Главная \ 3. Пробиотики \ Йодпропионикс \ Здоровье щитовидной железы и кишечный микробиом

Здоровье щитовидной железы и кишечный микробиом

ЗДОРОВЬЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И МИКРОБИОМ

Кишечная микробиота играет важную роль в желудочно-кишечном гомеостазе и может представлять собой дополнительный фактор, способствующий заболеваниям щитовидной железы

Примечание редактора

В данном разделе мы суммировали некоторые материалы, посвященные здоровью щитовидной железы в его взаимосвязи с кишечным микробиомом. Несмотря на то, что в настоящее время эта тема менее исследована, чем, например микробиом-зависимое здоровье кишечника, тем не менее, уже сейчас можно сделать некоторые выводы относительно важности профилактики дисбиоза в эндокринном здоровье. По этому пути идет и PROPIONIX. Хочется отметить, что важность биодоступности органического йода в биоконцентрате «Йодпропионикс» дополняется самим составом пробиотического препарата. Способность молочных пропионовокислых бактерий модулировать микробиоту, способствовать кишечному всасыванию микронутриентов и оказывать противовоспалительное действие является особенно важным, в контексте данных уже имеющихся исследований (указанных ниже). Так, стоит отметить, что, P. freudenreichii, способствуют росту бифидобактерий за счет особых бифидогенных стимуляторов роста, которые также способствуют росту ряда лактобацилл [1, 2] и повышению уровня бутирата [2, 3], синтезируемого бутиратпродуцирующими бактериями, уровень которых (обоих видов) заметно снижается при раке и узлах щитовидной железы (о чем будет сказано ниже). Более того, важность поддержания кишечной микробиоты в нормальном состоянии вытекает и из того факта, что при повышенной проницаемости кишечника в результате дисбактериоза, липополисахариды грамотрицательных бактерий могут попадать в кровоток и способствовать разрушению щитовидной железы. Также показано, что СИБР (синдром избыточного бактериального роста в тонком кишечнике) более часто наблюдается при аутоиммунном гипотиреозе (обо всем об этом будет указано ниже). Все это говорит о безусловной важности здоровья кишечного микробиома в здоровье щитовидной железы.

num-1_color

Значение микробов и их метаболитов в эндокринном здоровье

Значение микробов и их метаболитов в эндокринном здоровье

В последние годы микробиота была вовлечена в многочисленные хронические заболевания, от ожирения до воспалительных заболеваний кишечника и рассеянного склероза (1). Действительно, не стоит удивляться, что она также оказывает глубокое воздействие на эндокринные органы, такие как щитовидная железа. О факте нарушения кишечной флоры с последующим нарушением функции щитовидной железы впервые было сказано еще в начале 1900-х годов, задолго до того, как появились термины «микробиота» и «микробиом» (2).

Сегодня микробное секвенирование образцов фекалий человека позволяет нам измерить различия в составе микробиоты. Исследование, проведенное в 2014 году, показало, что у лиц с гипертиреозом было значительно меньшее количество Bifidobacteria и Lactobacilli и значительно более высокий уровень видов Enterococcus по сравнению со здоровыми контролями (3). Эквивалентное исследование еще не было проведено на людях с гипотиреозом, но учитывая, что 90 процентов случаев гипотиреоза аутоиммунны по своей природе (4) и тот факт, что измененная микробиота была вовлечена в бесчисленное множество других аутоиммунных заболеваний, предполагает, что дисбиоз играет значительную роль (5).

Микробы распознают ряд различных эндокринных молекул хозяина, включая адреналин, норадреналин, половые гормоны и гормоны щитовидной железы, и могут даже изменять аспекты своего метаболизма и вирулентности в ответ на эти сигналы (6). Кроме того, крысы без микробов, выращенные в стерильных условиях и полностью лишенные кишечных бактерий, имеют меньшие щитовидные железы, чем обычно выращенные крысы, что говорит о решающей роли этих микробов в здоровье щитовидной железы (7).

Кишечные бактерии влияют на доступность питательных веществ

Эпителиальные клетки, образующие слизистую оболочку кишечника, имеют пальцевидные выступы, называемые ворсинками, которые увеличивают площадь поверхности для транспортировки питательных веществ в организм. При воспалении кишечника, как это часто бывает при микробном дисбактериозе, эти ворсинки могут усечься, что приводит к нарушению всасывания питательных веществ. Это включает в себя такие питательные вещества, как йод и селен, которые жизненно важны для здоровья щитовидной железы.

В то время как микробиота обеспечивает множество преимуществ для хозяина, она также конкурирует с хозяином за питательные вещества. Питательные вещества, необходимые для нормального функционирования наших клеток, также являются важными питательными веществами для наших микробов!

Таким образом, состав микробиоты может влиять на потребность человека в различных питательных веществах. В самом деле, исследование 2009 года на мышах показало, что микробиота конкурирует с хозяином за селен, когда селен дефицитен, ухудшая синтез селенопротеинов, которые необходимы для правильной функции щитовидной железы (8). В другом исследовании крысы, получавшие канамицин, антибиотик широкого спектра действия, имели значительно более низкое поглощение йода щитовидной железой (7).

Кишечные бактерии и ЛПС

Липополисахарид, или ЛПС, является компонентом клеточных стенок грамотрицательных бактерий. При повышенной проницаемости кишечника, часто в результате дисбактериоза кишечника, ЛПС может "просачиваться" в кровоток. Это может привести к разрушению щитовидной железы по целому ряду причин.

Тиреотропный гормон (ТТГ) побуждает щитовидную железу вырабатывать Т4. Т4-это неактивная форма гормона щитовидной железы, которая сначала должна быть преобразована в активную форму Т3. Наш организм вырабатывает фермент под названием йодтиронин-дейодиназа, который отвечает за это преобразование. Было показано, что ЛПС ингибирует этот фермент, уменьшая количество активного Т3 в циркуляции (9).

Вам нужен не только активный тиреоидный гормон, но и рецепторы для тиреоидного гормона на клетках всего организма. Даже тот, чья гормональная панель щитовидной железы выглядит идеально, может страдать от симптомов гипотиреоза, если его организм не производит достаточно рецепторов для приема сигналов от щитовидной железы. Было показано, что ЛПС снижает экспрессию рецепторов щитовидной железы, особенно в печени (10).

ЛПС также индуцирует экспрессию натрий-йодного симпортера (NIS) в клетках щитовидной железы, увеличивая поглощение йода в щитовидной железе (11). Поскольку йод важен для здоровья щитовидной железы, это может показаться хорошей вещью, но избыток йода (особенно при одновременном дефиците селена), как было установлено, способствует развитию аутоиммунной формы гипотиреоза Хашимото (12).

Кишечные бактерии влияют на превращение Т4 в Т3

tiroksin C15H11I4NO4
triyodtironine C15H12I3NO4
Тироксин (Т4)
молекулярная формула:
C15H11I4NO4
Трийодтиронин (Т3)
молекулярная формула:
C15H11I3NO4

Как было указано выше, неактивный Т4 должен быть преобразован в активный Т3. Примерно 20 процентов этой конверсии происходит в желудочно-кишечном тракте. Комменсальные кишечные микробы могут преобразовывать неактивный Т4 в Т3-сульфат, который затем может быть восстановлен в качестве активного Т3 ферментом, называемым кишечной сульфатазой (13).

Желчные кислоты представляют собой еще одну интересную связь между кишечными бактериями и функцией щитовидной железы. Первичные желчные кислоты вырабатываются в желчном пузыре и выделяются в тонкую кишку после потребления жиров. Метаболизм первичных желчных кислот кишечными бактериями приводит к образованию вторичных желчных кислот. Эти вторичные желчные кислоты повышают активность йодтиронин-дейодиназы (основного фермента, превращающего Т4 в Т3) (14).

СИБР (SIBO) и щитовидная железа

Функция щитовидной железы также тесно связана с избыточным ростом бактерий тонкого кишечника (СИБР). У здорового человека большинство микробов сосредоточено в толстом кишечнике. В СИБР некоторые бактерии и археи способны колонизировать тонкую кишку и размножаться, вызывая вздутие живота, газообразование и другие неприятные симптомы.

Связь между СИБР и щитовидной железой недооценивается. Исследование 2007 года показало, что среди людей с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе у 54% был положительный дыхательный тест на СИБР по сравнению с 5% контрольной группы (15). В настоящее время неизвестно, является ли эта связь причинно-следственной.

Поскольку гормоны щитовидной железы помогают стимулировать моторику кишечника, также возможно, что низкая моторика и запор обеспечивают среду в тонком кишечнике, которая способствует чрезмерному росту бактерий.


num-2_color 

Дисбиоз кишечного микробиома связан с раком щитовидной железы и узловыми образованиями щитовидной железы

Дисбиоз кишечного микробиома связан с раком щитовидной железы

Lei Zhang et al.
Thyroid Cancer and Thyroid Nodules and Correlated With Clinical Index of Thyroid Function 
Endocrine. 2019 Jun;64(3):564-574.

Аннотация

Цель: Рак щитовидной железы и узелки щитовидной железы являются наиболее распространенной формой нарушения эндокринной функции щитовидной железы. Баланс микробиома кишечника очень важен для здорового организма человека, особенно для иммунной и эндокринной систем. Однако связь между микробиомом кишечника и эндокринными нарушениями щитовидной железы, такими как рак щитовидной железы и узелки щитовидной железы, пока не сообщалась.

Методы: Для этого исследования была набрана когорта из 74 пациентов. Среди них у 20 пациентов был рак щитовидной железы, у 18 пациентов были узелки щитовидной железы, и 36 соответствовали здоровому контролю. Состав микробиома кишечника анализировали по протоколу секвенирования на основе генов 16S рРНК (16S рибосомная РНК).

Результаты: Мы сравнили результаты исследования микробиома кишечника 74 пациентов и установили корреляцию между микробиомом кишечника и эндокринной функцией щитовидной железы как для рака щитовидной железы, так и для узловых образований щитовидной железы. Результаты показали, что микробное альфа- и бета-разнообразие у пациентов с опухолью щитовидной железы отличалось от здоровых контрольных групп (р <0,01). По сравнению со здоровыми контролями относительная распространенность Neisseria (p <0,001) и Streptococcus (p <0,001) была значительно выше для рака щитовидной железы и узлов щитовидной железы. Butyricimonas (p <0,001) и Lactobacillus (p <0,001) продемонстрировали заметно более низкую относительную распространенность при раке щитовидной железы и узлах щитовидной железы соответственно. Также было обнаружено, что клинические показатели коррелировали с кишечным микробиомом.

Вывод: Наши результаты показывают, что как рак щитовидной железы, так и узелки щитовидной железы связаны с составом микробиома кишечника. Эти результаты могут в значительной степени поддержать дальнейшую клиническую диагностику и помочь в разработке потенциальных пробиотиков для облегчения лечения рака щитовидной железы и узелков щитовидной железы.


num-3_color

Взаимодействие микробиоты и щитовидной железы в норме и патологии

Взаимодействие микробиоты и щитовидной железы в норме и патологии 

Eleonore Fröhlich and Richard Wahl
Microbiota and Thyroid Interaction in Health and Disease
Trends in Endocrinology & Metabolism, August 2019, Vol. 30, No. 8 

Основные моменты

Микробиота влияет на усвоение йода, селена и железа, и микробиота может изменить доступность L-тироксина и токсичность пропилтиоурацила  (PTU). Некоторые результаты, в том числе измененный состав микробиоты у пациентов с нарушениями щитовидной железы, заметный метаболизм гормонов щитовидной железы микробиотой и то, что у крыс без микробов щитовидная железа меньше, чем у нормальных крыс, подтверждают гипотезу о том, что кишечная микробиота также играет важную роль в функция щитовидной железы хозяина. Множество недавних исследований показывают, что кишечная микробиота оказывает огромное влияние на здоровье человека и его болезни, и пищевая модуляция кишечной микробиоты путем приема пре-, про-, пост- и синбиотиков была рекомендована для различных заболеваний. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и метапластический атрофический гастрит особенно связаны.

ГЛОССАРИЙ

Аутоиммунные заболевания (AIDs): вызваны нарушением регуляции иммунной системы, вызванной в т.ч. бактериями, вирусами, лекарствами или токсинами. Из 80 случаев: болезнь Аддисона, целиакия, дерматомиозит, диабет I типа, болезнь Грейвса (GD), тиреоидит Хашимото (HT), рассеянный склероз, миастения, AMAG, ревматоидный артрит, синдром Шегрена и системная красная волчанка являются наиболее распространенными.
Аутоиммунный метапластический атрофический гастрит (AMAG): синонимичен аутоиммунному гастриту, атрофическому гастриту, корпус-ограниченному атрофическому гастриту и гастриту типа А.
Классификация бактерий: основные таксономические классификации бактерий включают тип или класс (Actinobacteria, Proteobacteria, Firmicutes и Bacteroidetes), семейство, род и виды. Например, вид в типе Bacteroidetes классифицируется как принадлежащий к семейству Bacteroidaceae, роду Bacteroides и виду (для примера) Bacteroides fragilis.
Цитохром Р450(CYPs): эти дегидрогеназы являются основными ферментами метаболизма лекарственных средств, и члены семейства изоферментов CYP3A являются наиболее важными участниками предсистемной элиминации орально-назначенных лекарственных средств.
Дисбактериоз (кишечный дисбиоз): этот термин имеет несколько определений, но в основном используется для описания общего изменения в составе кишечной микробиоты (например, изменение, возмущение, ненормальный состав, потеря разнообразия), как дисбаланс в составе (почти всегда считается, что имеет отрицательный эффекты), а также как изменения в определенных линиях в этой композиции (изменение в представлении различных родов).
Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК): включает болезнь Крона и язвенный колит.
Дейодиназы йодтиронинов: дейодиназы I, II и II типа (D1, D2, D3) являются важными селен (Se)-содержащими ферментами, которые удаляют остатки йода из гормонов щитовидной железы.
Метимазол (MMI) и пропилтиоурацил (PTU): препараты, применяемые для лечения гипертиреоза. Препараты мешают органификации йода. Более высокие дозы PTU также могут блокировать периферическое превращение тироксина (T4) в трийодтиронин (T3).
Микробиота и микробиом: термины микробиота (популяция микроорганизмов) и микробиом (экосистема, в которую входят микроорганизмы) часто используются взаимозаменяемо. Микробиота - это более новое и правильное слово для того, что раньше называлось микрофлорой. Дескрипторами состава микробиоты являются богатство видов в выборке (α-разнообразие) и различия по сравнению с контрольной группой (β-разнообразие).
Терапия, направленная на микробиоту: включает (I) перенос фекальной микробиоты (FMT), передачу кишечных бактерий от здоровых доноров пациентам, (II) селективную антибактериальную терапию для уничтожения определенных видов бактерий, (III) пробиотики, где вводятся живые микроорганизмы, (IV) пребиотики, введение соединений для поддержки роста специфической микробиоты, (V) синбиотики, комбинация про- и пребиотиков, а также постбиотиков, которые представляют собой нежизнеспособные микробные продукты для индукции специфических биологических реакций.
Заболевания щитовидной железы: также называемые дисфункцией щитовидной железы и заболеванием щитовидной железы, они включают состояния, которые влияют на функцию щитовидной железы.

Резюме

Микробиота была определена как важный фактор здоровья при различных заболеваниях. Измененный состав микробиоты увеличивает распространенность тиреоидита Хашимото (HT) и болезни Грейвса (GD). Микробы влияют на уровень гормонов щитовидной железы, регулируя поглощение йода, деградацию и энтерогепатический цикл. Кроме того, существует выраженное влияние минералов на взаимодействие между хозяином и микробиотой, особенно селена, железа и цинка. При появлении нарушений щитовидной железы микробиота может влиять на поглощение L-тироксина и влиять на действие пропилтиоурацила (PTU). Хотя относительно хорошо документировано, что нарушения щитовидной железы связаны с составом микробиоты, роль конкретных родов и потенциальное использование методов лечения, направленных на микробиоту, пока еще не до конца исследованы.

Важность кишечного микробиома

Кишечная микробиота (см. Глоссарий; вставка 1) играет важную роль в желудочно-кишечном гомеостазе и может представлять собой дополнительный фактор, способствующий заболеваниям щитовидной железы [1]. Влияние микробиоты на депрессию, нейродегенеративные заболевания, болезни сердца, ожирение, диабет, иммунологические нарушения, воспалительные заболевания кишечника и рак, по-видимому, достоверно установлено [2]. Микробиота может объяснить, почему распространенность зоба, которая была связана с недостаточным потреблением йода (I-), не коррелирует с низкой экскрецией йода в Южной Индии, и почему в Японии гипотиреоз чаще встречается в районах богатых йодом, чем в йоддефицитных районах [3,4].

Сахарный диабет является наиболее распространенной эндокринной патологией, встречающейся в клинической практике, за которой следуют заболевания щитовидной железы. Заболевания щитовидной железы обычно связаны с локальным (узелки) или общим (зоб) увеличением щитовидной железы. Распространенность узелков щитовидной железы зависит от метода идентификации и колеблется от 4% до 7% при пальпации и от 20% до 76% при ультразвуковом исследовании среди взрослого населения США [5]. Частота встречаемости во время операции и вскрытия составляет от 50% до 65%. Помимо генетической предрасположенности, распространенными факторами риска заболеваний щитовидной железы являются йодная недостаточность, возраст и пол [6]. Тяжелый дефицит йода связан с гипотиреозом, легкий и умеренный дефицит вызывает мультифокальный автономный рост щитовидной железы, а избыток йода связан с аутоиммунитетом щитовидной железы [7]. Дефицит железа и селена являются еще одной причиной заболеваний щитовидной железы, главным образом гипотиреоза. Уровни тиреотропного гормона (ТТГ) увеличиваются с возрастом, но дисфункция щитовидной железы, по-видимому, наиболее распространена среди населения среднего возраста [8]. Половые различия, наблюдаемые в популяции среднего возраста, уменьшаются с возрастом. Аутоиммунные заболевания (AIDs) в целом и особенно те, которые поражают щитовидную железу, диагностируются чаще у женщин, чем у мужчин. Подобного дисбаланса в распространенности неинфекционных заболеваний, которые вызывают 70% всех смертей в мире (например, сердечно-сосудистые заболевания, рак, хронические респираторные заболевания и диабет), не наблюдалось [9].

Существуют разные уровни, на которых микробиота может влиять на функцию щитовидной железы (Рисунок 1, ключевой). Регион, диета (снабжение йодом), ожирение, возраст, половые гормоны и AID влияют на состав кишечной микробиоты. В свою очередь, микробиота была связана с распространенностью AID, влияя на уровень эстрогена и йода и влияя на ожирение. Кроме того, она влияет на энтерогепатический цикл гормонов щитовидной железы, биодоступность левотироксина (L-тироксин) и метаболизм антигипертиреоидного препарата пропилтиоурацила (PTU). Влияние микробиоты на функцию щитовидной железы, дисфункцию и лечение заболеваний щитовидной железы будет обсуждаться в этом обзоре.


Вставка 1. Кишечная микробиота

Было сообщено, что микробиота состоит из »2 кг, представляющих 39 триллионов бактерий, в 70-килограммовом человеке, состоящем из 30 триллионов человеческих клеток. Её действие не ограничивается локальными эффектами в кишечнике, поскольку 20% метаболитов крови хозяина получаются из комменсальных бактерий. Положительные эффекты для хозяина включают предотвращение роста патогенов, образование иммунной системы, сохранение калорий, выработку короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), витамина Е и фолиевой кислоты, метаболизм лекарственных препаратов и деконъюгацию солей желчи [56]. Шмидт и др. перечисляются четыре основных компонента, определяющих состав микробиоты: (I) внутренние факторы микробиома, включая состав, возрастную зависимость, болезни и стохастические эффекты; (II) факторы окружающей среды, включающие местную среду и вертикальную передачу, например от матери, семьи и домашнего хозяйства; (III) образ жизни, включая диету, лекарства, культуру и физическую активность; и (IV) генетика хозяина (индекс массы тела, адаптивный и врожденный иммунитет, а также пол [57]).

Колонизация кишечника, по-видимому, начинается уже во время внутриутробной жизни и определяется типом родов. Первый состав кишечника младенца напоминает микробиоту материнского влагалища (нормальные роды) или кожи (кесарево сечение). Позднее грудное вскармливание играет важную роль в дальнейшем развитии микробиоты кишечника. Микробиота у детей характеризуется высокой межиндивидуальной изменчивостью и состоит из относительно небольшого числа видов бактерий. После 3-х лет жизни кишечная микробиота человека полностью развивается, базовый состав которой уникален для индивидуума и остается стабильным на протяжении всей взрослой жизни, с ограниченными вариациями, вызванными диетой, лечением антибиотиками и вызовом экзогенных микробов. Культурные и географические различия в рационе питания, по-видимому, связаны с различиями в составе микробиоты. Типы, обогащенные в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), являются Firmicutes в США и России, тогда как во Франции, Ямайке, Испании, Китае, Корее и Дании доминирующими являются представители рода Bacteroides spp. в типе Bacteroidetes, а в Германии, Малави, Индии, Перу и Венесуэле – представители рода Prevotella spp.. Актинобактерии из рода Bifidobacterium spp. доминируют в Сингапуре, Индонезии, Шотландии и Швеции. Этот список показывает, что классификация, основанная только на географических различиях, невозможна. Более детальный анализ показывает, что возраст также заметно влияет на географические различия. Бактероиды (Bacteroides) активно участвуют в гидролизе и ферментации экзогенных пищевых волокон и эндогенных Муцинов. Распространенность бактероидов была выше в Италии, чем в Германии, но различия между взрослыми и пожилыми людьми в пределах одной страны также были выражены [58].


Роль микробиоты кишечника при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы являются наиболее распространенными органоспецифическими аутоиммунными заболеваниями и поражают 2-5% населения. Микробные продукты, в частности короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), могут служить источником энергии для энтероцитов и вместе с гормонами щитовидной железы усиливать дифференцировку энтероцитов и усиливать межклеточные плотные соединения [10]. С другой стороны, измененный состав микробиоты в кишечнике способствует развитию AIDs с помощью нескольких гипотетических механизмов, включая генерацию самоантигенов путем посттрансляционной модификации белков, активацию индуцированного липополисахаридом Толл-подобного рецептора 4 (TLR4), индукцию сдвига Т-хелперов типа 1 (Th1) к типу 2 (Th2), снижение целостности межклеточных соединений («дырявый кишечник») и индуцирование транскриптомных, протеомных и метаболических изменений. Тиреоидит Хашимото (HT) и болезнь Грейвса (GD) являются основными причинами гипотиреоза и гипертиреоза соответственно. Хотя и то и другое является аутоиммунным заболеванием, вовлеченные в него иммунологические процессы различны. Основными иммунологическими особенностями болезни Грейвса являются циркулирующие антитела против рецептора гормона ТТГ. Тиреоидит Хашимото характеризуется наличием аутореактивных Т-клеток и антител против тиреопероксидазы и тиреоглобулина, которые приводят к разрушению щитовидной железы. Поэтому вполне возможно, что роль микробиоты также различна. При обоих аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы тяжесть заболевания не коррелирует с уровнем антител. Кроме того, тревога и депрессия при HT не связаны с функцией щитовидной железы или аутоиммунитетом щитовидной железы [11]. Прямое воздействие гормонов щитовидной железы на настроение маловероятно, поскольку субклинический гипертиреоз связан с лучшим настроением по сравнению с эутиреоидными субъектами. Обилие Actinobacter и Enterobacteriacae отмечалось при всех расстройствах настроения, тогда как Faecalibacterium spp. были уменьшены [12] относительно типового распределения (см. классификацию бактерий) в нормальном кишечнике (вставка 2). Кроме того, в условиях глубокой депрессии были снижены ГАМК-продуцирующие лактобациллы и бифидобактерии, а также увеличены клостридии (Clostridium) и превотеллы (Prevotella). Поскольку известно, что микробные метаболиты действуют на центральную нервную систему, микробные продукты могут приводить к различным проявлениям. Был предложен вклад микробиоты в AIDs, поскольку перенос микробиоты с обычных крыс на специфических беспатогенных крыс (SPF) повышал их восприимчивость к НТ. Благодаря молекулярной мимикрии, Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp. может индуцировать перекрестную реакцию антител с тиропероксидазой и тиреоглобулином [13]. Состав микробиоты, по-видимому, играет важную роль в восприимчивости мышиных штаммов к GD. Несколько родов Paludibacter и Allobaculum, Limibacter, Anaerophaga и Ureaplasma были обогащены у чувствительных C57BL/6J-мышей по сравнению с менее чувствительным мышиным штаммом BALB/c [14]. Пациенты с GD или HT вырабатывают антитела против глиадина, против трансглутаминазы и против дрожжей (Saccharomyces cerevisiae). Исследования на людях показали более высокую распространенность Prevotellaceae и Pasteurellaceae у пациентов, тогда как Enterobacteriaceae, Veillonellaceae и Rikenellaceae были значительно ниже в группе заболевания по сравнению с контрольной группой [15]. По сравнению со здоровыми контролями у пациентов с гипертиреозом отмечалось снижение бифидобактери (Bifidobacteria) и (Lactobacillaceae) и увеличение Enterococcus spp. [16].

Ключевая фигура - Взаимодействие между факторами, которые важны для развития и лечения заболеваний щитовидной железы

Физиология щитовидной железы включает в себя поглощение йода, рециркуляцию гормонов, а также поглощение и метаболизм лекарств.

Рисунок 1. Физиология щитовидной железы включает в себя поглощение йода, рециркуляцию гормонов, а также поглощение и метаболизм лекарств. Взаимодействие с гипоталамо-гипофизарной осью может включать в себя дофамин,но это лишь предположение. Взаимоотношения следующие: (1) Йод может быть токсичным для микробиоты, и микробиота влияет на поглощение йода. (2) Пациенты с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы (AITD) имеют измененные популяции микробиоты. С другой стороны, синдром дырявого кишечника, вызванный чрезмерным ростом бактерий, увеличивает распространенность AITD. (3) Микробиота осуществляет рециркуляцию эстрогена, и состав микробиоты различен у мужчин и женщин. (4) Ожирение приводит к измененной микробиоте, и трансплантация кала может изменить фенотип от ожирения к худобе.


Вставка 2. Преобладающий тип кишечника

В кишечнике человека Firmicutes и Bacteroidetes являются преобладающими типами. У людей с высоким содержанием углеводов Firmicutes доминируют вместе с Bacteroidetes из рода Prevotella. Bacteroidetes, с Bacteroides в качестве основного рода, преобладают при потреблении рационов, богатых белком и жиром [59]. Использование антибиотиков, хлорированной воды и неферментированной пищи снижает микробное разнообразие. Другие важные факторы включают генетику хозяина, географический регион, физические упражнения, лекарства, возраст и заболевания. Диета с высоким содержанием жиров и высоким содержанием сахара (западная) вместе с преимущественно сидячей активностью приводит к преобладанию Firmicutes над другими типами, а также к более низкой степени разнообразия по сравнению с диетой с низким содержанием жиров и высоким содержанием полисахаридов. Изменения в составе микробиоты могут быть вызваны в значительной степени только через долгосрочные изменения в привычках питания. На соотношение Firmicutes/Bacteroidetes влияет индекс массы тела (ИМТ), при этом микробиота кишечника может отличаться у мужчин и женщин. Например, при ИМТ выше 33 мужчины имеют более высокие соотношения Firmicutes/Bacteroidetes [60]. Таким образом, вызванные ожирением изменения в микробиоте могут быть предложены в качестве дополнительного фактора для объяснения сообщаемой корреляции между заболеваниями щитовидной железы и (центральным) ожирением. Исследования показали более низкую распространенность Bacteroidetes и более высокую долю Firmicutes у женщин, чем у мужчин. Мужчины демонстрируют повышенное содержание бактероидов (Bacteroides) и превотеллы (Prevotella) по сравнению с женщинами. Различия в составе микробиоты кишечника между полами и между женщинами разного гормонального статуса связаны с половым диморфизмом, наблюдаемым в частоте метаболических заболеваний и сопутствующих им патологий (в частности подтверждается связь с уровнем эстрогенов и прогестерона) [61]. Микробиота обладает более высокой метаболической способностью, чем организм человека, и способствует перевариванию резистентного крахмала с образованием различных соединений, в основном SCFAs. Бутират является не только источником энергии для кишечной микробиоты, но также проявляет противовоспалительные и противоопухолевые эффекты у хозяина. Состав микробиоты определяет устойчивость к колонизации патогенами; таким образом, неудивительно, что пациенты, страдающие ВЗК, обладают структурами бактериальных сообществ, которые отличаются от структур здорового контроля. Наиболее часто используемый термин для описания измененного состава микробиоты у больных и здоровых людей - это дисбактериоз (дисбиоз). Использование термина обсуждается, потому что связь между изменениями в составе микробиоты и заболеванием была показана только в нескольких моделях (ожирение и ВЗК), и дисбиозом называются как причины, так и последствия заболевания [62]. Предполагается, что связь между измененным составом микробиоты и ВЗК является взаимной. Хотя микробиота способствует развитию ВЗК, хроническое воспаление способствует дисбалансу в составе микробиоты путем изменения окислительной и метаболической среды кишечника.


Кишечник пациентов с GD содержит более высокие уровни антител против Yersinia enterocolica и Helicobacter pylori, большую колонизацию дрожжами и меньшую колонизацию бактериоидами по сравнению со здоровыми кишками. Разнообразие видов микробиоты у пациентов с гипотиреозом выше, чем у здоровых людей. Это может быть объяснено эффектами, связанными с более длительным временем прохождения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), обычно наблюдаемым у пациентов с гипотиреозом. В качестве основных причин более высокого разнообразия микробиоты толстой кишки были предложены низкая текучесть клеток, низкий окислительно-восстановительный потенциал и длительное транзитное время [17]. Хотя высокое разнообразие было интерпретировано как положительное для здоровья человека, могут также возникнуть отрицательные эффекты, а именно увеличение катаболизма белков, снижение конверсии полифенолов и секреции слизи, а также к снижение оборота эпителия. С другой стороны, усиление метаболизма триптофана способствует образованию противовоспалительных производных индола. Уровни богатства и разнообразия Bacteroides, сходные с таковыми у здоровых субъектов, также сообщались для пациентов с HT, и различия в 27 родах коррелировали с клиническими симптомами [18]. Микробиота также влияет на прогрессирование и течение заболевания. У мышей с офтальмопатией Грейвса (GO) снизились уровни Bacteroidetes и увеличилось количество Firmicutes в их кишечнике [19]. Это открытие отражает наблюдения у пациентов с GD. Добавки Lactobacillus reuteri улучшали функцию щитовидной железы у мышей за счет увеличения свободного тироксина (Т4), массы щитовидной железы и физиологических параметров, таких как стройность и структура кожи [10]. У цыплят-бройлеров добавление молочнокислых бактерий также повышало уровень гормонов щитовидной железы [более высокое соотношение трийодтиронина (Т3):Т4 в крови]. Эти результаты, по-видимому, указывают на то, что, несмотря на значительные межвидовые различия в таксономических профилях, конкретные виды микробов выполняют сходные функции в разных видах.

Как HT, так и GD обычно начинаются перед менопаузой, и можно рассматривать роль эстрогена в модулировании состава микробиоты [20]. Во время перименопаузы уровень прогестерона снижается в большей степени, чем уровень эстрогена, а соотношение эстроген: прогестерон увеличивается. Микробиота может влиять на уровень эстрогена путем рециркуляции секретируемых эстрогенов посредством активности β-глюкуронидазы и производства эстрогенных метаболитов. В дополнение к влиянию на обработку минералов (йодид, селен, железо, цинк), обсуждаемому ниже, микробиота может также влиять на метаболизм лекарств, используемых для лечения заболеваний щитовидной железы (кратко изложено во вставке 3).


Вставка 3. Роль микробиоты в лечении заболеваний щитовидной железы

Эффективность перорального приема L-тироксина посредством его всасывания в желудке, двенадцатиперстной кишке и тощей кишке различными переносчиками может зависеть от степени, в которой микробиота разлагает гормоны щитовидной железы в результате окисления. Более высокие показатели микробиоты в случаях бактериального разрастания могут потребовать более высоких доз L-тироксина. SIBO (СИБР) определяется как наличие микроорганизмов в тонкой кишке, превышающих 106 колониеобразующих единиц / мл в кишечных аспиратах. При гипотиреозе, где рН желудка часто повышается и подвижность желудка снижается, может иметь место снижение расщепления белка в желудке и бактериальное разрастание [63]. Одно исследование показало, что измененная колонизация ЖКТ с микробиотой, например, из-за инфекций Helicobacter pylori, приводит к потребности в более высоких дозах L-тироксина [64]. Из-за необходимости растворения L-тироксина при кислотном pH, вероятно, что повышение pH у пациентов с Helicobacter pylori является основной причиной снижения абсорбции. С другой стороны, дозы терапии L-тироксином для нормализации уровня Т4 у пациентов с гипотиреозом с SIBO существенно не отличались от пациентов с гипотиреозом без SIBO [47].

Подобно L-тироксину при гипотиреозе, лечение гипертиреоза также может зависеть от микробиоты; фактически известно, что микробиота кишечника метаболизирует более 30 препаратов. Однако ни один из перечисленных препаратов не используется при лечении заболеваний щитовидной железы [65]. Вторичные желчные кислоты, продуцируемые кишечной микробиотой, могут модулировать экспрессию печеночного цитохрома P450 (CYP) CYP3A, как показано в экспериментах на животных, где уровни экспрессии CYP3A снижались у мышей с традиционным содержанием, обработанными ципрофлоксацином, но не у животных без микробов по сравнению с необработанными контролями с традиционным содержанием. Метимазол (MMI) и PTU не являются субстратами клеточных транспортеров и не подвергаются интенсивному метаболизму ферментами CYP. Однако метаболизм PTU под действием флавинзависимой монооксигеназы (FMO3) генерирует гепатотоксиканты. FMOs являются наиболее важными ферментами, не являющимися CYP, и представляют собой 60% CYP3A4, самого распространенного печеночного фермента CYP. Бактерии обладают аналогичным ферментом, триметиламин-монооксигеназой [66], которая может метаболизировать PTU таким же образом, как и FMO3. Доказательное исследование показало, что при лечении PTU более высокий процент пациентов имел субтерапевтические уровни препарата, чем при лечении MMI. Нельзя исключать, что переменная степень метаболизма кишечной микробиоты играет определенную роль в менее стабильном действии PTU [67].


Поглощение йодида

Поглощение йодида (I-) происходит главным образом через натрий / йодидный симптор (NIS), который регулируется и обрабатывается тканеспецифическим образом и демонстрирует вариабельную клеточную локализацию. Экспрессия функционального белка NIS была продемонстрирована в слюнной железе, желудке и ткани молочной железы [21]. Хотя NIS локализуется в апикальной части плазмембраны в клетках ЖКТ, он локализуется на базолатеральной стороне в клетках всех других тканей. ЖКТ-поглощение йодида через NIS регулируется внутриклеточными концентрациями I-. В кишечнике натрий-зависимый мультивитаминный транспортер SLC5A6, который связан с NIS и связывает I- с более низкой аффинностью, также транспортирует I-. Другой механизм накопления I- включает регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR), который транспортирует вдоль градиента хлорид-ионов Cl- [22], но способствует переносу I- лишь в незначительной степени.

На выработку тиреоидного гормона влияет наличие в пище струмогенных факторов. Тиоцианат и перхлорат конкурируют с I-поглощением NIS через конкурентное ингибирование [23]. Кроме того, гуминовые кислоты, нитраты, фториды, гидроксид алюминия, сульфат железа и сукральфат препятствуют усвоению ионов, тогда как соя, фенобарбитал, амиодарон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, пропранолол и глюкокортикоиды взаимодействуют с органикой йодида и метаболизмом гормонов щитовидной железы. I-поглощение происходит в основном в желудке, двенадцатиперстной кишке и тощей кишке, где численность микробиоты ниже, чем в толстом кишечнике. Тем не менее, I-поглощение было снижено у пациентов с атрофическим гастритом, у которых часто наблюдалась колонизация Helicobacter pylori, но обычно не после операции на желудке [24,25]. Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) также является частой причиной йодин-мальабсорбции, что позволяет предположить, что микробиота верхних отделов ЖКТ играет роль в поглощении I-.

Роль кишечной микробиоты в усвоении минеральных веществ и метаболизме тиреоидных гормонов

Маловероятно, что неблагоприятные воздействия на микробиоту возникают при дозах йода в обычных диетах, но медицинское применение высоких доз йодида, например в контрастных веществах, содержащих I-, может повлиять на микробиоту. Токсичность может быть вызвана связыванием I- с аминокислотами Tyr и His на внешней бактериальной мембране и окислением цитоплазматических и мембранных компонентов.

Селен (Se), железо (Fe) и цинк (Zn) - это минералы, которые поддерживают функцию щитовидной железы. Щитовидная железа содержит наибольшее количество Se на мг ткани в организме [26]. Некоторые белки, участвующие в метаболизме щитовидной железы, содержат Se, а именно глутатионпероксидаза, йодтиронин-дейодиназы I, II и III типа (D1, D2, D3) и тиоредоксинредуктаза (TR) [27]. Тиропероксидаза содержит Fe в активном центре, а Zn усиливает активность D2, фермента, который превращает Т4 в активный Т3. Было показано, что дисфункция щитовидной железы связана с аномальным уровнем этих минералов. Матери с зобом имели более низкие уровни йода, Se и Fe в сыворотке крови, чем здоровые контроли [28]. Дефицит Zn снижает уровень свободного T3 и T4 у животных на 30% [29]. У людей уровни ТТГ, T4 и T3 в сыворотке также снижаются из-за дефицита Zn, у людей с гипотиреозом часто наблюдается низкий уровень Zn в сыворотке [30]. Похоже, что связь между Zn и метаболизмом щитовидной железы является взаимной, потому что гипотиреоз вызывает дефицит Zn, а недостаточное добавление Zn вызывает гипотиреоз.

Эти минералы также играют важную роль в микробиоте кишечника. Бактерии конкурируют с хозяином за Se. Резидентные микробы толстой кишки метаболизируют Se, который не абсорбируется хозяином в верхних отделах желудочно-кишечного тракта [31]. Se увеличивает микробное разнообразие у мышей, с относительным увеличением Bacteroidetes и уменьшением Parabacteroidetes [32]. Диетический Se положительно связан с обилием Bifidobacterium adolescentis в кишечнике, и Se способствует росту этого рода [33].

Железо абсорбируется в виде Fe (II) в основном в двенадцатиперстной кишке, где рН является кислым (рН ~ 6,0). В толстой кишке доступность усваиваемого железа низка, но микробиота может увеличить доступность и усвояемость хозяином за счет снижения рН путем производства SCFAs. Бактерии обладают несколькими высокоаффинными белками для Fe, сидерофорами (главным образом, энтеробактином), способствующими поглощению [34]. Экспрессия энтеробактина особенно высока у патогенных бактериальных штаммов. Хотя острый дефицит железа ограничивает рост бактерий, богатая гемами (железом) диета уменьшает разнообразие микробиоты у мышей. Прием препаратов железа у людей увеличивал количество представителей Enterobacteriaceae и Bacteroidetes и уменьшал количество групп Lactobacillaceae и Bifidobacteria. Этот сдвиг был интерпретирован как действие воспаления при продвижении микробиома и сопровождался снижением количества бутирата и пропионата, а также увеличением производства лактата и формиата [32]. Потребность в Fe у Lactobacillaceae низкая, а у Bifidobacterium spp. не синтезируются сидерофоры или другие носители железа. Вклад микробиоты в поступление железа в организм хозяина подтверждается тем фактом, что различия в микробиоте у пациентов с ВЗК по сравнению со здоровыми людьми более выражены после перорального, но не внутривенного введения Fe [35].

Роль Zn в модуляции состава микробиоты была продемонстрирована только у цыплят, где было отмечено изменение баланса между Протеобактериями (Proteobacteria) и Фирмикутами (Firmicutes) при дефиците Zn, а также снижение микробного разнообразия. Скармливание Enterococcus faecium повышало уровень Zn в сыворотке крови у дефицитных цыплят [36]. Однако у мышей острый дефицит Zn не вызывал каких-либо изменений в типах микробиоты. Добавление Zn в организм человека оказывает положительное влияние на предотвращение диареи, ингибирование роста патогенной кишечной палочки и стимулирование роста пробиотических штаммов, таких как Lactobacillus spp. [37]. Вышеупомянутые исследования свидетельствуют об отрицательной корреляции между Lactobacillaceae и Bifidobacterium spp. с диетическим железом и положительной корреляцией с Se и Zn. Поскольку эти типы также уменьшаются в HT и GD, можно предположить, что регуляция уровня минералов может способствовать этим заболеваниям.

Хотя кишечная микробиота может производить различные нейротрансмиттеры (серотонин, дофамин, норадреналин, ГАМК), кортизол и гормоны ЖКТ (грелин, лептин, глюкагоноподобный пептид 1), de novo синтез гормонов щитовидной железы не был продемонстрирован. Т4 является основным продуктом секреции из щитовидной железы и может метаболизироваться по-разному (Рис.2). Помимо дейодинирования под действием D1 и D3, T4 может быть конъюгирован с сульфатом (T4S) или глюкуронидом (T4G), и уровни T4S низки в плазме, моче и желчи, потому что деградация D1 происходит быстро. T4G быстро секретируется в желчь и может быть деконъюгирован микробиотой, а затем реабсорбирован хозяином. Альтернативно, T4G может связываться с бактериями для хранения и высвобождения в более поздний момент времени. Неконъюгированный Т4 может также связываться с бактериями в кишечнике крыс [38]. Подобно Т4, Т3 также конъюгируется и выводится в виде сульфатов и производных глюкуронида. Предполагается, что Т3S служит резервуаром для йодтиронинов, особенно в тканях плода, а выделяемые Т3S могут быть восстановлены действием бактериальных сульфатаз в кишечнике [39]. Микробы, например Escherichia coli, могут служить резервуаром для Т3 благодаря сильному связыванию с бактериальным тиреоидсвязывающим белком [40]. Кишечный резервуар может предотвратить колебания уровня гормонов щитовидной железы и уменьшить потребность в дополнительном приеме Т4. Исследование пробиотиков показало, что применение пробиотика VSL#3® – это смесь четырех Lactobacillus spp., трех штаммов Bifidobacterium spp. и Streptococcus thermophilus -уменьшил количество корректировок дозы L-тироксина по сравнению с контрольной группой без пробиотиков, тогда как средние дозы L-тироксина были аналогичны [41]. Был сделан вывод о положительной роли пробиотиков в предотвращении колебаний уровня сывороточных гормонов. Тем не менее, следует учитывать, что существование энтерогепатических циклов гормонов щитовидной железы после деконъюгации и накопления в кишечнике было продемонстрировано только на крысах. Тем не менее, нечто подобное у людей кажется вероятным. Кроме того, микробиота обладает активностью, сравнимой с дейодиназами млекопитающих [42].

Дейодинация при действии Йодтирониновых Дейодиназ I и II типов

Рисунок 2. Дейодинация при действии Йодтирониновых Дейодиназ I и II типов (D1 и D2) на наружнее кольцо активирует тироксин (Т4) до трийодтиронина (Т3), биологически активной формы тиреоидного гормона в организме. Дейодирование D1 и D3 внутреннего кольца дает биологически неактивный 3,3′, 5′ трийодтиронин (обратный T3). Дальнейшее дейодирование Т3 или обратного Т3 приводит к 3,3'-дийодтиронину (Т2). Дезаминирование Т4 или Т3 L-аминооксидазой и дезаминотрансферазой тиреоидного гормона дает ацетатные аналоги тетрайодтироуксусной кислоты (TA4) и трийодтироуксусной кислоты (TA3). Аналоги лишены активности гормонов щитовидной железы у здоровых людей, но TA3 активен у пациентов с резистентностью к гормонам щитовидной железы. Реакции, которые могут быть выполнены микробиотой кишечника, обозначены пиктограммой кишечника. Сокращения: DIT, дийодтирозин; rT3, обратный T3; T4G, T4 глюкуронид; T4S, T4 сульфат.

Состав наиболее важных первичных и вторичных желчных кислот, участвующих в кишечной регуляции обмена тиреоидных гормонов

Рисунок 3. Состав наиболее важных первичных и вторичных желчных кислот, участвующих в кишечной регуляции обмена тиреоидных гормонов. После деконъюгации и декарбоксилирования дезоксихолевая кислота и литохоловая кислота образуются из холевой кислоты и хенодезоксихолевой кислоты соответственно. Бактериальные продукты и модификации обозначены зеленым цветом.


Микробиота влияет на нейротрансмиттеры, например дофамин, в головном мозге и регулирует гипоталамо-гипофизарную ось (HPA) [43]. Поскольку дофамин ингибирует секрецию ТТГ, функция щитовидной железы также может быть нарушена. Было сообщено, что у безмикробных крыс уровень ТТГ на 25% выше, чем у контрольных животных, а у безмикробных мышей концентрация люминального дофамина ниже [44]. Дофамин подавляет активность передней доли гипофиза, что приводит к снижению секреции ТТГ. Даже если поглощение дофамина из кишечника в целом невелико, это небольшое количество может иметь регуляторную функцию. Снижение уровня люминального дофамина может привести к снижению поглощения и отсутствию ингибирования секреции ТТГ гипофизом у животных без микробов.

Бактериальные метаболиты, циркулирующие в кровеносном русле, включают вторичные желчные кислоты, продуцируемые микробиотой из солей желчных кислот (глицин и таурин-конъюгированные первичные желчные кислоты), секретируемые хозяином (Рис.3). Многие из доминирующих родов в кишечнике человека (Bacteroides, Eubacterium, Bifidobacterium, Rumicoccus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, Clostridium, Lactobacillus, Escherichia, Streptococcus и Methanobrevibacter) производят вторичные желчные кислоты, но Clostridium считаются самыми активными. Дезоксихолевая кислота обладает большим антимикробным действием, чем холевая кислота, благодаря своим превосходным моющим свойствам. Выдвигается гипотеза, что выработка микробиотой антимикробных агентов является механизмом предотвращения чрезмерного роста бактерий. Вторичные желчные кислоты пассивно всасываются из толстой кишки и вызывают системные эффекты. Желчные кислоты регулируют энергетический обмен через изменение уровня ТТГ, а общий уровень желчных кислот в крови был снижен у пациентов с субклиническим гипотиреозом [45]. Распространенность первичной и вторичной желчных кислот в крови была различной при гипо-и гипертиреозе [46]. При гипотиреозе преобладает вторичная желчная кислота - дезоксихолевая кислота, тогда как при гипертиреозе преобладающей желчной кислотой является хенодезоксихолевая кислота. Уровни вернулись к норме под действием лекарств. Более высокие уровни вторичных желчных кислот при гипотиреозе могут быть следствием того, что у пациентов с гипотиреозом часто наблюдается избыточный рост бактерий тонкого кишечника (СИБР) [47]. Другое исследование подтвердило распространенность хенодезоксихолевой кислоты у пациентов с гипертиреозом. Авторы сообщали о повышении уровня этой желчной кислоты, в то время как уровень холевой кислоты оставался неизменным, а уровень дезоксихолевой кислоты снижался [48]. Кроме того, вторичные желчные кислоты способны регулировать кишечный D2, а ЛПС ингибирует кишечный D2 и печеночный D1, а также снижает экспрессию рецепторов тиреоидных гормонов в печени [49].

Связь желудочно-кишечных и тиреоидных расстройств

Связь между желудочно-кишечным трактом и щитовидной железой, получившая название «тиреогастральный синдром», уже была постулирована в 1950-х годах [50]. Позднее сообщалось о выявлении анти-тиреоидных антител у пациентов с пернициозной анемией, синонимичной аутоиммунному метапластическому атрофическому гастриту (AMAG). Совпадение обоих заболеваний может быть объяснено общим эмбриональным происхождением фолликулярных клеток щитовидной железы и клеток слизистой оболочки желудка, поскольку щитовидная железа развивается из примитивных клеток кишечника [51]. Обе клетки также обладают общей способностью поглощать I и они экспрессируют сходные пероксидазы (желудочную пероксидазу и тиропероксидазу). С другой стороны, специфический состав микробиоты может предрасполагать индивидов к обоим заболеваниям. Специфическим составом может быть уменьшение количества лактобацилл и бифидобактерий или отсутствие только одного рода в семействе. Чтобы проверить преимущественное совпадение двух заболеваний, сравнивали распространенность AID среди населения в целом и у лиц, затронутых AID. Тенденция к развитию другого AID у пациентов, у которых уже был AID, была оценена как ~ 25% [52]. Распространенность AITD среди населения в целом в разных странах колеблется от 0,32 до 3,5% [53]. Это всемирное исследование показало, что распространенность ревматоидного артрита (РА) составляет 0,12–0,8%, сахарного диабета I типа (СД1) - 0,3–0,57%, целиакии - 0,02–0,11%. В западных странах отмечается более высокая распространенность AITD (5–15%) [54]. Сообщается, что AMAG поражают 2–11% людей. Были собраны данные о распространенности наиболее распространенных AID в общей популяции и у пациентов с сосуществующей AID (таблица 1). Можно видеть, что сосуществующий AITD увеличивает распространенность RA и AMAG в большей степени, чем другие сосуществующие AID. Преимущественное совместное появление AITD и AMAG согласуется с синдромом щитовидной железы. Хотя дисбиоз является известным предрасполагающим фактором для AID в целом, колонизация Helicobacter pylori была связана только с AMAG и GD, и были опубликованы разрозненные сообщения об ассоциации между Helicobacter pylori и HT [51].

Таблица 1. Обзор распространенности аутоиммунных заболеваний (AIDs) в общей популяции и в группах пациентов с сосуществующим AID для выявления ассоциаций между AIDs

AIDsa
Распространенность среди населения в целом (%)
Группа пациентов с AIDa
Распространен-ность
(%)
Изменение распространенности (кратность) по сравнению с населением в целом
Ref.
AITDs
0.32–3.5
N.a.b
 
1
[53]
 
RA
9;24
35.9c
[68,69]
 
T1DM
0.4
0.9
[70]
 
CD
2.6; 5.4; 2–7
9.3
[70–72]
 
AMAG
30; 9.6
3.0
[70,73]
RA
0.12–0.8
 
 
1
[53]
 
AITD
30
15.7
[74]
 
T1DM
1.83
4.2
[75]
 
CD
1.12; 2–7
6.2
[72,75]
 
AMAG
?5–28
N.a.
[76]
T1DM
0.3–0.57
N.a.
 
1
[53]
 
AITD
15–30; 20.1
11.8
[77,78]
 
RA
2
4.3
[78]
 
CD
4–9; 2–11
28.9
[72,77]
 
AMAG
6–10; 5–10
2.4
[73,77]
CD
0.02–0.11; 0.77; 0.5–8
N.a.
 
1
[53,79,80]
 
AITD
10.3; 26
9.5
[72,81]
 
RA
0.5
1.1
[82]
 
T1DM
2.9
6.7
[82]
 
AMAG
N.a., коррелирована
N.a.
[83]
AMAG
2–11; 2
N.a.
 
1
[84–86]
 
AITD
40.1; 41.7; 36.2
21.4
[54,87,88]
 
RA
6.1
13.3
[88]
 
T1DM
4
9.2
[88]
 
CD
9.1
20.2
[88]

  • a Аббревиатуры: AIDs, аутоиммунное заболевание; AITDs, аутоиммунное заболевание щитовидной железы; AMAG, аутоиммунный метапластический атрофический гастрит; CD, целиакия; РА, ревматоидный артрит; T1DM, сахарный диабет 1 типа
  • b N.a., не проанализировано.
  • c Максимальное увеличение данного аутоиммунного заболевания (AID), вызванное сосуществованием другого аутоиммунного заболевания, указывается жирным шрифтом.

Заключительные замечания и перспективы на будущее

Микробиота кишечника оказывает важное влияние на здоровье и болезни человека, и измененный состав кишечной микробиоты был определен как фактор, способствующий HT и GD. Микробиота может влиять на I-поглощение и энтерогепатический цикл гормонов щитовидной железы. Кроме того, существует выраженное влияние минералов на взаимодействие между хозяином и микробиотой, особенно Se, Fe и Zn. При манифестных заболеваниях щитовидной железы микробиота может влиять на поглощение L-тироксина и влиять на эффективность и токсичность PTU. Преимущественная ассоциация AITD и AMAG может быть связана с перекрестно реагирующими антителами из-за их общего энтодермального происхождения. Также возможно, что индивидуальный состав микробиоты хозяина, который отличается в разных частях желудочно-кишечного тракта, способствует развитию AITD, что повышает вероятность того, что пробиотики и другие микробиота-ориентированные терапии могут быть полезны при заболевании щитовидной железы. Данные о причинной роли микробиоты, с другой стороны, недостаточны даже при заболеваниях с установленной связью между изменениями микробиоты и заболеванием (например, метаболическим заболеванием, ожирением). Для получения более подробной информации о вкладе микробиоты в AITD необходимо начать клинические исследования с определения состава микробиоты непосредственно в фекалиях пациентов с GD с различными проявлениями психической симптоматики, пациентов с гипертиреозом под действием препаратов PTU (в сочетании с определением уровня PTU в плазме крови), а также пациентов с HT и GD, получавших пробиотики. Кроме того, нет пока четкого определения здорового состава микробиоты, потому что многие люди могут иметь Clostridium difficile в своем желудочно-кишечном тракте, но не испытывают никаких проблем. Беременные женщины в 3-м триместре имеют сходный состав микробиоты с пациентками с метаболическим синдромом [55]. Полученные данные свидетельствуют о том, что при AITD, как и при многих других заболеваниях, Lactobacillaceae и Bifidobacteria spp. могут давать положительные эффекты. Потенциальная роль в энтерогепатическом цикле йодтиронинов может быть постулирована для лактобацилл, но данные о содержании β-глюкуронидазной активности у этих бактерий противоречивы [41]. В заключение стоит отметить, что исследования причинно-следственных связий в рамках рассматриваемой темы должны быть инетнсифицирваны для лучшего обоснования направленной на микробиоту терапии.

Будьте здоровы!

йодпропионикс

Литература

  1. Young, V.B. (2012) The intestinal microbiota in health and disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 28, 63–69
  2. Garcia-Castillo, V. et al. (2016) Microbiota dysbiosis: a new piece in the understanding of the carcinogenesis puzzle. J. Med. Microbiol. 65, 1347–1362
  3. Kerakada, N. et al. (2017) Prevalence of iodine deficiency among multinodular goiter patients: a South Indian study. Int. Surg. J. 4, 680–684
  4. Leung, A.M. and Braverman, L.E. (2014) Consequences of excess iodine. Nat. Rev. Endocrinol. 10, 136–142
  5. Popoveniuc, G. and Jonklaas, J. (2012) Thyroid nodules. Med. Clin. North Am. 96, 329–349
  6. Strieder, T.G. et al. (2003) Risk factors for and prevalence of thyroid disorders in a cross-sectional study among healthy female relatives of patients with autoimmune thyroid disease. Clin. Endocrinol. 59, 396–401
  7. Chung, H. (2014) Iodine and thyroid function. Ann. Pediatr. Endocrinol. Metab. 19, 8–12
  8. Canaris, G.J. et al. (2000) The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch. Intern. Med. 160, 526–534
  9. Nugent, R. and Jamison, D. (2011) What can a UN health summit do? Sci. Transl. Med. 3, 100cm125
  10. Kunc, M. et al. (2016) Microbiome impact on metabolism and function of sex, thyroid, growth and parathyroid hormones. Acta Biochim. Pol. 63, 189–201
  11. Bové, K. et al. (2014) Anxiety and depression are more prevalent in patients with Graves’ disease than in patients with nodular goitre. Eur. Thyroid J. 3, 173–178
  12. Huang, T. et al. (2019) Current understanding of gut microbiota in mood disorders: an update of human studies. Front. Genet. 10, 98
  13. Kiseleva, E.P. et al. (2011) The role of components of Bifidobacterium and Lactobacillus in pathogenesis and serologic diagnosis of autoimmune thyroid diseases. Benef. Microbes 2, 139–154
  14. Moshkelgosha, S. et al. (2018) Gut microbiome in BALB/c and C57BL/6J mice undergoing experimental thyroid autoimmunity associate with differences in immunological responses and thyroid function. Horm. Metab. Res. 50, 932–941
  15. Ishaq, H.M. et al. (2018) Molecular alteration analysis of human gut microbial composition in Graves’ disease patients. Int. J. Biol. Sci. 14, 1558–1570
  16. Zhou, L. et al. (2014) Gut microbe analysis between hyperthyroid and healthy individuals. Curr. Microbiol. 69, 675–680
  17. Roager, H.M. et al. (2016) Colonic transit time is related to bacterial metabolism and mucosal turnover in the gut. Nat. Microbiol. 1, 16093
  18. Zhao, F. et al. (2018) Alterations of the gut microbiota in Hashimoto’s thyroiditis patients. Thyroid 28, 175–186
  19. Masetti, G. et al. (2018) Gutmicrobiota in experimental murine model of Graves’ orbitopathy established in different environments may modulate clinical presentation of disease. Microbiome 6, 97
  20. Baker, J.M. et al. (2017) Estrogen–gut microbiome axis: physiological and clinical implications. Maturitas 103, 45–53
  21. Bruno, R. et al. (2004) Sodium iodide symporter expression and radioiodine distribution in extrathyroidal tissues. J. Endocrinol. Investig. 27, 1010–1014
  22. De la Vieja, A. and Santisteban, P. (2018) Role of iodide metabolism in physiology and cancer. Endocr. Relat. Cancer 25, R225–R245
  23. Zicker, S. and Schoenherr, B. (2012) Focus on nutrition: the role of iodine in nutrition and metabolism. Compend. Contin. Educ. Vet. 34, E1–E4
  24. Manousou, S. et al. (2018) Iodine status after bariatric surgery – a prospective 10-year report from the Swedish Obese Subjects (SOS) Study. Obes. Surg. 28, 349–357
  25. Meletis, C. (2011) Iodine: health implications of deficiency. J. Evid. Based Complementary Altern. Med. 16, 190–194
  26. Duntas, L.H. (2015) The role of iodine and selenium in autoimmune thyroiditis. Horm. Metab. Res. 47, 721–726
  27. Zimmermann, M.B. and Kohrle, J. (2002) The impact of iron and selenium deficiencies on iodine and thyroid metabolism: biochemistry and relevance to public health. Thyroid 12, 867–878
  28. Kazi, T.G. et al. (2010) Evaluation of iodine, iron, and selenium in biological samples of thyroid mother and their newly born babies. Early Hum. Dev. 86, 649–655
  29. Mezzomo, T. and Nadal, J. (2016) Effect of nutrients and dietary substances on thyroid function and hypothyroidism. Demetra 11, 427–443
  30. Arora, M. et al. (2018) Study of trace elements in patients of hypothyroidism with special reference to zinc and copper. Biomed. J. Sci. Tech. Res. 6, 001336
  31. Kasaikina, M.V. et al. (2011) Dietary selenium affects host selenoproteome expression by influencing the gut microbiota. FASEB J. 25, 2492–2499
  32. Nallagatha, H. et al. (2018) Microbione, diet, and health. In Nutrigenomics and Nutraceuticals: Clinical Relevance and Disease Prevention (Pathak, Y. and Ardekani, A., eds), pp. 405–422, CRC Press
  33. Liu, W. et al. (2016) Unique features of ethnic mongolian gut microbiome revealed by metagenomic analysis. Sci. Rep. 6, 34826
  34. Chieppa, M. and Giannelli, G. (2018) Immune cells and microbiota response to iron starvation. Front. Med. 5, 109
  35. Wu, W. et al. (2015) Divalent metal-ion transporter 1 is decreased in intestinal epithelial cells and contributes to the anemia in inflammatory bowel disease. Sci. Rep. 5, 16344
  36. Skrypnik, K. and Suliburska, J. (2018) Association between the gut microbiota and mineral metabolism. J. Sci. Food Agric. 98, 2449–2460
  37. Usama, U. et al. (2018) Role of zinc in shaping the gut microbiome; proposed mechanisms and evidence from the literature. J. Gastrointest. Digest. Sys. 8, 1
  38. Chung, S.J. and Van Middlesworth, L. (1967) Absorption of thyroxine from the intestine of rats. Am. J. Phys. 212, 97–100
  39. de Herder, W.W. et al. (1989) On the enterohepatic cycle of triiodothyronine in rats; importance of the intestinal microflora. Life Sci. 45, 849–856
  40. Salvatore, G. et al. (1963) La fixation des hormones thyroidiennes par Escherichia coli et son mécanisme. Gen. Comp. Endocrinol. 3, 15–25
  41. Spaggiari, G. et al. (2017) Probiotics ingestion does not directly affect thyroid hormonal parameters in hypothyroid patients on levothyroxine treatment. Front. Endocrinol. 8, 316
  42. Nguyen, T.T. et al. (1993) 5′- and 5-deiodinase activities in adult rat cecum and large bowel contents inhibited by intestinal microflora. Am. J. Phys. 265, E521–E524
  43. Farzi, A. et al. (2018) Gut microbiota and the neuroendocrine system. Neurotherapeutics 15, 5–22
  44. Neuman, H. et al. (2015) Microbial endocrinology: the interplay between the microbiota and the endocrine system. FEMS Microbiol. Rev. 39, 509–521
  45. Song, Y. et al. (2016) Thyroid-stimulating hormone levels are inversely associated with serum total bile acid levels: a crosssectional study. Endocr. Pract. 22, 420–426
  46. Kosuge, T. et al. (1987) Serum bile acid profile in thyroid dysfunction and effect of medical treatment. Clin. Sci. 73, 425–429
  47. Lauritano, E.C. et al. (2007) Association between hypothyroidism and small intestinal bacterial overgrowth. J. Clin. Endocrinol. Metab. 92, 4180–4184
  48. Bonde, Y. et al. (2014) Thyroid hormone reduces PCSK9 and stimulates bile acid synthesis in humans. J. Lipid Res. 55, 2408–2415
  49. Nicola, J.P. et al. (2010) NF-kappaB p65 subunit mediates lipopolysaccharide-induced Na+/I symporter gene expression by involving functional interaction with the paired domain transcription factor Pax8. Mol. Endocrinol. 24, 1846–1862
  50. Tudhope, G.R. and Wilson, G.M. (1960) Anaemia in hypothyroidism. Incidence, pathogenesis, and response to treatment. Q. J. Med. 29, 513–537
  51. Cellini, M. et al. (2017) Hashimoto’s thyroiditis and autoimmune gastritis. Front. Endocrinol. 8, 92
  52. Mohan, M.P. and Ramesh, T.C. (2003) Multiple autoimmune syndrome. Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. 69, 298–299
  53. Cooper, G.S. et al. (2009) Recent insights in the epidemiology of autoimmune diseases: improved prevalence estimates and understanding of clustering of diseases. J. Autoimmun. 33, 197–207
  54. Lahner, E. et al. (2008) Occurrence and risk factors for autoimmune thyroid disease in patients with atrophic body gastritis. Am. J. Med. 121, 136–141
  55. Crusell, M. et al. (2018) Gestational diabetes is associated with change in the gut microbiota composition in third trimetser of pregnancy and postpartum. Microbiome 6, 89
  56. Wilson, I.D. and Nicholson, J.K. (2017) Gut microbiome interactions with drug metabolism, efficacy, and toxicity. Transl. Res. 179, 204–222
  57. Schmidt, T.S.B. et al. (2018) The human hut microbiome: from association to modulation. Cell 172, 1198–1215
  58. Mueller, S. et al. (2006) Differences in fecal microbiota in different European study populations in relation to age, gender, and country: a cross-sectional study. Appl. Environ. Microbiol. 72, 1027–1033
  59. De Filippo, C. et al. (2010) Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 107, 14691–14696
  60. Haro, C. et al. (2016) Intestinal microbiota is influenced by gender and body mass index. PLoS One 11, e0154090
  61. Santos-Marcos, J.A. et al. (2018) Influence of gender and menopausal status on gut microbiota. Maturitas 116, 43–53
  62. Olesen, S.W. and Alm, E.J. (2016) Dysbiosis is not an answer. Nat. Microbiol. 1, 16228
  63. Yaylali, O. et al. (2009) Does hypothyroidism affect gastrointestinal motility? Gastroenterol. Res. Pract. 2009, 529802
  64. Centanni, M. (2013) Thyroxine treatment: absorption, malabsorption, and novel therapeutic approaches. Endocrine 43, 8–9
  65. Li, H. et al. (2016) The influence of gut microbiota on drug metabolism and toxicity. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 12, 31–40
  66. Romano, K.A. et al. (2015) Intestinal microbiota composition modulates choline bioavailability from diet and accumulation of the proatherogenic metabolite trimethylamine-N-oxide. mBio 6, e02481
  67. Cooper, D. (2003) Antithyroid drugs in the management of patients with Graves’ disease: an evidence-based approach to therapeutic controversies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 3474–3481
  68. Soy, M. et al. (2007) Frequency of rheumatic diseases in patients with autoimmune thyroid disease. Rheumatol. Int. 27, 575–577
  69. Boelaert, K. et al. (2010) Prevalence and relative risk of other autoimmune diseases in subjects with autoimmune thyroid disease. Am. J. Med. 123, 183.e1–183.e9
  70. Duran, I. et al. (2017) Coexistence of autoimmune and allergic diseases with autoimmune thyroid diseases. Turkish J. Endocrinol. Metabol. 21, 120–126
  71. Spadaccino, A.C. et al. (2008) Celiac disease in North Italian patients with autoimmune thyroid diseases. Autoimmunity 41, 116–121
  72. Lauret, E. and Rodrigo, L. (2013) Celiac disease and autoimmuneassociated conditions. Biomed. Res. Int. 2013, 127589
  73. Lam-Tse, W.K. et al. (2003) The association between autoimmune thyroiditis, autoimmune gastritis and type 1 diabetes. Pediatr. Endocrinol. Rev. 1, 22–37
  74. Shiroky, J.B. et al. (1993) Thyroid dysfunction in rheumatoid arthritis: a controlled prospective survey. Ann. Rheum. Dis. 52, 454–456
  75. Simon, T.A. et al. (2017) Prevalence of co-existing autoimmune disease in rheumatoid arthritis: a cross-sectional study. Adv. Ther. 34, 2481–2490
  76. Carroll, M. and Tessier, C. (2015) Prevalence of anti-gastric parietal cell antibodies and vitamin B12 deficiency in rheumatoid arthritis. J. Musculoskelet. Disord. Treat. 1, 003
  77. Krzewska, A. and Ben-Skowronek, I. (2016) Effect of associated autoimmune diseases on type 1 diabetes mellitus incidence and metabolic control in children and adolescents. Biomed. Res. Int. 2016, 6219730
  78. Bao, Y.K. et al. (2019) High prevalence of comorbid autoimmune diseases in adults with type 1 diabetes from the HealthFacts database. J. Diabetes 11, 273–279
  79. Kolho, K.L. et al. (1998) Undiagnosed coeliac disease is common in Finnish adults. Scand. J. Gastroenterol. 33, 1280–1283
  80. Kaur,N. et al. (2018) Interplay between type 1 diabetesmellitus and celiac disease: implications in treatment. Dig. Dis. 36, 399–408
  81. de Carvalho, G. and Fighera, T. (2015) Effect of gastrointestinal disorders in autoimmune thyroid diseases. Transl. GastroIntest. Cancer 4, 76–82
  82. Neuhausen, S.L. et al. (2008) Co-occurrence of celiac disease and other autoimmune diseases in celiacs and their firstdegree relatives. J. Autoimmun. 31, 160–165
  83. Gabrieli, D. et al. (2017) Subtypes of chronic gastritis in patients with celiac disease before and after gluten-free diet. United European Gastroenterol J. 5, 805–810
  84. Neumann, W.L. et al. (2013) Autoimmune atrophic gastritis – pathogenesis, pathology and management. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 10, 529–541
  85. Weck, M.N. and Brenner, H. (2006) Prevalence of chronic atrophic gastritis in different parts of the world. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 15, 1083–1094
  86. De Block, C.E. et al. (2008) Autoimmune gastritis in type 1 diabetes: a clinically oriented review. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93, 363–371
  87. Carabotti, M. et al. (2017) Upper gastrointestinal symptoms in autoimmune gastritis: a cross-sectional study. Medicine 96, e5784
  88. Miceli, E. et al. (2012) Common features of patients with autoimmune atrophic gastritis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 10, 812–814
  89. Rodriguez, J. et al. (2018) Metformin: old friend, new ways of action – implication of the gut microbiome? Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 21, 294–301
  90. Zhang, J. et al. (2018) Dysbiosis of the gut microbiome is associated with thyroid cancer and thyroid nodules and correlated with clinical index of thyroid function. Endocrine Published online December 24, 2018. https://doi.org/10.1007/s12020-018-1831-x
  91. Xu, M.Q. et al. (2015) Fecal microbiota transplantation broadening its application beyond intestinal disorders. World J. Gastroenterol. 21, 102–111
  92. Meijnikman, A.S. et al. (2018) Evaluating causality of gut microbiota in obesity and diabetes in humans. Endocr. Rev. 39, 133–153
  93. Ercolini, D. and Fogliano, V. (2018) Food design to feed the human gut microbiota. J. Agric. Food Chem. 66, 3754–3758
  94. David, L.A. et al. (2014) Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 505, 559–563

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  9. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  10. БИФИДОБАКТЕРИИ
  11. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  12. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  13. СИНБИОТИКИ
  14. РОЛЬ МИКРОБИОМА В ТЕРАПИИ РАКА
  15. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  16. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  17. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  18. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  19. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  20. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  21. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  22. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  23. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  24. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  25. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  27. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  28. ДИСБАКТЕРИОЗ
  29. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  30. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  31. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  32. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  33. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  34. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  35. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  36. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  37. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  38. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  39. НОВОСТИ