Главная \ Новости и обзор литературы

Нацеливание на микробиоту в отделении интенсивной терапии

« Назад

12.11.2021 00:38

Нацеливание на микробиоту в ОИТ

Нацеливание на микробиоту в ОИТ

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Микробиом: что следует знать специалистам по интенсивной терапии

Radislav Nakov, et al.
Microbiome: what intensivists should know
Minerva Anestesiologica 2020 July;86(7):777-85

«Критическое заболевание» означает заболевание (в т.ч. мера медицинской коррекции), значительно нарушающее жизненный уклад и ухудшающее качество жизни человека, характеризующееся высоким уровнем смертности. Перечень критических заболеваний обычно указывается в правилах страхования от критических заболеваний. – ред.

Резюме

Стандартные состояния критического заболевания (включая сепсис, острый респираторный дистресс-синдром и полиорганную недостаточность) вызывают огромную глобальную смертность и растущее экономическое бремя. Все больше данных свидетельствует о том, что критическое заболевание может быть связано с потерей комменсальных микробов и чрезмерным ростом потенциально патогенных и провоспалительных бактерий. Это состояние может быть связано с плохими исходами. Следовательно, вмешательства, направленные на микробиоту, являются потенциально привлекательными новыми вариантами лечения. Хотя точные механизмы лечения, направленного на микробиом (такие как пребиотики, пробиотики и трансплантация фекальной микробиоты), еще предстоит определить, их уже можно использовать в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ). Настоящий обзор направлен на то, чтобы предложить специалистам по интенсивной терапии научно обоснованный подход к тому, что мы в настоящее время знаем о роли микробиома в критическом заболевании и о том, как микробиом может быть использован в клинической практике для улучшения ОИТ-связанных исходов.

Введение

За последнее десятилетие интерес к микробиому человека и знания о нем выросли в геометрической прогрессии. Достижения в области технологий секвенирования генома и метагеномного анализа позволили ученым более качественно изучать микробы и их функции, а также исследовать взаимодействия микробиома с хозяином, как в отношении здоровья, так и болезней. Микробиом человека состоит из более чем 40 триллионов бактерий, вирусов, архей и грибов, большинство из которых обитает в кишечнике.1-3 Появляется все больше данных о влиянии микробиома кишечника на различные заболевания человека, такие как, нервно-психические расстройства, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени и т.п.. Хотя мы все еще собираем данные о роли микробиома в этих расстройствах, мы не знакомы с функцией и составом микробиома в случаях для отделений интенсивной терапии (ОИТ).

Колоссальная глобальная смертность и растущее экономическое бремя вызваны общими состояниями критического заболевания (острый респираторный дистресс-синдром [ОРДС], сепсис и полиорганная недостаточность [ПОН]). Небольшие культуральные исследования показывают, что критическое заболевание может быть связано с потерей комменсальных микробов и чрезмерным ростом потенциально патогенных и провоспалительных микроорганизмов. Предполагается, что этот дисбиоз ведет к высокой восприимчивости к внутрибольничным инфекциям (HAIs), сепсису и синдрому полиорганной дисфункции (MODS).4 Сепсис становится важной причиной смерти во всем мире, в то время как HAIs вносят свой вклад в заболеваемость пациентов и увеличивают расходы.4 Пилотные исследования микробиома пациентов отделения интенсивной терапии (ОИТ) свидетельствуют о растущей потребности в более обширных проспективных исследованиях, контролирующих микробиом пациентов ОИТ с использованием культурально-независимых методов для проверки давней гипотезы о дисбиозе.5

Интерес к микробиому возрос в последнее десятилетие в связи с появлением культурально-независимых (молекулярных) методов его исследования, использующих секвенирование следующего поколения (NGS) для идентификации микробов.5,6 Кроме того, эти новые технологии позволяют нам понять не только структуру микробиома кишечника, но и его функции. Культурально-независимые методы могут лучше профилировать сложные микробные экосистемы, чем традиционные микробиологические методы.5,6 Использование методов независимых от культуры для характеристики микробных сообществ получило развитие в последние годы благодаря их практическим преимуществам. Основным преимуществом этих методов является способность легко идентифицировать значительную часть бактериального разнообразия, наблюдение за которым может быть затруднено с помощью культуральных исследований.5,6

Хотя имеется много данных, свидетельствующих о том, что микробиом играет центральную роль в патогенезе критического заболевания, исследования микробиома у пациентов в критическом состоянии не получили обширной оценки. Более того, недавний рост интереса к иммуномодулирующим свойствам микробиома укрепил гипотезу о том, что кишечник может быть движущей силой сепсиса и полиорганной недостаточности (ПОН).7,8 Следовательно, сложное взаимодействие между микробиомом, генетическими факторами и факторами окружающей среды, которые управляют регуляцией иммунного ответа при критических заболеваниях было определено в качестве темы будущего интереса.9

Этот обзор направлен на то, чтобы нарисовать картину того, что мы в настоящее время знаем о роли микробиома кишечника в критических состояниях, влиянии дисбиоза на пациентов в критическом состоянии и о том, как микробиом может быть использован в клинической практике для улучшения ОИТ-связанных исходов.

Дисбиоз при тяжелом течении болезни

Утрата здоровых комменсальных бактерий и чрезмерный рост патогенных микробов (дисбиоз) связаны с тяжелыми заболеваниями. Считается, что этот дисбиоз увеличивает восприимчивость к сепсису, ПОН и внутрибольничным инфекциям.

Ранние данные показали, что воздействие больничных условий само по себе оказывало минимальное влияние на бактериальные сообщества здоровых работников больницы (контроль) по сравнению с минимально больными стационарными пациентами. В частности, в исследовании было подчеркнуто, что незначительные заболевания не были связаны с увеличением колонизации грамотрицательными палочками по сравнению с контролем.10

Более того, было показано, что изменения, наблюдаемые в микробиоте пациентов, больше зависят от тяжести их заболевания, а не от их физического местоположения. Физиологически - это критическое заболевание, которое существенно изменяет физиологию хозяина, что, в свою очередь, изменяет условия окружающей среды и структуру сообщества микробов-резидентов.11 В последнее время мы начинаем понимать, что внутренняя среда обитания тяжелобольных пациентов создает избирательное давление на относительный рост их микробиоты.

Еще до применения культурально-независимых методов изучения микробиоты накопление эпидемиологических данных дало косвенные доказательства наличия дисбиоза у тяжелобольных пациентов.11 Например, неинфекционные острые нарушения повышают риск последующих инфекций, примером чего может служить бактериальный перитонит у пациентов с циррозом печени после кровотечения12 или пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких (VAP), после ОРДС.13 Острые инфекции, такие как грипп, нарушают гомеостаз респираторного эпителия, иммунные механизмы и бактериальную колонизацию, что приводит к вторичным инфекциям.14 В одном из наиболее известных примеров дисбиоза, колите, связанном с Clostridium difficile, обширные эпидемиологические данные показывают, что сразу после инфекции Clostridium difficile (CDI) у пациентов на 70% повышается риск повторной госпитализации с сепсисом, что снова подчеркивает влияние нарушенной микробиоты.15

Необходимо также оценить роль фармакологических вмешательств, применяемых в отделении интенсивной терапии и во время ухода за тяжелобольными пациентами.3,11 Наиболее очевидные эффекты наблюдаются при использовании антибиотиков, которые, несмотря на целенаправленное лечение (воздействие на чувствительные микроорганизмы), могут привести к эффектам изменения микробиома в масштабах всего сообщества. Антибиотики могут значительно ослаблять комменсалов, что приводит к повышению уязвимости к вторичной инвазии патогенов и улучшению генов устойчивости к антибиотикам.16 Ключевое многоцентровое, многонациональное исследование 1265 отделений интенсивной терапии показало, что в любой конкретный день 71% пациентов получают антибиотики.17 Кроме того, такие вмешательства, как обеззараживание кожи и подавление желудочной кислоты, могут изменить специфические условия в организме человека, а инвазивные методы могут нарушить естественные барьерные механизмы (например, эндотрахеальная интубация, внутрисосудистые катетеры), открывающие порты для проникновения и размножения микробов.

Важно отметить, что лечебное питание также может играть роль в нарушениях микробиоты кишечника. Кишечная микробиота зависит главным образом от доступности энтеральных питательных веществ для своей выживаемости и устойчивости, а физиологическое бремя критического заболевания ставит их в катаболическое состояние.18 Действительно, экологическая экосистема ОИТ, включая поверхности комнат, материалы или даже руки медицинских работников, могут образовывать резервуары бактерий, которые могут колонизировать уязвимых пациентов.19 В целом, у нас все еще есть лишь ограниченное представление о влиянии медицинской помощи на человеческий микробиом18.

Баланс трех экологических факторов определяет состав каждого сообщества: миграция в сообщество, исключение его членов и относительные темпы роста членов сообщества. Любое изменение микробиома, будь то острое или хроническое, должно быть связано с некой смесью этих трех сил. Все три существенно изменены в экосистемах кишечника и легких тяжелобольных пациентов под воздействием патофизиологических результатов критического заболевания и вмешательств, проводимых в отделениях интенсивной терапии.11

Основной путь миграции микробов в микробиом кишечника проходит через ротоглотку, которая сама по себе поразительно меняется при критических заболеваниях. Johanson et al.10 заявили, что у критически больных хозяев здоровая микробиота полости рта заменяется грамотрицательными аэробами, включая ведущих представителей типа Proteobacteria.20 Состояние катаболического голодания при критическом заболевании приводит к уменьшению иммиграции микроорганизмов, ассоциированных с пищей, и уменьшению питания для комменсальных микробов. Хорошо изученные вмешательства, такие как местное обеззараживание полости рта, снижают бактериальную нагрузку на ротоглотку и снижают иммиграцию из исходного сообщества.21 У здоровых людей основным средством элиминации микробов из микробиома кишечника является транспортировка через желудочно-кишечный тракт и из него, которая обычно происходит быстро. При дефекации здоровые взрослые выводят около 1014 бактериальных клеток в день.22 У тяжелобольных пациентов время прохождения существенно замедляется различными патофизиологическими механизмами (нарушения уровня глюкозы и электролитов и выработка эндогенных опиоидов) и терапевтическими средствами (седативные средства, опиаты и системные катехоламины).11 В желудке, который при нормальных физиологических условиях имеет быстрый транзит и кислый рН, при критическом заболевании время транзита сокращается, и рН может быть нейтрализован с помощью средств для подавления выработки желудочной кислоты.23 При критическом заболевании нарушаются другие механизмы элиминации микроорганизмов: выработка желчных солей, выработка IgA и твердый слизистый барьер секретируемых антимикробных пептидов.24-26 Чистый эффект заключается в уменьшении удаления бактерий, особенно в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, который превращается в нейтральный по рН резервуар, который быстро зарастает грамотрицательными микроорганизмами.27

При критических заболеваниях также изменяются экологические условия роста кишечника, что влияет на относительные показатели воспроизводства членов микробного сообщества. Гипоперфузия и реперфузия стенки кишечника приводят к сильному воспалению слизистой оболочки, что приводит к каскаду изменений окружающей среды. Повышенные концентрации нитратов и измененный градиент кислорода слизистой оболочки способствуют росту бактерий в типе Proteobacteria, который содержит множество клинически знакомых грамотрицательных палочек (Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli), а также некоторых представителей типа Firmicutes (Staphylococcus aureus и Enterococcus spp).28 Примечательно, что у многих тяжелобольных хозяев плотный слой кишечной слизи истончен, нарушен или даже отсутствует.26,29 Этот важный анатомический элемент кишечника содержит свою защитную микробиоту и создает физический барьер между кишечной экосистемой и хозяином. Почти каждое распространенное клиническое вмешательство, используемое в интенсивной терапии, например, энтеральное питание, ингибиторы протонной помпы, системные катехоламины и системные антибиотики, изменяет условия роста кишечных бактерий в окружающей среде.30-32

Конечным результатом этих изменений в экологии является нестабильное и часто разрушающееся сообщество с низким разнообразием. Желудок и проксимальный отдел тонкой кишки, которые обычно малонаселены, зарастают небольшим количеством видов, таких как E.coli, P. aeruginosa и Enterococcus spp.31 Верхний отдел желудочно-кишечного тракта становится резервуаром возможных патогенов, присутствие которых является предиктором экстраабдоминальных инфекций и ПОН.27 Нижний отдел желудочно-кишечного тракта, который у здоровых людей включает сотни различных видов бактерий, теряет разнообразие с увеличением обилия определенных доминирующих видов, включая S. aureus, Enterococcus spp. и представителей семейства Enterobacteriaceae (например, E.coli и Klebsiella spp.). Более того, P. aeruginosa, численность которой обычно невелика, растет экспоненциально.33 Кроме того, обычно редкие грибы, такие как Candida spp, процветают и размножаются; Выявление кандидемии на основе посевов является признаком серьезности заболевания и прогнозом неблагоприятного исхода.34 Вирусы, археи и эукариоты составляют менее 10% кишечного сообщества здоровых людей, и влияние критического заболевания на численность и поведение этих организмов неизвестно.34 Уменьшение бактериального разнообразия при критических заболеваниях гораздо более заметно по сравнению с относительно незначительными различиями, наблюдаемыми при хронических заболеваниях, и соответствует микробиому, сходному с микробиомом при острых инфекциях.

Влияние дисбиоза на тяжелобольных пациентов

Дисбиоз может привести к метаболическим, иммунным и даже нейрокогнитивным нарушениям у тяжелобольного пациента. Значительная метаболическая роль кишечных микробов заключается в ферментации пищевых волокон с получением короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), среди которых бутират служит основным источником энергии для эпителия толстой кишки, а также сохраняет целостность кишечника.35 Было продемонстрировано, что при сепсисе наблюдается быстрое и определенное снижение концентрации SCFAs в кале.36 Это приводит к разрушению слизистого эпителиального барьера, что может привести к транслокации патогенов, апоптозу эпителия, приводящему к диарее, нарушению всасывания питательных веществ и потере энергии с калом.18,37

Кишечная микробиота также признана активатором иммунитета хозяина против инфекций, включающим как врожденные (посредством стимуляции гранулопоэза и выработки антимикробных пептидов), так и адаптивные (посредством дифференцировки Тreg-клеток и клеток Th17) механизмы.38 После начала сепсиса неупорядоченные микробные сообщества могут нанести вред хозяину как в результате сильного воспаления с повреждением конечных органов, вызванного доминирующими патогенами, так и в результате истощения иммунитета при суперинфекциях из-за потери специфических микробных сигналов в кишечнике, необходимых для постоянного поддержания Т-хелперных клеток.39

Исследования иммунологии кишечника и кишечного микробиома показывают, что при критическом заболевании кишечник может служить движущей силой ПОН, кишечного сепсиса, послеоперационного расхождения анастомоза и способствовать развитию раневых инфекций.40,41 Синдром неразрешимой дисфункции органов (nODS - Non-re­solving organ dysfunction syndrome) - это недавно введенный термин для описания стойкого воспаления, иммунной дисрегуляции, мультимикробного дисбиоза и последующей полиорганной недостаточности, которая развивается при критическом заболевании.42 Наблюдаемые изменения в кишечнике при критическом заболевании, особенно нарушение защитных барьеров, нарушение иммунной регуляции и появление вирулентного патобиома, вносят значительный вклад в развитие синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), синдрома полиорганной дисфункции (MODS). В конечном счете, микробные продукты, действующие на рецепторы человеческого мозга (ось кишечник - мозг), ответственны за энцефалопатию у пациентов с циррозом печени, но также вовлечены и в развитие делирия (бреда) у наиболее подверженных их воздействию пожилых пациентов.43,44

В двух недавних исследованиях использовались методы углубленного секвенирования для анализа состава фекальной микробиоты у пациентов в критическом состоянии. Они подчеркнули крайний дисбиоз кишечного микробиома у пациентов, проходящих лечение в отделениях интенсивной терапии (ОИТ).5,45 «Микробиом ОИТ-пациента» характеризуется снижением Firmicutes и Bacteroidetes, которые считаются жизненно важными членами «здоровой микробиоты», и повышенными уровнями в потенциально патогенных бактериях, таких как Proteobacteria5. Было продемонстрировано, что один род бактерий может составлять более 50% кишечной микробиоты у значительного числа пациентов в ОИТ; Энтерококки, стафилококки и клостридии (Enterococci, Staphylococci и Clostridia) являются примерами доминирующих родов, которые могут проникать в микробиом кишечника.45 Однако следует отметить, что в относительно небольших группах пациентов, использованных в этих исследованиях, не было обнаружено никаких ассоциаций между разнообразием микробиоты, отношением Firmicutes/Bacteroides, или соотношением грамм-положительных к грамм-отрицательным бактериям, и измерениями результатов, таких как осложнения и выживаемость.45 Кроме того, из-за значительной межиндивидуальной вариабельности результаты на этом этапе следует интерпретировать с определенной осторожностью.

Вмешательства, направленные на микробиоту в отделениях интенсивной терапии

Поскольку стало ясно, что дисбиоз у пациентов в отделениях интенсивной терапии является экстремальным и что это состояние может быть связано с плохими исходами, очевидно, что вмешательства, направленные на микробиоту, становятся все популярнее в качестве потенциальных терапевтических целей. Поэтому было высказано предположение, что насыщение полезных для здоровья бактерий с помощью пребиотиков (соединений в пище, которые вызывают рост или активность полезных микроорганизмов), пробиотиков, трансплантации фекальной микробиоты (FMT) или комбинированной терапии может быть обнадеживающим методом для поддержания целостности кишечника и ограничения патологических изменений в микробиоте.46, 47

Пробиотики - это живые микроорганизмы, которые могут обеспечить множество преимуществ: высвобождение антимикробных агентов, индукцию антимикробных пептидов клеток-хозяев, стимуляцию выработки слизи и IgA, ингибирование апоптоза кишечника, антиоксидантную активность, ингибирование активации ядерного фактора эпителиальных клеток «каппа-Би» (NF-kB) и других защитных эффектов эпителиального барьера.46,47 Соответственно, проводится все большее число мета-анализов и систематических обзоров с использованием пробиотиков при критических заболеваниях (Таблица I).46,48-51 В 2012 году Petrof и др. впервые описали роль пробиотиков в снижении риска инфекции в отделении интенсивной терапии.48 Несмотря на многообещающие данные о применении пробиотиков для снижения общего числа инфекций, использование пробиотиков в качестве метода профилактики вентилятор-ассоциированной пневмонии (VAP) вызывает сомнения. Впоследствии, Barraud et al. и Bo et al. также объяснили положительное влияние пробиотиков на пневмонию, приобретенную в отделениях интенсивной терапии. Однако Wang et al. не смогли продемонстрировать существенный эффект терапии пробиотиками при VAP.49,51,52 Наконец, самый крупный на сегодняшний день метаанализ Мансанареса (Manzanares) и его коллег оценил эффективность пробиотиков и синбиотиков (добавок, сочетающих пробиотики и пребиотики в форме синергизма) среди более чем 2900 пациентов в отделении интенсивной терапии.46 Они обнаружили, что изменение микробиоты с помощью пробиотиков снижает частоту инфекционных осложнений, таких как VAP (наиболее распространенная вторичная инфекция у пациентов с механической вентиляцией легких). Кроме того, лечение пробиотиками было связано с тенденцией к сокращению приема антибиотиков, но не повлияло на смертность или продолжительность пребывания в ОИТ.46 Несмотря на эти многообещающие результаты, строгие рекомендации по использованию пробиотиков для лечения VAP еще не даны, поскольку существует значительная предвзятость в публикациях, а общие результаты воздействия пробиотиков в отделении интенсивной терапии неоднородны (с различными видами пробиотиков, дозами и продолжительностью лечения).46

Таблица I. Метаанализ и систематические обзоры использования пробиотиков у тяжелобольных пациентов.

Ref
Дизайн исследования
Популяция
Результаты
48
Систематический обзор 23 РКИ
2153 тяжелобольных пациента
↓ инфекционные осложнения
↓ заболеваемость VAP
↓ смертность в ОИТ
- не влияет на смертность
- не влияет на продолжительность пребывания в ОИТ или больнице
49
Метаанализ 13 РКИ
1439 тяжелобольных пациентов
↓ заболеваемость пневмонией, приобретенной в ОИТ
↓ пребывание в ОИТ
- не влияет на смертность в ОИТ
50
Метаанализ 5 РКИ
844 пациента ОИТ
- профилактика VAP осталась безрезультатной
↓ риск VAP, вызванной синегнойной палочкой
51
Метаанализ 8 РКИ
1083 тяжелобольных пациента
↓ частота VAP
46
Систематический обзор 23 РКИ
2972 взрослых пациента в критическом состоянии
↓ инфекционные осложнения
↓ заболеваемость VAP
- не влияет на смертность
РКИ: рандомизированное контролируемое исследование; VAP: пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких; ОИТ: отделение интенсивной терапии; ↓ уменьшено.

Кроме того, в большинстве проведенных исследований не сообщается о том, что добавки с пробиотиками изменяют флору хозяина.8,53 Важно отметить озабоченность по поводу нежелательных эффектов этих добавок, как было продемонстрировано в исследовании PROPATRIA, в котором субпилорическое введение относительно большого количества пробиотиков привело к увеличению некроза тонкой кишки и последующей смертности у пациентов с тяжелым панкреатитом.47


Примечание редактора: Между тем, то, что касается недоношенных детей в ОИТ, то исследование, опубликованное в 2013 г. в журнале Archives of Diseases in Childhood, показывает, что с момента введения пробиотиков (B. longum, L. acidophilus и B. bifidum) в неонатальном ОИТ больницы Норфолка и Норвичского университета (Великобритания) число случаев некроза среди очень недоношенных детей снизилось с 7,5% до 3,1%, а число случаев сепсиса снизилось с 22,6% до 11,5% (т.е. в 2 раза!)


В 2015 году канадский метаанализ оценил 28 исследований пробиотического лечения пациентов в критическом состоянии.53 Результаты показывают, что пробиотики приводят к значительному снижению числа инфекций после критического заболевания, тенденции к снижению VAP и тенденции к сокращению продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии. Более того, не было отмечено существенного влияния на смертность, продолжительность пребывания в больнице или другие результаты.53 В этом мета-анализе был сделан вывод о том, что применение пробиотиков все же следует рассматривать для пациентов в критическом состоянии, но потенциальная статистическая и клиническая неоднородность указывает на необходимость дальнейших исследований. Поскольку в этих испытаниях использовался широкий диапазон видов и доз пробиотиков, нельзя было дать никаких рекомендаций по дозировке или конкретному типу пробиотика, за исключением Saccharomyces boulardii, который не следует использовать, поскольку он считается опасным для ОИТ-пациентов.

Важное соображение заключается в том, что 90% комменсальных организмов теряются в течение первых шести часов после тяжелого заболевания.40 Поэтому маловероятно, что один или несколько пробиотических организмов полностью восстановят микробиом кишечника. Для борьбы с некоторыми ограничениями пробиотиков был испытан метод FMT, и первые результаты показали, что он кажется эффективным для тяжелобольных пациентов54. В частности, метод FMT является эффективным лечением против рецидивирующей инфекции Clostridium difficile (rCDI).55,56 В настоящее время национальные руководства рекомендуют FMT в качестве варианта лечения как при легкой, так и при тяжелой рецидивирующей CDI и рефрактерной CDI.55 Тем не менее, все еще недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать FMT в качестве лечения первого эпизода CDI.55 В условиях ОИТ метод FMT уже был использован для безопасного лечения тяжелой CDI.57,58 FMT все чаще используется для лечения других заболеваний, включая ВЗК, синдром раздраженного кишечника, метаболические нарушения, но ни одно из них не дало основанных на доказательствах рекомендаций по использованию FMT, за исключением того, что было в контексте исследований.55,56 Несколько сообщений о случаях продемонстрировали положительные результаты использования FMT для лечения септического шока и трудноизлечимой диареи в ОИТ, что усиливает энтузиазм по поводу более широкого использования FMT при критических состояниях (Таблица II).54,58-61

Таблица II.  Клиническое применение фекальной микробной трансплантации (FMT) у пациентов в критическом состоянии.

Ref
Пациент
Клиническая информация
FMT
Результаты
58
75-летняя женщина
CDAD; септический шок; приобретенная в больнице правая многолобарная пневмония и острая почечная недостаточность
День 12, донорский кал (муж), пробирка NJ
1 день ↓ лихорадка, ↓ диарея; 1,7,14,20,30 день - отрицательный на токсин и культуру C. difficile;
> 30 дней - смерть от почечной и дыхательной недостаточности
59
16-летняя девочка
Черепно-мозговая травма, трудноизлечимая диарея, энтероколит, ААА
72 день, донорский кал (мать), инфузия слепой кишки
2 дня ↓ лихорадка, ↓ диарея
54
44-летняя женщина
Септический шок, трудноизлечимая диарея, ваготомия
30 день, донорский кал (брат) в пробирке ND
2 дня ↓ сепсис, 7 дней ↓ диарея
60
29-летняя женщина
SIRS, трудноизлечимая диарея, септический шок, колэктомия
День 20, донорский кал в пробирке NJ
1 день ↓ лихорадка, ↓ диарея
61
65-летний мужчина
кровоизлияние в мозг, MODS, септический шок, трудноизлечимая диарея
День 20, стерильно отфильтрованные каловые массы без патогенов в пробирке NG
1 день ↓ лихорадка, 7 дней ↓ диарея
61
84-летний мужчина
инсульт, MODS, септический шок, трудноизлечимая диарея
День 7, стерильно отфильтрованные каловые массы без патогенов в пробирке NG
1 день ↓ лихорадка 7 дней ↓ диарея
NJ: назоеюнальный; ND: назодуоденальный; NG: назогастральный; FMT: фекальная микробная трансплантация; CDAD: диарея, связанная с Clostridium difficile; AAA: аневризма брюшной аорты; SIRS: синдром системной воспалительной реакции; MODS: синдром полиорганной дисфункции.

Потенциальное преимущество FMT может заключаться в том, что наряду с увеличением количества вводимой микробиоты вместе с микробиотой переносятся биологические продукты, такие как желчные кислоты, белки и бактериофаги, что может способствовать более длительному восстановлению микробных сообществ.50 Имеющиеся ограниченные данные показывают, что реколонизация кишечной микробиоты с помощью FMT может уравновесить дисбиоз, вызвать восстановление микробного барьера кишечника и помочь в лечении сепсиса в ОИТ. Alverdy et al. показали, что FMT помогает активировать иммунный клиренс вирулентных патогенов, восстанавливает микробиоту крипт слепой кишки, нормализует гомеостаз в криптах, устанавливает способность к регенерации крипт и подавляет воспаление, конкурируя с патогенами за пополнение микронишей.42 Таким образом, шансы восстановить глубину крипт, а также колонизацию комменсальными организмами с помощью FMT являются довольно высокими (Таблица III)42.

Таблица III. Преимущества трансплантации фекальной микробиоты (FMT) в отделении интенсивной терапии (ОИТ)

  • Высокоэффективное лечение против рецидивирующей инфекции Clostridium difficile.
  • Снижает частоту возникновения инфекций кровотока у госпитализированных пациентов с инфекцией Clostridium difficile.
  • Положительные результаты лечения септического шока и трудноизлечимой диареи в отделении интенсивной терапии.
  • Долговременное восстановление микробных сообществ за счет переносимых вместе с микробиотой желчных кислот, белков и бактериофагов
  • Уравновешивает дисбиоз, способствует восстановлению микробного барьера кишечника и помогает в лечении сепсиса в отделении интенсивной терапии, активирует иммунный клиренс вирулентных патогенов, восстанавливает микробиоту крипт слепой кишки, нормализует гомеостаз внутри крипт, устанавливает способность к регенерации крипт и подавляет воспаление.

Недавно в двух отчетах о клинических случаях было указано, что метод FMT может быть успешно использован для лечения резистентного к терапии сепсиса и диареи.54,60 Во всех опубликованных к настоящему времени сериях случаев в ОИТ задокументировано только однократное применение FMT у пациентов в критическом состоянии (Таблица II). Вероятно, в будущем может потребоваться несколько инфузий для более рефрактерных / тяжелых случаев, 62,63 или для пациентов с давними сопутствующими заболеваниями, такими как ожирение, метаболический синдром или ВЗК.56 Кроме того, было показано, что FMT снижает частоту инфекций кровотока у госпитализированных пациентов с инфекцией C. difficile.64 Однако безопасность и эффективность FMT все еще необходимо интенсивно изучать, чтобы расширить показания для этого метода лечения у пациентов ОИТ. (Примечание: Побочные эффекты FMT остаются не до конца изученными. Несмотря на то, что большинство из них протекает в лёгкой форме, зарегистрированы и серьёзные побочные эффекты, включая 2 смертельных исхода связанных с FMT 65,66).

Выводы

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что микробиом играет центральную роль в патогенезе критических заболеваний. Поскольку стало ясно, что дисбиоз у пациентов отделения интенсивной терапии является экстремальным и что это состояние может быть связано с плохими исходами, очевидно, что мероприятия, ориентированные на микробиоту, становятся все более популярными и все чаще исследуются. Такие инновационные методы, ориентированные на микробиом (включая пробиотики, синбиотики и FMT), могут использоваться в отделении интенсивной терапии, даже если их точные механизмы еще предстоит выяснить. Мы можем представить себе время в не слишком отдаленном будущем, когда микробиом будет рассматриваться как еще одна система органов тяжелобольного пациента, требующая особого внимания и плана ухода во время ежедневных обходов ОИТ.

Ключевые идеи

  • Многочисленные данные свидетельствуют о том, что микробиом играет центральную роль в патогенезе критического заболевания. Недавний рост интереса к иммуномодулирующим свойствам микробиома укрепил гипотезу о том, что кишечник может быть причиной сепсиса и полиорганной недостаточности.
  • Инновационные методы, направленные на микробиом (включая пробиотики, синбиотики и трансплантацию фекальной микробиоты (FMT)), могут использоваться в отделении интенсивной терапии (ОИТ), даже если их точные механизмы еще предстоит выяснить.
  • Пробиотики приводят к значительному сокращению инфекций после критического заболевания, тенденции к снижению числа вентилятор-ассоциированных пневмоний и тенденции к сокращению продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии.
  • Потенциальное преимущество FMT может заключаться в том, что наряду с повышенным количеством вводимой микробиоты биологические продукты, такие как желчные кислоты, белки и бактериофаги, переносятся вместе с микробиотой, что может способствовать более длительному восстановлению микробных сообществ. Имеющиеся ограниченные данные показывают, что повторное заселение кишечной микробиоты с помощью FMT может уравновесить дисбиоз, вызвать восстановление кишечного микробного барьера и помочь в лечении сепсиса в ОИТ.

Дополнительная информация:

Литература

  1. Sender R, Fuchs S, Milo R. Are we really vastly outnum-bered? Revisiting the ratio of bacterial to host cells in humans. Cell 2016;164:337–40.
  2. Scarpellini E, Ianiro G, Attili F, Bassanelli C, De Santis A, Gasbarrini A. The human gut microbiota and virome: potential therapeutic implications. Dig Liver Dis 2015;47:1007–12.
  3. Ianiro G, Bruno G, Lopetuso L, Beghella FB, Laterza L, D’Aversa F, et al. Role of yeasts in healthy and impaired gut microbiota: the gut mycome. Curr Pharm Des 2014;20:4565–9.
  4. Alverdy JC, Chang EB. The re-emerging role of the intes­tinal microflora in critical illness and inflammation: why the gut hypothesis of sepsis syndrome will not go away. J Leukoc Biol 2008;83:461–6.
  5. McDonald D, Ackermann G, Khailova L, Baird C, Hey­land D, Kozar R, et al. Extreme dysbiosis of the microbiome in critical Illness. MSphere 2016;1:e00199-16.
  6. Boyle AJ, Mac Sweeney R, McAuley DF. Pharmacologi­cal treatments in ARDS; a state-of-the-art update. BMC Med 2013;11:166.
  7. Klingensmith NJ, Coopersmith CM. The gut as the motor of multiple organ dysfunction in critical illness. Crit Care Clin 2016;32:203–12.
  8. Haak BW, Levi M, Wiersinga WJ. Microbiota-targeted therapies on the intensive care unit. Curr Opin Crit Care 2017;23:167–74.
  9. Gotts JE, Matthay MA. Sepsis: pathophysiology and clini­cal management. BMJ 2016;353:i1585.
  10. Johanson WG, Pierce AK, Sanford JP. Changing pha­ryngeal bacterial flora of hospitalized patients. Emergence of gram-negative bacilli. N Engl J Med 1969;281:1137–40.
  11. Dickson RP. The microbiome and critical illness. Lancet Respir Med 2016;4:59–72.
  12. Fernández J, Tandon P, Mensa J, Garcia-Tsao G. An­tibiotic prophylaxis in cirrhosis: good and bad. Hepatology 2016;63:2019–31.
  13. Markowicz P, Wolff M, Djedaïni K, Cohen Y, Chastre J, Delclaux C, et al.; ARDS Study Group. Multicenter prospec­tive study of ventilator-associated pneumonia during acute respiratory distress syndrome. Incidence, prognosis, and risk factors. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1942–8.
  14. Rynda-Apple A, Robinson KM, Alcorn JF. Influenza and Bacterial Superinfection: Illuminating the Immunologic Mecha­nisms of Disease. Infect Immun 2015;83:3764–70.
  15. Prescott HC, Dickson RP, Rogers MA, Langa KM, Iwashyna TJ. Hospitalization type and subsequent severe sep­sis. Am J Respir Crit Care Med 2015;192:581–8.
  16. Modi SR, Collins JJ, Relman DA. Antibiotics and the gut microbiota. J Clin Invest 2014;124:4212–8.
  17. Vincent JL, Rello J, Marshall J, Silva E, Anzueto A, Mar­tin CD, et al.; EPIC II Group of Investigators. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA 2009;302:2323–9.
  18. Morowitz MJ, Carlisle EM, Alverdy JC. Contributions of intestinal bacteria to nutrition and metabolism in the critically ill. Surg Clin North Am 2011;91:771–85, viii.
  19. Brooks B, Firek BA, Miller CS, Sharon I, Thomas BC, Baker R, et al. Microbes in the neonatal intensive care unit resemble those found in the gut of premature infants. Micro­biome 2014;2:1.
  20. Bahrani-Mougeot FK, Paster BJ, Coleman S, Barbuto S, Brennan MT, Noll J, et al. Molecular analysis of oral and re­spiratory bacterial species associated with ventilator-associated pneumonia. J Clin Microbiol 2007;45:1588–93.
  21. Benus RF, Harmsen HJ, Welling GW, Spanjersberg R, Zijlstra JG, Degener JE, et al. Impact of digestive and oropha­ryngeal decontamination on the intestinal microbiota in ICU patients. Intensive Care Med 2010;36:1394–402.
  22. Simon GL, Gorbach SL. Intestinal flora in health and dis­ease. Gastroenterology 1984;86:174–93.
  23. Ianiro G, Molina-Infante J, Gasbarrini A. Gastric Micro­biota. Helicobacter 2015;20(Suppl 1):68–71.
  24. de Vree JM, Romijn JA, Mok KS, Mathus-Vliegen LM, Stoutenbeek CP, Ostrow JD, et al. Lack of enteral nutrition dur­ing critical illness is associated with profound decrements in biliary lipid concentrations. Am J Clin Nutr 1999;70:70–7.
  25. Coutinho HB, Robalinho TI, Coutinho VB, Amorim AM, Furtado AF, Ferraz A, et al. Intra-abdominal sepsis: an im­munocytochemical study of the small intestine mucosa. J Clin Pathol 1997;50:294–8.
  26. Lu Q, Xu DZ, Sharpe S, Doucet D, Pisarenko V, Lee M, et al. The anatomic sites of disruption of the mucus layer directly correlate with areas of trauma/hemorrhagic shock-induced gut injury. J Trauma 2011;70:630–5.
  27. Marshall JC, Christou NV, Meakins JL. The gastrointes­tinal tract. The “undrained abscess” of multiple organ failure. Ann Surg 1993;218:111–9.
  28. Grootjans J, Lenaerts K, Derikx JP, Matthijsen RA, de Bruïne AP, van Bijnen AA, et al. Human intestinal ischemia-reperfusion-induced inflammation characterized: experiences from a new translational model. Am J Pathol 2010;176:2283–91.
  29. Rupani B, Caputo FJ, Watkins AC, Vega D, Magnotti LJ, Lu Q, et al. Relationship between disruption of the unstirred mucus layer and intestinal restitution in loss of gut barrier func­tion after trauma hemorrhagic shock. Surgery 2007;141:481–9.
  30. Alverdy J, Chi HS, Sheldon GF. The effect of parenteral nutrition on gastrointestinal immunity. The importance of en­teral stimulation. Ann Surg 1985;202:681–4.
  31. Paroni Sterbini F, Palladini A, Masucci L, Cannistraci CV, Pastorino R, Ianiro G, et al. Effects of proton pump inhib­itors on the gastric mucosa-associated microbiota in dyspeptic patients. Appl Environ Microbiol 2016;82:6633–44.
  32. Ianiro G, Tilg H, Gasbarrini A. Antibiotics as deep modulators of gut microbiota: between good and evil. Gut 2016;65:1906–15.
  33. Shimizu K, Ogura H, Hamasaki T, Goto M, Tasaki O, Asa­hara T, et al. Altered gut flora are associated with septic compli­cations and death in critically ill patients with systemic inflam­matory response syndrome. Dig Dis Sci 2011;56:1171–7.
  34. Arumugam M, Raes J, Pelletier E, Le Paslier D, D, Yamada T, Mende DR, et al.; MetaHIT Consortium. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011;473:174–80.
  35. McKenney PT, Pamer EG. From Hype to Hope: The Gut Mi­crobiota in Enteric Infectious Disease. Cell 2015;163:1326–32.
  36. Yamada T, Shimizu K, Ogura H, Asahara T, Nomoto K, Yamakawa K, et al. Rapid and sustained long-term decrease of fecal short-chain fatty acids in critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2015;39:569–77.
  37. Demehri FR, Barrett M, Ralls MW, Miyasaka EA, Feng Y, Teitelbaum DH. Intestinal epithelial cell apoptosis and loss of barrier function in the setting of altered microbiota with enteral nutrient deprivation. Front Cell Infect Microbiol 2013;3:105.
  38. Bibbò S, Lopetuso LR, Ianiro G, Di Rienzo T, Gasbarrini A, Cammarota G. Role of microbiota and innate immunity in recurrent Clostridium difficile infection. J Immunol Res 2014;2014:462740.
  39. Hill DA, Hoffmann C, Abt MC, Du Y, Kobuley D, Kirn TJ, et al. Metagenomic analyses reveal antibiotic-induced temporal and spatial changes in intestinal microbiota with associated alterations in immune cell homeostasis. Mucosal Immunol 2010;3:148–58.
  40. McClave SA, Lowen CC, Martindale RG. The 2016 ESPEN Arvid Wretlind lecture: the gut in stress. Clin Nutr 2018;37:19–36.
  41. Alverdy JC, Hyman N, Gilbert J, Luo JN, Krezalek M. Pre­paring the bowel for surgery: learning from the past and plan­ning for the future. J Am Coll Surg 2017;225:324–32.
  42. Alverdy JC, Krezalek MA. Collapse of the microbiome, emergence of the pathobiome, and the immunopathology of sepsis. Crit Care Med 2017;45:337–47.
  43. Bajaj JS. The role of microbiota in hepatic encephalopa­thy. Gut Microbes 2014;5:397–403.
  44. Mello AM, Paroni G, Daragjati J, Pilotto A. Gastrointes­tinal microbiota and their contribution to healthy aging. Dig Dis 2016;34:194–201.
  45. Lankelma JM, van Vught LA, Belzer C, Schultz MJ, van der Poll T, de Vos WM, et al. Critically ill patients demonstrate large interpersonal variation in intestinal microbiota dysregula­tion: a pilot study. Intensive Care Med 2017;43:59–68.
  46. Manzanares W, Lemieux M, Langlois PL, Wischmeyer PE. Probiotic and synbiotic therapy in critical illness: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2016;19:262.
  47. Bongaerts GP, Severijnen RS. Areassessment of the PROPATRIA study and its implications for probiotic therapy. Nat Biotechnol 2016;34:55–63.
  48. Petrof EO, Dhaliwal R, Manzanares W, Johnstone J, Cook D, Heyland DK. Probiotics in the critically ill: a system­atic review of the randomized trial evidence. Crit Care Med 2012;40:3290–302.
  49. Barraud D, Bollaert PE, Gibot S. Impact of the admin­istration of probiotics on mortality in critically ill adult pa­tients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Chest 2013;143:646–55.
  50. McClave SA, Patel J, Bhutiani N. Should fecal micro­bial transplantation be used in the ICU? Curr Opin Crit Care 2018;24:105–11.
  51. Bo L, Li J, Tao T, Bai Y, Ye X, Hotchkiss RS, et al. Pro­biotics for preventing ventilator-associated pneumonia. Co­chrane Database Syst Rev 2014;10:CD009066.
  52. Wang J, Liu KX, Ariani F, Tao LL, Zhang J, Qu JM. Pro­biotics for preventing ventilator-associated pneumonia: a sys­tematic review and meta-analysis of high-quality randomized controlled trials. PLoS One 2013;8:e83934.
  53. Wischmeyer PE, McDonald D, Knight R. Role of the microbiome, probiotics, and ‘dysbiosis therapy’ in critical ill­ness. Curr Opin Crit Care 2016;22:347–53.
  54. Li Q, Wang C, Tang C, He Q, Zhao X, Li N, et al. Suc­cessful treatment of severe sepsis and diarrhea after vagotomy utilizing fecal microbiota transplantation: a case report. Crit Care 2015;19:37.
  55. Cammarota G, Ianiro G, Kelly CR, Mullish BH, Allegret­ti JR, Kassam Z, et al. International consensus conference on stool banking for faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut 2019;68:2111–21.
  56. Cammarota G, Ianiro G, Bibbò S, Gasbarrini A. Fecal microbiota transplantation: a new old kid on the block for the management of gut microbiota-related disease. J Clin Gastro­enterol 2014;48(Suppl 1):S80–4.
  57. Han S, Shannahan S, Pellish R. Fecal microbiota transplant: treatment options for clostridium difficile infection in the inten­sive care unit. J Intensive Care Med 2016;31:577–86.
  58. Trubiano JA, Gardiner B, Kwong JC, Ward P, Testro AG, Charles PG. Faecal microbiota transplantation for severe Clostridium difficile infection in the intensive care unit. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013;25:255–7.
  59. Wurm P, Spindelboeck W, Krause R, Plank J, Fuchs G, Bashir M, et al. Antibiotic-associated apoptotic enterocolitis in the absence of a defined pathogen: the role of intestinal microbiota depletion. Crit Care Med 2017;45:e600–6.
  60. Li Q, Wang C, Tang C, He Q, Zhao X, Li N, et al. Therapeu­tic modulation and reestablishment of the intestinal microbiota with fecal microbiota transplantation resolves sepsis and diar­rhea in a patient. Am J Gastroenterol 2014;109:1832–4.
  61. Wei Y, Yang J, Wang J, Yang Y, Huang J, Gong H, et al. Successful treatment with fecal microbiota transplantation in patients with multiple organ dysfunction syndrome and diar­rhea following severe sepsis. Crit Care 2016;20:332.
  62. Ianiro G, Masucci L, Quaranta G, Simonelli C, Lopetuso LR, Sanguinetti M, et al. Randomised clinical trial: faecal microbiota transplantation by colonoscopy plus vancomycin for the treatment of severe refractory Clostridium difficile in­fection-single versus multiple infusions. Aliment Pharmacol Ther 2018;48:152–9.
  63. Ianiro G, Maida M, Burisch J, Simonelli C, Hold G, Ventimiglia M, et al. Efficacy of different faecal microbiota transplantation protocols for Clostridium difficile infection: A systematic review and meta-analysis. United European Gas­troenterol J 2018;6:1232–44.
  64. Ianiro G, Murri R, Sciumè GD, Impagnatiello M, Masucci L, Ford AC, et al. Incidence of bloodstream infections, length of hospital stay, and survival in patients with recurrent Clostridioi­des difficile infection treated with fecal microbiota transplanta­tion or antibiotics: a prospective cohort study. Ann Intern Med 2019;171:695–702. [Epub ahead of print]
  65. Office of the Commissioner. Fecal Microbiota for Transplantation: Safety Communication- Risk of Serious Adverse Reactions Due to Transmission of Multi-Drug Resistant Organisms // FDA. — 2019-12-20.
  66. Sinan Wang, Mengque Xu, Weiqiang Wang, Xiaocang Cao, Meiyu Piao. Systematic Review: Adverse Events of Fecal Microbiota Transplantation // PLoS ONE. - 2016-08-16. - volume 11 issue 8

Будьте здоровы!

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  3. СИНБИОТИКИ
  4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  6. ПРОПИОНИКС
  7. ЙОДПРОПИОНИКС
  8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  9. БИФИКАРДИО
  10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  12. БИФИДОБАКТЕРИИ
  13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
  16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
  17. МИКРОБИОМ и ВЗК
  18. МИКРОБИОМ И РАК
  19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
  20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
  21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
  22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
  23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
  24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
  25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
  27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
  28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
  30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
  34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
  41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
  44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  48. НОВОСТИ

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить