Дисбиоз толстой кишки может вызывать колоректальный рак

Дисбаланс микробиоты кишечника способствует возникновению колоректального рака (CRC)

CRC-ассоциированный дисбиоз может способствовать канцерогенезу толстой кишки через дисрегуляцию эпигенома 

Исследователи продемонстрировали, что дисбаланс в микробиоте кишечника, также известный как "дисбиоз", способствует возникновению колоректального рака. Было показано, что пересадка фекальной флоры от больных раком толстой кишки мышам вызывала повреждения и эпигенетические изменения, характерные для развития злокачественной опухоли.

Команда гастроэнтерологов из больницы им. Анри-Мондора (Henri-Mondor AP-HP Hospital) и университета Paris-Est Créteil под руководством профессора Ираджа Собхани (Iradj Sobhani), вместе с командами Inserm и Отдела молекулярного микробного патогенеза (U1202) Института им. Пастера, во главе с профессором Филиппом Сансонетти (Philippe Sansonetti) – заведующим кафедрой микробиологии и инфекционных болезней в Collège de France продемонстрировала, что дисбаланс в микробиоте кишечника, также известный как «дисбиоз», способствует возникновению колоректального рака. Команды, действующие как группа «Oncomix» с апреля 2016 года, продемонстрировали, что пересадка фекальной флоры от пациентов с раком толстой кишки мышам вызывала повреждения и эпигенетические изменения, характерные для развития злокачественной опухоли.

Пилотное исследование, финансируемое Французским национальным институтом рака и продвигаемое Парижской сетью государственных больниц (AP-HP) в рамках госпитальной программы клинических исследований рака (PHRC-K), привело к разработке неинвазивного анализа крови, который идентифицирует эпигенетический феномен, связанный с дисбактериозом. Тест был подтвержден на 1000 человек. Эти результаты были опубликованы в журнале «Известия Национальной академии наук» (PNAS) 11 ноября 2019 года.

Спорадический колоректальный рак может развиться у пациентов без каких-либо известных факторов риска. Это происходит в результате сложных взаимодействий между людьми и их средой. Растущая частота этого состояния отражает негативные изменения в окружающей среде, которые могут вызвать генетические и эпигенетические изменения в ДНК клеток-хозяев, тем самым способствуя возникновению спорадического колоректального рака.

В нескольких исследованиях изучалась роль микробиоты как посредника этих взаимодействий. Команды из группы «Oncomix» продемонстрировали на мышах, что эпигенетический механизм, запускаемый некоторыми бактериями в микробиоте, способствует возникновению или развитию спорадического колоректального рака. Впоследствии они подтвердили свои выводы на людях.

136 мышам в исследовании были пересажены либо свежий стул от девяти пациентов со спорадическим колоректальным раком, либо свежий стул от девяти пациентов без расстройств толстой кишки. Процедура проводилась в больнице им. Анри-Мондора. Толстые кишки мышей исследовали через 7 и 14 недель после трансплантации фекальной микробиоты человека. В частности, команды исследовали количество и развитие аберрантных очагов крипты (или ACF, тип предракового поражения), микробный профиль и повреждение ДНК толстой кишки. Они также учитывали потребление пищи животными, вес и показатели крови.

С помощью статистических тестов была выявлена связь между дисбиозом (дисбалансом в составе бактерий кишечника) и генетической и эпигенетической ДНК-сигнатурой в тканях животных. Мыши, которые получили свежий стул от пациентов со спорадическим колоректальным раком, развили предраковые поражения, известные как аберрантные криптовые очаги (ACF), без каких-либо значительных генетических изменений в толстой кишке, но у них было большее количество гиперметилированных генов, которые были значительно связаны с частотой ACF в слизистой оболочке толстой кишки.

Прим.ред.: Аберрантные криптовые очаги (англ. Aberrant crypt foci (ACF)) представляют собой скопления аномальных трубчатых желез в слизистой оболочке толстой и прямой кишки. Аберрантные криптовые очаги формируются перед колоректальными полипами и являются одним из самых ранних изменений, наблюдаемых в толстой кишке, которые могут привести к раку. ACF являются, в отличие от нормальных эпителиальных клеток, резистентными к апоптозу.

На рисунке: Гистологическое исследование толстой кишки мышшей на аберрантные криптовые очаги ACF: а) нормальные крипты животных; b,c,d) аберрантные криптовые очаги. Стрелки указывают ACF: синглет (S); дублет (D); триплет (T); и кластер (C).

После проверки связи между фекальным дисбиозом и аномалиями ДНК (метилированием) у пациентов со спорадическим колоректальным раком, которые принимали участие в пересадке кала, было проведено пилотное исследование на людях с целью разработки простого, воспроизводимого анализа крови, который можно использовать для ранней стадии диагностики колоректальных опухолей у бессимптомных пациентов. Проспективная валидация теста была проведена на 1000 бессимптомных пациентах, которым предстояло пройти колоноскопию. Чтобы идентифицировать вовлеченные бактерии, весь их бактериальный геном был секвенирован.

Уровень гиперметилирования трех генов определяли как кумулятивный (совокупный) индекс метилирования (CMI). Пациенты были классифицированы в соответствии с их CMI (положительным или отрицательным). Анализ выявил положительный CMI в качестве прогностического фактора возникновения спорадического колоректального рака.

Это исследование показывает, что микробиота субъектов со спорадическим колоректальным раком индуцирует предраковые поражения толстой кишки у животных путем гиперметилирования небольшого количества генов. Таким образом, CMI и/или метилирующие бактерии могут использоваться в качестве диагностических маркеров для этого типа рака. Эти первоначальные выводы должны быть оценены и подтверждены в ходе клинических испытаний.

Источник: Материалы предоставлены InstitutPasteur. 

Статья в журнале: Philippe J. Sansonetti, et al. Colorectal cancer-associated microbiota contributes to oncogenic epigenetic signatures. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019

Дополнительно см.:

• Рак толстой кишки и кишечные бактерии
• Пропионовокислые бактерии в профилактике и терапии рака желудка и рака кишечника
• Бифидобактерии могут быть эффективными в предотвращении колоректального рака

См. также:

• Кишечная микрофлора и иммунотерапия рака
• Рак толстой кишки вызван бактериями и клеточным стрессом
• Микробиом кишечника направляет иммунную систему на борьбу с раком