патогены могут индуцировать выработку цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-a) моноцитами через рецептор TLR-9 [50]. В таблице 3 суммированы результаты нескольких отчетов, описывающих связи и значение микроорганизмов полости рта и желудочно-кишечного тракта и конкретных системных заболеваний.

Таблица 3. Взаимосвязь и значение микроорганизмов полости рта и желудочно-кишечного тракта и специфические системные заболевания.

Некоторые сдвиги в микробных биомах пациентов с РА были выявлены посредством секвенирования, и некоторые сдвиги в составе организма сохраняются между участками полости рта и желудочно-кишечного тракта. Примечательно, что уровни видов Haemophilus были снижены как в микробиомах полости рта, так и в желудочно-кишечном тракте, в то время как уровни Lactobacillus salivarius были повышены в этих биомах. Более того, наблюдалась ковариация между определенными подмножествами родов в микробиомах полости рта и кишечника, которая сохранялась у людей с РА, потенциально выявляя сложное взаимодействие между микробиомами полости рта и желудочно-кишечного тракта [46]. Пациенты с новым началом РА имеют характерное увеличение количества видов Prevotella как в желудочно-кишечном тракте, так и в микробиомах полости рта, заметное снижение уровня Bacteroides в микробиомах желудочно-кишечного тракта и повышенные уровни рода Leptotrichia в микробиомах полости рта [46, 60]. В частности, присутствие Prevotella copri у лиц с впервые развившимся РА может указывать на участие этого микроорганизма в патогенезе РА или служить потенциальным маркером заболевания [60].

9. Микробный дисбактериоз полости рта, ведущий к дисбактериозу желудочно-кишечного тракта.

С увеличением числа доказательств, свидетельствующих о транслокации бактерий из полости рта в кишечник, становится необходимым оценить, может ли микробный дисбиоз в полости рта вызвать дисбиотические состояния в желудочно-кишечном тракте, которые могут спровоцировать системное заболевание. Пародонтит, наиболее распространенное заболевание, вызываемое дисбактериозом полости рта, характеризуется несколькими ключевыми видами бактерий, такими как F. nucleatum, A. actinomycetemcomitans и P. gingivalis. После анализа микробиота полости рта пациентов с CRC была отчетливой и прогностической, показывая заметные уровни F. nucleatum в полости рта [61] с последующими исследованиями, подтверждающими присутствие идентичных клонов оральных F. nucleatum в биоптатах поражения CRC [47]. Пероральное введение A. actinomycetemcomitans в сочетании с диетой с высоким содержанием жиров показало признаки обострения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) из-за дисбиотических изменений ЖКТ, а также признаки более высокой инсулинорезистентности и непереносимости глюкозы [62]. Хотя значение этих микроорганизмов для дисбактериоза желудочно-кишечного тракта очевидно, P. gingivalis может представлять одну из наиболее очевидных связей между дисбактериозом полости рта и желудочно-кишечного тракта. Пероральное введение P. gingivalis значительно увеличивает эндотоксемию и снижает экспрессию мРНК ZO-1, окклюдина и белков плотного соединения Tjp1 в тонком кишечнике [63,64]. Анализ плазмы выявил повышенные уровни бактериальной ДНК, за исключением P. gingivalis, что позволяет предположить, что наблюдаемая эндотоксемия была вызвана не P. gingivalis в кровотоке, а его влиянием на микробиоту системы желудочно-кишечного тракта [63]. Более того, даже однократное пероральное введение P. gingivalis может увеличить распространенность Bacteroidetes при одновременном снижении численности Firmicutes [64]. Так же, как Porphyromonas gingivalis действует как оральный краеугольный камень, его влияние на систему желудочно-кишечного тракта усиливается, несмотря на его низкую численность. При однократном пероральном введении P. gingivalis наблюдались значительные изменения в экспрессии белков плотных контактов и микробиоты желудочно-кишечного тракта, несмотря на то, что менее 0,003% бактериальной нагрузки в образцах фекалий принадлежит семейству Porphyromonadaceae [64]. Присутствие P. gingivalis в микробиоте желудочно-кишечного тракта было связано со средой воспалительных / аутоиммунных заболеваний, связанных с дисбактериозом желудочно-кишечного тракта, включая РА и НАЖБП [65], что требует дальнейших исследований связи между микробным дисбиозом, обнаруженным между оральной и желудочно-кишечной системами, и потенциальными терапевтическими мишенями, которые раскрывают эту связь для профилактической медицины. На рисунке 1 показана важность микробного гомеостаза полости рта в поддержании здоровья и профилактике патологии.

Рис. 1. Бактерии полости рта связаны с многочисленными заболеваниями полости рта и системными заболеваниями, что подчеркивает важность микробного гомостаза полости рта для поддержания здоровья и профилактики патологии.

10. Терапевтические средства для лечения микробного дисбиоза - пробиотики, пребиотики и синбиотики.

Пробиотики, пребиотики и синбиотики широко используются при лечении различных желудочно-кишечных и системных заболеваний. Пробиотики вводят определенные живые виды бактерий через рот, чтобы внести связанные со здоровьем бактерии в микробиоту желудочно-кишечного тракта. Пребиотики состоят из неперевариваемых углеводов, которые служат селективными диетическими субстратами, используемыми связанными со здоровьем бактериями, и могут вызывать определенные изменения в составе микробиоты кишечника. Синбиотики представляют собой комбинацию пробиотиков и пребиотиков, включая как живые виды бактерий, так и пищевые субстраты, необходимые для их роста.

Было показано, что пробиотики влияют на системные метаболические нарушения, включая диабет, ожирение, гипертонию и гиперлипидемию. Добавление пробиотиков с Bifidobacterium и Lactobacillus пациентам с СД2 привело к снижению показателей HbA1C и снижению уровней ЛПНП и общего холестерина [72]. У пациентов с индексом массы тела более 25 введение пробиотиков нескольких видов Streptococcus, Bifidobacterium и Lactobacillus привело к снижению веса и значительному увеличению количества Lactobacillus plantarum в микробиоте кишечника [73]. Мета-анализ пациентов с предгипертензией и гипертонией, получавших пробиотическое ферментированное молоко с различными штаммами Lactobacillus, был связан со значительным снижением систолического и диастолического артериального давления [74]. Исследование пробиотических добавок с несколькими штаммами Bifidobacterium,  Lactobacillus и Streptococcus обнаружило значительные изменения в микробиоте кишечника после лечения пробиотиками, а именно общее увеличение общих уровней аэробов и анаэробов, Bifidobacterium, Lactobacillus и Streptococcus. Также наблюдалось снижение количества бактерий Bacteroides, Coliforms и E. coli [75].

Также было обнаружено, что добавление различных комбинаций пребиотиков и синбиотиков улучшает физиологические и биохимические маркеры диабета, гиперлипидемии, ожирения и гипертонии. Используемые добавки включают олигофруктозу, фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, инулин, Bifidobacterium и Lactobacillus [76]. Информация о точных микробных изменениях после лечения отсутствует, что требует дальнейших исследований в этой области.

Пробиотики и пребиотики также используются для лечения ВЗК, включая болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК). Исследования пребиотиков с использованием фруктоолигосахаридов и галактоолигосахаридов у пациентов с БК показали значительное увеличение популяций Bifidobacterium, видов, связанных со здоровьем [77]. Синбиотическая комбинация микробов и субстратов, включая Bifidobacterium, Lactobacillus, Streptococcus, инулин и олигофруктозу, у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК) привела к улучшению симптомов СРК и увеличению присутствия Bifidobacterium animalis и Lactobacillus acidophilus в кале через неделю после лечения [78].

Множественные аутоиммунные и воспалительные заболевания связаны с микробным дисбиозом кишечника, включая системную красную волчанку (СКВ), рассеянный склероз (РС) и ревматоидный артрит (РА), при которых терапевтическое использование пробиотиков и пребиотиков потенциально может быть полезным. Было обнаружено, что лечение РА пробиотиками с помощью нескольких видов Lactobacillus и лечение СКВ с помощью Bifidobacterium и Lactobacillus оказались эффективными в уменьшении воспалительных медиаторов и симптомов в их соответствующих болезненных состояниях [79,80]. Лечение РС пробиотическими добавками Lactobacillus привело к микробному сдвигу, уменьшив популяции РС-ассоциированных Anaeroplasma, Rikenellaceae и Clostridium [81]. Добавление пробиотиков с множеством видов Bifidobacterium, Streptococcus и Lactobacillus привело к увеличению количества Bifidobacterium и Lactobacillus в кишечнике и вызвало противовоспалительный периферический иммунный ответ у пациентов с РС [82].

Потенциальное снижение риска колоректального рака (CRC) после приема синбиотиков было предложено в исследовании инулина, обогащенного олигофруктозой, Lactobacillus и Bifidobacterium, в котором (в исследовании) несколько биомаркеров CRC, включая онкомаркеры CEA и CA19-9, улучшились и были произведены значительные изменения фекальной флоры, включая увеличение популяции Bifidobacterium и Lactobacillus и снижение Clostridium perfringens [83,84]. Кроме того, было показано, что лечение CRC добавлением фруктанов инулинового типа ингибирует рост и индуцирует апоптоз в опухолевых клетках толстой кишки [85]. На рисунке 2 обобщено использование пребиотиков, пробиотиков и синбиотиков в качестве терапевтических стратегий для обращения вспять микробного дисбиоза.

Рисунок 2. Использование пребиотиков, пробиотиков и синбиотиков в качестве терапевтических стратегий для обращения вспять микробного дисбиоза. Было показано, что многочисленные виды бактерий и пищевые субстраты терапевтически изменяют состав микробиоты и облегчают симптомы и биомаркеры системных заболеваний.

11. Таргетная терапия дисбактериоза при системных заболеваниях.

Анализ микробиома кишечника и полости рта с помощью метагеномного секвенирования методом дробовика выявил специфический микробный дисбиотический профиль, связанный с РА [46]. Это соответствует результатам предыдущих исследований секвенирования 16s рРНК, в которых анализировались образцы фекалий и ротовой полости пациентов с РА. Результаты показывают, что наблюдается значительное сокращение групп Porphyromonas, Bacteroides, Prevotella, Clostridium и Bifidobacterium, а также рост сообществ Lactobacillus у этих пациентов по сравнению со здоровыми людьми. Затем этих пациентов лечили противоревматическими препаратами, модифицирующими заболевание, и в зубных бляшках наблюдалось заметное снижение количества связанных с РА микробов, особенно у пациентов, у которых после лечения наблюдалось более выраженное уменьшение симптомов РА. Кроме того, у пациентов, получавших комбинацию метотрексата и триптеригиум гликозидов (Т2), выделенных из Tripterygium wilfordii, наблюдалось снижение микробиоты кишечника, ассоциированной с РА.

Концепция точного редактирования микробиот включает в себя нацеливание на определенные дисбиотические организмы для подавления их патогенности при незначительном влиянии на микробиом в целом. Эта модель использовалась на грызунах для облегчения воспалительных заболеваний, таких как инфекционный колит [86]. Хорошо задокументировано, что чрезмерный рост Enterobacteriaceae является обычным явлением при колите, и это может вносить значительный вклад в состояние болезни [87]. Была обнаружена сильная связь с путём кофактора молибдоптерина (MoCo) и быстрой пролиферацией ассоциированных с колитом Enterobacteriaceae, что позволяет предположить, что этот путь значительно увеличивает приспособленность этих организмов к воспалительной среде. Более того, было показано, что среды, обогащенные вольфрамом, ингибируют этот путь MoCo, конкурируя за активный сайт кофактора молибдоптерина [88]. Эта теория была проверена на мышах, пораженных колитом, путем введения вольфрамата [86], что вызвало значительный микробный сдвиг от дисбиотического профиля к более нормализованному состоянию. Кроме того, наблюдалось значительное снижение маркеров воспаления, присутствующих у мышей, получавших эту терапию, без заметного влияния на микробный состав в невоспалительных состояниях. Следует отметить, что также как хозяин, другие микробные таксоны были избавлены от каких-либо негативных последствий.

Материнские диеты с высоким содержанием жиров в сочетании с ожирением также были связаны с поведенческими и психическими расстройствами, такими как тяжелое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, синдром дефицита внимания с гиперактивностью и расстройство аутистического спектра (РАС) [89]. Примечательно, что характерный микробный дисбиоз кишечника наблюдается как у матери, так и у потомства лиц с вышеупомянутыми заболеваниями при вовлечении ожирения [90]. В одном эксперименте две группы мышей-самок получали либо диету с высоким содержанием жиров, либо обычную диету, а затем их разводили [91]. По сравнению с потомством мышей на обычной диете, потомство мышей на диете с высоким содержанием жиров демонстрировало социальный дефицит, проявляя антисоциальное поведение и ограниченное взаимодействие с другими мышами. Образцы кала этих мышей по сравнению с контролем показали заметное снижение микробного разнообразия в кишечнике и девятикратное сокращение Lactobacillus reuteri, важного продуцента окситоцина. Тестирование окситоцин‐иммунореактивных нейронов выявило снижение их уровня у потомства мышей, получавших высокожирную диету. Однако реинтродукция L. reuteri этим потомкам устранила социальный дефицит и восстановила уровни окситоцин‐иммунореактивных нейронов. Интересно, что совместное содержание контрольного потомства с потомками мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, улучшило у первого социальный дефицит и восстановило микробиомы до уровня, более близкого к контрольному. Таблица 4 описывает результаты нескольких отчетов, в которых исследуется таргетная терапия дисбактериоза при системных заболеваниях.

Таблица 4. Таргетная терапия дисбактериоза при системных заболеваниях.

12. Таргетная терапия дисбактериоза при заболеваниях полости рта.

Симбиотическое разнообразие флоры полости рта необходимо для здоровья полости рта; таким образом, использование антибиотиков широкого спектра действия, которые могут изменить всю микробную флору, должно перейти к более индивидуализированному и целенаправленному подходу. Таким образом, можно использовать конкретные терапевтические методы для определения этиологии дисбактериоза, что потребует понимания и классификации людей на основе биомаркеров и микробной экологии. Один из методов предлагает классифицировать людей по категориальным оральным экотипам [92]. Когда образцы слюны были взяты у субъектов и проанализированы, было обнаружено, что предрасположенность к развитию кариеса характеризовалась повышенным уровнем продуктов распада липидов, пониженным pH слюны и низким микробным разнообразием слюны с преобладанием сахаролитических микробов. И наоборот, люди с повышенным pH слюны, пониженной активностью лизоцима и преобладанием протеолитических микроорганизмов были предрасположены к заболеваниям пародонта и воспалению десен [93].

S. mutans широко считается ключевым патогеном в развитии кариеса. Двумя ключевыми факторами вирулентности этого организма являются поверхностный адгезиновый белок PAc (антиген I/II, P1) и глюкозилтрансферазы (GTFs), используемые для генерации глюканов из сахарозы [94]. (Примечание редактора - белок PAc является основным поверхностным белком, который функционирует как адгезин, прикрепляя S. mutans к покрытой слюной поверхности зубной эмали). Попытки разработать прецизионную терапию против этих факторов вирулентности у оральных S. mutans показали многообещающие результаты. Введение иммунного комплекса с помощью моноклонального антитела против антигена I/II под названием «Guy’s 13 plantibody» («плантитело Гая 13») вызывало образование антиадгезивных антител у мышей и способствовало статистически значимому ингибированию адгезии S. mutans [95]. Частота кариеса также снижалась при введении поликлональных IgG‐антител к GTFs и глюкан-связывающим белкам (GBPs) [96].

Лица, склонные к низкому pH и кариесогенному экотипу, могут получить пользу от введения Streptococcus dentisani [97]. Этот новый штамм из группы S. mitis был выращен из зубных рядов людей, не страдающих кариесом, и было обнаружено, что он повышает pH в ротовой полости за счет расщепления аргинина и последующего образования аммиака [98]. Кроме того, было обнаружено, что супернатанты, полученные из S. dentisani, ингибируют рост многих патогенных микроорганизмов полости рта, включая S. mutans, Streptococcus sobrinus, F. nucleatum и P. intermedia [99]. Более того, сканирование с помощью сканирующей электронной микроскопии клеток, обработанных супернатантом, показало структурные изменения клеточной стенки у P. intermedia, образование пор у S. mutans и даже лизис клеток F. nucleatum.

Противомикробные жидкости для полоскания рта широкого спектра действия, такие как хлоргексидин, часто используются для борьбы с дисбактериозом. Однако новый декапептид под названием KSL продемонстрировал желаемое воздействие на окружающую среду полости рта [99]. При посеве с S. mutans KSL проявлял значительные антимикробные эффекты, а также подавлял образование биопленок. Пептид также обладал противогрибковыми свойствами против Candida albicans.

С учетом установленной взаимосвязи между системным заболеванием и бактериями, участвующими в пародонтите, такими как P. gingivalis и F. nucleatum, изучаются новые прецизионные терапевтические подходы для оказания помощи иммунному ответу хозяина против этих патогенов. Антимикробные пептиды могут оказаться эффективным подходом к восстановлению здоровья полости рта. Миелоидные антимикробные пептиды овцы - это кателицидины, выделенные из костного мозга овцы, которые обладают антимикробным действием [100]. Специфический пептид из 29 аминокислот, называемый SMAP29, и более мощный SMAP28 проявляли антимикробную активность против P. gingivalis и F. nucleatum; однако активность была широкого спектра, а также направлена против других бактерий, таких как A. actinomycetemcomitans, S. mutans, S. sanguinis, Actinomyces israelii и Actinomyces naeslundii. Попытки повысить специфичность этого пептида включали конъюгацию с антителами иммуноглобулина G (IgG), направленными на поверхность клеток P. gingivalis [101]. Было обнаружено, что влияние на специфичность зависит от концентрации, при этом концентрация белка 20 мкг/мл является более специфичной и щадит микробы A. actinomycetemcomitans и Peptostreptococcus по сравнению с концентрацией белка 50 мкг/мл, которая быстро и неизбирательно убила P. micros, A. actinomycetemcomitans и P. gingivalis [101]. Применение этой точной терапии против основных возбудителей пародонтита может помочь устранить заболевание с сохранением комменсального разнообразия. В таблице 5 описаны последствия нескольких целевых методов лечения, направленных на устранение микробного дисбактериоза полости рта.

Таблица 5. Таргетная терапия дисбактериоза при заболеваниях полости рта.

13. Заключительные замечания, ограничения и направления на будущее

Баланс между эубиотическим здоровьем и дисбиотической патологией зависит от разнообразия и количества специфических микроорганизмов в микробиоме хозяина. Взаимосвязь между оральным и системным дисбактериозом обеспечивает общий путь для прогрессирования аутоиммунных, воспалительных и злокачественных заболеваний. Традиционные методы лечения этих заболеваний часто приводят к неблагоприятным последствиям. Разработка новых таргетных терапевтических средств, таких как FMT, биотическая модуляция и прецизионная медицина, продемонстрировала благоприятные результаты в восстановлении здоровой микробиоты или иммунного состояния. Необходимо провести дополнительные исследования в области геномики, фармакологии и микробиологии, чтобы углубить наше понимание патогенеза и разрешения заболеваний. Хотя половина видов бактерий, обнаруженных в желудочно-кишечном тракте, имеют оральное происхождение, дальнейшие исследования, нацеленные на количественную оценку пероральной / желудочно-кишечной транслокации, могут дополнительно прояснить характеристики, этиопатогенез и связь между воспалительными патологиями полости рта и системными заболеваниями [102]. Одним из критических ограничений в области терапии микробиома является наличие вариабельности хозяина у людей из-за различий в образе жизни и генетике человека, которые могут влиять на состав микробиоты; эта межличностная неоднородность может потенциально привести к неправильным ассоциациям с заболеванием и потребует приобретения контрольных групп с точным соответствием для создания точных сравнительных ассоциаций [103]. Все еще находясь в зачаточном состоянии, прецизионная медицина имеет большой потенциал для дальнейшего внедрения в клиническую практику, что ведет к повышению эффективности лечения. Антибиотики в настоящее время используются для лечения многих бактериальных заболеваний, но они имеют широкий спектр действия и уменьшают количество как патологических, так и здоровых бактерий. В настоящее время изучается несколько методов, позволяющих достичь высокоспецифичного таргетирования и элиминации бактерий, включая использование бактериоцинов, бактериофагов и инженерной фаготерапии [104]. Субтрактивная геномика также использовалась для идентификации белковых мишеней, необходимых для выживания специфических микроорганизмов, включая F. nucleatum и C. albicans, и может быть использована в будущих исследованиях при разработке таргетных ингибиторных препаратов [105,106]. Пробиотики нового поколения в настоящее время разрабатываются и коммерциализируются в качестве живых биотерапевтических препаратов для эксклюзивного использования в фармацевтических и непищевых целях [107]. Дальнейшие проблемы в развитии микробиомной терапии могут включать разработку методов лечения, влияющих на микробиом конкретных анатомических областей, возможно, только на микробиом полости рта, а также разработку постоянных или стабильных эубиотических микробиомов для обеспечения согласованности в здоровье и идентификацию микробных биосенсоров для заболевания [104]. Мы надеемся, что междисциплинарное сотрудничество откроет дальнейший потенциал прецизионной медицины в качестве целевой терапии, которая может сместить управление долгосрочными осложнениями системного заболевания на более персонализированный метод лечения.

См. дополнительно:

• Ось микробиома полости рта и кишечника при желудочно–кишечных заболеваниях и раке
• Микробиом полости рта, кишечника и артрит
• Межслизистая связь между ртом и кишечником при комменсальном патобионтном колите
• Бактерии полости рта и риск инсульта

Литература

1. Iebba, V.; Totino, V.; Gagliardi, A.; Santangelo, F.; Cacciotti, F.; Trancassini, M.; Mancini, C.; Cicerone, C.; Corazziari, E.; Panta‐ nella, F.; et al. Eubiosis and dysbiosis: The two sides of the microbiota. New Microbiol. 2016, 39, 1–12.
2. Hillman, E.T.; Lu, H.; Yao, T.; Nakatsu, C.H. Microbial Ecology along the Gastrointestinal Tract. Microbes Environ. 2017, 32, 300– 313, doi:10.1264/jsme2.me17017.
3. Sampaio‐Maia, B.; Caldas, I.; Pereira, M.; Pérez‐Mongiovi, D.; Araujo, R. The Oral Microbiome in Health and Its Implication in Oral and Systemic Diseases. Adv. Appl. Microbiol. 2016, 97, 171–210, doi:10.1016/bs.aambs.2016.08.002.
4. Krishnan, K.; Chen, T.; Paster, B.J. A practical guide to the oral microbiome and its relation to health and disease. Oral Dis. 2017, 23, 276–286, doi:10.1111/odi.12509
5. Jiang, W.‐X.; Hu, Y.‐J.; Gao, L.; He, Z.‐Y.; Zhu, C.‐L.; Ma, R.; Huang, Z.‐W. The Impact of Various Time Intervals on the Su‐ pragingival Plaque Dynamic Core Microbiome. PLoS ONE 2015, 10, e0124631, doi:10.1371/journal.pone.0124631.
6. Zaura, E.; Keijser, B.J.F.; Huse, S.M.; Crielaard, W. Defining the healthy “core microbiome” of oral microbial communities. BMC Microbiol. 2009, 9, 259, doi:10.1186/1471‐2180‐9‐259
7. Chimenos‐Küstner, E.; Giovannoni, M.L.; Schemel‐Suárez, M. Disbiosis como factor determinante de enfermedad oral y sis‐ témica: Importancia del microbioma. Med. Clínica 2017, 149, 305–309, doi:10.1016/j.medcli.2017.05.036.
8. Aas, J.A.; Griffen, A.L.; Dardis, S.R.; Lee, A.M.; Olsen, I.; Dewhirst, F.E.; Leys, E.J.; Paster, B.J. Bacteria of Dental Caries in Pri‐ mary and Permanent Teeth in Children and Young Adults. J. Clin. Microbiol. 2008, 46, 1407–1417, doi:10.1128/jcm.01410‐07.
9. Tanner, A.C.R.; Mathney, J.M.J.; Kent, R.L.; Chalmers, N.I.; Hughes, C.V.; Loo, C.Y.; Pradhan, N.; Kanasi, E.; Hwang, J.; Dahlan, M.A.; et al. Cultivable Anaerobic Microbiota of Severe Early Childhood Caries. J. Clin. Microbiol. 2011, 49, 1464–1474, doi:10.1128/jcm.02427‐10.
10. Manji, F.; Dahlén, G.; Fejerskov, O. Caries and Periodontitis: Contesting the Conventional Wisdom on Their Aetiology. Caries Res. 2018, 52, 548–564, doi:10.1159/000488948.
11. Socransky, S.S.; Haffajee, A.D.; Cugini, M.A.; Smith, C.; Kent, R.L., Jr. Microbial complexes in subgingival plaque. J. Clin. Perio‐ dontol. 1998, 25, 134–144, doi:10.1111/j.1600‐051x.1998.tb02419.x.
12. Siqueira, J.; Rôças, I. Diversity of Endodontic Microbiota Revisited. J. Dent. Res. 2009, 88, 969–981, doi:10.1177/0022034509346549.
13. Jia, G.; Zhi, A.; Lai, P.F.H.; Wang, G.; Xia, Y.; Xiong, Z.; Zhang, H.; Che, N.; Ai, L. The oral microbiota—A mechanistic role for systemic diseases. Br. Dent. J. 2018, 224, 447–455, doi:10.1038/sj.bdj.2018.217.
14. Chhibber‐Goel, J.; Singhal, V.; Bhowmik, D.; Vivek, R.; Parakh, N.; Bhargava, B.; Sharma, A. Linkages between oral commensal bacteria and atherosclerotic plaques in coronary artery disease patients. NPJ Biofilms Microbiomes 2016, 2, 7, doi:10.1038/s41522‐ 016‐0009‐7.
15. Scannapieco, F.A.; Mylotte, J.M. Relationships Between Periodontal Disease and Bacterial Pneumonia. J. Periodontol. 1996, 67, 1114–1122, doi:10.1902/jop.1996.67.10s.1114.
16. Bansal, M.; Khatri, M.; Taneja, V. Potential role of periodontal infection in respiratory diseases—A review. J. Med. Life 2013, 6, 244–248.
17. Thursby, E.; Juge, N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem. J. 2017, 474, 1823–1836, doi:10.1042/bcj20160510.
18. Gagnière, J.; Raisch, J.; Veziant, J.; Barnich, N.; Bonnet, R.; Buc, E.; Bringer, M.‐A.; Pezet, D.; Bonnet, M. Gut microbiota imbalance and colorectal cancer. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 501–518, doi:10.3748/wjg.v22.i2.501.
19. Weiss, G.A.; Hennet, T. Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis. Cell. Mol. Life Sci. 2017, 74, 2959–2977, doi:10.1007/s00018‐017‐2509‐x.
20. Giuffrè, M.; Campigotto, M.; Campisciano, G.; Comar, M.; Crocè, L.S. A story of liver and gut microbes: How does the intestinal flora affect liver disease? A review of the literature. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2020, 318, G889–G906, doi:10.1152/aj‐ pgi.00161.2019.
21. Giuffrè, M.; Moretti, R.; Campisciano, G.; Da Silveira, A.B.M.; Monda, V.M.; Comar, M.; Di Bella, S.; Antonello, R.M.; Luzzati, R.; Crocè, L.S. You Talking to Me? Says the Enteric Nervous System (ENS) to the Microbe. How Intestinal Microbes Interact with the ENS. J. Clin. Med. 2020, 9, doi:10.3390/jcm9113705.
22. Arumugam, M.; Raes, J.; Pelletier, E.; Le Paslier, D.; Yamada, T.; Mende, D.R.; Fernandes, G.R.; Tap, J.; Bruls, T.; Batto, J.M.; et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011, 473, 174–180, doi:10.1038/nature09944.
23. Nishida, A.; Inoue, R.; Inatomi, O.; Bamba, S.; Naito, Y.; Andoh, A. Gut microbiota in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Clin. J. Gastroenterol. 2018, 11, 1–10, doi:10.1007/s12328‐017‐0813‐5.
24. Malard, F.; Dore, J.; Gaugler, B.; Mohty, M. Introduction to host microbiome symbiosis in health and disease. Mucosal Immunol. 2020, 1–8, doi:10.1038/s41385‐020‐00365‐4.
25. Le Chatelier, E.; Nielsen, T.; Qin, J.; Prifti, E.; Hildebrand, F.; Falony, G.; Almeida, M.; Arumugam, M.; Batto, J.‐M.; Kennedy, S.; et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 2013, 500, 541–546, doi:10.1038/nature12506.
26. Cotillard, A.; Kennedy, S.P.; Kong, L.C.; Prifti, E.; Pons, N.; Le Chatelier, E.; Almeida, M.; Quinquis, B.; Levenez, F.; Galleron, N.; et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature 2013, 500, 585–588.
27. Cani, P.; Bibiloni, R.; Knauf, C.; Waget, A.; Neyrinck, A.M.; Delzenne, N.M.; Burcelin, R. Changes in Gut Microbiota Control Metabolic Endotoxemia‐Induced Inflammation in High‐Fat Diet‐Induced Obesity and Diabetes in Mice. Diabetes 2008, 57, 1470– 1481, doi:10.2337/db07‐1403.
28. Qin, J.; Li, Y.; Cai, Z.; Li, S.; Zhu, J.; Zhang, F.; Liang, S.; Zhang, W.; Guan, Y.; Shen, D.; et al. A metagenome‐wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012, 490, 55–60, doi:10.1038/nature11450.
29. Ni, J.; Wu, G.D.; Albenberg, L.; Tomov, V.T. Gut microbiota and IBD: Causation or correlation? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 573–584, doi:10.1038/nrgastro.2017.88.
30. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Oshima, K.; Suda, W.; Nagano, Y.; Nishikawa, H.; Fukuda, S.; Saito, T.; Narushima, S.; Hase, K.; et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 2013, 500, 232–236, doi:10.1038/nature12331.
31. Ahmed, I.; Roy, B.C.; Khan, S.A.; Septer, S.; Umar, S. Microbiome, Metabolome and Inflammatory Bowel Disease. Microorg. 2016, 4, 20, doi:10.3390/microorganisms4020020.
32. Couturier‐Maillard, A.; Secher, T.; Rehman, A.; Normand, S.; De Arcangelis, A.; Häesler, R.; Huot, L.; Grandjean, T.; Bressenot, A.; Delanoye‐Crespin, A.; et al. NOD2‐mediated dysbiosis predisposes mice to transmissible colitis and colorectal cancer. J. Clin. Investig. 2013, 123, 700–711, doi:10.1172/jci62236.
33. McCoy, W.C.; Mason, J.M. Enterococcal endocarditis associated with carcinoma of the sigmoid; report of a case. J. Med. Assoc. State Ala. 1951, 21, 162–166.
34. Abdulamir, A.S.; Hafidh, R.R.; Abu Bakar, F. Molecular detection, quantification, and isolation of Streptococcus gallolyticus bacteria colonizing colorectal tumors: Inflammation‐driven potential of carcinogenesis via IL‐1, COX‐2, and IL‐Mol. Cancer 2010, 9, 249, doi:10.1186/1476‐4598‐9‐249.
35. Guo, Y.; Li, H.‐Y. Association between Helicobacter pylori infection and colorectal neoplasm risk: A meta‐analysis Based on East Asian population. J. Cancer Res. Ther. 2014, 10, 263–266, doi:10.4103/0973‐1482.151482.
36. Zumkeller, N.; Brenner, H.; Zwahlen, M.; Rothenbacher, D. Helicobacter pylori Infection and Colorectal Cancer Risk: A Meta‐ Analysis. Helicobacter 2006, 11, 75–80, doi:10.1111/j.1523‐5378.2006.00381.x.
37. Wang, T.; Cai, G.; Qiu, Y.; Fei, N.; Zhang, M.; Pang, X.; Jia, W.; Cai, S.; Zhao, L. Structural segregation of gut microbiota between colorectal cancer patients and healthy volunteers. ISME J. 2011, 6, 320–329, doi:10.1038/ismej.2011.109.
38. Martin, H.M.; Campbell, B.J.; Hart, C.; Mpofu, C.; Nayar, M.; Singh, R.; Englyst, H.; Williams, H.F.; Rhodes, J.M. Enhanced Escherichia coli adherence and invasion in Crohn’s disease and colon cancer 1. Gastroenterology 2004, 127, 80–93, doi:10.1053/j.gastro.2004.03.054.
39. Arthur, J.C.; Perez‐Chanona, E.; Mühlbauer, M.; Tomkovich, S.; Uronis, J.M.; Fan, T.‐J.; Campbell, B.J.; Abujamel, T.; Dogan, B.; Rogers, A.B.; et al. Intestinal Inflammation Targets Cancer‐Inducing Activity of the Microbiota. Science 2012, 338, 120–123, doi:10.1126/science.1224820.
40. Kostic, A.D.; Chun, E.; Robertson, L.; Glickman, J.N.; Gallini, C.A.; Michaud, M.; Clancy, T.E.; Chung, D.C.; Lochhead, P.; Hold, G.L.; et al. Fusobacterium nucleatum Potentiates Intestinal Tumorigenesis and Modulates the Tumor‐Immune Microenvironment. Cell Host Microbe 2013, 14, 207–215, doi:10.1016/j.chom.2013.07.007.
41. Atarashi, K.; Suda, W.; Luo, C.; Kawaguchi, T.; Motoo, I.; Narushima, S.; Kiguchi, Y.; Yasuma, K.; Watanabe, E.; Tanoue, T.; et al. Ectopic colonization of oral bacteria in the intestine drives TH1 cell induction and inflammation. Science 2017, 358, 359–365, doi:10.1126/science.aan4526.
42. Kitamoto, S.; Nagao‐Kitamoto, H.; Hein, R.; Schmidt, T.; Kamada, N. The Bacterial Connection between the Oral Cavity and the Gut Diseases. J. Dent. Res. 2020, 99, 1021–1029, doi:10.1177/0022034520924633.
43. Walker, M.Y.; Pratap, S.; Southerland, J.H.; Farmer‐Dixon, C.M.; Lakshmyya, K.; Gangula, P.R. Role of oral and gut microbiome in nitric oxide‐mediated colon motility. Nitric Oxide 2018, 73, 81–88, doi:10.1016/j.niox.2017.06.003.
44. Schmidt, T.S.; Hayward, M.R.; Coelho, L.P.; Li, S.S.; Costea, P.I.; Voigt, A.Y.; Wirbel, J.; Maistrenko, O.M.; Alves, R.J.; Bergsten, E.; et al. Extensive transmission of microbes along the gastrointestinal tract. eLife 2019, 8, 8, doi:10.7554/elife.42693.
45. Qin, N.; Yang, F.; Li, A.; Prifti, E.; Chen, Y.; Shao, L.; Guo, J.; Le Chatelier, E.; Yao, J.; Wu, L.; et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature 2014, 513, 59–64, doi:10.1038/nature13568.
46. Zhang, X.; Zhang, D.; Jia, H.; Feng, Q.; Wang, D.; Liang, D.; Wu, X.; Li, J.; Tang, L.; Li, Y.; et al. The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arthritis and partly normalized after treatment. Nat. Med. 2015, 21, 895–905, doi:10.1038/nm.3914.
47. Komiya, Y.; Shimomura, Y.; Higurashi, T.; Sugi, Y.; Arimoto, J.; Umezawa, S.; Uchiyama, S.; Matsumoto, M.; Nakajima, A. Patients with colorectal cancer have identical strains of Fusobacterium nucleatum in their colorectal cancer and oral cavity. Gut 2018, 68, 1335–1337, doi:10.1136/gutjnl‐2018‐316661.
48. Van Der Meulen, T.A.; Harmsen, H.J.M.; Bootsma, H.; Spijkervet, F.K.L.; Kroese, F.G.M.; Vissink, A. The microbiome‐systemic diseases connection. Oral Dis. 2016, 22, 719–734, doi:10.1111/odi.12472.
49. Corrêa, J.D.; Calderaro, D.C.; Ferreira, G.A.; Mendonça, S.M.S.; Fernandes, G.R.; Xiao, E.; Teixeira, A.L.; Leys, E.J.; Graves, D.T.; Silva, T.A. Subgingival microbiota dysbiosis in systemic Lupus erythematosus: Association with periodontal status. Microbiome 2017, 5, 1–13, doi:10.1186/s40168‐017‐0252‐z.
50. Nikitakis, N.G.; Papaioannou, W.; I Sakkas, L.; Kousvelari, E. The autoimmunity‐oral microbiome connection. Oral Dis. 2016, 23, 828–839, doi:10.1111/odi.12589.
51. Acharya, C.; Sahingur, S.E.; Bajaj, J.S. Microbiota, cirrhosis, and the emerging oral‐gut‐liver axis. JCI Insight 2017, 2, doi:10.1172/jci.insight.94416.
52. Hevia, A.; Milani, C.; López, P.; Cuervo, A.; Arboleya, S.; Duranti, S.; Turroni, F.; González, S.; Suárez, A.; Gueimonde, M.; et al. Intestinal Dysbiosis Associated with Systemic Lupus Erythematosus. mBio 2014, 5, e01548‐14, doi:10.1128/mbio.01548‐14.
53. Van der Meulen, T.A.; Harmsen, H.J.; Vila, A.V.; Kurilshikov, A.; Liefers, S.C.; Zhernakova, A.; Fu, J.; Wijmenga, C.; Weersma, R.K.; de Leeuw, K.; et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjögren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J. Autoimmun. 2019, 97, 77–87, doi:10.1016/j.jaut.2018.10.009.
54. Comstock, L.E. Importance of Glycans to the Host‐Bacteroides Mutualism in the Mammalian Intestine. Cell Host Microbe 2009, 5, 522–526, doi:10.1016/j.chom.2009.05.010.
55. Sharma, D.; Sandhya, P.; Vellarikkal, S.K.; Surin, A.K.; Jayarajan, R.; Verma, A.; Kumar, A.; Ravi, R.; Danda, D.; Sivasubbu, S.; et al. Saliva microbiome in primary Sjögren’s syndrome reveals distinct set of disease‐associated microbes. Oral Dis. 2019, 26, 295–301, doi:10.1111/odi.13191.
56. Singh, M.; Teles, F.; Uzel, N.; Papas, A. Characterizing Microbiota from Sjögren’s Syndrome Patients. JDR Clin. Transl. Res. 2020, 2380084420940623, doi:10.1177/2380084420940623.
57. Imai, K.; Inoue, H.; Tamura, M.; Cueno, M.E.; Inoue, H.; Takeichi, O.; Kusama, K.; Saito, I.; Ochiai, K. The periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis induces the Epstein–Barr virus lytic switch transactivator ZEBRA by histone modification. Biochimie 2012, 94, 839–846, doi:10.1016/j.biochi.2011.12.001.
58. Croia, C.; Astorri, E.; Murray‐Brown, W.; Willis, A.; Brokstad, K.A.; Sutcliffe, N.; Piper, K.; Jonsson, R.; Tappuni, A.R.; Pitzalis, C.; et al. Implication of Epstein‐Barr Virus Infection in Disease‐Specific Autoreactive B Cell Activation in Ectopic Lymphoid Structures of Sjögren’s Syndrome. Arthritis Rheumatol. 2014, 66, 2545–2557, doi:10.1002/art.38726.
59. Maddi, A.; Scannapieco, F.A. Oral biofilms, oral and periodontal infections, and systemic disease. Am. J. Dent. 2013, 26, 249– 254.
60. Scher, J.U.; Sczesnak, A.; Longman, R.S.; Segata, N.; Ubeda, C.; Bielski, C.; Rostron, T.; Cerundolo, V.; Pamer, E.G.; Abramson, S.B.; et al. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. eLife 2013, 2, e01202, doi:10.7554/elife.01202.
61. Flemer, B.; Warren, R.D.; Barrett, M.P.; Cisek, K.; Das, A.; Jeffery, I.B.; Hurley, E.; O‘Riordain, M.; Shanahan, F.; O’Toole, P.W. The oral microbiota in colorectal cancer is distinctive and predictive. Gut 2017, 67, 1454–1463, doi:10.1136/gutjnl‐2017‐314814.
62. Komazaki, R.; Katagiri, S.; Takahashi, H.; Maekawa, S.; Shiba, T.; Takeuchi, Y.; Kitajima, Y.; Ohtsu, A.; Udagawa, S.; Sasaki, N.; et al. Periodontal pathogenic bacteria, Aggregatibacter actinomycetemcomitans affect non‐alcoholic fatty liver disease by altering gut microbiota and glucose metabolism. Sci. Rep. 2017, 7, 1–14, doi:10.1038/s41598‐017‐14260‐9.
63. Arimatsu, K.; Yamada, H.; Miyazawa, H.; Minagawa, T.; Nakajima, M.; Ryder, M.I.; Gotoh, K.; Motooka, D.; Nakamura, S.; Iida, T.; et al. Oral pathobiont induces systemic inflammation and metabolic changes associated with alteration of gut microbiota. Sci. Rep. 2015, 4, 4828, doi:10.1038/srep04828.
64. Nakajima, M.; Arimatsu, K.; Kato, T.; Matsuda, Y.; Minagawa, T.; Takahashi, N.; Ohno, H.; Yamazaki, K. Oral Administration of P. gingivalis Induces Dysbiosis of Gut Microbiota and Impaired Barrier Function Leading to Dissemination of Enterobacteria to the Liver. PLoS ONE 2015, 10, e0134234, doi:10.1371/journal.pone.0134234.
65. Yoneda, M.; Naka, S.; Nakano, K.; Wada, K.; Endo, H.; Mawatari, H.; Imajo, K.; Nomura, R.; Hokamura, K.; Ono, M.; et al. Involvement of a periodontal pathogen, Porphyromonas gingivalis on the pathogenesis of non‐alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol. 2012, 12, 16, doi:10.1186/1471‐230x‐12‐16.
66. Gough, E.; Shaikh, H.; Manges, A.R. Systematic Review of Intestinal Microbiota Transplantation (Fecal Bacteriotherapy) for Recurrent Clostridium difficile Infection. Clin. Infect. Dis. 2011, 53, 994–1002, doi:10.1093/cid/cir632.
67. Vrieze, A.; Van Nood, E.; Holleman, F.; Salojärvi, J.; Kootte, R.S.; Bartelsman, J.F.; Dallinga–Thie, G.M.; Ackermans, M.T.; Serlie, M.J.; Oozeer, R.; et al. Transfer of Intestinal Microbiota From Lean Donors Increases Insulin Sensitivity in Individuals With Metabolic Syndrome. Gastroenterology 2012, 143, 913–916.e7, doi:10.1053/j.gastro.2012.06.031.
68. Kootte, R.S.; Levin, E.; Salojärvi, J.; Smits, L.P.; Hartstra, A.V.; Udayappan, S.D.; Hermes, G.; Bouter, K.E.; Koopen, A.M.; Holst, J.J.; et al. Improvement of Insulin Sensitivity after Lean Donor Feces in Metabolic Syndrome Is Driven by Baseline Intestinal Microbiota Composition. Cell Metab. 2017, 26, 611–619.e6, doi:10.1016/j.cmet.2017.09.008.
69. Colman, R.J.; Rubin, D.T. Fecal microbiota transplantation as therapy for inflammatory bowel disease: A systematic review and meta‐analysis. J. Crohns Colitis 2014, 8, 1569–1581, doi:10.1016/j.crohns.2014.08.006.
70. Borody, T.; Leis, S.; Campbell, J.; Torres, M.; Nowak, A. Fecal Microbiota Transplantation [FMT] in Multiple Sclerosis [MS]: 942. Am. J. Gastroenterol. 2011, 106, S352.
71. Borody, T.; Campbell, J.; Torres, M.; Nowak, A.; Leis, S. Reversal of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura [ITP] with Fecal Microbiota Transplantation [FMT]: 941. Am. J. Gastroenterol. 2011, 106, S352.
72. Tonucci, L.B.; dos Santos, K.M.O.; de Oliveira, L.L.; Ribeiro, S.M.R.; Martino, H.S.D. Clinical application of probiotics in type 2 diabetes mellitus: A randomized, double‐blind, placebo‐controlled study. Clin. Nutr. 2017, 36, 85–92, doi:10.1016/j.clnu.2015.11.011.
73. Lee, S.J.; Bose, S.; Seo, J.‐G.; Chung, W.‐S.; Lim, C.‐Y.; Kim, H. The effects of co‐administration of probiotics with herbal medicine on obesity, metabolic endotoxemia and dysbiosis: A randomized double‐blind controlled clinical trial. Clin. Nutr. 2014, 33, 973– 981, doi:10.1016/j.clnu.2013.12.006.
74. Dong, J.‐Y.; Szeto, I.M.Y.; Makinen, K.; Gao, Q.; Wang, J.; Qin, L.‐Q.; Zhao, Y. Effect of probiotic fermented milk on blood pres‐ sure: A meta‐analysis of randomised controlled trials. Br. J. Nutr. 2013, 110, 1188–1194, doi:10.1017/s0007114513001712.
75. Rajkumar, H.; Mahmood, N.; Kumar, M.; Varikuti, S.R.; Challa, H.R.; Myakala, S.P. Effect of Probiotic (VSL#3) and Omega‐3 on Lipid Profile, Insulin Sensitivity, Inflammatory Markers, and Gut Colonization in Overweight Adults: A Randomized, Con‐ trolled Trial. Mediat. Inflamm. 2014, 2014, 1–8, doi:10.1155/2014/348959.
76. Kellow, N.J.; Coughlan, M.T.; Reid, C.M. Metabolic benefits of dietary prebiotics in human subjects: A systematic review of randomised controlled trials. Br. J. Nutr. 2014, 111, 1147–1161, doi:10.1017/s0007114513003607.
77. Lindsay, J.O.; Whelan, K.; Stagg, A.J.; Gobin, P.; Al‐Hassi, H.O.; Rayment, N.; Kamm, M.A.; Knight, S.C.; Forbes, A. Clinical, microbiological, and immunological effects of fructo‐oligosaccharide in patients with Crohn’s disease. Gut 2006, 55, 348–355, doi:10.1136/gut.2005.074971.
78. Matijašić, B.B.; Obermajer, T.; Lipoglavšek, L.; Sernel, T.; Locatelli, I.; Kos, M.; Šmid, A.; Rogelj, I. Effects of synbiotic fermented milk containing Lactobacillus acidophilus La‐5 and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB‐12 on the fecal microbiota of adults with irritable bowel syndrome: A randomized double‐blind, placebo‐controlled trial. J. Dairy Sci. 2016, 99, 5008–5021, doi:10.3168/jds.2015‐10743.
79. Esmaeili, S.‐A.; Mahmoudi, M.; Momtazi, A.A.; Sahebkar, A.; Doulabi, H.; Rastin, M. Tolerogenic probiotics: Potential immu‐ noregulators in Systemic Lupus Erythematosus. J. Cell. Physiol. 2017, 232, 1994–2007, doi:10.1002/jcp.25748.
80. Mohammed, A.T.; Khattab, M.; Ahmed, A.M.; Turk, T.; Sakr, N.; Khalil, A.M.; Abdelhalim, M.; Sawaf, B.; Hirayama, K.; Huy, N.T. The therapeutic effect of probiotics on rheumatoid arthritis: A systematic review and meta‐analysis of randomized control trials. Clin. Rheumatol. 2017, 36, 2697–2707, doi:10.1007/s10067‐017‐3814‐3.
81. He, B.; Hoang, T.K.; Tian, X.; Taylor, C.M.; Blanchard, E.; Luo, M.; Bhattacharjee, M.B.; Freeborn, J.; Park, S.; Couturier, J.; et al. Lactobacillus reuteri Reduces the Severity of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis in Mice by Modulating Gut Microbi‐ ota. Front. Immunol. 2019, 10, 385, doi:10.3389/fimmu.2019.00385.
82. Tankou, S.K.; Regev, K.; Healy, B.C.; Tjon, E.; Laghi, L.; Cox, L.M.; Kivisäkk, P.; Pierre, I.V.; Hrishikesh, L.; Gandhi, R.; et al. A probiotic modulates the microbiome and immunity in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2018, 83, 1147–1161, doi:10.1002/ana.25244.
83. Rafter, J.; Bennett, M.; Caderni, G.; Clune, Y.; Hughes, R.; Karlsson, P.C.; Klinder, A.; O’Riordan, M.; O’Sullivan, G.C.; Pool‐ Zobel, B.; et al. Dietary synbiotics reduce cancer risk factors in polypectomized and colon cancer patients. Am. J. Clin. Nutr. 2007, 85, 488–496, doi:10.1093/ajcn/85.2.488.
84. Agah, S.; Alizadeh, A.M.; Mosavi, M.; Ranji, P.; Khavari‐Daneshvar, H.; Ghasemian, F.; Bahmani, S.; Tavassoli, A. More Protec‐ tion of Lactobacillus acidophilus Than Bifidobacterium bifidum Probiotics on Azoxymethane‐Induced Mouse Colon Cancer. Probiotics Antimicrob. Proteins 2018, 11, 857–864, doi:10.1007/s12602‐018‐9425‐8.
85. Munjal, U.; Glei, M.; Pool‐Zobel, B.L.; Scharlau, D. Fermentation products of inulin‐type fructans reduce proliferation and in‐ duce apoptosis in human colon tumour cells of different stages of carcinogenesis. Br. J. Nutr. 2009, 102, 663–671, doi:10.1017/s0007114509274770.
86. Zhu, W.; Winter, M.G.; Byndloss, M.X.; Spiga, L.; Duerkop, B.A.; Hughes, E.R.; Büttner, L.; Romão, E.D.L.; Behrendt, C.L.; Lopez, C.A.; et al. Precision editing of the gut microbiota ameliorates colitis. Nature 2018, 553, 208–211, doi:10.1038/nature25172.
87. Hughes, E.R.; Winter, M.G.; Duerkop, B.A.; Spiga, L.; De Carvalho, T.F.; Zhu, W.; Gillis, C.C.; Büttner, L.; Smoot, M.P.; Behrendt, C.L.; et al. Microbial Respiration and Formate Oxidation as Metabolic Signatures of Inflammation‐Associated Dysbiosis. Cell Host Microbe 2017, 21, 208–219, doi:10.1016/j.chom.2017.01.005.
88. Gates, A.J.; Hughes, R.O.; Sharp, S.R.; Millington, P.D.; Nilavongse, A.; Cole, J.A.; Leach, E.‐R.; Jepson, B.; Richardson, D.J.; Butler, C.S. Properties of the periplasmic nitrate reductases from Paracoccus pantotrophus and Escherichia coli after growth in tungsten‐supplemented media. FEMS Microbiol. Lett. 2003, 220, 261–269, doi:10.1016/s0378‐1097(03)00122‐8.
89. Sullivan, E.L.; Nousen, E.K.; Chamlou, K.A. Maternal high fat diet consumption during the perinatal period programs offspring behavior. Physiol. Behav. 2014, 123, 236–242, doi:10.1016/j.physbeh.2012.07.014.
90. Ma, J.; Prince, A.L.; Bader, D.; Hu, M.; Ganu, R.; Baquero, K.; Blundell, P.; Harris, R.A.; Frias, A.E.; Grove, K.L.; et al. High‐fat maternal diet during pregnancy persistently alters the offspring microbiome in a primate model. Nat. Commun. 2014, 5, 1–11, doi:10.1038/ncomms4889.
91. Buffington, S.A.; Di Prisco, G.V.; Auchtung, T.A.; Ajami, N.J.; Petrosino, J.F.; Costa‐Mattioli, M. Microbial Reconstitution Re‐ verses Maternal Diet‐Induced Social and Synaptic Deficits in Offspring. Cell 2016, 165, 1762–1775, doi:10.1016/j.cell.2016.06.001.
92. Zaura, E.; Brandt, B.W.; Prodan, A.; De Mattos, M.J.T.; Imangaliyev, S.; Kool, J.; Buijs, M.J.; Jagers, F.L.; Hennequin‐Hoenderdos, N.L.; E Slot, D.; et al. On the ecosystemic network of saliva in healthy young adults. ISME J. 2017, 11, 1218–1231, doi:10.1038/ismej.2016.199.
93. Belibasakis, G.N.; Bostanci, N.; Marsh, P.D.; Zaura, E. Applications of the oral microbiome in personalized dentistry. Arch. Oral Biol. 2019, 104, 7–12, doi:10.1016/j.archoralbio.2019.05.023.
94. Luo, W.; Wen, S.; Yang, L.; Zheng, G. Mucosal anti‐caries DNA vaccine: A new approach to induce protective immunity against streptococcus mutans. Int. J. Exp. Pathol. 2017, 10, 853–857.
95. Robinette, R.A.; Oli, M.W.; McArthur, W.P.; Brady, L.J. A therapeutic anti‐Streptococcus mutans monoclonal antibody used in human passive protection trials influences the adaptive immune response. Vaccine 2011, 29, 6292–6300, doi:10.1016/j.vac‐ cine.2011.06.027.
96. Smith, D.J. Dental caries vaccines: Prospects and concerns. Expert Rev. Vaccines 2010, 9, 1–3, doi:10.1586/erv.09.143.
97. López‐López, A.; Camelo‐Castillo, A.; Ferrer, M.D.; Simon‐Soro, Á.; Mira, A. Health‐Associated Niche Inhabitants as Oral Pro‐ biotics: The Case of Streptococcus dentisani. Front. Microbiol. 2017, 8, 379, doi:10.3389/fmicb.2017.00379.
98. Liu, Y.‐L.; Nascimento, M.; Burne, R.A. Progress toward understanding the contribution of alkali generation in dental biofilms to inhibition of dental caries. Int. J. Oral Sci. 2012, 4, 135–140, doi:10.1038/ijos.2012.54.
99. Liu, Y.; Wang, L.; Zhou, X.; Hu, S.; Zhang, S.; Wu, H. Effect of the antimicrobial decapeptide KSL on the growth of oral patho‐ gens and Streptococcus mutans biofilm. Int. J. Antimicrob. Agents 2011, 37, 33–38, doi:10.1016/j.ijantimicag.2010.08.014.
100. Weistroffer, P.L.; Joly, S.; Srikantha, R.; Tack, B.F.; Brogden, K.A.; Guthmiller, J.M. SMAP29 congeners demonstrate activity against oral bacteria and reduced toxicity against oral keratinocytes. Oral Microbiol. Immunol. 2008, 23, 89–95, doi:10.1111/j.1399‐ 302x.2007.00389.x.
101. Franzman, M.R.; Burnell, K.K.; Dehkordi‐Vakil, F.H.; Guthmiller, J.M.; Dawson, D.V.; Brogden, K.A. Targeted antimicrobial activity of a specific IgG–SMAP28 conjugate against Porphyromonas gingivalis in a mixed culture. Int. J. Antimicrob. Agents 2009, 33, 14–20, doi:10.1016/j.ijantimicag.2008.05.021.
102. Ebersole, J.L.; Kirakodu, S.S.; Gonzalez, O.A. Oral microbiome interactions with gingival gene expression patterns for apoptosis, autophagy and hypoxia pathways in progressing periodontitis. Immunology 2020, doi:10.1111/imm.13292.
103. Vujkovic‐Cvijin, I.; Sklar, J.; Jiang, L.; Natarajan, L.; Knight, R.; Belkaid, Y. Host variables confound gut microbiota studies of human disease. Nat. Cell Biol. 2020, 587, 448–454, doi:10.1038/s41586‐020‐2881‐9.
104. Mimee, M.; Citorik, R.J.; Lu, T.K. Microbiome therapeutics—Advances and challenges. Adv. Drug Deliv. Rev. 2016, 105, 44–54, doi:10.1016/j.addr.2016.04.032.
105. Kumar, T.B.; Thotakura, P.L.; Tiwary, B.K.; Krishna, R. Target identification in Fusobacterium nucleatum by subtractive genomics approach and enrichment analysis of host‐pathogen protein‐protein interactions. BMC Microbiol. 2016, 16, 1–12, doi:10.1186/s12866‐016‐0700‐0.
106. Ismail, T.; Fatima, N.; Muhammad, S.A.; Zaidi, S.S.; Rehman, N.; Hussain, I.; Tariq, N.U.S.; Amirzada, I.; Mannan, A. Prioritizing and modelling of putative drug target proteins of Candida albicans by system biology approach. Acta Biochim. Pol. 2018, 65, 209– 218, doi:10.18388/abp.2017_2327.
107. O’Toole, P.W.; Marchesi, J.R.; Hill, C. Next‐generation probiotics: The spectrum from probiotics to live biotherapeutics. Nat. Microbiol. 2017, 2, 17057, doi:10.1038/nmicrobiol.2017.57.