Главная \ Новости и обзор литературы

Иммуноглобулин А, активный связующий элемент для гомеостаза микробиоты хозяина

« Назад

29.10.2021 18:58

Иммуноглобулин А и микробиом

antitela_atakuyushchie_bakteriyu.webp

Иммуноглобулин А, активный связующий элемент для гомеостаза микробиоты хозяина

Ahmed A. Abokor, et al.
Immunoglobulin A, an Active Liaison for Host-Microbiota Homeostasis
Microorganisms 2021, 9(10), 2117

СОДЕРЖАНИЕ:

Резюме

Поверхности слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта постоянно подвергаются воздействию нативных, комменсальных антигенов и восприимчивы к чужеродным инфекционным антигенам. Иммуноглобулин А (IgA) обеспечивает двойные гуморальные реакции, которые создают симбиотическую среду для резидентной микробиоты кишечника и предотвращают вторжение кишечных патогенов. В этом обзоре представлены недавние иммунологические и микробиологические исследования, которые проясняют лежащие в основе IgA и зависящие от микробиоты механизмы взаимовлияния в физиологических условиях. Также подробно обсуждаются нарушения IgA и сопутствующая нестабильность микробиоты при патологических заболеваниях. Основные моменты этого обзора подчеркивают, что источник IgA и его структурная форма могут определять реактивность микробиоты для поддержания разнообразной ниши, в которой выигрывают как хозяин, так и бактерии. Другие важные исследования подчеркивают, что недостаточность IgA может привести к размножению условно-патогенных микроорганизмов, которые проникают в эпителий кишечника и распространяются в кровообращении. Постоянный рост знаний по этим предметам может привести к разработке терапевтических средств, нацеленных на IgA и/или микробиоту для лечения опасных для жизни заболеваний.

1. Введение

Иммуноглобулины (Ig), также известные как антитела, представляют собой крупные Y-образные гликопротеины, вырабатываемые плазматическими клетками. Ig участвуют в очистке и нейтрализации инородных частиц в организме путем идентификации, связывания и устранения специфических бактериальных, грибковых и вирусных антигенов. Из пяти Ig в организме иммуноглобулин А (IgA) является вторым по распространенности антителом, обнаруженным в циркуляции, и преобладающим антителом, образующимся в выделениях слизистых оболочек, основная функция которого заключается в защите слизистых оболочек (например, желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей) от инвазии патогенов [1,2,3]. В этом обзоре мы начнем с подробного объяснения продукции IgA как зависимыми, так и независимыми путями Т-клеток, различных подклассов IgA и дифференциальных функций между циркулирующим и секреторным IgA (SIgA). Затем мы расскажем о том, как устойчивая реактивность между SIgA и микробиомом хозяина может определять приспособленность видов и общий гомеостаз кишечника. Далее мы описываем, как нарушение оси IgA-микробиома способствует развитию патофизиологических состояний, таких как колит, колоректальный рак и нефропатия. Кроме того, измененные реакции IgA на микробиоту кишечника были даже задокументированы при астме, пищевой аллергии и ожирении, что еще раз иллюстрирует необходимость дополнительных исследований, касающихся IgA, выходящих за рамки иммунологических заболеваний [4,5]. Поскольку IgA является основным антителом в материнском молоке, мы также обсудим, как этот первый источник иммунитета, опосредованного антителами, защищает младенцев от некротизирующего энтероколита. В целом, непрерывные исследования по расшифровке IgA-зависимых механизмов стабильности иммунитета микробиоты могут быть использованы в терапевтических целях для защиты от патологических заболеваний.

2. Иммуноглобулины: основы

молекулярная структура иммуноглобулина (антитела)

Ig принадлежат к различным классам и подклассам (изотипам), которые различаются по своей структуре, целевой специфичности и локализации. В одноименном суперсемействе иммуноглобулинов (IgSF) Ig структурно сконструированы с двумя парами тяжелых (H) и легких (L) цепей, которые составляют кристаллизующийся фрагмент (Fc) и связывающий антитело фрагмент (Fab) соответственно [6]. В Y-образном антителе область Fc обрамляет хвост / туловище, тогда как область Fab составляет руки / ветви. Каждый фрагмент содержит NH2-концевой «вариабельный» (V) домен, состоящий из трех гипервариабельных петель, называемых участками, определяющими комплементарность (CDRs) [7]. Поскольку CDRs находятся в прямом контакте с антигенами, они часто подвергаются обширным и частым гипермутациям, что позволяет Ig распознавать почти неограниченное количество различных антигенов для их адаптивной иммунной функции [8]. Оба фрагмента также содержат один (Fab-фрагмент) или несколько (Fc-фрагмент) COOH-концевых «константных» (C) доменов [7]. Когда Fc-фрагмент имеет три С-домена, средняя шарнирная область, богатая пролином и цистеином, необходима для разделения первого и второго С-доменов [7]. Важно отметить, что тонкие различия в доменах C фрагмента Fc - вот что отличает пять классов Ig: IgM, IgG, IgD, IgE и IgA. Наивные В-клетки сначала продуцируют IgM и IgD, а другие изотипы образуются позже, после созревания В-клеток посредством рекомбинации со сменой класса. В этом процессе совмещается только C-домен в Fc-области, так что V-домен в Fab-фрагменте сохраняет сродство к повторяющимся антигенам. В следующем разделе мы обсудим, как основные классы IgM и IgD переключаются на IgA как Т-клеточно-зависимым, так и независимым образом.

3. IgA: Уникальное структурное и функциональное антитело

Cхема структуры мономера IgA и секреторного SIgA

Рис. 1. Структура IgA. Слева. Схематическая диаграмма типичного антитела (так схематично выглядит мономер IgA). Синим показаны две тяжелых цепи, соединенных дисульфидными связями  с легкими цепями (показаны зеленым). Показаны константный (С) и вариабельный (V) домены. Справа. Схематическая диаграмма структуры SIgA (секреторный IgA, димер IgA), показывающая две молекулы IgA, ковалентно связанные через J-цепь и секреторный компонент, добавляемые по мере того, как антитело проникает через эпителиальные клетки слизистой оболочки в просвет.

3.1. Производство IgA в зародышевых центрах

Лимфоидная ткань, связанная с кишечником (GALT), включает вторичные лимфоидные органы, называемые патчами Пейера (или пятнами, бляшками Пейера), брыжеечные лимфатические узлы и изолированные лимфоидные фолликулы, обнаруженные в тонкой кишке. Эти лимфоидные органы состоят из трех взаимодействующих слоев, которые участвуют в выработке IgA: фолликулы, богатые В-клетками, межфолликулярные зоны, богатые Т-клетками, и субэпителиальный купол, богатый CD11c+ дендритными клетками (DCs), которые отделяют эпителий от фолликулов. В зародышевых центрах существуют как независимые от Т-клеток, так и зависимые пути выработки IgA. В первом случае, когда присутствует люминальный антиген, специализированные аллотрансплантационные клетки, экспрессирующие фактор воспаления 1 (Aif1), экспрессирующие М-клетки, выстилающие фолликул-ассоциированный эпителий, транспортируют антиген посредством трансцитоза в богатый DCs субэпителиальный купол [9,10,11]. DCs, экспрессирующие высокие уровни лизоцима, затем захватывают люминальный антиген для его активации [12,13]. Активированные В-клетки, которые прошли из области фолликула в субэпителиальный купол через хемокиновый рецептор CCR6, могут затем взаимодействовать с этими DCs [14]. Во время этого взаимодействия DCs подвергаются активации, опосредованной интегрином avβ8, и секретируют трансформирующий фактор роста-β (TGFβ) [14,15,16]. Этот цитокин затем способствует передаче сигналов TGFβRII-SMAD, а затем индуцирует экспрессию индуцированной активацией цитидиндезаминазы (AID, ДНК-редактирующий фермент) и промоторов генов постоянной тяжелой цепи «альфа», что в совокупности приводит к переключению класса IgA в В-клетках [14,16,17].

Напротив, продукция IgA может быть индуцирована Т-клеточно-зависимым образом. Антиген-несущие М-клетки могут вызывать ответы Th1, Th17 и Th22 [18], а CCR6+ DCs могут непосредственно активировать патоген-специфические Т-клетки [19]. DCs могут также мигрировать в богатые Т-клетками межфолликулярные зоны и давать сигнал примированию CD4+ хелперных Т-клеток, чтобы стать субнабором фолликулярных хелперных Т-клеток (TFH) [20]. В настоящее время существует два независимых отчета, которые предоставляют отдельные механизмы для этой дифференциации. В одном подходе потеря FOXP3 из CD4+ Т-клеток делает возможным превращение в клетки TFH, а в другом случае клетки RORγ+ Th17 дифференцируются в клетки TFH зависимым от IL-17 и IL-22, но независимым от IL-23 образом [21,22]. В пользу последнего недавно было показано, что комменсальные антигены активируют индуцируемый макрофагами рецептор лектина С-типа (Mincle) в DCs, экспрессирующих лизоцим, где секреция IL-6 и IL-23p19 инициировала поляризацию Th17 посредством его регуляции IL-17 и IL-22 [23]. После активации клетки CD4+ TFH взаимодействуют с В-клетками через лиганд CD40 (член семейства факторов некроза опухоли (TNF)), который стимулирует плазматические клетки, продуцирующие TGFβ и IgA [21,22,24]. Важно отметить, что Т-клеточная зависимая продукция IgA в зародышевых центрах впоследствии подвергается соматической гипермутации и отбору сродства к антигену [25]. Поскольку эти IgA+ B-клетки коэкспрессируют сфингозин-1-фосфатный рецептор 1 типа (S1P1), это опосредует их выход из Пейеровых бляшек для проникновения в собственную пластинку для созревания плазматических клеток и выработки полимерного IgA [26, 27].

Существует вероятность того, что избыток клеток TFH с измененными фенотипами может вызвать нарушение регуляции продукции IgA в зародышевых центрах. Kawamoto et al. наблюдали это у мышей с дефицитом белка запрограммированной клеточной смерти-1 (PD1), которые продуцировали IgA со сниженной способностью связываться с бактериями, подчеркивая, что участие PD1 в дифференцировке клеток TFH имеет решающее значение для соответствующего выбора репертуаров плазматических клеток IgA [28]. В соответствии с этим, у мышей с дефицитом АТФ-зависимого ионотропного рецептора P2X7 наблюдалась экспансия клеток TFH, накопление Lactobacillus-специфического секреторного IgA и метаболическая дисфункция [29,30]. Таким образом, примечательно, что TGFβ и врожденные лимфоидные клетки группы 3 (ILC3) независимо друг от друга сдерживают накопление клеток TFH и тем самым предотвращают опосредованный В-клетками аутоиммунитет [31,32]. Хотя DCs хорошо зарекомендовали себя в индукции плазматических клеток, продуцирующих IgA, интригует тот факт, что специфичные для кишечника макрофаги и эозинофилы представляют собой другие миелоидные клетки, способные индуцировать продукцию IgA посредством стимулирования третичных лимфоидных структур и Пейеровских бляшек, соответственно [33,34 ].

3.2. Производство IgA в не зародышевых (негерминальных) центрах

Многие данные показывают, что неорганизованные, негерминальные центры в собственной пластинке также могут способствовать Т-клеточно-независимому, микробно-индуцированному переключению классов IgA. Механизм, лежащий в основе независимого от Т-клеток переключения класса IgA в собственной пластинке, основан на резидентных DCs, повышающих регуляцию двух лигандных членов семейства TNF, известных как 1) фактор активации В-клеток (BAFF, также известный как стимулятор B-лимфоцитов (BLyS) или TNFSF 13b) и 2) лиганд, индуцирующий пролиферацию (APRIL, он же TNFSF 13a) [35]. BAFF и APRIL связываются с двумя рецепторами TNF: антигеном созревания B-клеток (BCMA) исключительно на CD5+ B1-клетках и трансмембранном активаторе, а также модулятором кальция и взаимодействующим лигандом цитофилина (TACI), обнаруженным как на В-, так и на Т-клетках [35,36]. В присутствии одного TGFβ или с микробным продуктом, таким как липополисахарид (LPS), BAFF и APRIL активируют переключение класса с антитела μ-тяжелой цепи (IgM) на антитело с постоянной альфа-тяжелой цепью (IgA) [35,37]. Соответственно, APRIL-дефицитные мыши имели нарушение Т-клеточной независимой рекомбинации переключения класса IgA, но могли продуцировать IgA в ответ на Т-клеточно-зависимые антигены [38]. Примечательно, что интерлейкин-10, другой цитокин рекомбинации, переключающий класс, также может стимулировать продукцию IgG и IgA посредством BAFF и APRIL [35]. Помимо этих цитокинов, переключающих класс, хемокин CCL28 индуцирует миграцию IgA Ab-секретирующих клеток (ASCs) через CCR10. У мышей с дефицитом CCL28 значительно снижены ASCs в собственной пластинке, чрезмерный рост условно-патогенных микроорганизмов, таких как Bacillus cereus и Enterococcus faecalis, а также повышена восприимчивость к воспалению слизистой оболочки [39]. Помимо BAFF и APRIL-опосредованного переключения классов, ER-стрессированная слизистая оболочка посредством дефектной аутофагии может индуцировать независимую от Т-клеток полиреактивную продукцию IgA посредством экспансии субнабора перитонеальных B-клеток, известных как B1b-клетки [40].

По сравнению с обычными Т-клеточно-зависимыми антигенами CD103+ DCs захватывают молекулярные структуры комменсальных и патогенных бактерий, населяющих микробиом кишечника, а затем запускают независимую от Т-клеток продукцию IgA [41]. Сами CD103+ DCs могут распознавать и переносить эти антигены, в дополнение к бокаловидным клеткам, служащим дополнительной системой доставки для передачи растворимых антигенов с низким молекулярным весом к CD103+ DCs в собственной пластинке [42]. Поскольку большинство молекулярных паттернов распознаются Toll-подобными рецепторами, DCs подвергаются передаче сигналов in situ индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) для независимой от Т-клеток продукции IgA. Это было очевидно, когда Tezuka et al. наблюдали у мышей с дефицитом iNOS значительно более низкие уровни сывороточных IgA и IgG (с сохранением других классов Ig) и нарушение продукции IgA в кишечнике [43]. Важно отметить, что в этом исследовании было идентифицировано специфическое естественное подмножество iNOS/TNF-α-продуцирующих DCs, находящихся в собственной пластинке, которые отвечают за синтез BAFF/APRIL-зависимого IgA, где у мышей дефицит других Toll-подобных рецепторов приводил к дефекту продукции iNOS-зависимого IgA [43]. Это исследование также продемонстрировало, что iNOS необходим для переключения класса IgA, зависящего от Т-клеток, поскольку AID стал дефектным, а уровни TGFβRII были значительно снижены у iNOS-нокаутированных мышей [43], что подчеркивает абсолютную необходимость iNOS в производстве IgA во всем организме. Важно отметить, что IgA+ клетки также могут экспрессировать iNOS и TNF-α, по существу создавая петлю положительной обратной связи для поддержки уровней IgA в кишечнике [44].

Подводя итог, можно сказать, что патчи Пейера и собственная пластинка тонкой кишки являются центральными узлами для Т-клеточно-зависимой и независимой гомеостатической продукции IgA соответственно. Следует отметить, однако, что в толстой кишке обнаруживается независимая от Т-лимфоцитов рекомбинация переключения класса IgA, но только в присутствии организованных лимфоидных фолликулов [45]. Независимо от этого, DCs являются основными антигенпрезентирующими клетками, которые могут распознавать как Т-клеточно-зависимые антигены, так и микробные молекулярные паттерны, чтобы стимулировать выработку кишечного IgA либо в патчах Пейера, либо в собственной пластинке, соответственно. Помимо упомянутых лигандов TNF (CD40L, BAFF и APRIL) и цитокинов (TGFβ), другие исследования показали дополнительные факторы окружающей среды, такие как ретиноевая кислота (RA) и другие интерлейкины (например, IL-5, IL-6, IL-21), которые синергетически необходимы для синтеза IgA [27,46]. Недавно было обнаружено, что белок острой фазы, сывороточный амилоид А (SAA), действует как переносчик ретинола в миелоидные клетки кишечника через связанный с рецептором LDL белок 1 (LRP1), и превращение ретинола в RA способствует RA-зависимому синтезу IgA. Действительно, в том же исследовании было обнаружено, что у мышей, лишенных SAA или LRP1, наблюдается значительный дефицит IgA и они более восприимчивы к кишечной инфекции, что подчеркивает необходимую функцию метаболизма витамина A в адаптивном иммунитете кишечника [47]. Более того, было обнаружено, что некоторые цитокины, такие как IL-21, увеличивают продукцию IgA в присутствии микробиотических антигенов [46]. Поскольку Т-клеточно-независимый IgA вырабатывается в ответ на эндогенную микробиоту, IgA спроектирован как относительно неспецифический и полиреактивный. Тема реактивности IgA по отношению к бактериям будет обсуждаться далее в разделе 4, так как это взаимодействие имеет решающее значение для гомеостаза кишечника и патогенеза различных заболеваний.

3.3. Подклассы IgA у людей и мышей

Геном человека кодирует два изотипа IgA, IgA1 и IgA2 (и два аллотипа IgA2 - IgA2m1 и IgA2m2), тогда как геном мыши кодирует один IgA с множеством аллотипов. Расхождение между этими изотипами и аллотипами происходит из-за различий в длине и составе шарнира, включая различные паттерны гликозилирования [48,49,50,51]. Ниже мы сначала обсудим человеческий IgA, а затем проведем сравнение с мышиным IgA.

Что касается структурных различий, человеческий IgA1 имеет расширенную шарнирную область, состоящую из двух повторяющихся последовательностей длиной восемь аминокислот (по одной на легкую цепь), которые отсутствуют в IgA2. Эта аминокислотная последовательность является сайтом узнавания для IgA1-специфических протеаз и, в зависимости от типа бактериального фермента протеазы IgA1, она может расщеплять одну специфическую пептидную связь в одной из повторяющихся последовательностей, но не в эквивалентном сайте другой повторяющейся последовательности [52]. Отсутствие этих 16 аминокислот в человеческом IgA2 делает это антитело непреднамеренно устойчивым к протеолизу. Еще одно важное различие между человеческими IgA1 и IgA2 заключается в том, что они предпочитают быть мономерными или димерными соответственно, и это может варьироваться в зависимости от локализации в организме. В обращении человеческий IgA преимущественно мономерный с соотношением 9: 1 IgA1 к IgA2 [50]. На участках слизистой оболочки человеческий IgA преобладает в секреторной, димерной форме, и пропорции между димерными IgA1 и IgA2 варьируются в зависимости от участка: от 80 до 90 % IgA1 в носовых и мужских половых секретах, 60 % IgA1 в слюне и 60 % IgA2 в толстой кишке и женских половых секретах [50]. Распространенность переключения класса IgA2 в кишечнике опосредована эпителиальными клетками кишечника, которые секретируют APRIL после зондирования комменсальных бактерий через Toll-подобные рецепторы [53]. Таким образом, независимая от Т-клеток продукция IgA в локальном кишечнике необходима для обеспечения соответствующего иммунитета слизистой оболочки между хозяином и микробиотой [27,41].

Активированные плазматические клетки, локализованные в слизистой оболочке, продуцируют димерный человеческий IgA посредством ковалентного связывания соединительной J-цепи с полипептидными удлинениями областей Fc на мономерном IgA в процессе, известном как внутриклеточная полимеризация. Хотя димерный IgA преимущественно продуцируется посредством этого процесса, тримерный и тетрамерный IgA, содержащий J-цепь, также продуцируются посредством внутриклеточной полимеризации, когда клеточная J-цепь недостаточна [54]. J-цепь служит лигандом для кишечного эпителиального трансмембранного белка, известного как полимерный рецептор иммуноглобулина (pIgR), который после связывания рецептора с J-цепью способствует эндоцитозу димерного IgA (преимущественно IgA2) в клетках слизистой оболочки, экспрессирующих pIgR [55,56]. Часть pIgR, называемая трансмембранным секреторным компонентом (SC), отщепляется от pIgR и становится компонентом полимерного секреторного IgA (SIgA) или, будучи отделенной, обладает антимикробными свойствами [57]. После высвобождения в просвет SIgA связывается со многими рецепторами, такими как трансмембранный рецептор IgA (FcαRI), экспрессируемый на миелоидных клетках, таких как эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки и клетки Купфера (подробное обсуждение функции SIgA посредством передачи сигналов FcαRI может быть найдено в разделе 3.4) [58]. Следует отметить, что SIgA использует «шапероны», которые обеспечивают доступность и стабильность антител. Недавно Xiong et al. продемонстрировали, что белок, специфичный для клеток маргинальной зоны В и В1 (MZB1) действует как шаперон, предотвращая внутриклеточную деградацию комплексов α-легкой цепи IgA, способствуя связыванию J-цепи с IgA и увеличивая секрецию димерных IgA [59]. Интересно, что исследования in vitro показали, что добавление шаперона к SC ограничивает протеолитическую деградацию SIgA [60], но ничего не говорится о биологической активности SIgA в отношении для распознавания и сродства антигена [61]. Исследования in vivo далее продемонстрировали, что SC не улучшает стабильность антител, а скорее обеспечивает лучшую тканевую локализацию комплекса SIgA и локализацию бактерий в поврежденной ткани [62], скорее всего, из-за его унаследованных бактерицидных свойств.

При исследовании иммунитета мышей к IgA мыши имеют только один подкласс IgA и предположительно используют альтернативные рецепторы, такие как Fcα/μR, рецептор трансферрина (CD71) и pIgR из-за отсутствия FcαRI (псевдоним CD89) [63], который является основным рецептором IgA у человека. Другие существенные различия включают: (I) мышиный IgA в основном мономерный, тогда как человеческий IgA проявляет как моно-, так и димерные формы; (II) мыши, но не люди, демонстрируют предшественники B-1 B-клеток плазматических клеток IgA в селезенке; (III) мыши демонстрируют в три раза меньше соматических гипермутаций, чем люди; (IV) граница зародышевого центра у мышей не четко определена по сравнению с людьми, и (V) мыши имеют низкие системные уровни IgA из-за печеночного pIgR, транспортирующего сывороточный IgA в желчь, которая затем перемещается в просвет кишечника [64]. Примечательно, что человеческие В-клетки имеют относительно низкую экспрессию Toll-подобного рецептора 4 (TLR4, рецептор распознавания паттернов бактериального липополисахарида) по сравнению с мышами [65], что указывает на повышенную потребность в иммунном надзоре у этих животных для регулирования и поддержания их микробиоты. Это может означать, почему мыши имеют большее количество М-клеток и дополнительную экспрессию pIgR на гепатоцитах для депонирования IgA в просвете кишечника через желчный проток. В следующем разделе мы дополнительно обсудим, как функция системного по сравнению с SIgA опосредует адаптивный иммунитет слизистых оболочек.

3.4. Системный IgA в сравнении с IgA слизистой оболочки: «тихая тревожная кнопка» против надежного взаимодействия

Системный IgA, встречающийся в природе, в основном является иммунорегуляторным и практически не имеет прямого контакта с микробами, отчасти из-за стерильной среды крови. Предыдущие исследования продемонстрировали способность сывороточного IgA эффективно устранять антигены без предупреждения иммунной системы хозяина посредством ингибирования системы комплемента [66,67]. Это позволяет сывороточному IgA действовать как «тихая тревожная кнопка» при удалении антигенного материала из организма. Однако стоит отметить, что его структура сильно влияет на общую противовоспалительную природу IgA1. Когда мономерный, не несущий антиген IgA1 взаимодействует с миелоидным IgA Fc-рецептором, FcαRI, и затем фосфатаза-1, содержащая домен области 2 гомологии Src (SHP-1), рекрутируется ERK-зависимым образом в сайт стыковки, называемый ингибирующим иммунорецепторным мотивом активации на основе тирозина (ITAM) [68,69,70]. Когда FcαRI и ITAM совместно локализуются с окружающими липидными рафтами, их комплекс образует кластеры ингибисом, называемые ITAMi, и в результате нарушенное нижестоящее фосфорилирование блокирует иммунные ответы [68,69,70,71]. По сравнению с IgA-опосредованной иммунной толерантностью в кровотоке, димерный IgA2 из собственной пластинки может перемещаться в просвет кишечника в виде SIgA и закрепляться на внешней поверхности слизистой оболочки, чтобы надежно взаимодействовать с кишечными бактериями для обеспечения надлежащей стабильности иммунной микробиоты [72]. В совокупности это устанавливает, что как сывороточный, так и слизистый IgA играют важную роль в иммунной функции в гомеостатических условиях (рис. 2).

Структура и функции сывороточного и секреторного IgA

Рисунок 2. Структура и функции сывороточного и секреторного IgA. В левом столбце IgA, в первую очередь мономерный IgA, секретируется зрелыми плазматическими клетками в костном мозге и попадает в системный кровоток. Циркулирующий сывороточный IgA образует иммунные комплексы с трансмембранными Fc-рецепторами, расположенными на миелоидных клетках, для индукции нижестоящей эффекторной передачи сигналов, необходимой для поддержания иммунного гомеостаза. В правом столбце плазматические клетки кишечника продуцируют димерный IgA посредством двухвалентной связи двух мономеров IgA с соединительной J-цепью. J-цепь связывается с секреторным компонентом (SC) полимерных рецепторов IgA (pIgR), расположенных на базолатеральной поверхности эпителия кишечника. IgA быстро трансцитозируется в просвет кишечника в виде секреторного IgA (SIgA). Свободный SC также трансцитозируется в просвет и служит антимикробным пептидом. Взаимодействуя с микробиотой кишечника, селективность и реактивность SIgA можно разделить на (а) межвидовую (полиреактивную) реактивность против различных видов бактерий, (б) видоспецифическую реактивность или (в) штамм-специфическую реактивность. Для удаления патогена SIgA может (I) связываться с бактериями и агглютинировать, тем самым препятствуя прикреплению микробов и вторжению в эпителий кишечника хозяина, процесс, известный как иммунное исключение, (II) предотвращать конъюгацию бактерий посредством зацепленного роста, чтобы ограничить размножение бактерий, и (III) ускоряют бактериальную транслокацию через микроскладчатые (M) клетки в Пейеровы бляшки для отбора образцов антигена резидентными дендритными клетками (DCs).

В сценарии локальной бактериальной диссеминации, когда передняя линия защиты SIgA недостаточна, димерный IgA2 опсонизирует антигены путем перекрестного связывания с резидентными Fcα/μR+ фолликулярными DCs и рекрутированными Fcα/μR+ нейтрофилами [73,74]. При перекрестном связывании Src-киназа Lyn фосфорилирует тирозин в связанной ITAM, и это способствует привлечению киназ / факторов роста, которые стимулируют иммунные клетки, которые связаны с фагоцитозом, респираторным взрывом и секрецией воспалительных цитокинов [68,69,75,76,77]. Одновременно секретируется лейкотриен B4 (LTB4), который действует как сигнал хемотаксиса для рекрутирования большего количества нейтрофилов в очаг инфекции, тем самым создавая петлю положительной обратной связи для устранения вторжения патогенов [78,79]. В случаях, когда бактериальная инфекция и диссеминация достаточно серьезны для достижения циркуляции воротной вены, сывороточный IgA опсонизирует антиген, перекрестно связывается с клетками Купфера (резидентными макрофагами печени) и вызывает провоспалительный ответ [80]. Важно отметить, что недавно было показано, что естественная по сути анти- и провоспалительная эффекторная функция димерного IgA2 и мономерного IgA1, соответственно, объясняется их различными профилями гликозилирования. Оба антитела содержат несколько сайтов N-гликозилирования, но только IgA1 имеет несколько сайтов О-гликозилирования и, следовательно, содержит больше концевой сиаловой кислоты на гликан. Steffen et al. сообщили, что десиалирование с помощью лечения нейраминидазой увеличивало провоспалительные способности IgA1, которые отражали IgA2 [49]. Поскольку циркулирующий гликозилированный IgA может способствовать развитию различных аутоиммунных заболеваний, нацеливание на гликозилирование аутоантител может быть потенциальной терапевтической стратегией.

Таким образом, если мы рассматриваем организм как крепость, защищающую от захватчиков патогенов, SIgA действует как «блокирующая стена» в сотрудничестве с эпителием кишечника в качестве незаменимой первой линии обороны для нейтрализации микробов. Когда бактерии проникают мимо SIgA и нарушают слой слизистой оболочки, димерный IgA служит второй линией врожденной иммунной защиты слизистой оболочки, а затем совместная работа сывороточных IgA и клеток Купфера становится третьей и последней линией защиты для устранения патогенов, если они попадут в циркуляцию. Поскольку SIgA является наиболее распространенным антителом в организме человека, оставшаяся часть обзора посвящена тому, как SIgA обеспечивает иммунную защиту за счет своего взаимодействия с микробиотой, и как сбой в этой системе может привести к изнурительным заболеваниям.

4. SIgA: динамичный и универсальный союзник во взаимодействиях хозяина и микробиоты

 

Секреторный IgA

Рис. 3. Образование секреторного IgA. Секреторный IgA образуется в результате совместной функции плазматических клеток, продуцирующих мультимерный IgA, и эпителиальных клеток, экспрессирующих pIgR. a) Принципиальные схемы, иллюстрирующие структуру человеческого димерного IgA1, человеческого димерного IgA2, человеческого секреторного IgA1 и свободного секреторного компонента (SC, который является продуктом расщепления pIgR). Как IgA1, так и IgA2 человека демонстрируют каноническую структуру антитела из двух тяжелых и двух легких цепей, образующих Fab и Fc части антитела. Человеческий IgA1 характеризуется расширенной шарнирной областью, соединяющей Fab- и Fc-части. В димерном IgA два мономера антител ковалентно связаны дисульфидными связями с J-цепью. Секреторный компонент, ковалентно связанный с IgA, отличается по своей конформации от свободного SC. Следовательно, свободный SC и связанный SC могут обладать различной способностью связывания с микробиотой. b) Трансцитоз комплексов pIgR / dIgA является результатом первоначального связывания с распознаванием, конформационных изменений и окончательного связывания до того, как комплекс станет трансцитозированным. После трансцитоза свободные SC и SIgA высвобождаются в просвет кишечника (здесь показано для человеческого IgA1).


Желудочно-кишечный тракт человека состоит из примерно 100 триллионов микроорганизмов, которые в 10 к 1 превосходят наши соматические и половые клетки по численности, что фактически делает нас более «микробами, чем человеком» [81]. Наиболее густонаселенная микробами часть кишечника - это толстый кишечник, который в основном заселен двумя различными типами: Firmicutes и Bacteroidetes. Соотношение между этими двумя делениями, называемое соотношением F / B, служит предполагаемым маркером гомеостаза кишечника у человека [82,83]. На протяжении всей нашей жизни микробиота формирует как нашу врожденную, так и адаптивную иммунную систему, где наибольшая вариабельность бактериальной колонизации в течение первых трех лет жизни является наиболее критическим временным окном [84]. Мы уже обсуждали, что независимый от Т-клеток синтез SIgA продвигается посредством микробной стимуляции, которую можно рассматривать как целенаправленный акт по созданию мутуалистической среды между хозяином и микробиотой [85]. В следующих разделах мы описываем механизмы генерации различных реактивных типов SIgA и то, как эти подгруппы SIgA распознают свои бактериальные мишени для очистки.

4.1. SIgA избирательно реагирует на кишечную микробиоту

SIgA взаимодействует с микробиотой для поддержания гомеостаза, причем гомеостатические свойства в значительной степени зависят от специфичности антитела против различных консорциумов микробиоты. В кишечнике человека, по оценкам, одна бактерия покрыта почти 19 000 молекулами SIgA, и это число увеличивается примерно до 60 000 молекул для бактерий, покрытых SIgA, у мышей [86]. Эти взаимодействия антитело-микробиота можно четко разделить на три категории на основе реактивности SIgA: (I) межвидовая, (II) видоспецифическая и (III) штамм-специфическая реактивность [2] (рис. 1). SIgA с межвидовой реактивностью относится к антителам IgA, способным связывать различные неродственные бактериальные таксоны, и обычно являются полиреактивными в том смысле, что они способны связывать структурно различные антигены (например, LPS, CpG). Однако недавно было установлено, что соматические гипермутации SIgA, а не полиреактивность, обеспечивают межвидовое связывание и высокую реактивность микробиоты [87]. Межвидовые реактивные SIgA врожденно возникают во всех наивных субпопуляциях B-клеток до дифференцировки плазматических клеток и связываются с широким подмножеством микробиоты, которое включает большинство членов типа Proteobacteria, но эти SIgA в значительной степени не связываются с преобладающими таксономическими группами Bacteroidetes и Firmicutes. [88]. Это ожидаемо, потому что, как было описано ранее, только 7% присутствующих кишечных SIgA являются межвидовыми реактивными, в то время как большинство IgA являются антигенспецифическими [89]. Однако, несмотря на низкую популяцию, межвидовая реактивная молекула SIgA играет важную роль в поддержании разнообразия микробиоты. При сравнении линий мышей BALB/c и C57BL/6 Fransen et al. обнаружили генетическую предрасположенность некоторых мышей к продукции гомеостатических полиреактивных SIgA, которые в первую очередь участвуют в поддержании гомеостаза микробиоты [90]. Соответственно, это исследование продемонстрировало, что все мыши BALB/c показали значительно больше полиреактивных SIgA по сравнению с мышами C56BL/6 независимо от поставщика или условий содержания, и это значительно коррелировало с увеличением диверсификации микробиоты у мышей BALB/c [90]. Тем не менее, та же группа также наблюдала, что мыши BALB/c без микробов (GF), но не мыши C57BL/6, обладали значительно повышенными количествами микробно-независимых врожденных SIgA на исходном уровне, которые были дополнительно увеличены после колонизации микробиоты, что указывает на генетическую предрасположенность, связанную с врожденной склонностью мышей BALB/c продуцировать эти антитела [90].

Видоспецифичные реактивные SIgA относятся к антителам IgA, которые связываются исключительно с различными видами бактерий, присутствующими в кишечнике. Хотя точно не известно, как IgA дискриминирует отдельные виды бактерий, широко распространено мнение, что поверхностные углеводные фрагменты бактерий играют важную роль в селективности IgA среди таксономических видов [91]. У мышей GF, моноколонизированных с помощью Bacteroides thetaiotaomicron (B. theta), индуцировался высокоспецифичный ответ SIgA кишечника с низкой перекрестной реактивностью с другими близкородственными Bacteroides [92]. Также было определено, что анти-B. theta IgA нацелены на локус утилизации полисахарида (PUL) B. theta, что указывает на бактериальные фруктаны как на потенциальный эпитоп, необходимый для видоспецифической селективности SIgA [92]. Другое исследование с использованием модели обратимой колонизации in vivo без микробов дополнительно подтвердило высокую точность для видоспецифичного SIgA. В этой модели мышей GF примировали тройным мутантом ауксотрофных мутантов E. coli K-12 (известный как штамм HA107), но, поскольку этот штамм не может ни делиться, ни сохраняться in vivo, мыши вернулись в свое свободное от микробов состояние в течение 72 ч. После повторного воздействия E. coli HA107 мыши GF продуцировали отчетливый SIgA-ответ слизистой оболочки на этот бактериальный штамм, тогда как первое воздействие Salmonella typhimurium (S. typhi) не вызывало видоспецифического ответа SIgA у предварительно обработанных E. coli HA107 GF-мышей [93]. В соответствии с этим, мыши GF, предварительно обработанные E. coli HA107, которые позже были колонизированы консорциумом микробиоты определенного состава, дефицитным по E. coli, не имели SIgA со способностью связывания E. coli, хотя общая продукция IgA не снижалась [93]. Эти данные свидетельствуют о том, что присутствие видов может быть предпосылкой для видовой специфичности SIgA. Интересно, что функциональный анализ ответов В-клеток на кишечную микробиоту обнаружил антитела SIgA против Prevotella copri (грамотрицательная комменсальная бактерия, связанная с ревматоидным артритом) в плазме и кале здоровых людей в когорте людей, у которых, по-видимому, не было Prevotella в кишечной микробиоте [94]. Исследователи приписали этот феномен людям, ранее имевшим контакт с бактериями в какой-то момент, и потенциально вырабатывающим антитела к Prevotella спустя долгое время после удаления из системы, что, по их словам, согласуется с другими предыдущими исследованиями по этому вопросу.

Штаммспецифические SIgA - это IgA, селективные по отношению к различным генетическим вариантам или подтипам в пределах одного вида бактерий. Недавно было продемонстрировано, что мыши, моноколонизированные с помощью Bacteroides ovatus, вызывают устойчивый ответ SIgA слизистой оболочки; однако было определено, что некоторые варианты B. ovatus были более эффективны в индукции плазматических клеток, секретирующих IgA в толстой кишке, чем другие варианты, что привело к тому, что эти конкретные подтипы получили классификацию IgAhigh-B. ovatus [95]. Аналогичным образом, при исследовании бактериальных штаммов, обнаруженных в кале человека, было обнаружено, что определенные штаммы бифидобактерий были способны индуцировать большие количества IgA in vitro, тогда как стандартные штаммы были способны лишь слабо индуцировать IgA [96]. Кроме того, моноколонизация штамма типа B. theta VPI-5482 выявила специфичный для штамма репертуар IgA, привлекаемый капсульными полисахаридами, обнаруженными на B. theta VPI-5482, но не на других штаммах B. theta [97]. Аналогичным образом, IgA предотвращал бактериальную адгезию и инвазию S. typhi дикого типа, в отличие от мутантных штаммов, на монослоях поляризованных эпителиальных клеток in vitro, поскольку IgA распознавал специфический углеводный эпитоп на S. typhi дикого типа [98]. Эти результаты в совокупности подчеркивают множественность специфических эпитопов, способных распознаваться SIgA, и указывают на реакцию IgA, позволяющую использовать широкий полиреактивный репертуар для связывания обширного, но таксономически разнообразного подмножества микробиоты.

4.2. SIgA-опосредованная очистка кишечных патогенов и гомеостатические свойства

SIgA, преобладающая форма IgA, выполняет динамическую роль как в защите организма-хозяина от патогенов, так и в формировании состава микробиоты кишечника, способствуя гомеостазу микробиоты хозяина [99] (Рисунок 1). По сравнению с мономерным IgA, полимерный SIgA слабо активирует Fc-рецепторы для адекватной нижестоящей эффекторной передачи сигналов [100]. По этой причине SIgA разработал несколько механизмов, которые используют его способность к поперечному сшиванию и кишечную среду для эффективного устранения патогенов. Первый механизм SIgA-опосредованной нейтрализации микробов - это процесс, известный как иммунное исключение, который направлен на поэтапное прекращение доступа микробов к кишечному эпителию: (I) агглютинация антител и перекрестное связывание; (II) захват патогенов слизью и (III) удаление через перистальтику [101]. В этом отношении SIgA действует скорее как «блокирующая стена», препятствуя транслокации микробов из просвета в кровь. Например, SIgA может предотвратить системную инфекцию у мышей, перорально инокулированных S. typhimurium, но SIgA не смог предотвратить бактериемию и системную инфекцию после внутрибрюшинного заражения той же самой бактерией [102]. Более поздние открытия показали, что иммунное исключение с помощью SIgA было определено в слизистой оболочке. Другое исследование in vivo подтвердило, что иммунное исключение Shigella требует наличия гликозилированных остатков секреторного компонента IgA для подходящей локализации молекул антител и оптимального предотвращения инфекции в слизистой оболочке [62]. Более того, иммунное исключение, опосредованное IgA, характерно не только для бактериальных патогенов, но и для комменсальных грибов. Недавно было обнаружено, что SIgA может также нацеливаться на белки адгезии на клеточной поверхности, ответственные за прикрепление гифов и инвазию Candida albicans в хозяйские клетки, чтобы предотвратить прикрепление и последующее инфицирование у людей [103].

Ограничение иммунного исключения состоит в том, что оно эффективно только при высокой плотности патогенов, в отличие от типичных инфекций. По этой причине другой механизм SIgA-опосредованной элиминации патогенов, известный как «зацепленный рост», недавно был предложен как относительно эффективный при меньших количествах патогенов. SIgA-опосредованный зацепленный рост работает путем сцепления и разделения клонов донора и реципиента бактериальной плазмиды для предотвращения конъюгативного переноса плазмиды [104]. Однако зацепленный рост конечен, и кластерный рост патогенов, хотя и ограниченный, может происходить до тех пор, пока не будет достигнут определенный размер, а затем прерван с образованием подкластеров, состоящих из близкородственных бактерий [105]. Недостатком зацепленного роста является то, что он наиболее эффективен против быстрорастущих бактерий, как это было отмечено в вычислительном исследовании Bansept et al. о SIgA-опосредованном зацепленном росте у Salmonella spp. [106]. Действительно, группа отметила, что бактерии с высокими темпами роста реплицировались до разрыва связи между дочерними бактериями и генерировали большие размеры кластеров, в то время как бактерии с более медленными темпами роста и репликации имели высокую вероятность более ранних разрывов кластеров и избежали SIgA-зацепленного роста при репликации. [106].

В дополнение к двум вышеупомянутым механизмам SIgA обладают исключительной функцией, называемой «покрытием», для увеличения бактериальной транслокации в патчах Пейера, что непреднамеренно улучшает резидентные DCs при отборе проб и активации их антигенов [107,108]. Например, было обнаружено, что Shigella flexneri, покрытые SIgA, быстро трансцитозируются в патчи Пейера и интернализуются DCs, тогда как S. flexneri без покрытия не может проникать в кишечный эпителий [107]. Сообщалось, что покрытие SIgA является доминирующим по отношению к комменсальным бактериям в тонкой кишке, что, в свою очередь, способствует резидентной колонизации, тогда как бактерии, не содержащие IgA, в основном присутствуют в толстой кишке [109]. Важно отметить, что это «покрывающее» действие SIgA, по-видимому, строго регулируется, поскольку <5% SIgA используется для бактериального покрытия, несмотря на то, что SIgA в достаточном количестве доступен для покрытия почти всей популяции микробиоты [86]. Это можно рассматривать как важный механизм поддержания взаимопонимания с кишечной микробиотой, тогда как в условиях болезни покрытие SIgA становится более распространенным (см. Раздел 5). Удивительно, но IgG и IgM обладают небольшой способностью покрывать анаэробные бактерии, подчеркивая, что SIgA является основным иммунологическим компонентом, реагирующим на кишечные антигены [110].

Было обнаружено, что SIgA в значительной степени влияет на поддержание гомеостаза кишечника за счет изменения состава микробиоты кишечника для стимулирования роста симбионтов кишечника и подавления пролиферации патогенных бактерий. Например, было показано, что SIgA, который специфически покрывает резидентного в слизи симбионта B. theta, активирует кластер генов, условно названных функциональными факторами, ассоциированными со слизью (MAFFs), которые функционируют для обеспечения симбиоза между Firmicutes и могут также обеспечивать защиту от химически индуцированного колита у мышей [111]. Более того, SIgA имеет решающее значение для устойчивой колонизации слизистой оболочки и стабильности одного штамма комменсальных Bacteroides fragilis посредством опосредованной комменсальным фактором колонизации (ccf) активации капсульных полисахаридов для привлечения связывания IgA [112]. Интересно, что B. fragilis обладают эндогликозидазной активностью и поэтому могут использовать сложные N-гликаны, сильно декорированные на SIgA, для необходимого роста симбиотических бактерий [113]. Более того, IgA слизистой оболочки поддерживает гомеостаз микробиоты, ограничивая пролиферацию комменсальных грибов, поскольку было замечено, что SIgA реагирует против Candida glabrata, Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae и Candida tropicalis, обнаруженных в кале человека [103].

Помимо продвижения полезных комменсальных бактерий, SIgA способствует здоровому биоразнообразию кишечной микробиоты с момента рождения. Недавнее исследование Fehr et al. обнаружил, что грудное молоко переносит определенные бактерии, включая Streptococcus spp. и Veillonella dispar, которые внесли свой вклад в общую изменчивость микробиоты потомства [114]. Еще одна недавняя статья Donaldson et al. указала, что некоторые комменсалы человека, такие как B. fragilis, намеренно изменяют архитектуру эпителия, чтобы привлечь IgA-покрытие, что в конечном итоге способствует колонизации бактерий в определенной нише слизистой оболочки [112]. Вычислительное моделирование McLoughlin et al. далее поддерживает концепцию, что IgA важен для микробной адгезии к эпителиальной поверхности и может одновременно удалять эти бактерии для очистки, чтобы поддерживать соответствующее разнообразие [115]. Сравнительно, мыши с дефицитом активирующего рекомбинацию белка-1 (RAG-1), у которых отсутствует адаптивный иммунитет, продемонстрировали значительно меньшее разнообразие в бактериальном сообществе по сравнению с их дикими и гетерозиготными сородичами [116]. В соответствии с этим, у мышей с дефицитом только B или только T-клеток изменились бактериальные сообщества, которым не хватало разнообразия [116]. Было показано, что дифференцировка Foxp3+ Т-клеток в TFH и фолликулярные регуляторные клетки (TFR) в зародышевых центрах регулирует как качество, так и количество SIgA. Кроме того, антитела имели различную аффинность связывания, которая покрывала умеренную часть микробиоты кишечника с целью поддерживать, а не уничтожать микробы для разнообразия [116]. Это взаимодействие между SIgA хозяина и бактериями способствовало дополнительным иммунным ответам хозяина в кишечнике с образованием симбиотической регуляторной петли для поддержания гомеостаза кишечника [116]. Интересно, что Clostridia, принадлежащие к кластерам IV и XIVa в типе Firmicutes, как было обнаружено, являются мощными индукторами Foxp3+ T-клеток, необходимых для диверсифицированной продукции IgA [117,118]. В свою очередь, зависимые от Т-клеток IgA-ответы на симбионта Akkermansia muciniphilia обеспечивают «наблюдательную защиту» от кишечных инфекций для дальнейшего улучшения здоровья кишечника и поддержания гомеостаза [119].

Несмотря на то, что гомеостатические функции SIgA в кишечнике остаются тонкими, степень ответа IgA и необходимость секретировать антитела IgA слизистой оболочки подтверждают его функциональное значение. Хотя неясно, могут ли антитела IgA оказывать благоприятное или вредное воздействие на микробы, нацеленные на IgA, конститутивное присутствие комменсалов, покрытых IgA, свидетельствует о том, что каких-либо вредных эффектов обычно недостаточно для того, чтобы вызвать элиминацию. Фактически, связывание IgA с бактериальными капсульными полисахаридами может подавляться некоторыми видами микробиоты, чтобы обеспечить прикрепление слоя слизи, тем самым предотвращая вторжение в нишу конкурирующих видов [112, 120].

5. Дефекты оси IgA-микробиота приводят к патологическим заболеваниям.

Как подчеркивалось в предыдущих разделах этого обзора, IgA играет важную роль в иммунной системе благодаря своей структурной значимости, секреции, гликозилированию, локализации и взаимодействиям с рецепторами. Мы также выделили способы, которыми IgA сильно влияет на состав микробиоты и связанные с ней экспрессии генов различных комменсальных микроорганизмов. Важно отметить, что продолжающиеся исследования подчеркивают, что состав микробиоты является важным этиологическим фактором увеличения числа заболеваний, включая гастроэнтерологические (например, колит), аллергии, астму и нарушение обмена веществ [121]. Поскольку дисфункции в биологии IgA также могут приводить к множеству типов патологий, можно предположить, что дефект в оси IgA-микробиота может объяснять развитие различных заболеваний (Таблица 1). Здесь мы обсуждаем литературу, подтверждающую, что нарушение IgA может привести к различным патологиям, регулируемым микробиотой.

5.1. Дефицит IgA при аутоиммунитете

Неопределяемые уровни сывороточного IgA включают количества ниже 7 мг/дл. Это клиническое проявление дефицита IgA человека называется селективным дефицитом IgA (SIgAD) [122]. SIgAD представляет собой интересную патологию, потому что это наиболее распространенный первичный иммунодефицит, при котором оставшиеся уровни Ig в норме. Как и следовало ожидать, 20–30% пациентов с SIgAD страдают аутоиммунными заболеваниями [122, 123]. Вызывает тревогу когортное исследование Jorgensen et al., которое показало, что у родственников первой степени родства пациентов с SIgAD аутоиммунные заболевания встречаются в 10% случаев, что вдвое превышает оценочные 5% в общей популяции [123]. Вспоминая, как циркулирующий IgA инициирует противовоспалительные сигналы через FcαRI-ITAM (раздел 3.4), отсутствие IgA затем позволяет воспалительным ответам сохраняться без ограничения, вызывая развитие аутоиммунного заболевания [124]. Важно отметить, что даже когда В-клетки или IgA отсутствуют, эпителий кишечника может запускать другие защитные механизмы, например, индуцируя путь иммунного ответа, индуцируемый интерфероном, но только при наличии микробиоты [125].

Существуют противоречивые сообщения о том, связан ли SIgAD человека со значительными изменениями микробной экологии кишечника. В исследовании Fadlallah et al. их метагеномический анализ показал незначительные нарушения в микробиоте, где дефицит IgA вызвал ожидаемую экспансию патобионтов, но вызвал меньшее, чем ожидалось, истощение у некоторых классических полезных симбионтов [126]. Одно из объяснений этого феномена заключалось в том, что частичный компенсаторный ответ на уровне IgM может сохранять разнообразие микробиоты [127]. Вопреки этой гипотезе, более поздний отчет Catanzaro et al. показали, что пациенты с SIgAD все еще демонстрируют значительный дисбиоз кишечной микробиоты даже при компенсаторном ответе IgM [128]. Это исследование показало, что IgM обладают меньшей специфичностью по отношению к комменсалам и, следовательно, покрывают большую часть микробов [128]. Интересно, что недавнее исследование показало компенсаторный ответ IgG в системном кровотоке у пациентов с SIgAD, где IgG обладал антимикробными свойствами в отношении комменсалов [129]. Другое метагеномное исследование продемонстрировало, что пациенты с SIgAD имели пониженное микробное разнообразие, но были обогащены условно-патогенными бактериями, такими как Escherichia coli [130]. Как и у людей, мышиная модель дефицита IgA (IgA-/-) привела к спонтанному воспалению, особенно в подвздошной кишке, и было отмечено, что сегментированные нитчатые бактерии (SFB) расцветали у мышей IgA-/- в пределах наследственной дисбиотической микробиоты [131]. Поскольку исследованиям, связывающим SIgAD и микробиоту кишечника, всего несколько лет, необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, как они влияют на прогрессирование аутоиммунных заболеваний.

Помимо SIgAD, существует состояние, называемое общим вариабельным иммунодефицитом (CVID), вызванное неэффективной выработкой антител, в первую очередь IgG и IgA, из-за генерализованного дефекта В-клеток [132, 133]. Кроме того, существует синдром Оменна (OS), вызванный гипоморфными мутациями RAG, что непреднамеренно приводит к дефициту IgA [134]. Пациенты с CVID и OS автоматически подвергаются большему риску заражения бактериальными инфекциями, но у них также могут быть неинфекционные аутоиммунные осложнения, например воспалительные заболевания кишечника и энтеропатия. Несмотря на минимальные исследования по этому вопросу, есть намеки на то, что нестабильные кишечные микробы действительно играют роль в аутоиммунных реакциях, наблюдаемых у пациентов с CVID и OS [133, 134, 135, 136]. В следующих разделах подробно рассматривается связь между IgA и микробиотой при воспалительных и инфекционных заболеваниях.

5.2. IgA-микробиота при некротическом энтероколите

Некротический энтероколит (НЭК) - наиболее серьезное и распространенное заболевание кишечника у уязвимых младенцев. Риск НЭК у недоношенных новорожденных увеличивается у детей с умеренной или очень низкой массой тела, а уровень смертности для последних оценивается в 20–30% [137 138]. Факторы, способствующие прогрессированию НЭК, сосредоточены на незрелости кишечника и неправильной микробной колонизации в неонатальном периоде. НЭК обычно не появляется до 8-10 дней после рождения, когда кишечник колонизируется факультативными анаэробами из типов Proteobacteria и Firmicutes [139]. Вызывает тревогу тот факт, что немедленное применение антибиотиков при поступлении недоношенных детей в отделение интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) может нарушить соответствующую бактериальную колонизацию и, следовательно, вызвать НЭК [140, 141]. По сути, бактерии проникают в стенку кишечника, вызывая локализованную инфекцию, что сопровождается повреждением эпителия, истощением клеток Панета, нарушением барьерной функции, воспалением, некрозом, бактериемией и эндотоксемией [137,138]. Для изучения НЭК у грызунов постнатальное нарушение развития клеток Панета с помощью дитизона или дифтерийного токсина - два наиболее широко используемых подхода [142,143,144].

Исследования без микробов подтверждают, что микробиота кишечника является необходимым элементом НЭК [145]. Важно отметить, что микробное разнообразие в образцах стула пациентов с НЭК практически отсутствовало; это означало не более семи плохо колонизирующих видов, но семейства Enterobacteriaceae и γ-Proteobacteria были очень многочисленными [140, 143, 146]. Метагеномные исследования и исследования секвенирования идентифицировали Klebsiella spp., такие как продуцирующая цитотоксин Klebsiella oxytoca (особенно в семействе Enterobacteriaceae), являющиеся существенными ранними колонизаторами у недоношенных детей до начала НЭК [147,148]. Недавнее исследование Shaw et al. обнаружили дихотомический профиль микробиоты у младенцев с НЭК, у которых наблюдались высокие уровни LPS-экспрессирующих организмов (распознаваемых TLR4), но низкие уровни CpG ДНК (распознаваемые TLR9) в бактериальных геномах [149]. Эти авторы представили гипотезу о двух аберрантных сигналах Toll-подобных рецепторов: (I) сверхстимуляция TLR4 и (II) молчание TLR9, которые обычно противодействуют TLR4 [149]. Помимо уже упомянутых бактерий, существуют противоречивые сообщения о том, распространены ли Clostridia spp. или истощены в случаях НЭК [140,150], но в отчете La Rosa et al. продемонстрировали строго регулируемое прогрессирование созревания от бацилл до γ-Proteobacteria и Clostridia в микробиоте недоношенных детей [151]. Важно отметить, что то же исследование показало, что этот неслучайный, последовательный порядок бактериальной колонизации постоянен, но может иметь разные темпы в зависимости от таких факторов, как антибиотики, вагинальные роды или кесарево сечение, возраст, грудное или искусственное вскармливание [151].

В модели НЭК грызунов с разрушением клеток Панета добавление молочной смеси усугубляло повреждение кишечника независимо от микробного дисбиоза кишечника [152]. Этот результат подчеркивает необходимость осторожности при вскармливании недоношенных детей. Для сравнения было обнаружено, что материнское молоко существенно снижает частоту НЭК [153], что свидетельствует о наличии в материнском молоке антимикробного компонента, ответственного за защиту. Имеющие отношение к этому обзору димерные и полимерные, но лишь незначительные следы мономерного IgA были очищены и количественно определены в молоке [154]. Недавнее новаторское исследование Gopalakrishna et al. обнаружили, что материнское молоко является основным источником SIgA в первый месяц жизни, когда покрытие из IgA помогло уменьшить количество Enterobacteriaceae и защитить от НЭК у мышей [155]. Это открытие было дополнительно подтверждено наблюдением, что детеныши с дефицитом IgA, контактировавшие с молоком матери, все еще были восприимчивы к НЭК [155]. Примечательно, что IgA, специфичные для γ-Proteobacteria, ответственны за переход от незрелой микробиоты к зрелой, тогда как дефицит IgA приводит к расцвету γ-Proteobacteria [156]. Вспоминая, что окончательный переход к зрелой микробиоте происходит от γ-Proteobacteria к Clostridia [151], можно предположить, что истощение Clostridia может быть показателем застопорившегося созревания микробиоты у младенцев с НЭК. Следовательно, для будущих исследований было бы важно выяснить, коррелирует ли поступление материнского IgA со зрелой микробиотой, т.е. восстановлением Clostridia у младенцев, защищенных от НЭК.

Вышеупомянутые исследования подчеркивают терапевтический потенциал в повышении уровня IgA и модуляции IgA-ассоциированной микробиоты при НЭК. Однако нацеливание на IgA при НЭК не обязательно ново - как показало исследование, проведенное еще в 1988 году, Eibl et al. обнаружили, что пероральное введение добавок IgA-IgG эффективно для предотвращения НЭК у недоношенных детей [157]. Тем не менее, терапевтический подход к повышению и / или поддержанию уровня IgA может спасти жизнь. Это особенно важно, если учесть, что у матерей с воспалительным заболеванием кишечника более низкая доступность IgA для горизонтальной передачи младенцам через грудное молоко [158], где потенциально и матери, и ребенку может потребоваться добавка IgA. Однако следует учитывать возможность «чрезмерного покрытия» IgA, поскольку недавнее исследование Brawner et al. описали пренатальный стресс, увеличивающий покрытие IgA в микробиоте потомства и усугубляющий НЭК в зависимости от пола [159]. Таким образом, другие микробные подходы, то есть пробиотики, также могут использоваться для лечения НЭК [160, 161, 162]. Лечение пребиотиками не дало пока окончательных результатов, но является интересной областью будущих исследований [137].

5.3. IgA-микробиота и воспалительные заболевания кишечника

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) являются результатом интенсивного воспаления во всем желудочно-кишечном тракте, и, по оценкам, ежегодно диагностируется 70 000 новых случаев ВЗК с 6,8 миллионами случаев во всем мире [163, 164]. Хорошо известно, что микробиота играет неотъемлемую роль в ВЗК, но вопрос о том, является ли ее роль причиной, следствием или корреляцией, постоянно возникал в исследованиях ВЗК. С одной стороны, определенные бактерии могут быть антигенным стимулом, ответственным за эскалацию воспалительных процессов, необходимых для прогрессирования ВЗК. Действительно, мыши GF указали, что микробиота является индуктором и агрессором экспериментально индуцированного и спонтанного колита, соответственно [165]. С другой стороны, при изучении спонтанного колита у мышей с дефицитом специфичного для эпителия поляризованного фактора сортировки адапторного белка (AP-1B), Jangid et al. обнаружили, что предрасположенность к ВЗК спровоцировала неблагоприятное изменение состава микробиоты в сторону дисбиоза, при котором появление серосодержащих и лактатпродуцирующих бактерий могло бы объяснить обострение колита [166]. Дополнительные исследования на мышах подтверждают, что определенные отдельные бактерии являются проколитогенными, включая штамм, производящий бутират человеческого происхождения Anaerostipes hadrus BPB5, муциноядный Mucispirillum, Klebsiella pneumonia и Proteus mirabilis [167, 168, 169]. Это также коррелирует с исследованиями на людях, которые наблюдали увеличение семейства Enterobacteriaceae и типа Proteobacteria у пациентов с ВЗК [170]. Эти изменения были одновременно отмечены в качестве биомаркеров ВЗК человека и терапевтически связанной цели для уменьшения микробиоты от обострения ВЗК. Хотя эти исследования показывают, что различия в составе микробиоты являются просто осложнением воспаления, следует отметить, что снижение количества Roseburia spp. у здоровых контролей предшествуют ВЗК и сохраняется во время ВЗК [171], что позволяет предположить, что микробиота участвует в этиологии самого заболевания.

Учитывая его ранее установленную способность влиять на состав микробиоты в кишечнике, SIgA имеет большое значение во взаимосвязи микробиоты и ВЗК, при которой пациенты с ВЗК могут иметь дисфункцию толерантности слизистой оболочки к комменсальным грибам и бактериям. Например, мыши с нокаутом pIgR были более восприимчивы к колиту из-за их дефекта в транспорте SIgA и нестабильной микробиоты [172]. Что касается грибов, несколько видов Candida связаны с патологией ВЗК, с определенными морфотипами гифов Candida, связанными с повышенной тяжестью ВЗК. Кроме того, было обнаружено, что SIgA нацелен на адгезию и клетки гифов патогенных грибов, чтобы предотвратить повреждение, связанное с Candida, во время колита [103]. Что касается бактерий, то мыши с дефицитом индуцибельного костимуляторного лиганда (ICOSL), которые спонтанно восприимчивы к ВЗК, имеют сниженный уровень IgA и нарушение распознавания антигена флагеллина из ассоциированных со слизью бактерий семейства Lachnospiraceae [173]. Кроме того, мыши с дефицитом активирующего фактора транскрипции 3 (ATF3) демонстрируют дисбиоз кишечной микробиоты, который способствует распространению провоспалительной бактерии Prevotella copri, и демонстрируют нарушение развития клеток TFH в кишечнике, что приводит к значительному снижению продукции SIgA [174,175]. Этот ответ аналогичен у мышей с дефицитом врожденного эффекторного белка, первичного ответа миелоидной дифференцировки 88 (MyD88), который играет ключевую роль в модуляции ответов IgA на кишечную микробиоту посредством индукции CD4+ Т-клеток и регуляторных Т-клеток. Кроме того, мыши с дефицитом MyD88 демонстрировали обострение колита с дисбиозом кишечника, что подчеркивалось переизбытком SFB и повышенной бактериальной нагрузкой, что указывает на необходимость передачи сигналов MyD88 в ответах IgA на ВЗК и дисбиоз кишечника [176, 177]. Для сравнения, делеция контролируемого метилированием белка J (белка внутренней мембраны митохондрий) вызвала расцвет ассоциированной с ВЗК бактерии Ruminococcus gnavus, но неожиданно увеличила уровни SIgA [178]. Аналогичным образом, мыши с нокаутом индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) имели более высокие базальные уровни SIgA, реактивного в отношении Citrobacter rodentium, и были устойчивы к колиту, индуцированному Citrobacter [179]. Эти последние два исследования показывают, что в определенных условиях повышенный уровень SIgA может быть компенсаторной реакцией для обеспечения удаления комменсалов и создания среды, готовой к борьбе с патогенами.

Во время ВЗК, SIgA-опосредованный клиренс кишечных патогенов, по-видимому, способствует методу покрытия (см. Раздел 4.2), поскольку недавнее исследование продемонстрировало, что у пациентов с ВЗК в стуле содержится большее количество бактерий, покрытых SIgA, по сравнению с контрольной группой [180]. Таким образом, IgA-Seq (метод сортировки бактериальных клеток на основе проточной цитометрии и секвенирования 16S для характеристики специфичного для таксонов покрытия кишечной микробиоты иммуноглобулином A) был использован для профилирования бактерий, покрытых SIgA, и, таким образом, для идентификации микробов, ассоциированных с ВЗК [181-184]. Например, Palm et al. провели знаковое исследование, выбрав бактерии, покрытые SIgA, с помощью IgA-Seq, изолировав и анаэробно культивировав эти микробы у пациентов с ВЗК, а затем колонизировав их у мышей GF; обнаружив, что эти бактерии, покрытые SIgA, действительно являются колитогенными [181]. Помимо того, что покрытие SIgA служит биомаркером, оно, по-видимому, служит мишенью для иммуноопосредованного снижения бактериальной нагрузки в кишечнике. Исследование Gupta et al. продемонстрировали это тем, что штамм мышей CBA/CaJ (CBA) с высоким уровнем SIgA был устойчив к острому колиту, индуцированному декстрансульфатом натрия (DSS), из-за унаследованного им увеличенного покрытия SIgA и снижения бактериальной нагрузки в фекалиях, тогда как штамм мышей C57BL/6 (B6) с низким уровнем SIgA был подвержен колиту [185]. Впечатляет недавний отчет Rochereau et al. выявил подгруппу пациентов с болезнью Крона с мутацией в нуклеотид-связывающем домене олигомеризации NOD2, у которых наблюдалось усиление ретроградного транспорта антиген-несущего SIgA в патчи Пейера [186]. Авторы подтвердили это наблюдение на NOD2-дефицитных мышах, что подтвердило концепцию, что усиление воспаления слизистой оболочки может быть следствием сверхактивного ретроградного транспорта SIgA [186].

Как правило, эти данные указывают на то, что высокий ответ IgA у людей может защитить от колита, и, следовательно, устранение или подавление бактерий, покрытых SIgA, является возможностью для потенциальных методов лечения. Исследование Zhang et al. обнаружило, что обработка бутиратом натрия мышей с дефицитом IL-10 уменьшала количество бактерий, покрытых SIgA, и одновременно увеличивала биоразнообразие кишечника по сравнению с контрольными изотипами [187]. В качестве более прямого подхода Okai et al. недавно был разработан сконструированный клон IgA, W27, который нацелен и подавляет вредные комменсальные бактерии, но не полезные бактерии, что привело к предотвращению колита и увеличению разнообразия кишечной микробиоты на нескольких моделях мышей [188]. Еще один источник, который следует учитывать, - SIgA, полученный из грудного молока, учитывая, что Rogier et al. продемонстрировали, что его раннее воздействие улучшило вызванное декстрансульфатом натрия (DSS) эпителиальное повреждение [189]. Было бы интересно исследовать, может ли это наблюдение быть связано с иммунологической настройкой регуляторных Т-клеток, экспрессирующих RORγ, при передаче из поколения в поколение [190]. Продолжение исследований, нацеленных на ось IgA-микробиота, безусловно, может способствовать улучшению клинических условий для лечения ВЗК.

5.4. IgA-микробиота при колоректальном раке

Колоректальный рак (CRC) является второй наиболее частой причиной смертей, связанных с раком, в Соединенных Штатах, а ВЗК является основным предвестником развития CRC. В 2021 году прогнозируется, что в США будет 149 500 диагностированных случаев и 52 980 смертей от CRC [191]. Как и в случае любого рака, раннее выявление жизненно важно для снижения смертности, поскольку лечение можно начинать сразу после постановки диагноза. В нескольких исследованиях изучались аутореактивные антитела с особым акцентом на IgA как на важный инструмент скрининга CRC [192,193,194]. В частности, IgA, реактивный к опухоль-ассоциированному антигену карцино-эмбриональному антигену (CEA), был важным признаком пациентов с CRC. Butviloskaya et al. недавно с помощью гидрогелевых биочипов продемонстрировали, что сочетание антител к СЕА и анти-гликановых антител в диагностике обеспечивает предпочтительную прогностическую ценность [195]. Особо следует отметить, что при иммунизации пациентов с CRC рекомбинантным CEA было обнаружено, что антитела IgA против CEA цитотоксичны против опухолевых клеток и улучшают выживаемость пациентов [196]. IgA, специфичный к определенным бактериям, таким как Fusobacterium nucleatum и продуцирующим токсины Clostridioides difficile, также доказал свою диагностическую ценность с высокой специфичностью и чувствительностью [197,198,199].

В то время как пациенты с ВЗК страдают недостаточностью IgA, недавняя литература может предполагать, что недостаток IgA на самом деле может быть защитным механизмом для предотвращения агрессивного CRC. В мышиной модели ApcMin/+ CRC было идентифицировано увеличение количества IgA+ лимфоцитов в микроокружении опухоли [200]. Это соответствует преобладанию плазматических клеток в запущенных опухолях у пациентов с CRC, где субпопуляция IgA+ IGLC2+ B-клеток была связана с плохим прогнозом [201]. Заслуживает внимания наблюдение, что пре-В-подобные клетки могут иметь противоопухолевые функции на ранних стадиях развития CRC [201], но, возможно, это становится менее эффективным, когда они дифференцируются в плазматические клетки при поздних стадиях CRC. Недавнее исследование, проведенное Hale et al. подтвердили, что дефект при переключении классов снижает частоту ассоциированной с воспалением колоректальной неоплазии и уменьшает опухолевые поражения [202]. В частности, мышей Tnf−/− Il10−/− («T/I»), склонных к спонтанному колиту, скрещивали с мышами Aicda−/− (ген, кодирующий AID) для получения мышей TIA, у которых не было возможности переключения классов IgA или соматической гипермутации. В то время как колит все еще был распространен после 28-недельного возраста, частота неоплазий у мышей TIA была снижена почти на 25% по сравнению с мышами T/I [202]. Вопреки идее о том, что хозяин намеренно ограничивает доступность IgA как таковую, сообщаемое отсутствие миграции IgA в опухолевые клетки толстой кишки теоретически может способствовать созданию провоспалительной среды, поддерживающей онкогенный рост [203]. Было показано, что мыши с дефицитом IL-33 имеют заметно низкие уровни IgA, дисбиотическую микробиоту, колит и возможное развитие CRC [204], подтверждая общепринятую концепцию, что IgA необходим для поддержания гомеостаза микробиоты для предотвращения кишечных заболеваний.

Микробиом кишечника и IgA имеют относительно неописанные отношения с CRC, и будущие исследования могут раскрыть новые способы скрининга и лечения этого смертельного рака. Интересным направлением исследований могло бы стать понимание роли IgA-покрытия по отношению к CRC-ассоциированным бактериям, таким как F. nucleatum и B. fragilis, в прогрессировании заболевания [205]. Может быть много других кишечных микробов, которые могут играть роль в CRC, что требует дальнейших исследований.

5.5. IgA-нефропатия и васкулит

IgA-нефропатия (IgAN, иначе болезнь Берже), впервые открытая в 1968 году Berger и Hinglais [206], описывает отложение галактозодефицитного IgA1 в мезангиуме клубочков и последующий гломерулонефрит из-за образования воспалительных иммунных комплексов в почках [207, 208, 209]. IgAN является наиболее распространенным первичным гломерулонефритом во всем мире и часто клинически характеризуется бессимптомной гематурией и прогрессирующим заболеванием почек [210, 211]. По последним оценкам, примерно у каждого четвертого пациента с IgAN в конечном итоге развивается терминальная стадия почечной недостаточности в течение 20 лет и, следовательно, повышается риск смерти [212]. Этиология IgAN, по-видимому, начинается с экспансии в активированных кишечником В-клетках и секретирующих антитела клетках (ASC) в собственной пластинке [213,214]. Исследования на мышах и людях показывают, что трансгенная экспрессия APRIL или BAFF с высокой гомологией вызывает аберрантное O-гликозилирование шарнирной области IgA1 [215,216] и гиперреактивность продукции IgA1 [217-220]. Когда IgA+ ASC выходят из вторичной лимфоидной ткани в кровоток, они могут далее дифференцироваться в долгоживущие IgA+ плазматические клетки. Затем мезангиальные отложения галактозо-дефицитного IgA1 могут чрезмерно активировать систему комплемента [221, 222] и/или образовывать комплекс с аутоантителами IgG [223], что в совокупности вызывает провоспалительные реакции и повреждение почек.

Хотя IgAN - это заболевание, поражающее почки, его происхождение также во многом связано с кишечной микробиотой почечной системой. В 2011 году Kiryluk et al. обнаружили четыре новых локуса IgAN, обогащенных путями KEGG, связанными с «кишечной иммунной сетью для продукции IgA», включая сильную положительную ассоциацию с иммунитетом слизистой оболочки, то есть с разнообразием местных патогенов [224]. Совсем недавно, в 2021 году, He et al. обнаружили несколько локусов количественных признаков микробиома, связанных с изменениями микробного состава, наблюдаемыми в IgAN, например, снижение численности Dialister и Bacilli, но увеличение численности Erysipelotrichaceae и Lachnobacterium [225]. Используя операционные таксономические единицы (OTU), Dong et al. исследовали различия в микробном составе между пациентами с IgAN и здоровыми людьми из контрольной группы. Это исследование не обнаружило серьезных различий в разнообразии или богатстве микробиоты, но были значительные таксономические изменения ключевых бактерий у пациентов с IgAN, включая повышенные уровни Escheria-Shigella и пониженные уровни Roseburia, Lachnospiraceae_unclassified, Clostridium_sensu_stricto_1 и Fusobacterium [226]. Интересно, что некоторые кишечные метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, параллельно с их бактериальными продуцентами были значительно снижены у пациентов с IgAN [227]. Примечательно, что лечения гуманизированных мышей антибиотиками было достаточным для значительного снижения патофизиологических свойств IgAN, включая мезангиальное отложение IgA1, иммунные комплексы и воспаление клубочков [228]. Следовательно, кишечная микробиота, по-видимому, вносит значительный вклад в генерацию нефротоксического IgA1 слизистых оболочек, но необходимы дополнительные исследования для дальнейшего определения микробных сигнатур кишечника при IgAN. Примечательно, что микробные протеазы могут удалять иммунные комплексы IgA из клубочков [229], что указывает на возможность терапевтического разрешения IgAN в зависимости от микробиоты.

Часто у пациентов с IgAN одновременно встречается васкулит IgA (IgAV), также известный как пурпура Шенлейна — Геноха, заболевание, при котором отложения IgA в кровеносных сосудах приводят к воспалению. Обсуждается вопрос о том, являются ли IgAV и IgAN двумя клиническими проявлениями одного и того же заболевания в разных тканях [230]. Этиологическая концепция обоих заболеваний по сути одинакова, но есть незначительные различия в симптомах и эпидемиологии. По сравнению с IgAN, встречающимся в основном у взрослых, и где гематурия является первым клиническим индикатором, пациенты с IgAV чаще встречаются в педиатрической популяции, и у них проявляются кожные (пальпируемая пурпура, т.е. пурпурно-красные высыпания), желудочно-кишечные (коликообразная боль, кровянистый стул) и суставные (артралгия, т.е. боль в суставах) симптомы [230]. При сравнении профилей микробиоты кишечника пациенты с IgAV демонстрируют заметное снижение разнообразия, наблюдаемое с пациентами с IgAN, но было обнаружено, что у пациентов с IgAV повышено содержание Fusobacteria [231, 232], что противоречит раннему исследованию пациентов с IgAN. Также отмечается, что пациенты с IgAV имеют отрицательную корреляцию с Dialister [231], предыдущим членом семейства Clostridia, и большее количество Escherichia-Shigella [232], оба наблюдения которых параллельны сигнатурам микробиоты IgAN. Интересно отметить, что в других случаях васкулита, таких как синдром Кавасаки, также выявляется больше Fusobacteria, тогда как у пациентов с болезнью Бехчета наблюдается более низкий уровень продуцирующих бутират бактерий, таких как Roseburia и Clostridia spp. [233 234 235 236]. Это указывает на то, что Fusobacteria, скорее всего, являются патогенными бактериями при васкулите, тогда как бутират, возможно, является полезным метаболитом, доступность которого при васкулите и нефропатии ограничена. Тем не менее, необходимы более масштабные клинические исследования, чтобы понять корреляцию микробиоты при нефропатии и васкулите, а также оценить микробиотозависимый прогноз и терапевтические стратегии для IgAN и IgAV.

5.6. IgA-микробиота при сальмонеллезной инфекции

Сальмонеллез - это диарейное заболевание пищевого происхождения, которое проявляется либо как гастроэнтерит, либо как энтероколит. Большинство видов Salmonella, за исключением S. typhi и S. paratyphi, могут инфицировать желудочно-кишечный тракт, но штаммы Salmonella enterica являются наиболее распространенными. Инфекция сальмонеллы - это глобальная проблема. Этой бактерией ежегодно заражаются около 20 миллионов человек и ежегодно умирает более 200 000 человек [237]. В одних только Соединенных Штатах в Центре по контролю заболеваний сообщается в среднем о более 38 000 случаях заболевания, причем самая высокая заболеваемость наблюдается среди детей в возрасте до 5 лет - 45 случаев на 100 000 населения [238]. Salmonella enterica серовар Typhimurium (STm) является основной моделью инфекции, обсуждаемой в этом обзоре.

Инвазивные и неинвазивные STm имеют систему секреции типа III, которая обеспечивает стыковку и инвазию кишечного эпителия за счет выброса бактериальных токсинов [239]. Инвазивный STm инфицирует кишечный эпителий эксклюзивным проникновением в М-клетки внутри фолликул-ассоциированного эпителия Пейеровых бляшек [240]. Неинвазивный STm, с другой стороны, может быть захвачен DCs в собственной пластинке независимо от M-клеток. Инвазивный STm в Пейеровых бляшках стимулирует ответы IgA, тогда как неинвазивный STm не вызывает ответов IgA в кишечном эпителии, но проникает в собственную пластинку, затем распространяется в мезентериальные лимфатические узлы через CCR7, проникает в кровоток и селезенку через CD18-экспрессирующие фагоциты, и, наконец, запускает гуморальные ответы IgG [241-243]. Помимо резидентных DCs, другие подмножества мононуклеарных CXCR3+ фагоцитов, такие как CXCL13+ макрофаги, функционируют как высшие антиген-презентирующие клетки слизистой оболочки для набора и активации CD4+ T-клеток и IgA-продуцирующих B-клеток [34]. CXCR3+ клетки могут дополнительно участвовать в иммунном исключении на ранней стадии инфекции, мигрируя в просвет кишечника для захвата бактерий [244]. Соответственно, отсутствие CXCR3 приводит к большей нагрузке сальмонелл из-за нарушенных иммунных ответов слизистой оболочки [245]. В соответствии с этим, отсутствие Пейеровых пятен у мышей вызывает нарушение выработки сальмонеллезного кишечного IgA [246, 247].

Понимание механизмов, касающихся того, как IgA защищает от сальмонелл, было выяснено в основном из исследований, в которых использовались рекомбинантные моноклональные антитела IgA. Генерация моноклонального антитела IgA к серотипу O5, называемого Sal4, была получена после первого наблюдения за тем, как мыши, несущие подкожные гибридомные опухоли Sal4, были защищены от перорального вызова STm [102]. Интересно, что Sal4 в димерной и SIgA формах, но не рекомбинантный IgG1, несущий вариабельные области Sal4, был эффективен для профилактической иммунизации мышей и действовал как лечебное средство против STm [248]. При пероральном введении Sal4-SIgA способствует бактериальной агглютинации посредством перекрестного связывания, и скопления микробов становятся восприимчивыми либо к иммунному исключению, либо к усиленному росту для очистки, в зависимости от плотности бактерий [104,249,250]. Подобно Sal4, биологически активное секретороподобное антитело IgA и IgM (SCIgA/M) защищало мышей от внутрижелудочной инфекции вирулентным штаммом STm, что проявлялось в снижении колонизации как слизистой оболочки, так и системных компартментов и сохранении целостности Пейеровых бляшек через иммунное исключение бактериальных агрегатов [250, 251]. Хотя эти рекомбинантные моноклональные антитела указывают на бактерицидную способность SIgA, существуют противоречивые сообщения о том, обеспечивает ли врожденный SIgA защиту от STm. В двух независимых отчетах мыши с дефицитом pIgR были инфицированы STm SL1344 в дозе 109 КОЕ или 107 КОЕ, соответственно, где первая группа продемонстрировала повышенную выживаемость и защиту от системного распространения STm, но вторая группа имела более серьезную инфекцию. [252 253]. Однако примечательно, что ранее иммунизированные pIgR-дефицитные мыши и их однопометники дикого типа были одинаково устойчивы к заражению STm [254]. Все вместе они указывают на то, что иммунизация против STm является одним из лучших вариантов профилактической защиты. Хотя вакцина еще не была одобрена, захватывающий недавний отчет от 2021 года Zhao et al. показал, что исследователи сконструировали и протестировали живой аттенуированный вакцинный штамм STm и обнаружили, что он проявляет исключительную иммуногенность и эффективность защиты у мышей до заражения STm [255].

Существует ограниченное количество исследований, в которых изучалась взаимосвязь оси IgA-микробиота при инфекции сальмонеллы. Исследование Endt et al. описало вклад SIgA и микробиоты в защиту слизистой оболочки и клиренс STm, соответственно. Используя модель мышей с низкой сложностью микробиоты, они обнаружили, что функция SIgA ограничивает доступ патогенов к поверхности слизистой оболочки, но не играет никакой роли в кинетике бактериального клиренса [256]. Введение сложной микробиоты в модель мышей опосредовало клиренс STm независимо от Th17 и SIgA [256], и механизм этого до сих пор неизвестен. Безусловно, необходимы дальнейшие исследования для дальнейшего определения взаимодействия между SIgA и микробиотой в патогенезе и клиренсе STm.

5.7. IgA-микробиота при инфекции желчных путей

Желчь - это зеленовато-желтый секретирующий продукт, отвечающий за эмульгирование липидов и жирорастворимых витаминов из нашего рациона. Печень отвечает за синтез желчи и транспортировку ее в желчный пузырь для хранения. У человека примерно 5–50 мкг/мл белка выводится из печени в виде желчи в день [257]. Ig являются преобладающими белками желчных путей, при этом IgG преобладает в печеночной желчи, а IgA наиболее распространен в желчи желчного пузыря [258]. В частности, желчь желчного пузыря содержит пул полимерного IgA, полимерного SIgA и свободного секреторного компонента (SC). Механизмы транспортировки IgA в желчный пузырь различаются у разных видов. У крыс, например, циркулирующий полимерный IgA связывается с SC, экспрессируемым на синусоидальных плазматических мембранах гепатоцитов, а затем интернализируется в эндоцитарные везикулы как SIgA. Затем везикулы перемещаются к мембране желчных каналов, где pIgR экспрессируется на билиарных эпителиальных клетках, что способствует трансцитозу SIgA в желчь [259, 260, 261]. У человека полимерный IgA продуцируется соседними плазматическими клетками вдоль гепатобилиарного дерева и затем захватывается комплексом SC-pIgR, экспрессируемым на билиарных эпителиальных клетках, для секреции в желчь [258, 260, 261]. Эта разница между захватом транспорта IgA и секрецией в желчь между крысами и людьми, соответственно, обусловлена наличием SC на гепатоцитах у крыс, но не у людей, которые экспрессируют SC только на желчном эпителии [260,262].

Большое присутствие SIgA в желчи предполагает важную биологическую функцию IgA в гепатобилиарной системе. Есть несколько предполагаемых функций IgA в желчи [259]. Многие исследования 1980-х годов пришли к выводу, что транспорт IgA из кровотока в желчь служит естественным путем удаления антигенов [263, 264]. Радиоактивно меченые антигены, вводимые мышам с различными классами иммуноглобулинов, показали, что IgA, но не IgG или IgM, являются первичными антителами для транспорта антигена в желчь [264]. Эта функция желчных IgA важна для борьбы с гепатобилиарными инфекциями, которые являются вторичными последствиями кишечных бактериальных и паразитарных инфекций, в дополнение к предотвращению первичных инфекций печени [265-270]. Путем иммунизации крыс путем инъекции убитого штамма E. coli в патчи Пейера выработка желчного IgA-специфического анти-E. coli защищала от гепатобилиарной инфекции, холангита и системного сепсиса. Следует предупредить, что пациенты с гепатобилиарными заболеваниями (например, холестазом, холелитиазом) подвергаются большему риску инфицирования желчного пузыря, поскольку повреждение эпителиальных клеток желчных путей приводит к нарушению клиренса гепатобилиарного IgA и рефлюкса желчного IgA в кровь [261, 272]. В соответствии с этим, люди с SIgAD естественно более предрасположены к гепатобилиарным заболеваниям, таким как первичный билиарный цирроз и инфекции желчного пузыря [273, 274]. Интересно, что тест на IgA-покрытые бактерии в желчной жидкости может иметь отношение к клиническим симптомам, таким как лихорадка и лейкоцитоз, у пациентов с гепатобилиарной инфекцией [275].

Не так много исследований изучали, может ли микробиота кишечника влиять на IgA при гепатобилиарных инфекциях. Только недавно Moro-Sibilot et al. в 2016 году продемонстрировали, что локальный IgA в печени оказался реактивным для микробиоты и был получен из секретирующих антитела клеток (то есть плазмобластов), которые покинули патчи Пейера [276]. Предыдущие исследования также показали, что пациенты с желчными камнями демонстрируют дисбиоз кишечной микробиоты и что около 70% кишечных бактериальных OTUs выявляются в желчных путях [277]; Однако неизвестно, влияет ли это на IgA печени и желчи. В последнее время больше внимания уделяется изменениям микробиоты желчи при билиарной инфекции. Параллельно с микробиотой кишечника, четырьмя доминирующими типами в желчной микробиоте являются Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes и Actinobacteria [278]. Наличие инфекции печеночного двуустки Opisthorchis felineus привело к увеличению бета-разнообразия микробного сообщества желчи с цветением представителей типа Spirochaetes и увеличению численности Klebsiella spp., Aggregatibacter spp., Lactobacillus spp., Treponema spp., Haemophilus parainfluenzae и Staphylococcus equorum [278, 279]. Другой важный вывод заключался в том, что у инфицированных людей обнаруживались уровни Veillonella dispar, Paracoccus aminovorans, Parabacteroides distasonis, Sphingomonas changbaiensis, Cellulosimicrobium spp. и Phycicoccus spp. которые не были обнаружены у неинфицированных пациентов [278]. Изменения микробиоты кишечника также отмечаются после инфекции печеночного двуустки, такие как увеличение количества Lachnospiraceae, Ruminococcaceae и Lactobacillaceae, но уменьшение количества Porphyromonadaceae, Erysipelotrichaceae и Eubacteriaceae [280]. В будущих исследованиях следует определить, влияют ли отдельные или одновременные изменения микробиоты желчных и кишечных путей на функцию IgA и могут ли они определять тяжесть гепатобилиарной инфекции.

Таблица 1. Участие IgA в различных заболеваниях.

Болезнь
Вовлечение IgA
Аутоиммунное заболевание
[Раздел 5.1]
Селективный дефицит IgA имеет двойное воздействие, вызывая
распространение патобионтов, приводящее к дисбактериозу и спонтанному воспалению кишечника [122,127], а также неослабевающее воспаление, ведущее к развитию аутоиммунных заболеваний [120].
Некротический энтероколит (НЭК)
[Раздел 5.2]
Димерный IgA в материнском молоке помогает контролировать распространенность Enterobacteriaceae, обеспечивая защиту от НЭК [151].
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) [Раздел 5.3]
SIgA помогает предотвратить патогенез ВЗК, способствуя стабильности микробиоты [172], нейтрализации проколитогенных грибов и бактерий посредством иммунного исключения [103,180].
Колоректальный рак (CRC)
[Раздел 5.4]
Антитела IgA, реагирующие на карциноэмбриональный антиген, являются цитотоксичными по отношению к опухолевым клеткам толстой кишки [196]. Способствует провоспалительному микроокружению опухоли для онкогенного роста [203].
Нефропатия и васкулит
[Раздел 5.5]
Агрегаты IgA в клубочках почек вызывают воспаление, ведущее к нефропатии [198,199,200]. Отложения IgA в стенках кровеносных сосудов приводят к васкулиту [221].
Сальмонеллезная инфекция
[Раздел 5.6]
Стимулирует бактериальную агглютинацию, чтобы она стала восприимчивой к иммунному исключению или зацеплению роста с помощью SigA для очистки [104 249 250].
Желчная инфекция
[Раздел 5.7]
SIgA является преобладающим антителом в желчи и помогает предотвратить первичную и вторичную гепатобилиарную инфекцию, вызванную кишечной или паразитарной инфекцией [258, 265, 266, 267, 268, 269, 270].

6. Лечебный потенциал IgA.

С микробиологической точки зрения остаются ключевые вопросы о том, как воздействовать на IgA. Учитывая его уникальные функциональные возможности, необходимо рассмотреть клиническое применение IgA. На сегодняшний день в США одобрено очень мало терапевтических препаратов для IgA-лечения. Заместительная иммуноглобулиновая терапия с использованием антител, очищенных из донорской плазмы, применялась в качестве традиционного лечения дефицита IgA [281]. Новые методы лечения, включая синтетически модифицированные поливалентные биспецифические антитела (BsAbs), были разработаны и клинически опробованы для лечения различных видов рака, таких как острый лимфобластный лейкоз [282] и мелкоклеточный рак легкого [283], но в настоящее время BsAbs не были одобрены и ограничены только для лечения нарушений, связанных с IgA [284,285]. Положительные отчеты на моделях грызунов подтверждают, что BsAbs эффективны в облегчении ВЗК [286,287]. Определенные комменсалы из микробиоты (например, Lactobacillus lactis) были продемонстрированы как система доставки, секретирующая эти BsAbs для улучшения заболеваний, связанных с IgA, таких как колит [288]. Можно ожидать, что BsAbs на основе IgA в сочетании с передовыми терапевтическими средствами для лечения микробиоты, то есть с пробиотиками и пребиотиками, будут способствовать изменению парадигмы в лечении иммунологических нарушений и инфекционных заболеваний.

7. Мысли о будущем

Неопровержимые доказательства демонстрируют, что IgA является основным иммуноглобулином, который связывает хозяина и микробиоту в симбиозе. Поскольку взаимодействия «IgA - микробиота» чрезвычайно разнообразны и сложны у разных видов бактерий и грибов, необходимы дополнительные исследования для определения конкретных механизмов, с помощью которых связывание IgA изменяет физиологию и / или приспособленность микробного сообщества. Понятно, что у IgA есть несколько методов для облегчения соответствующей антигенной специфичности и иммунных ответов, но вопрос о том, может ли покрытие антител вызвать непредвиденные последствия для статуса микробиоты, является вопросом будущего. Нарушения функции IgA, такие как аномальное гликозилирование, отторжение рецепторов и самоагрегация, приводят к воспалительным заболеваниям, которые могут поражать широкий спектр систем органов. С появлением сообщений о пищевых компонентах и ​​других антигенах, распознаваемых SIgA, необходимы будущие исследования, чтобы выявить сложное взаимодействие между диетой, микробиотой и SIgA как в физиологических, так и в патофизиологических условиях. Ответы на эти вопросы помогут лучше интерпретировать иммунологические функции IgA и будут иметь важное значение для трансляционной терапии, нацеленной на ось IgA-микробиота.

Дополнительная информация

(общие сведения об иммуноглобулинах)

I) Иммуноглобулины как семейство антител

Для лучшего понимания темы вышеизложенной статьи необходимо иметь некоторые общие представления об иммуноглобулинах и их функциях. В первую очередь речь идет об антителах, поэтому следует начать с их определения:

Антитела, иммуноглобулины - крупные глобулярные белки плазмы крови, выделяющиеся плазматическими клетками иммунной системы и предназначенные для нейтрализации клеток патогенов (бактерий, грибов, многоклеточных паразитов) и вирусов, а также белковых ядов и некоторых других чужеродных веществ. Каждое антитело распознаёт уникальный элемент патогена, отсутствующий в самом организме, -  антиген, а в пределах данного антигена - определённый его участок, эпитоп. Связываясь с антигенами на поверхности патогенов, антитела могут либо непосредственно нейтрализовать их, либо привлекать другие компоненты иммунной системы, такие как система комплемента и фагоциты, чтобы уничтожить чужеродные клетки или вирусные частицы. Антитела - важнейший компонент гуморального специфического иммунитета.

Схема взаимодействия антигена и антителаАнтитела (иммуноглобулины) образуют белковое суперсемейство. Они имеют Y-образную форму, на двух концах молекулы располагаются два одинаковых сайта связывания антигенов, а третий конец бывает одного из нескольких видов, в зависимости от него антитела относят к тому или иному классу. В состав одного антитела в большинстве случаев входят две тяжёлые цепи и две лёгкие цепи. У млекопитающих существует пять типов тяжёлых цепей - α, γ, δ, ε и μ, которым соответствуют пять классов антител (иммуноглобулинов) - IgA, IgG, IgD, IgE и IgM.

Антитела каждого изотипа отличаются от других функциями и особенностями структуры. Колоссальная вариабельность антител обеспечивается перестройками локусов, кодирующих тяжёлые и лёгкие цепи, в ходе V(D)J-рекомбинации.

Образование антител, распознающих нормальные белки организма (аутоантител), составляет основу развития аутоиммунных заболеваний. Полное или частичное отсутствие антител приводит к развитию иммунодефицитных состояний.

II) В учебниках по иммунологии механизм действия иммуноглобулинов против инфекционных заболеваний описывается как имеющий четыре основных характеристики: (1) связанный с комплементом иммунолиз, (2) опсонизация (иммунофагоцитоз), (3) нейтрализация токсинов / вирусов и (4) антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC) (Рисунок 1). Эти четыре механизма действия были кратко описаны следующим образом:

Механизмы, используемые иммуноглобулинами для уничтожения инфекционных агентов и токсинов

Рисунок 1S. Механизмы, используемые иммуноглобулинами для уничтожения инфекционных агентов и токсинов. 1) Иммунолиз, связанный с комплементом, 2) опсонизация (иммунофагоцитоз), 3) нейтрализация токсинов/вирусов, и 4) антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC). 5) Неупомянутый пятый механизм, который включает в себя блокировку секреции токсинов иммуноглобулинами.

  1. Связанный с комплементом иммунолиз: после того, как антитело связывается с определенными грамотрицательными бактериями, спирохетами или другими типами бактерий, компоненты комплемента реагируют, проникают через клеточную мембрану и уничтожают бактерии посредством лизиса клеток.
  2. Действие опсонина (иммунофагоцитоз): нейтрофилы и макрофаги имеют рецептор для Fc-части IgG и могут эффективно фагоцитировать бактерии, которые связаны с антителами IgG через этот рецептор. IgG, связанный с бактериями, индуцирует в фагосоме активный кислород (O2−) (бактерицидное вещество), который, в свою очередь, действует непосредственно на бактерии как окислитель и способствует слиянию фагосом с лизосомами. Затем фагоцитированные бактерии эффективно стерилизуются и перевариваются за счет взаимодействия с лизосомальными ферментами.
  3. Действие нейтрализации токсинов: антитело реагирует связыванием с токсином, продуцируемым бактерией, и нейтрализует ее активность. В случае вирусной инфекции антитело может связываться с вирусной частицей, чтобы предотвратить проникновение вируса в клетку-мишень.
  4. ADCC: когда антитела IgG связываются с вирусными антигенами, экспрессируемыми на поверхности инфицированной вирусом клетки, естественная клетка-киллер с рецепторами Fc может затем связываться с инфицированной вирусом клеткой и повреждать ее. При этом он уничтожает инфицированную клетку, которая является местом распространения вируса, и предотвращает передачу патогенных вирусов.

III) Центральная роль внутривенных иммуноглобулинов во врожденном и адаптивном иммунном ответе:

Центральная роль внутривенных иммуноглобулинов IgGAM во врожденном и адаптивном иммунном ответе с использованием различных регуляторных путей для взаимодействия с клеточными и гуморальными компонентами

Рис. 2S. Центральная роль внутривенных иммуноглобулинов IgGAM во врожденном и адаптивном иммунном ответе с использованием различных регуляторных путей для взаимодействия с клеточными и гуморальными компонентами. IFN, интерферон; Ig, иммуноглобулин; IgGAM, иммуноглобулин G/A/M; IL, интерлейкин; NK-клетка, естественная клетка-киллер; Teff-клетка, эффекторная Т-клетка; TH-клетка, хелперная Т-клетка; Treg-клетка, регуляторная Т-клетка.

IV) Некоторые сведения об Иммуноглобулинах А (IgA)

IgA является преобладающим иммуноглобулином в выделениях (секретах), где он обычно обнаруживается в виде димера и выделяется в качестве такового местными плазматическими клетками. Мономерный IgA составляет 15% иммуноглобулинов сыворотки крови. В сыворотке он имеет период полураспада от 5 до 6 дней. Существует два подкласса IgA: IgA1 и IgA2. Димер IgA соединяется с секреторной частью, которая представляет собой полипептидную цепь, вырабатываемую местными эпителиальными клетками. В этой форме IgA довольно устойчив к протеолитическому перевариванию. В отличие от сывороточного IgA, IgA в сочетании с секреторным фрагментом (т.е. SIgA) может подвергаться активному переносу через эпителий слизистой путем эндоцитоза [см. рисунок 1].

IgA присутствует в слюне, слезах и молозиве. Он также встречается в дыхательных путях и желудочно-кишечном тракте, во влагалище и простате. Повышенные уровни антител к диетическим антигенам, которые обнаруживаются у лиц с дефицитом IgA, свидетельствуют о том, что класс иммуноглобулинов IgA обычно ограничивает поглощение таких антигенов.

IgA может играть важную роль в местном иммунитете, нейтрализуя вирусы и объединяясь с вирусами и бактериями, тем самым предотвращая прилипание к слизистым поверхностям. Хотя IgA не их связывается с первым компонентом комплемента, как это делают IgG и IgM, это может привести к активации альтернативного пути комплемента. Один из компонентов комплемента, генерируемых этим путем, C3b, способствует опсонизации бактерий, усиливая их поглощение и уничтожение фагоцитами.

Плазматические клетки выделяют молекулы IgA в общую циркуляцию либо в виде мономеров, либо в виде димеров

 

Рис. 3S. Плазматические клетки выделяют молекулы IgA в общую циркуляцию либо в виде мономеров, либо в виде димеров. Циркулирующий димер может соединяться с транспортным рецептором слизистой оболочки на поверхности эпителиальной клетки. По мере того как комплекс антитело-рецептор транспортируется через клетку, рецептор расщепляется. Часть рецептора, которая остается прикрепленной к димеру антитела, называется секреторной частью. Секреторная часть соединена с постоянной областью IgA дисульфидными связями. Рецептор транспорта слизистой оболочки содержит пять иммуноглобулиноподобных доменов и закреплен в мембране протеолитически лабильным сегментом.

V) Определение Иммуноглобулинов A

Иммуноглобулины A (IgA) - класс антител

Рис. 4S. Иммуноглобулины A (IgA) - класс антител (слева - димер, справа - мономер)

Иммуноглобулины A (IgA) - класс антител. IgA доминируют в секретах организма (слюне, пищеварительном соке, выделениях слизистой носа и молочной железы), их доля в плазме крови составляет 10-15% от общего количества всех иммуноглобулинов. За сутки в просвет кишечника у человека выделяется от 3 до 5 г IgA. У человека имеются два подкласса IgA: IgA1 и IgA2. IgA присутствуют в организме преимущественно в мономерной и димерной форме (на рис 4S. справа и слева, соотв.). Молекулы IgA1 наиболее многочисленны в плазме крови, а IgA2 - в секретах. Соотношение клеток, секретирующих IgA1 и IgA2, различно в разных лимфоидных тканях.

Мономер IgA имеет типичную для антител структуру и состоит из двух тяжёлых цепей и двух лёгких цепей. Тяжёлая цепь включает вариабельную область (V-область), три константных домена (C-домена) и шарнирный участок. У человека присутствуют два подкласса IgA: IgA1 и IgA2, имеющие тяжёлые цепи α1 и α2 соответственно. Оба подкласса представляют собой обильно гликозилированные белки. Подкласс IgA2 имеет два аллельных варианта, обозначаемых A2m(1) и A2m(2). Без учёта шарнирного участка α1 и α2 гомологичны друг другу на 95%. Различия касаются 14 аминокислотных позиций в C-областях тяжёлых цепей, однако аллотипы A2m(1) и A2m(2) по этим позициям не отличаются. Различия между A2m(1) и A2m(2) находятся в шарнирных областях. Шарнирные области α1 и α2 значительно отличаются: шарнирный участок у α1 на 13 аминокислот длиннее, чем у α2. Кроме того, у α1 позиции 224-239 подверглись тандемной дупликации. В слюне и толстом кишечнике человека имеются протеолитические ферменты, расщепляющие аминокислотную цепь α1 именно в области дупликации. Ферменты с такой же активностью есть и у ряда бактерий, таких как Streptococcus sanguinisNeisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis. На IgA2, лишённого этого дуплицированного фрагмента, такие ферменты не действуют. Существует предположение, что в ходе эволюции IgA2 появился как вариант IgA, устойчивый к бактериальному протеолизу.

В молекуле IgA, помимо тяжёлых и лёгких цепей, имеется J-цепь и секреторный компонент (SC). Как и в случае IgM, J-цепь у IgA необходима для полимеризации молекулы. J-цепь представляет собой небольшой белок массой 15 кДа и не гомологична иммуноглобулинам. На заключительном этапе синтеза IgA J-цепь взаимодействует с C-концевым участком тяжёлой цепи посредством дисульфидных связей. Как правило, мультимерные формы IgA представляют собой димеры, хотя встречаются молекулы IgA, содержащие более двух мономеров. Секреторный компонент имеется у секретируемой фракции IgA. Секреторный компонент представляет собой несколько полипептидов с близкими антигенными свойствами, которые экспрессируются на поверхности эпителиальных клеток и способны к специфичному взаимодействию с димерами IgA. Комплекс димера IgA и секреторного компонента подвергается эндоцитозу и перемещается по цитоплазме в апикальную часть клетки. Там он подвергается воздействию протеолитических ферментов, благодаря чему приобретает способность высвобождаться в секреты субэпителиального пространства.

Главная функция IgA - первая линия защиты на слизистых оболочках организма, препятствующая проникновению вирусов. IgA не взаимодействуют с системой комплемента и не обладают бактерицидными свойствами, но принимают участие в нейтрализации бактериальных токсинов. У млекопитающих, включая человека, IgA содержатся в молозиве в количестве, достаточном для обеспечения специфического иммунитета новорождённых.

В крови IgA взаимодействуют с Fc-рецептором CD89, который экспрессируют эффекторные иммунные клетки, благодаря чему запускаются воспалительные процессы. Взаимодействие IgA-содержащих комплексов с CD89 вызывает зависимую от антител цитотоксичность, дегрануляцию эозинофилов и базофилов, а также запускает фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и нейтрофилов.

Дополнительные разделы о микробиоме и иммунитете:

Литература

  1. Gutzeit, C.; Magri, G.; Cerutti, A. Intestinal IgA production and its role in host-microbe interaction. Immunol. Rev. 2014, 260, 76–85. [Google Scholar] [CrossRef]
  2. Weis, A.M.; Round, J.L. Microbiota-antibody interactions that regulate gut homeostasis. Cell Host Microbe. 2021, 29, 334–346. [Google Scholar] [CrossRef]
  3. Mkaddem, S.B.; Christou, I.; Rossato, E.; Berthelot, L.; Lehuen, A.; Monteiro, R.C. IgA, IgA Receptors, and Their Anti-inflammatory Properties. In Fc Receptors; Daeron, M., Nimmerjahn, F., Eds.; Springer International Publishing: Cham, Switzerland, 2014; pp. 221–235. [Google Scholar]
  4. Petersen, C.; Bell, R.; Klag, K.A.; Lee, S.H.; Soto, R.; Ghazaryan, A.; Buhrke, K.; Ekiz, H.A.; Ost, K.S.; Boudina, S.; et al. T cell-mediated regulation of the microbiota protects against obesity. Science 2019, 365, 6451. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  5. Abdel-Gadir, A.; Stephen-Victor, E.; Gerber, G.K.; Noval Rivas, M.; Wang, S.; Harb, H.; Wang, L.; Li, N.; Crestani, E.; Spielman, S.; et al. Microbiota therapy acts via a regulatory T cell MyD88/RORgammat pathway to suppress food allergy. Nat. Med. 2019, 25, 1164–1174. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  6. Stanfield, R.L.; Wilson, I.A. Antibody Structure. Microbiol. Spectr. 2014, 2. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Schroeder, H.W., Jr.; Cavacini, L. Structure and function of immunoglobulins. J. Allergy Clin. Immunol. 2010, 125, S41–S52. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  8. Gabrielli, E.; Pericolini, E.; Cenci, E.; Ortelli, F.; Magliani, W.; Ciociola, T.; Bistoni, F.; Conti, S.; Vecchiarelli, A.; Polonelli, L. Antibody complementarity-determining regions (CDRs): A bridge between adaptive and innate immunity. PLoS ONE 2009, 4, e8187. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Kishikawa, S.; Sato, S.; Kaneto, S.; Uchino, S.; Kohsaka, S.; Nakamura, S.; Kiyono, H. Allograft inflammatory factor 1 is a regulator of transcytosis in M cells. Nat. Commun. 2017, 8, 14509. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Rios, D.; Wood, M.B.; Li, J.; Chassaing, B.; Gewirtz, A.T.; Williams, I.R. Antigen sampling by intestinal M cells is the principal pathway initiating mucosal IgA production to commensal enteric bacteria. Mucosal. Immunol. 2016, 9, 907–916. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Neutra, M.R. Current concepts in mucosal immunity. V Role of M cells in transepithelial transport of antigens and pathogens to the mucosal immune system. Am. J. Physiol. 1998, 274, G785–G791. [Google Scholar]
  12. Lelouard, H.; Fallet, M.; de Bovis, B.; Meresse, S.; Gorvel, J.P. Peyer’s patch dendritic cells sample antigens by extending dendrites through M cell-specific transcellular pores. Gastroenterology 2012, 142, 592–601.e593. [Google Scholar] [CrossRef]
  13. Lelouard, H.; Henri, S.; De Bovis, B.; Mugnier, B.; Chollat-Namy, A.; Malissen, B.; Meresse, S.; Gorvel, J.P. Pathogenic bacteria and dead cells are internalized by a unique subset of Peyer’s patch dendritic cells that express lysozyme. Gastroenterology 2010, 138, 173–184. [Google Scholar] [CrossRef]
  14. Reboldi, A.; Arnon, T.I.; Rodda, L.B.; Atakilit, A.; Sheppard, D.; Cyster, J.G. IgA production requires B cell interaction with subepithelial dendritic cells in Peyer’s patches. Science 2016, 352, aaf4822. [Google Scholar] [CrossRef]
  15. Qi, H.; Egen, J.G.; Huang, A.Y.; Germain, R.N. Extrafollicular activation of lymph node B cells by antigen-bearing dendritic cells. Science 2006, 312, 1672–1676. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Borsutzky, S.; Cazac, B.B.; Roes, J.; Guzman, C.A. TGF-beta receptor signaling is critical for mucosal IgA responses. J. Immunol. 2004, 173, 3305–3309. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  17. Cerutti, A. The regulation of IgA class switching. Nat. Rev. Immunol. 2008, 8, 421–434. [Google Scholar] [CrossRef]
  18. Nakamura, Y.; Mimuro, H.; Kunisawa, J.; Furusawa, Y.; Takahashi, D.; Fujimura, Y.; Kaisho, T.; Kiyono, H.; Hase, K. Microfold cell-dependent antigen transport alleviates infectious colitis by inducing antigen-specific cellular immunity. Mucosal. Immunol. 2020, 13, 679–690. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  19. Salazar-Gonzalez, R.M.; Niess, J.H.; Zammit, D.J.; Ravindran, R.; Srinivasan, A.; Maxwell, J.R.; Stoklasek, T.; Yadav, R.; Williams, I.R.; Gu, X.; et al. CCR6-mediated dendritic cell activation of pathogen-specific T cells in Peyer’s patches. Immunity 2006, 24, 623–632. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  20. Lycke, N.Y.; Bemark, M. The regulation of gut mucosal IgA B-cell responses: Recent developments. Mucosal. Immunol. 2017, 10, 1361–1374. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Hirota, K.; Turner, J.E.; Villa, M.; Duarte, J.H.; Demengeot, J.; Steinmetz, O.M.; Stockinger, B. Plasticity of Th17 cells in Peyer’s patches is responsible for the induction of T cell-dependent IgA responses. Nat. Immunol. 2013, 14, 372–379. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  22. Tsuji, M.; Komatsu, N.; Kawamoto, S.; Suzuki, K.; Kanagawa, O.; Honjo, T.; Hori, S.; Fagarasan, S. Preferential generation of follicular B helper T cells from Foxp3+ T cells in gut Peyer’s patches. Science 2009, 323, 1488–1492. [Google Scholar] [CrossRef]
  23. Martinez-Lopez, M.; Iborra, S.; Conde-Garrosa, R.; Mastrangelo, A.; Danne, C.; Mann, E.R.; Reid, D.M.; Gaboriau-Routhiau, V.; Chaparro, M.; Lorenzo, M.P.; et al. Microbiota Sensing by Mincle-Syk Axis in Dendritic Cells Regulates Interleukin-17 and -22 Production and Promotes Intestinal Barrier Integrity. Immunity 2019, 50, 446–461.e449. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Crotty, S. T follicular helper cell differentiation, function, and roles in disease. Immunity 2014, 41, 529–542. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  25. Huus, K.E.; Petersen, C.; Finlay, B.B. Diversity and dynamism of IgA−microbiota interactions. Nature Rev. Immunol. 2021, 21, 514–525. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. Gohda, M.; Kunisawa, J.; Miura, F.; Kagiyama, Y.; Kurashima, Y.; Higuchi, M.; Ishikawa, I.; Ogahara, I.; Kiyono, H. Sphingosine 1-phosphate regulates the egress of IgA plasmablasts from Peyer’s patches for intestinal IgA responses. J. Immunol. 2008, 180, 5335–5343. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  27. Mora, J.R.; Iwata, M.; Eksteen, B.; Song, S.Y.; Junt, T.; Senman, B.; Otipoby, K.L.; Yokota, A.; Takeuchi, H.; Ricciardi-Castagnoli, P.; et al. Generation of gut-homing IgA-secreting B cells by intestinal dendritic cells. Science 2006, 314, 1157–1160. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  28. Kawamoto, S.; Tran, T.H.; Maruya, M.; Suzuki, K.; Doi, Y.; Tsutsui, Y.; Kato, L.M.; Fagarasan, S. The inhibitory receptor PD-1 regulates IgA selection and bacterial composition in the gut. Science 2012, 336, 485–489. [Google Scholar] [CrossRef]
  29. Perruzza, L.; Strati, F.; Gargari, G.; D’Erchia, A.M.; Fosso, B.; Pesole, G.; Guglielmetti, S.; Grassi, F. Enrichment of intestinal Lactobacillus by enhanced secretory IgA coating alters glucose homeostasis in P2rx7(-/-) mice. Sci. Rep. 2019, 9, 9315. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Perruzza, L.; Gargari, G.; Proietti, M.; Fosso, B.; D’Erchia, A.M.; Faliti, C.E.; Rezzonico-Jost, T.; Scribano, D.; Mauri, L.; Colombo, D.; et al. T Follicular Helper Cells Promote a Beneficial Gut Ecosystem for Host Metabolic Homeostasis by Sensing Microbiota-Derived Extracellular ATP. Cell Rep. 2017, 18, 2566–2575. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Melo-Gonzalez, F.; Kammoun, H.; Evren, E.; Dutton, E.E.; Papadopoulou, M.; Bradford, B.M.; Tanes, C.; Fardus-Reid, F.; Swann, J.R.; Bittinger, K.; et al. Antigen-presenting ILC3 regulate T cell-dependent IgA responses to colonic mucosal bacteria. J. Exp. Med. 2019, 216, 728–742. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. McCarron, M.J.; Marie, J.C. TGF-beta prevents T follicular helper cell accumulation and B cell autoreactivity. J. Clin. Investig. 2014, 124, 4375–4386. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  33. Jung, Y.; Wen, T.; Mingler, M.K.; Caldwell, J.M.; Wang, Y.H.; Chaplin, D.D.; Lee, E.H.; Jang, M.H.; Woo, S.Y.; Seoh, J.Y.; et al. IL-1beta in eosinophil-mediated small intestinal homeostasis and IgA production. Mucosal. Immunol. 2015, 8, 930–942. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  34. Koscso, B.; Kurapati, S.; Rodrigues, R.R.; Nedjic, J.; Gowda, K.; Shin, C.; Soni, C.; Ashraf, A.Z.; Purushothaman, I.; Palisoc, M.; et al. Gut-resident CX3CR1(hi) macrophages induce tertiary lymphoid structures and IgA response in situ. Sci. Immunol. 2020, 5, eaax0062. [Google Scholar] [CrossRef]
  35. Litinskiy, M.B.; Nardelli, B.; Hilbert, D.M.; He, B.; Schaffer, A.; Casali, P.; Cerutti, A. DCs induce CD40-independent immunoglobulin class switching through BLyS and APRIL. Nat. Immunol. 2002, 3, 822–829. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  36. Yu, G.; Boone, T.; Delaney, J.; Hawkins, N.; Kelley, M.; Ramakrishnan, M.; McCabe, S.; Qiu, W.R.; Kornuc, M.; Xia, X.Z.; et al. APRIL and TALL-I and receptors BCMA and TACI: System for regulating humoral immunity. Nat. Immunol. 2000, 1, 252–256. [Google Scholar] [CrossRef]
  37. Castigli, E.; Wilson, S.A.; Scott, S.; Dedeoglu, F.; Xu, S.; Lam, K.P.; Bram, R.J.; Jabara, H.; Geha, R.S. TACI and BAFF-R mediate isotype switching in B cells. J. Exp. Med. 2005, 201, 35–39. [Google Scholar] [CrossRef]
  38. Castigli, E.; Scott, S.; Dedeoglu, F.; Bryce, P.; Jabara, H.; Bhan, A.K.; Mizoguchi, E.; Geha, R.S. Impaired IgA class switching in APRIL-deficient mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 3903–3908. [Google Scholar] [CrossRef]
  39. Matsuo, K.; Nagakubo, D.; Yamamoto, S.; Shigeta, A.; Tomida, S.; Fujita, M.; Hirata, T.; Tsunoda, I.; Nakayama, T.; Yoshie, O. CCL28-Deficient Mice Have Reduced IgA Antibody-Secreting Cells and an Altered Microbiota in the Colon. J. Immunol. 2018, 200, 800–809. [Google Scholar] [CrossRef]
  40. Grootjans, J.; Krupka, N.; Hosomi, S.; Matute, J.D.; Hanley, T.; Saveljeva, S.; Gensollen, T.; Heijmans, J.; Li, H.; Limenitakis, J.P.; et al. Epithelial endoplasmic reticulum stress orchestrates a protective IgA response. Science 2019, 363, 993–998. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Macpherson, A.J.; Uhr, T. Induction of protective IgA by intestinal dendritic cells carrying commensal bacteria. Science 2004, 303, 1662–1665. [Google Scholar] [CrossRef]
  42. McDole, J.R.; Wheeler, L.W.; McDonald, K.G.; Wang, B.; Konjufca, V.; Knoop, K.A.; Newberry, R.D.; Miller, M.J. Goblet cells deliver luminal antigen to CD103+ dendritic cells in the small intestine. Nature 2012, 483, 345–349. [Google Scholar] [CrossRef]
  43. Tezuka, H.; Abe, Y.; Iwata, M.; Takeuchi, H.; Ishikawa, H.; Matsushita, M.; Shiohara, T.; Akira, S.; Ohteki, T. Regulation of IgA production by naturally occurring TNF/iNOS-producing dendritic cells. Nature 2007, 448, 929–933. [Google Scholar] [CrossRef]
  44. Fritz, J.H.; Rojas, O.L.; Simard, N.; McCarthy, D.D.; Hapfelmeier, S.; Rubino, S.; Robertson, S.J.; Larijani, M.; Gosselin, J.; Ivanov, I.I.; et al. Acquisition of a multifunctional IgA+ plasma cell phenotype in the gut. Nature 2011, 481, 199–203. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  45. Bergqvist, P.; Stensson, A.; Lycke, N.Y.; Bemark, M. T cell-independent IgA class switch recombination is restricted to the GALT and occurs prior to manifest germinal center formation. J. Immunol. 2010, 184, 3545–3553. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  46. Cao, A.T.; Yao, S.; Gong, B.; Nurieva, R.I.; Elson, C.O.; Cong, Y. Interleukin (IL)-21 promotes intestinal IgA response to microbiota. Mucosal. Immunol. 2015, 8, 1072–1082. [Google Scholar] [CrossRef]
  47. Bang, Y.-J.; Hu, Z.; Li, Y.; Gattu, S.; Ruhn Kelly, A.; Raj, P.; Herz, J.; Hooper Lora, V. Serum amyloid A delivers retinol to intestinal myeloid cells to promote adaptive immunity. Science 2021, 373, eabf9232. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  48. Kumar Bharathkar, S.; Parker, B.W.; Malyutin, A.G.; Haloi, N.; Huey-Tubman, K.E.; Tajkhorshid, E.; Stadtmueller, B.M. The structures of secretory and dimeric immunoglobulin A. Elife 2020, 9, e56098. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Steffen, U.; Koeleman, C.A.; Sokolova, M.V.; Bang, H.; Kleyer, A.; Rech, J.; Unterweger, H.; Schicht, M.; Garreis, F.; Hahn, J.; et al. IgA subclasses have different effector functions associated with distinct glycosylation profiles. Nat. Commun. 2020, 11, 120. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  50. Woof, J.M.; Russell, M.W. Structure and function relationships in IgA. Mucosal. Immunol. 2011, 4, 590–597. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Phillips-Quagliata, J.M. Mouse IgA allotypes have major differences in their hinge regions. Immunogenetics 2002, 53, 1033–1038. [Google Scholar] [CrossRef]
  52. Senior, B.W.; Dunlop, J.I.; Batten, M.R.; Kilian, M.; Woof, J.M. Cleavage of a recombinant human immunoglobulin A2 (IgA2)-IgA1 hybrid antibody by certain bacterial IgA1 proteases. Infect. Immun. 2000, 68, 463–469. [Google Scholar] [CrossRef]
  53. He, B.; Xu, W.; Santini, P.A.; Polydorides, A.D.; Chiu, A.; Estrella, J.; Shan, M.; Chadburn, A.; Villanacci, V.; Plebani, A.; et al. Intestinal bacteria trigger T cell-independent immunoglobulin A(2) class switching by inducing epithelial-cell secretion of the cytokine APRIL. Immunity 2007, 26, 812–826. [Google Scholar] [CrossRef]
  54. Johansen, F.E.; Braathen, R.; Brandtzaeg, P. Role of J chain in secretory immunoglobulin formation. Scand. J. Immunol. 2000, 52, 240–248. [Google Scholar] [CrossRef]
  55. Johansen, F.E.; Braathen, R.; Brandtzaeg, P. The J chain is essential for polymeric Ig receptor-mediated epithelial transport of IgA. J. Immunol. 2001, 167, 5185–5192. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Song, W.; Bomsel, M.; Casanova, J.; Vaerman, J.P.; Mostov, K. Stimulation of transcytosis of the polymeric immunoglobulin receptor by dimeric IgA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 163–166. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  57. Stadtmueller, B.M.; Huey-Tubman, K.E.; Lopez, C.J.; Yang, Z.; Hubbell, W.L.; Bjorkman, P.J. The structure and dynamics of secretory component and its interactions with polymeric immunoglobulins. Elife 2016, 5, e10640. [Google Scholar] [CrossRef]
  58. Patel, A.; Jialal, I. Biochemistry, Immunoglobulin A; StatPearls: Treasure Island, FL, USA, 2021. [Google Scholar]
  59. Xiong, E.; Li, Y.; Min, Q.; Cui, C.; Liu, J.; Hong, R.; Lai, N.; Wang, Y.; Sun, J.; Matsumoto, R.; et al. MZB1 promotes the secretion of J-chain-containing dimeric IgA and is critical for the suppression of gut inflammation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, 116, 13480–13489. [Google Scholar] [CrossRef]
  60. Crottet, P.; Corthesy, B. Secretory component delays the conversion of secretory IgA into antigen-binding competent F(ab’)2: A possible implication for mucosal defense. J. Immunol. 1998, 161, 5445–5453. [Google Scholar] [PubMed]
  61. Renegar, K.B.; Jackson, G.D.; Mestecky, J. In vitro comparison of the biologic activities of monoclonal monomeric IgA, polymeric IgA, and secretory IgA. J. Immunol. 1998, 160, 1219–1223. [Google Scholar]
  62. Phalipon, A.; Cardona, A.; Kraehenbuhl, J.P.; Edelman, L.; Sansonetti, P.J.; Corthesy, B. Secretory component: A new role in secretory IgA-mediated immune exclusion in vivo. Immunity 2002, 17, 107–115. [Google Scholar] [CrossRef]
  63. Mestas, J.; Hughes, C.C. Of mice and not men: Differences between mouse and human immunology. J. Immunol. 2004, 172, 2731–2738. [Google Scholar] [CrossRef]
  64. Gibbons, D.L.; Spencer, J. Mouse and human intestinal immunity: Same ballpark, different players; different rules, same score. Mucosal. Immunol. 2011, 4, 148–157. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  65. Peng, S.L. Signaling in B cells via Toll-like receptors. Curr. Opin. Immunol. 2005, 17, 230–236. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  66. Nikolova, E.B.; Russell, M.W. Dual function of human IgA antibodies: Inhibition of phagocytosis in circulating neutrophils and enhancement of responses in IL-8-stimulated cells. J. Leukoc. Biol. 1995, 57, 875–882. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  67. Russell, M.W.; Reinholdt, J.; Kilian, M. Anti-inflammatory activity of human IgA antibodies and their Fab alpha fragments: Inhibition of IgG-mediated complement activation. Eur. J. Immunol. 1989, 19, 2243–2249. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  68. Blank, U.; Launay, P.; Benhamou, M.; Monteiro, R.C. Inhibitory ITAMs as novel regulators of immunity. Immunol. Rev. 2009, 232, 59–71. [Google Scholar] [CrossRef]
  69. Bakema, J.E.; van Egmond, M. The human immunoglobulin A Fc receptor FcalphaRI: A multifaceted regulator of mucosal immunity. Mucosal. Immunol. 2011, 4, 612–624. [Google Scholar] [CrossRef]
  70. Pasquier, B.; Launay, P.; Kanamaru, Y.; Moura, I.C.; Pfirsch, S.; Ruffie, C.; Henin, D.; Benhamou, M.; Pretolani, M.; Blank, U.; et al. Identification of FcalphaRI as an inhibitory receptor that controls inflammation: Dual role of FcRgamma ITAM. Immunity 2005, 22, 31–42. [Google Scholar] [PubMed]
  71. Wolf, H.M.; Fischer, M.B.; Puhringer, H.; Samstag, A.; Vogel, E.; Eibl, M.M. Human serum IgA downregulates the release of inflammatory cytokines (tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6) in human monocytes. Blood 1994, 83, 1278–1288. [Google Scholar] [CrossRef]
  72. Rogier, E.W.; Frantz, A.L.; Bruno, M.E.; Kaetzel, C.S. Secretory IgA is Concentrated in the Outer Layer of Colonic Mucus along with Gut Bacteria. Pathogens 2014, 3, 390–403. [Google Scholar] [CrossRef]
  73. Kurita, N.; Honda, S.; Shibuya, A. Increased serum IgA in Fcalpha/muR-deficient mice on the (129 x C57BL/6) F1 genetic background. Mol. Immunol. 2015, 63, 367–372. [Google Scholar] [CrossRef]
  74. Vidarsson, G.; van Der Pol, W.L.; van Den Elsen, J.M.; Vile, H.; Jansen, M.; Duijs, J.; Morton, H.C.; Boel, E.; Daha, M.R.; Corthesy, B.; et al. Activity of human IgG and IgA subclasses in immune defense against Neisseria meningitidis serogroup B. J. Immunol. 2001, 166, 6250–6256. [Google Scholar] [CrossRef]
  75. Lang, M.L.; Shen, L.; Gao, H.; Cusack, W.F.; Lang, G.A.; Wade, W.F. Fc alpha receptor cross-linking causes translocation of phosphatidylinositol-dependent protein kinase 1 and protein kinase B alpha to MHC class II peptide-loading-like compartments. J. Immunol. 2001, 166, 5585–5593. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  76. Park, R.K.; Izadi, K.D.; Deo, Y.M.; Durden, D.L. Role of Src in the modulation of multiple adaptor proteins in FcalphaRI oxidant signaling. Blood 1999, 94, 2112–2120. [Google Scholar] [CrossRef]
  77. Gulle, H.; Samstag, A.; Eibl, M.M.; Wolf, H.M. Physical and functional association of Fc alpha R with protein tyrosine kinase Lyn. Blood 1998, 91, 383–391. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  78. Van Gool, M.M.J.; van Egmond, M. IgA and FcalphaRI: Versatile Players in Homeostasis, Infection, and Autoimmunity. Immunotargets Ther 2020, 9, 351–372. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  79. Van der Steen, L.; Tuk, C.W.; Bakema, J.E.; Kooij, G.; Reijerkerk, A.; Vidarsson, G.; Bouma, G.; Kraal, G.; de Vries, H.E.; Beelen, R.H.; et al. Immunoglobulin A: Fc(alpha)RI interactions induce neutrophil migration through release of leukotriene B4. Gastroenterology 2009, 137, 2018–2029. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  80. Hansen, I.S.; Hoepel, W.; Zaat, S.A.J.; Baeten, D.L.P.; den Dunnen, J. Serum IgA Immune Complexes Promote Proinflammatory Cytokine Production by Human Macrophages, Monocytes, and Kupffer Cells through FcalphaRI-TLR Cross-Talk. J. Immunol. 2017, 199, 4124–4131. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Bäckhed, F.; Ley, R.E.; Sonnenburg, J.L.; Peterson, D.A.; Gordon, J.I. Host-Bacterial Mutualism in the Human Intestine. Science 2005, 307, 1915. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  82. Eckburg, P.B.; Bik, E.M.; Bernstein, C.N.; Purdom, E.; Dethlefsen, L.; Sargent, M.; Gill, S.R.; Nelson, K.E.; Relman, D.A. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005, 308, 1635–1638. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  83. Janzon, A.; Goodrich, J.K.; Koren, O.; Group, T.S.; Waters, J.L.; Ley, R.E. Interactions between the Gut Microbiome and Mucosal Immunoglobulins A, M, and G in the Developing Infant Gut. mSystems 2019, 4, e00612-19. [Google Scholar] [CrossRef]
  84. Gensollen, T.; Iyer, S.S.; Kasper, D.L.; Blumberg, R.S. How colonization by microbiota in early life shapes the immune system. Science 2016, 352, 539–544. [Google Scholar] [CrossRef]
  85. Sutherland, D.B.; Suzuki, K.; Fagarasan, S. Fostering of advanced mutualism with gut microbiota by Immunoglobulin A. Immunol. Rev. 2016, 270, 20–31. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  86. Tsuruta, T.; Inoue, R.; Nojima, I.; Tsukahara, T.; Hara, H.; Yajima, T. The amount of secreted IgA may not determine the secretory IgA coating ratio of gastrointestinal bacteria. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2009, 56, 185–189. [Google Scholar] [CrossRef]
  87. Kabbert, J.; Benckert, J.; Rollenske, T.; Hitch, T.C.A.; Clavel, T.; Cerovic, V.; Wardemann, H.; Pabst, O. High microbiota reactivity of adult human intestinal IgA requires somatic mutations. J. Exp. Med. 2020, 217, e20200275. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  88. Bunker, J.J.; Erickson, S.A.; Flynn, T.M.; Henry, C.; Koval, J.C.; Meisel, M.; Jabri, B.; Antonopoulos, D.A.; Wilson, P.C.; Bendelac, A. Natural polyreactive IgA antibodies coat the intestinal microbiota. Science 2017, 358, eaan6619. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  89. Benckert, J.; Schmolka, N.; Kreschel, C.; Zoller, M.J.; Sturm, A.; Wiedenmann, B.; Wardemann, H. The majority of intestinal IgA+ and IgG+ plasmablasts in the human gut are antigen-specific. J. Clin. Investig. 2011, 121, 1946–1955. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  90. Fransen, F.; Zagato, E.; Mazzini, E.; Fosso, B.; Manzari, C.; El Aidy, S.; Chiavelli, A.; D’Erchia, A.M.; Sethi, M.K.; Pabst, O.; et al. BALB/c and C57BL/6 Mice Differ in Polyreactive IgA Abundance, which Impacts the Generation of Antigen-Specific IgA and Microbiota Diversity. Immunity 2015, 43, 527–540. [Google Scholar] [CrossRef]
  91. Sterlin, D.; Fadlallah, J.; Adams, O.; Fieschi, C.; Parizot, C.; Dorgham, K.; Rajkumar, A.; Autaa, G.; El-Kafsi, H.; Charuel, J.L.; et al. Human IgA binds a diverse array of commensal bacteria. J. Exp. Med. 2020, 217, e20181635. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  92. Joglekar, P.; Ding, H.; Canales-Herrerias, P.; Pasricha, P.J.; Sonnenburg, J.L.; Peterson, D.A. Intestinal IgA Regulates Expression of a Fructan Polysaccharide Utilization Locus in Colonizing Gut Commensal Bacteroides thetaiotaomicron. mBio 2019, 10, e02324-19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  93. Hapfelmeier, S.; Lawson, M.A.; Slack, E.; Kirundi, J.K.; Stoel, M.; Heikenwalder, M.; Cahenzli, J.; Velykoredko, Y.; Balmer, M.L.; Endt, K.; et al. Reversible microbial colonization of germ-free mice reveals the dynamics of IgA immune responses. Science 2010, 328, 1705–1709. [Google Scholar] [CrossRef]
  94. Grosserichter-Wagener, C.; Radjabzadeh, D.; van der Weide, H.; Smit, K.N.; Kraaij, R.; Hays, J.P.; van Zelm, M.C. Differences in Systemic IgA Reactivity and Circulating Th Subsets in Healthy Volunteers with Specific Microbiota Enterotypes. Front. Immunol. 2019, 10, 341. [Google Scholar] [CrossRef]
  95. Yang, C.; Mogno, I.; Contijoch, E.J.; Borgerding, J.N.; Aggarwala, V.; Li, Z.; Siu, S.; Grasset, E.K.; Helmus, D.S.; Dubinsky, M.C.; et al. Fecal IgA Levels Are Determined by Strain-Level Differences in Bacteroides ovatus and Are Modifiable by Gut Microbiota Manipulation. Cell Host Microbe. 2020, 27, 467–475.e466. [Google Scholar] [CrossRef]
  96. Yasui, H.; Nagaoka, N.; Mike, A.; Hayakawa, K.; Ohwaki, M. Detection of Bifidobacterium Strains that Induce Large Quantities of IgA. Microb. Ecol. Health Dis. 1992, 5, 155–162. [Google Scholar]
  97. Peterson, D.A.; McNulty, N.P.; Guruge, J.L.; Gordon, J.I. IgA response to symbiotic bacteria as a mediator of gut homeostasis. Cell Host Microbe 2007, 2, 328–339. [Google Scholar] [CrossRef]
  98. Michetti, P.; Porta, N.; Mahan, M.J.; Slauch, J.M.; Mekalanos, J.J.; Blum, A.L.; Kraehenbuhl, J.P.; Neutra, M.R. Monoclonal immunoglobulin A prevents adherence and invasion of polarized epithelial cell monolayers by Salmonella typhimurium. Gastroenterology 1994, 107, 915–923. [Google Scholar] [CrossRef]
  99. Yang, Y.; Palm, N.W. Immunoglobulin A and the microbiome. Curr. Opin. Microbiol. 2020, 56, 89–96. [Google Scholar] [CrossRef]
  100. Hand, T.W.; Reboldi, A. Production and Function of Immunoglobulin A. Ann. Rev. Immunol. 2021, 39, 695–718. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  101. Mantis, N.J.; Rol, N.; Corthésy, B. Secretory IgA’s complex roles in immunity and mucosal homeostasis in the gut. Mucosal. Immunol. 2011, 4, 603–611. [Google Scholar] [CrossRef]
  102. Michetti, P.; Mahan, M.J.; Slauch, J.M.; Mekalanos, J.J.; Neutra, M.R. Monoclonal secretory immunoglobulin A protects mice against oral challenge with the invasive pathogen Salmonella typhimurium. Infect. Immunol. 1992, 60, 1786–1792. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  103. Ost, K.S.; O’Meara, T.R.; Stephens, W.Z.; Chiaro, T.; Zhou, H.; Penman, J.; Bell, R.; Catanzaro, J.R.; Song, D.; Singh, S.; et al. Adaptive immunity induces mutualism between commensal eukaryotes. Nature 2021, 596, 114–118. [Google Scholar] [CrossRef]
  104. Moor, K.; Diard, M.; Sellin, M.E.; Felmy, B.; Wotzka, S.Y.; Toska, A.; Bakkeren, E.; Arnoldini, M.; Bansept, F.; Co, A.D.; et al. High-avidity IgA protects the intestine by enchaining growing bacteria. Nature 2017, 544, 498–502. [Google Scholar] [CrossRef]
  105. Bansept, F.; Marrec, L.; Bitbol, A.F.; Loverdo, C. Antibody-mediated crosslinking of gut bacteria hinders the spread of antibiotic resistance. Evolution 2019, 73, 1077–1088. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  106. Bansept, F.; Schumann-Moor, K.; Diard, M.; Hardt, W.D.; Slack, E.; Loverdo, C. Enchained growth and cluster dislocation: A possible mechanism for microbiota homeostasis. PLoS Comput. Biol. 2019, 15, e1006986. [Google Scholar] [CrossRef]
  107. Kadaoui, K.A.; Corthesy, B. Secretory IgA mediates bacterial translocation to dendritic cells in mouse Peyer’s patches with restriction to mucosal compartment. J. Immunol. 2007, 179, 7751–7757. [Google Scholar] [CrossRef]
  108. Rey, J.; Garin, N.; Spertini, F.; Corthesy, B. Targeting of secretory IgA to Peyer’s patch dendritic and T cells after transport by intestinal M cells. J. Immunol. 2004, 172, 3026–3033. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  109. Bunker, J.J.; Flynn, T.M.; Koval, J.C.; Shaw, D.G.; Meisel, M.; McDonald, B.D.; Ishizuka, I.E.; Dent, A.L.; Wilson, P.C.; Jabri, B.; et al. Innate and Adaptive Humoral Responses Coat Distinct Commensal Bacteria with Immunoglobulin A. Immunity 2015, 43, 541–553. [Google Scholar] [CrossRef]
  110. Van der Waaij, L.A.; Limburg, P.C.; Mesander, G.; van der Waaij, D. In vivo IgA coating of anaerobic bacteria in human faeces. Gut 1996, 38, 348–354. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  111. Nakajima, A.; Vogelzang, A.; Maruya, M.; Miyajima, M.; Murata, M.; Son, A.; Kuwahara, T.; Tsuruyama, T.; Yamada, S.; Matsuura, M.; et al. IgA regulates the composition and metabolic function of gut microbiota by promoting symbiosis between bacteria. J. Exp. Med. 2018, 215, 2019–2034. [Google Scholar] [CrossRef]
  112. Donaldson, G.P.; Ladinsky, M.S.; Yu, K.B.; Sanders, J.G.; Yoo, B.B.; Chou, W.C.; Conner, M.E.; Earl, A.M.; Knight, R.; Bjorkman, P.J.; et al. Gut microbiota utilize immunoglobulin A for mucosal colonization. Science 2018, 360, 795–800. [Google Scholar] [CrossRef]
  113. Briliute, J.; Urbanowicz, P.A.; Luis, A.S.; Basle, A.; Paterson, N.; Rebello, O.; Hendel, J.; Ndeh, D.A.; Lowe, E.C.; Martens, E.C.; et al. Complex N-glycan breakdown by gut Bacteroides involves an extensive enzymatic apparatus encoded by multiple co-regulated genetic loci. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1571–1581. [Google Scholar] [CrossRef]
  114. Fehr, K.; Moossavi, S.; Sbihi, H.; Boutin, R.C.T.; Bode, L.; Robertson, B.; Yonemitsu, C.; Field, C.J.; Becker, A.B.; Mandhane, P.J.; et al. Breastmilk Feeding Practices Are Associated with the Co-Occurrence of Bacteria in Mothers’ Milk and the Infant Gut: The CHILD Cohort Study. Cell Host Microbe. 2020, 28, 285–297.e284. [Google Scholar] [CrossRef]
  115. McLoughlin, K.; Schluter, J.; Rakoff-Nahoum, S.; Smith, A.L.; Foster, K.R. Host Selection of Microbiota via Differential Adhesion. Cell Host Microbe 2016, 19, 550–559. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  116. Kawamoto, S.; Maruya, M.; Kato, L.M.; Suda, W.; Atarashi, K.; Doi, Y.; Tsutsui, Y.; Qin, H.; Honda, K.; Okada, T.; et al. Foxp3(+) T cells regulate immunoglobulin a selection and facilitate diversification of bacterial species responsible for immune homeostasis. Immunity 2014, 41, 152–165. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  117. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Oshima, K.; Suda, W.; Nagano, Y.; Nishikawa, H.; Fukuda, S.; Saito, T.; Narushima, S.; Hase, K.; et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 2013, 500, 232–236. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  118. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Shima, T.; Imaoka, A.; Kuwahara, T.; Momose, Y.; Cheng, G.; Yamasaki, S.; Saito, T.; Ohba, Y.; et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science 2011, 331, 337–341. [Google Scholar] [CrossRef]
  119. Ansaldo, E.; Slayden, L.C.; Ching, K.L.; Koch, M.A.; Wolf, N.K.; Plichta, D.R.; Brown, E.M.; Graham, D.B.; Xavier, R.J.; Moon, J.J.; et al. Akkermansia muciniphila induces intestinal adaptive immune responses during homeostasis. Science 2019, 364, 1179–1184. [Google Scholar] [CrossRef]
  120. Bunker, J.J.; Bendelac, A. IgA Responses to Microbiota. Immunity 2018, 49, 211–224. [Google Scholar] [CrossRef]
  121. Blumberg, R.; Powrie, F. Microbiota, disease, and back to health: A metastable journey. Sci. Transl. Med. 2012, 4, 137rv137. [Google Scholar] [CrossRef]
  122. Yel, L. Selective IgA deficiency. J. Clin. Immunol. 2010, 30, 10–16. [Google Scholar] [CrossRef]
  123. Jorgensen, G.H.; Thorsteinsdottir, I.; Gudmundsson, S.; Hammarstrom, L.; Ludviksson, B.R. Familial aggregation of IgAD and autoimmunity. Clin. Immunol 2009, 131, 233–239. [Google Scholar] [CrossRef]
  124. Jacob, C.M.; Pastorino, A.C.; Fahl, K.; Carneiro-Sampaio, M.; Monteiro, R.C. Autoimmunity in IgA deficiency: Revisiting the role of IgA as a silent housekeeper. J. Clin. Immunol. 2008, 28 (Suppl. 1), S56–S61. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  125. Shulzhenko, N.; Morgun, A.; Hsiao, W.; Battle, M.; Yao, M.; Gavrilova, O.; Orandle, M.; Mayer, L.; Macpherson, A.J.; McCoy, K.D.; et al. Crosstalk between B lymphocytes, microbiota and the intestinal epithelium governs immunity versus metabolism in the gut. Nat. Med. 2011, 17, 1585–1593. [Google Scholar] [CrossRef]
  126. Fadlallah, J.; El Kafsi, H.; Sterlin, D.; Juste, C.; Parizot, C.; Dorgham, K.; Autaa, G.; Gouas, D.; Almeida, M.; Lepage, P.; et al. Microbial ecology perturbation in human IgA deficiency. Sci Transl Med. 2018, 10, eaan1217. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  127. Sterlin, D.; Fieschi, C.; Malphettes, M.; Larsen, M.; Gorochov, G.; Fadlallah, J. Immune/microbial interface perturbation in human IgA deficiency. Gut Microbes 2019, 10, 429–433. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  128. Catanzaro, J.R.; Strauss, J.D.; Bielecka, A.; Porto, A.F.; Lobo, F.M.; Urban, A.; Schofield, W.B.; Palm, N.W. IgA-deficient humans exhibit gut microbiota dysbiosis despite secretion of compensatory IgM. Sci. Rep. 2019, 9, 13574. [Google Scholar] [CrossRef]
  129. Fadlallah, J.; Sterlin, D.; Fieschi, C.; Parizot, C.; Dorgham, K.; El Kafsi, H.; Autaa, G.; Ghillani-Dalbin, P.; Juste, C.; Lepage, P.; et al. Synergistic convergence of microbiota-specific systemic IgG and secretory IgA. J. Allergy Clin. Immunol. 2019, 143, 1575–1585.e1574. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  130. Moll, J.M.; Myers, P.N.; Zhang, C.; Eriksen, C.; Wolf, J.; Appelberg, K.S.; Lindberg, G.; Bahl, M.I.; Zhao, H.; Pan-Hammarstrom, Q.; et al. Gut Microbiota Perturbation in IgA Deficiency Is Influenced by IgA-Autoantibody Status. Gastroenterology 2021, 160, 2423–2434.e2425. [Google Scholar] [CrossRef]
  131. Nagaishi, T.; Watabe, T.; Kotake, K.; Kumazawa, T.; Aida, T.; Tanaka, K.; Ono, R.; Ishino, F.; Usami, T.; Miura, T.; et al. Immunoglobulin A-specific deficiency induces spontaneous inflammation specifically in the ileum. Gut 2021, in press. [Google Scholar] [CrossRef]
  132. Hammarstrom, L.; Vorechovsky, I.; Webster, D. Selective IgA deficiency (SIgAD) and common variable immunodeficiency (CVID). Clin. Exp. Immunol. 2000, 120, 225–231. [Google Scholar] [CrossRef]
  133. Jorgensen, S.F.; Troseid, M.; Kummen, M.; Anmarkrud, J.A.; Michelsen, A.E.; Osnes, L.T.; Holm, K.; Hoivik, M.L.; Rashidi, A.; Dahl, C.P.; et al. Altered gut microbiota profile in common variable immunodeficiency associates with levels of lipopolysaccharide and markers of systemic immune activation. Mucosal. Immunol. 2016, 9, 1455–1465. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  134. Rigoni, R.; Fontana, E.; Guglielmetti, S.; Fosso, B.; D’Erchia, A.M.; Maina, V.; Taverniti, V.; Castiello, M.C.; Mantero, S.; Pacchiana, G.; et al. Intestinal microbiota sustains inflammation and autoimmunity induced by hypomorphic RAG defects. J. Exp. Med. 2016, 213, 355–375. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  135. Mohammed, A.D.; Khan, M.A.W.; Chatzistamou, I.; Chamseddine, D.; Williams-Kang, K.; Perry, M.; Enos, R.; Murphy, A.; Gomez, G.; Aladhami, A.; et al. Gut Antibody Deficiency in a Mouse Model of CVID Results in Spontaneous Development of a Gluten-Sensitive Enteropathy. Front. Immunol. 2019, 10, 2484. [Google Scholar] [CrossRef]
  136. Shulzhenko, N.; Dong, X.; Vyshenska, D.; Greer, R.L.; Gurung, M.; Vasquez-Perez, S.; Peremyslova, E.; Sosnovtsev, S.; Quezado, M.; Yao, M.; et al. CVID enteropathy is characterized by exceeding low mucosal IgA levels and interferon-driven inflammation possibly related to the presence of a pathobiont. Clin. Immunol. 2018, 197, 139–153. [Google Scholar] [CrossRef]
  137. Neu, J.; Walker, W.A. Necrotizing enterocolitis. N. Engl. J. Med. 2011, 364, 255–264. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  138. Gephart, S.M.; McGrath, J.M.; Effken, J.A.; Halpern, M.D. Necrotizing enterocolitis risk: State of the science. Adv. Neonatal. Care 2012, 12, 77–87. [Google Scholar] [CrossRef]
  139. Milani, C.; Duranti, S.; Bottacini, F.; Casey, E.; Turroni, F.; Mahony, J.; Belzer, C.; Delgado Palacio, S.; Arboleya Montes, S.; Mancabelli, L.; et al. The First Microbial Colonizers of the Human Gut: Composition, Activities, and Health Implications of the Infant Gut Microbiota. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2017, 81, e00036-17. [Google Scholar] [CrossRef]
  140. Zhou, Y.; Shan, G.; Sodergren, E.; Weinstock, G.; Walker, W.A.; Gregory, K.E. Longitudinal analysis of the premature infant intestinal microbiome prior to necrotizing enterocolitis: A case-control study. PLoS ONE 2015, 10, e0118632. [Google Scholar] [CrossRef]
  141. Alexander, V.N.; Northrup, V.; Bizzarro, M.J. Antibiotic exposure in the newborn intensive care unit and the risk of necrotizing enterocolitis. J. Pediatr. 2011, 159, 392–397. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  142. Berger, J.N.; Gong, H.; Good, M.; McElroy, S.J. Dithizone-induced Paneth cell disruption significantly decreases intestinal perfusion in the murine small intestine. J. Pediatr. Surg. 2019, 54, 2402–2407. [Google Scholar] [CrossRef]
  143. Lueschow, S.R.; Stumphy, J.; Gong, H.; Kern, S.L.; Elgin, T.G.; Underwood, M.A.; Kalanetra, K.M.; Mills, D.A.; Wong, M.H.; Meyerholz, D.K.; et al. Loss of murine Paneth cell function alters the immature intestinal microbiome and mimics changes seen in neonatal necrotizing enterocolitis. PLoS ONE 2018, 13, e0204967. [Google Scholar] [CrossRef]
  144. White, J.R.; Gong, H.; Pope, B.; Schlievert, P.; McElroy, S.J. Paneth-cell-disruption-induced necrotizing enterocolitis in mice requires live bacteria and occurs independently of TLR4 signaling. Dis. Model. Mech. 2017, 10, 727–736. [Google Scholar] [CrossRef]
  145. Musemeche, C.A.; Kosloske, A.M.; Bartow, S.A.; Umland, E.T. Comparative effects of ischemia, bacteria, and substrate on the pathogenesis of intestinal necrosis. J. Pediatr. Surg. 1986, 21, 536–538. [Google Scholar] [CrossRef]
  146. Itani, T.; Ayoub Moubareck, C.; Melki, I.; Rousseau, C.; Mangin, I.; Butel, M.J.; Karam-Sarkis, D. Preterm infants with necrotising enterocolitis demonstrate an unbalanced gut microbiota. Acta Paediatr. 2018, 107, 40–47. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  147. Paveglio, S.; Ledala, N.; Rezaul, K.; Lin, Q.; Zhou, Y.; Provatas, A.A.; Bennett, E.; Lindberg, T.; Caimano, M.; Matson, A.P. Cytotoxin-producing Klebsiella oxytoca in the preterm gut and its association with necrotizing enterocolitis. Emerg. Microbes Infect. 2020, 9, 1321–1329. [Google Scholar] [CrossRef]
  148. Olm, M.R.; Bhattacharya, N.; Crits-Christoph, A.; Firek, B.A.; Baker, R.; Song, Y.S.; Morowitz, M.J.; Banfield, J.F. Necrotizing enterocolitis is preceded by increased gut bacterial replication, Klebsiella, and fimbriae-encoding bacteria. Sci. Adv. 2019, 5, eaax5727. [Google Scholar] [CrossRef]
  149. Shaw, A.G.; Sim, K.; Rose, G.; Wooldridge, D.J.; Li, M.S.; Misra, R.V.; Gharbia, S.; Kroll, J.S. Premature neonatal gut microbial community patterns supporting an epithelial TLR-mediated pathway for necrotizing enterocolitis. BMC Microbiol. 2021, 21, 225. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  150. McMurtry, V.E.; Gupta, R.W.; Tran, L.; Blanchard, E.E.T.; Penn, D.; Taylor, C.M.; Ferris, M.J. Bacterial diversity and Clostridia abundance decrease with increasing severity of necrotizing enterocolitis. Microbiome 2015, 3, 11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  151. La Rosa, P.S.; Warner, B.B.; Zhou, Y.; Weinstock, G.M.; Sodergren, E.; Hall-Moore, C.M.; Stevens, H.J.; Bennett, W.E., Jr.; Shaikh, N.; Linneman, L.A.; et al. Patterned progression of bacterial populations in the premature infant gut. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 12522–12527. [Google Scholar] [CrossRef]
  152. Lueschow, S.R.; Kern, S.L.; Gong, H.; Grobe, J.L.; Segar, J.L.; Carlson, S.J.; McElroy, S.J. Feeding Formula Eliminates the Necessity of Bacterial Dysbiosis and Induces Inflammation and Injury in the Paneth Cell Disruption Murine NEC Model in an Osmolality-Dependent Manner. Nutrients 2020, 12, 900. [Google Scholar] [CrossRef]
  153. Cortez, J.; Makker, K.; Kraemer, D.F.; Neu, J.; Sharma, R.; Hudak, M.L. Maternal milk feedings reduce sepsis, necrotizing enterocolitis and improve outcomes of premature infants. J. Perinatol. 2018, 38, 71–74. [Google Scholar] [CrossRef]
  154. Parr, E.L.; Bozzola, J.J.; Parr, M.B. Purification and measurement of secretory IgA in mouse milk. J. Immunol. Methods 1995, 180, 147–157. [Google Scholar] [CrossRef]
  155. Gopalakrishna, K.P.; Macadangdang, B.R.; Rogers, M.B.; Tometich, J.T.; Firek, B.A.; Baker, R.; Ji, J.; Burr, A.H.P.; Ma, C.; Good, M.; et al. Maternal IgA protects against the development of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Nat. Med. 2019, 25, 1110–1115. [Google Scholar] [CrossRef]
  156. Mirpuri, J.; Raetz, M.; Sturge, C.R.; Wilhelm, C.L.; Benson, A.; Savani, R.C.; Hooper, L.V.; Yarovinsky, F. Proteobacteria-specific IgA regulates maturation of the intestinal microbiota. Gut Microbes 2014, 5, 28–39. [Google Scholar] [CrossRef]
  157. Eibl, M.M.; Wolf, H.M.; Furnkranz, H.; Rosenkranz, A. Prevention of necrotizing enterocolitis in low-birth-weight infants by IgA-IgG feeding. N. Engl. J. Med. 1988, 319, 1–7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  158. Meng, X.; Dunsmore, G.; Koleva, P.; Elloumi, Y.; Wu, R.Y.; Sutton, R.T.; Ambrosio, L.; Hotte, N.; Nguyen, V.; Madsen, K.L.; et al. The Profile of Human Milk Metabolome, Cytokines, and Antibodies in Inflammatory Bowel Diseases Versus Healthy Mothers, and Potential Impact on the Newborn. J. Crohns Colitis 2019, 13, 431–441. [Google Scholar] [CrossRef]
  159. Brawner, K.M.; Yeramilli, V.A.; Kennedy, B.A.; Patel, R.K.; Martin, C.A. Prenatal stress increases IgA coating of offspring microbiota and exacerbates necrotizing enterocolitis-like injury in a sex-dependent manner. Brain Behav. Immun. 2020, 89, 291–299. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  160. Zhang, K.; Zhang, X.; Lv, A.; Fan, S.; Zhang, J. Saccharomyces boulardii modulates necrotizing enterocolitis in neonatal mice by regulating the sirtuin 1/NFkappaB pathway and the intestinal microbiota. Mol. Med. Rep. 2020, 22, 671–680. [Google Scholar] [CrossRef]
  161. Morgan, R.L.; Preidis, G.A.; Kashyap, P.C.; Weizman, A.V.; Sadeghirad, B.; McMaster Probiotic, P.; Synbiotic Work, G. Probiotics Reduce Mortality and Morbidity in Preterm, Low-Birth-Weight Infants: A Systematic Review and Network Meta-analysis of Randomized Trials. Gastroenterology 2020, 159, 467–480. [Google Scholar] [CrossRef]
  162. Isani, M.; Bell, B.A.; Delaplain, P.T.; Bowling, J.D.; Golden, J.M.; Elizee, M.; Illingworth, L.; Wang, J.; Gayer, C.P.; Grishin, A.V.; et al. Lactobacillus murinus HF12 colonizes neonatal gut and protects rats from necrotizing enterocolitis. PLoS ONE 2018, 13, e0196710. [Google Scholar] [CrossRef]
  163. Colombel, J.F.; Mahadevan, U. Inflammatory Bowel Disease 2017: Innovations and Changing Paradigms. Gastroenterology 2017, 152, 309–312. [Google Scholar] [CrossRef]
  164. Alatab, S.; Sepanlou, S.G.; Ikuta, K.; Vahedi, H.; Bisignano, C.; Safiri, S.; Sadeghi, A.; Nixon, M.R.; Abdoli, A.; Abolhassani, H.; et al. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990–2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020, 5, 17–30. [Google Scholar]
  165. Hernandez-Chirlaque, C.; Aranda, C.J.; Ocon, B.; Capitan-Canadas, F.; Ortega-Gonzalez, M.; Carrero, J.J.; Suarez, M.D.; Zarzuelo, A.; Sanchez de Medina, F.; Martinez-Augustin, O. Germ-free and Antibiotic-treated Mice are Highly Susceptible to Epithelial Injury in DSS Colitis. J. Crohns Colitis 2016, 10, 1324–1335. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  166. Jangid, A.; Fukuda, S.; Seki, M.; Horiuchi, T.; Suzuki, Y.; Taylor, T.D.; Ohno, H.; Prakash, T. Association of colitis with gut-microbiota dysbiosis in clathrin adapter AP-1B knockout mice. PLoS ONE 2020, 15, e0228358. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  167. Selvanantham, T.; Lin, Q.; Guo, C.X.; Surendra, A.; Fieve, S.; Escalante, N.K.; Guttman, D.S.; Streutker, C.J.; Robertson, S.J.; Philpott, D.J.; et al. NKT Cell-Deficient Mice Harbor an Altered Microbiota That Fuels Intestinal Inflammation during Chemically Induced Colitis. J. Immunol. 2016, 197, 4464–4472. [Google Scholar] [CrossRef]
  168. Zhang, Q.; Wu, Y.; Wang, J.; Wu, G.; Long, W.; Xue, Z.; Wang, L.; Zhang, X.; Pang, X.; Zhao, Y.; et al. Accelerated dysbiosis of gut microbiota during aggravation of DSS-induced colitis by a butyrate-producing bacterium. Sci. Rep. 2016, 6, 27572. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  169. Garrett, W.S.; Gallini, C.A.; Yatsunenko, T.; Michaud, M.; DuBois, A.; Delaney, M.L.; Punit, S.; Karlsson, M.; Bry, L.; Glickman, J.N.; et al. Enterobacteriaceae act in concert with the gut microbiota to induce spontaneous and maternally transmitted colitis. Cell Host Microbe 2010, 8, 292–300. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  170. Lupp, C.; Robertson, M.L.; Wickham, M.E.; Sekirov, I.; Champion, O.L.; Gaynor, E.C.; Finlay, B.B. Host-mediated inflammation disrupts the intestinal microbiota and promotes the overgrowth of Enterobacteriaceae. Cell Host Microbe 2007, 2, 119–129. [Google Scholar] [CrossRef]
  171. Imhann, F.; Vich Vila, A.; Bonder, M.J.; Fu, J.; Gevers, D.; Visschedijk, M.C.; Spekhorst, L.M.; Alberts, R.; Franke, L.; van Dullemen, H.M.; et al. Interplay of host genetics and gut microbiota underlying the onset and clinical presentation of inflammatory bowel disease. Gut 2018, 67, 108–119. [Google Scholar] [CrossRef]
  172. Reikvam, D.H.; Derrien, M.; Islam, R.; Erofeev, A.; Grcic, V.; Sandvik, A.; Gaustad, P.; Meza-Zepeda, L.A.; Jahnsen, F.L.; Smidt, H.; et al. Epithelial-microbial crosstalk in polymeric Ig receptor deficient mice. Eur. J. Immunol. 2012, 42, 2959–2970. [Google Scholar] [CrossRef]
  173. Landuyt, A.E.; Klocke, B.J.; Duck, L.W.; Kemp, K.M.; Muir, R.Q.; Jennings, M.S.; Blum, S.I.; Tse, H.M.; Lee, G.; Morrow, C.D.; et al. ICOS ligand and IL-10 synergize to promote host-microbiota mutualism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2021, 118, e2018278118. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  174. Cao, Y.; Wang, X.; Yang, Q.; Deng, H.; Liu, Y.; Zhou, P.; Xu, H.; Chen, D.; Feng, D.; Zhang, H.; et al. Critical Role of Intestinal Microbiota in ATF3-Mediated Gut Immune Homeostasis. J. Immunol. 2020, 205, 842–852. [Google Scholar] [CrossRef]
  175. Cao, Y.; Yang, Q.; Deng, H.; Tang, J.; Hu, J.; Liu, H.; Zhi, M.; Ye, L.; Zou, B.; Liu, Y.; et al. Transcriptional factor ATF3 protects against colitis by regulating follicular helper T cells in Peyer’s patches. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, 116, 6286–6291. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  176. Kubinak, J.L.; Petersen, C.; Stephens, W.Z.; Soto, R.; Bake, E.; O’Connell, R.M.; Round, J.L. MyD88 signaling in T cells directs IgA-mediated control of the microbiota to promote health. Cell Host Microbe 2015, 17, 153–163. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  177. Wang, S.; Charbonnier, L.M.; Noval Rivas, M.; Georgiev, P.; Li, N.; Gerber, G.; Bry, L.; Chatila, T.A. MyD88 Adaptor-Dependent Microbial Sensing by Regulatory T Cells Promotes Mucosal Tolerance and Enforces Commensalism. Immunity 2015, 43, 289–303. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  178. Pascual-Itoiz, M.A.; Pena-Cearra, A.; Martin-Ruiz, I.; Lavin, J.L.; Simo, C.; Rodriguez, H.; Atondo, E.; Flores, J.M.; Carreras-Gonzalez, A.; Tomas-Cortazar, J.; et al. The mitochondrial negative regulator MCJ modulates the interplay between microbiota and the host during ulcerative colitis. Sci. Rep. 2020, 10, 572. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  179. Harrington, L.; Srikanth, C.V.; Antony, R.; Rhee, S.J.; Mellor, A.L.; Shi, H.N.; Cherayil, B.J. Deficiency of indoleamine 2,3-dioxygenase enhances commensal-induced antibody responses and protects against Citrobacter rodentium-induced colitis. Infect. Immun. 2008, 76, 3045–3053. [Google Scholar] [CrossRef]
  180. Van der Waaij, L.A.; Kroese, F.G.; Visser, A.; Nelis, G.F.; Westerveld, B.D.; Jansen, P.L.; Hunter, J.O. Immunoglobulin coating of faecal bacteria in inflammatory bowel disease. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004, 16, 669–674. [Google Scholar] [CrossRef]
  181. Palm, N.W.; de Zoete, M.R.; Cullen, T.W.; Barry, N.A.; Stefanowski, J.; Hao, L.; Degnan, P.H.; Hu, J.; Peter, I.; Zhang, W.; et al. Immunoglobulin A coating identifies colitogenic bacteria in inflammatory bowel disease. Cell 2014, 158, 1000–1010. [Google Scholar] [CrossRef]
  182. Jackson, M.A.; Pearson, C.; Ilott, N.E.; Huus, K.E.; Hegazy, A.N.; Webber, J.; Finlay, B.B.; Macpherson, A.J.; Powrie, F.; Lam, L.H. Accurate identification and quantification of commensal microbiota bound by host immunoglobulins. Microbiome 2021, 9, 33. [Google Scholar] [CrossRef]
  183. Shapiro, J.M.; de Zoete, M.R.; Palm, N.W.; Laenen, Y.; Bright, R.; Mallette, M.; Bu, K.; Bielecka, A.A.; Xu, F.; Hurtado-Lorenzo, A.; et al. Immunoglobulin A Targets a Unique Subset of the Microbiota in Inflammatory Bowel Disease. Cell Host Microbe 2021, 29, 83–93.e83. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  184. Lin, R.; Chen, H.; Shu, W.; Sun, M.; Fang, L.; Shi, Y.; Pang, Z.; Wu, W.; Liu, Z. Clinical significance of soluble immunoglobulins A and G and their coated bacteria in feces of patients with inflammatory bowel disease. J. Transl. Med. 2018, 16, 359. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  185. Gupta, S.; Basu, S.; Bal, V.; Rath, S.; George, A. Gut IgA abundance in adult life is a major determinant of resistance to dextran sodium sulfate-colitis and can compensate for the effects of inadequate maternal IgA received by neonates. Immunology 2019, 158, 19–34. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  186. Rochereau, N.; Roblin, X.; Michaud, E.; Gayet, R.; Chanut, B.; Jospin, F.; Corthesy, B.; Paul, S. NOD2 deficiency increases retrograde transport of secretory IgA complexes in Crohn’s disease. Nat. Commun. 2021, 12, 261. [Google Scholar] [CrossRef]
  187. Zhang, T.; Ding, C.; Zhao, M.; Dai, X.; Yang, J.; Li, Y.; Gu, L.; Wei, Y.; Gong, J.; Zhu, W.; et al. Sodium Butyrate Reduces Colitogenic Immunoglobulin A-Coated Bacteria and Modifies the Composition of Microbiota in IL-10 Deficient Mice. Nutrients 2016, 8, 728. [Google Scholar] [CrossRef]
  188. Okai, S.; Usui, F.; Ohta, M.; Mori, H.; Kurokawa, K.; Matsumoto, S.; Kato, T.; Miyauchi, E.; Ohno, H.; Shinkura, R. Intestinal IgA as a modulator of the gut microbiota. Gut Microbes 2017, 8, 486–492. [Google Scholar] [CrossRef]
  189. Rogier, E.W.; Frantz, A.L.; Bruno, M.E.; Wedlund, L.; Cohen, D.A.; Stromberg, A.J.; Kaetzel, C.S. Secretory antibodies in breast milk promote long-term intestinal homeostasis by regulating the gut microbiota and host gene expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 3074–3079. [Google Scholar] [CrossRef]
  190. Ramanan, D.; Sefik, E.; Galvan-Pena, S.; Wu, M.; Yang, L.; Yang, Z.; Kostic, A.; Golovkina, T.V.; Kasper, D.L.; Mathis, D.; et al. An Immunologic Mode of Multigenerational Transmission Governs a Gut Treg Setpoint. Cell 2020, 181, 1276–1290.e1213. [Google Scholar] [CrossRef]
  191. Siegel, R.L.; Miller, K.D.; Fuchs, H.E.; Jemal, A. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 7–33. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  192. Chalkias, A.; Nikotian, G.; Koutsovasilis, A.; Bramis, J.; Manouras, A.; Mystrioti, D.; Katergiannakis, V. Patients with colorectal cancer are characterized by increased concentration of fecal hb-hp complex, myeloperoxidase, and secretory IgA. Am. J. Clin. Oncol. 2011, 34, 561–566. [Google Scholar] [CrossRef]
  193. Chen, M.; Lin, X.; Zhang, L.; Yu, L.; Wu, Q.; Zhang, S.; Xue, F.; Huang, Y. Development of a panel of serum IgG and IgA autoantibodies for early diagnosis of colon cancer. Int. J. Med. Sci 2020, 17, 2744–2750. [Google Scholar] [CrossRef]
  194. De Chiara, L.; Paez de la Cadena, M.; Rodriguez-Berrocal, J.; Alvarez-Pardinas, M.C.; Pardinas-Anon, M.C.; Varela-Calvino, R.; Cordero, O.J. CD26-Related Serum Biomarkers: sCD26 Protein, DPP4 Activity, and Anti-CD26 Isotype Levels in a Colorectal Cancer-Screening Context. Dis. Markers 2020, 2020, 4347936. [Google Scholar] [CrossRef]
  195. Butvilovskaya, V.I.; Popletaeva, S.B.; Chechetkin, V.R.; Zubtsova, Z.I.; Tsybulskaya, M.V.; Samokhina, L.O.; Vinnitskii, L.I.; Ragimov, A.A.; Pozharitskaya, E.I.; Grigor Eva, G.A.; et al. Multiplex determination of serological signatures in the sera of colorectal cancer patients using hydrogel biochips. Cancer Med. 2016, 5, 1361–1372. [Google Scholar] [CrossRef]
  196. Staff, C.; Magnusson, C.G.; Hojjat-Farsangi, M.; Mosolits, S.; Liljefors, M.; Frodin, J.E.; Wahren, B.; Mellstedt, H.; Ullenhag, G.J. Induction of IgM, IgA and IgE antibodies in colorectal cancer patients vaccinated with a recombinant CEA protein. J. Clin. Immunol. 2012, 32, 855–865. [Google Scholar] [CrossRef]
  197. Kurt, M.; Yumuk, Z. Diagnostic accuracy of Fusobacterium nucleatum IgA and IgG ELISA test in colorectal cancer. Sci. Rep. 2021, 11, 1608. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  198. Magat, E.M.; Balanag, G.A.; CariNo, A.M.; Fellizar, A.; Ortin, T.S.; Guevarra, L., Jr.; Albano, P.M. Clostridioides difficile antibody response of colorectal cancer patients versus clinically healthy individuals. Biosci. Microbiota Food Health 2020, 39, 123–127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  199. Wang, H.F.; Li, L.F.; Guo, S.H.; Zeng, Q.Y.; Ning, F.; Liu, W.L.; Zhang, G. Evaluation of antibody level against Fusobacterium nucleatum in the serological diagnosis of colorectal cancer. Sci. Rep. 2016, 6, 33440. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  200. Mion, F.; Vetrano, S.; Tonon, S.; Valeri, V.; Piontini, A.; Burocchi, A.; Petti, L.; Frossi, B.; Gulino, A.; Tripodo, C.; et al. Reciprocal influence of B cells and tumor macro and microenvironments in the Apc(Min/+) model of colorectal cancer. Oncoimmunology 2017, 6, e1336593. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  201. Wang, W.; Zhong, Y.; Zhuang, Z.; Xie, J.; Lu, Y.; Huang, C.; Sun, Y.; Wu, L.; Yin, J.; Yu, H.; et al. Multiregion single-cell sequencing reveals the transcriptional landscape of the immune microenvironment of colorectal cancer. Clin. Transl. Med. 2021, 11, e253. [Google Scholar] [PubMed]
  202. Hale, L.P. Deficiency of activation-induced cytidine deaminase in a murine model of ulcerative colitis. PLoS ONE 2020, 15, e0239295. [Google Scholar] [CrossRef]
  203. Muthuswamy, R.V.; Sundstrom, P.; Borjesson, L.; Gustavsson, B.; Quiding-Jarbrink, M. Impaired migration of IgA-secreting cells to colon adenocarcinomas. Cancer Immunol. Immunother 2013, 62, 989–997. [Google Scholar] [CrossRef]
  204. Malik, A.; Sharma, D.; Zhu, Q.; Karki, R.; Guy, C.S.; Vogel, P.; Kanneganti, T.D. IL-33 regulates the IgA-microbiota axis to restrain IL-1alpha-dependent colitis and tumorigenesis. J. Clin. Investig. 2016, 126, 4469–4481. [Google Scholar] [CrossRef]
  205. Garrett, W.S. The gut microbiota and colon cancer. Science 2019, 364, 1133–1135. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  206. Berger, J.; Hinglais, N. [Intercapillary deposits of IgA-IgG]. J. Urol. Nephrol. 1968, 74, 694–695. [Google Scholar]
  207. Tomana, M.; Novak, J.; Julian, B.A.; Matousovic, K.; Konecny, K.; Mestecky, J. Circulating immune complexes in IgA nephropathy consist of IgA1 with galactose-deficient hinge region and antiglycan antibodies. J. Clin. Investig. 1999, 104, 73–81. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  208. Berger, J.; Yaneva, H.; Nabarra, B.; Barbanel, C. Recurrence of mesangial deposition of IgA after renal transplantation. Kidney Int 1975, 7, 232–241. [Google Scholar] [CrossRef]
  209. Berger, J. IgA glomerular deposits in renal disease. Transplant. Proc. 1969, 1, 939–944. [Google Scholar] [PubMed]
  210. Zhang, Y.M.; Zhang, H. Insights into the Role of Mucosal Immunity in IgA Nephropathy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol 2018, 13, 1584–1586. [Google Scholar] [CrossRef]
  211. Rodrigues, J.C.; Haas, M.; Reich, H.N. IgA Nephropathy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2017, 12, 677–686. [Google Scholar] [CrossRef]
  212. Jarrick, S.; Lundberg, S.; Welander, A.; Carrero, J.J.; Hoijer, J.; Bottai, M.; Ludvigsson, J.F. Mortality in IgA Nephropathy: A Nationwide Population-Based Cohort Study. J. Am. Soc. Nephrol. 2019, 30, 866–876. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  213. Sallustio, F.; Curci, C.; Chaoul, N.; Fonto, G.; Lauriero, G.; Picerno, A.; Divella, C.; Di Leo, V.; De Angelis, M.; Ben Mkaddem, S.; et al. High levels of gut-homing immunoglobulin A+ B lymphocytes support the pathogenic role of intestinal mucosal hyperresponsiveness in immunoglobulin A nephropathy patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2021, 36, 452–464. [Google Scholar] [CrossRef]
  214. Kamata, T.; Nogaki, F.; Fagarasan, S.; Sakiyama, T.; Kobayashi, I.; Miyawaki, S.; Ikuta, K.; Muso, E.; Yoshida, H.; Sasayama, S.; et al. Increased frequency of surface IgA-positive plasma cells in the intestinal lamina propria and decreased IgA excretion in hyper IgA (HIGA) mice, a murine model of IgA nephropathy with hyperserum IgA. J. Immunol. 2000, 165, 1387–1394. [Google Scholar] [CrossRef]
  215. Kiryluk, K.; Moldoveanu, Z.; Sanders, J.T.; Eison, T.M.; Suzuki, H.; Julian, B.A.; Novak, J.; Gharavi, A.G.; Wyatt, R.J. Aberrant glycosylation of IgA1 is inherited in both pediatric IgA nephropathy and Henoch-Schonlein purpura nephritis. Kidney Int. 2011, 80, 79–87. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  216. Gharavi, A.G.; Moldoveanu, Z.; Wyatt, R.J.; Barker, C.V.; Woodford, S.Y.; Lifton, R.P.; Mestecky, J.; Novak, J.; Julian, B.A. Aberrant IgA1 glycosylation is inherited in familial and sporadic IgA nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 19, 1008–1014. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  217. Zhai, Y.L.; Zhu, L.; Shi, S.F.; Liu, L.J.; Lv, J.C.; Zhang, H. Increased APRIL Expression Induces IgA1 Aberrant Glycosylation in IgA Nephropathy. Medicine 2016, 95, e3099. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  218. Yu, X.Q.; Li, M.; Zhang, H.; Low, H.Q.; Wei, X.; Wang, J.Q.; Sun, L.D.; Sim, K.S.; Li, Y.; Foo, J.N.; et al. A genome-wide association study in Han Chinese identifies multiple susceptibility loci for IgA nephropathy. Nat. Genet. 2011, 44, 178–182. [Google Scholar] [CrossRef]
  219. McCarthy, D.D.; Kujawa, J.; Wilson, C.; Papandile, A.; Poreci, U.; Porfilio, E.A.; Ward, L.; Lawson, M.A.; Macpherson, A.J.; McCoy, K.D.; et al. Mice overexpressing BAFF develop a commensal flora-dependent, IgA-associated nephropathy. J. Clin. Investig. 2011, 121, 3991–4002. [Google Scholar] [CrossRef]
  220. McCarthy, D.D.; Chiu, S.; Gao, Y.; Summers-deLuca, L.E.; Gommerman, J.L. BAFF induces a hyper-IgA syndrome in the intestinal lamina propria concomitant with IgA deposition in the kidney independent of LIGHT. Cell Immunol. 2006, 241, 85–94. [Google Scholar] [CrossRef]
  221. Roos, A.; Rastaldi, M.P.; Calvaresi, N.; Oortwijn, B.D.; Schlagwein, N.; van Gijlswijk-Janssen, D.J.; Stahl, G.L.; Matsushita, M.; Fujita, T.; van Kooten, C.; et al. Glomerular activation of the lectin pathway of complement in IgA nephropathy is associated with more severe renal disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, 1724–1734. [Google Scholar] [CrossRef]
  222. Roos, A.; Bouwman, L.H.; van Gijlswijk-Janssen, D.J.; Faber-Krol, M.C.; Stahl, G.L.; Daha, M.R. Human IgA activates the complement system via the mannan-binding lectin pathway. J. Immunol. 2001, 167, 2861–2868. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  223. Huang, Z.Q.; Raska, M.; Stewart, T.J.; Reily, C.; King, R.G.; Crossman, D.K.; Crowley, M.R.; Hargett, A.; Zhang, Z.; Suzuki, H.; et al. Somatic Mutations Modulate Autoantibodies against Galactose-Deficient IgA1 in IgA Nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 27, 3278–3284. [Google Scholar] [CrossRef]
  224. Kiryluk, K.; Li, Y.; Scolari, F.; Sanna-Cherchi, S.; Choi, M.; Verbitsky, M.; Fasel, D.; Lata, S.; Prakash, S.; Shapiro, S.; et al. Discovery of new risk loci for IgA nephropathy implicates genes involved in immunity against intestinal pathogens. Nat. Genet. 2014, 46, 1187–1196. [Google Scholar] [CrossRef]
  225. He, J.W.; Zhou, X.J.; Li, Y.F.; Wang, Y.N.; Liu, L.J.; Shi, S.F.; Xin, X.H.; Li, R.S.; Falchi, M.; Lv, J.C.; et al. Associations of Genetic Variants Contributing to Gut Microbiota Composition in Immunoglobin A Nephropathy. mSystems 2021, 6, e00819-20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  226. Dong, R.; Bai, M.; Zhao, J.; Wang, D.; Ning, X.; Sun, S. A Comparative Study of the Gut Microbiota Associated With Immunoglobulin a Nephropathy and Membranous Nephropathy. Front. Cell Infect. Microbiol 2020, 10, 557368. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  227. Chai, L.; Luo, Q.; Cai, K.; Wang, K.; Xu, B. Reduced fecal short-chain fatty acids levels and the relationship with gut microbiota in IgA nephropathy. BMC Nephrol. 2021, 22, 209. [Google Scholar] [CrossRef]
  228. Chemouny, J.M.; Gleeson, P.J.; Abbad, L.; Lauriero, G.; Boedec, E.; Le Roux, K.; Monot, C.; Bredel, M.; Bex-Coudrat, J.; Sannier, A.; et al. Modulation of the microbiota by oral antibiotics treats immunoglobulin A nephropathy in humanized mice. Nephrol. Dial. Transplant. 2019, 34, 1135–1144. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  229. Lamm, M.E.; Emancipator, S.N.; Robinson, J.K.; Yamashita, M.; Fujioka, H.; Qiu, J.; Plaut, A.G. Microbial IgA protease removes IgA immune complexes from mouse glomeruli in vivo: Potential therapy for IgA nephropathy. Am. J. Pathol 2008, 172, 31–36. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  230. Pillebout, E. IgA Vasculitis and IgA Nephropathy: Same Disease? J. Clin. Med. 2021, 10, 2310. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  231. Wang, X.; Zhang, L.; Wang, Y.; Liu, X.; Zhang, H.; Liu, Y.; Shen, N.; Yang, J.; Gai, Z. Gut microbiota dysbiosis is associated with Henoch-Schonlein Purpura in children. Int. Immunopharmacol. 2018, 58, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  232. Zhang, Y.; Xia, G.; Nie, X.; Zeng, Y.; Chen, Y.; Qian, Y.; Chen, G.; Huang, J.; Wang, C.; Zhang, C.; et al. Differences in Manifestations and Gut Microbiota Composition Between Patients With Different Henoch-Schonlein Purpura Phenotypes. Front. Cell Infect. Microbiol. 2021, 11, 641997. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  233. Khan, I.; Li, X.A.; Law, B.; U, K.I.; Pan, B.Q.; Lei, C.; Hsiao, W.W. Correlation of gut microbial compositions to the development of Kawasaki disease vasculitis in children. Future Microbiol. 2020, 15, 591–600. [Google Scholar] [CrossRef]
  234. Ye, Z.; Zhang, N.; Wu, C.; Zhang, X.; Wang, Q.; Huang, X.; Du, L.; Cao, Q.; Tang, J.; Zhou, C.; et al. A metagenomic study of the gut microbiome in Behcet’s disease. Microbiome 2018, 6, 135. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  235. Shimizu, J.; Kubota, T.; Takada, E.; Takai, K.; Fujiwara, N.; Arimitsu, N.; Ueda, Y.; Wakisaka, S.; Suzuki, T.; Suzuki, N. Bifidobacteria Abundance-Featured Gut Microbiota Compositional Change in Patients with Behcet’s Disease. PLoS ONE 2016, 11, e0153746. [Google Scholar] [CrossRef]
  236. Consolandi, C.; Turroni, S.; Emmi, G.; Severgnini, M.; Fiori, J.; Peano, C.; Biagi, E.; Grassi, A.; Rampelli, S.; Silvestri, E.; et al. Behcet’s syndrome patients exhibit specific microbiome signature. Autoimmun Rev. 2015, 14, 269–276. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  237. Ajmera, A.; Shabbir, N. Salmonella; StatPearls: Treasure Island, FL, USA, 2021. [Google Scholar]
  238. Boore, A.L.; Hoekstra, R.M.; Iwamoto, M.; Fields, P.I.; Bishop, R.D.; Swerdlow, D.L. Salmonella enterica Infections in the United States and Assessment of Coefficients of Variation: A Novel Approach to Identify Epidemiologic Characteristics of Individual Serotypes, 1996–2011. PLoS ONE 2015, 10, e0145416. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  239. Wotzka, S.Y.; Nguyen, B.D.; Hardt, W.D. Salmonella Typhimurium Diarrhea Reveals Basic Principles of Enteropathogen Infection and Disease-Promoted DNA Exchange. Cell Host Microbe 2017, 21, 443–454. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  240. Jones, B.D.; Ghori, N.; Falkow, S. Salmonella typhimurium initiates murine infection by penetrating and destroying the specialized epithelial M cells of the Peyer’s patches. J. Exp. Med. 1994, 180, 15–23. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  241. Hashizume-Takizawa, T.; Kobayashi, R.; Tsuzukibashi, O.; Saito, M.; Kurita-Ochiai, T. CCR7-deficient mice exhibit a delayed antigen-specific mucosal IgA antibody response to an oral recombinant Salmonella strain. Pathog. Dis. 2019, 77, ftz024. [Google Scholar] [CrossRef]
  242. Martinoli, C.; Chiavelli, A.; Rescigno, M. Entry route of Salmonella typhimurium directs the type of induced immune response. Immunity 2007, 27, 975–984. [Google Scholar] [CrossRef]
  243. Vazquez-Torres, A.; Jones-Carson, J.; Baumler, A.J.; Falkow, S.; Valdivia, R.; Brown, W.; Le, M.; Berggren, R.; Parks, W.T.; Fang, F.C. Extraintestinal dissemination of Salmonella by CD18-expressing phagocytes. Nature 1999, 401, 804–808. [Google Scholar] [CrossRef]
  244. Man, A.L.; Gicheva, N.; Regoli, M.; Rowley, G.; De Cunto, G.; Wellner, N.; Bassity, E.; Gulisano, M.; Bertelli, E.; Nicoletti, C. CX3CR1+ Cell-Mediated Salmonella Exclusion Protects the Intestinal Mucosa during the Initial Stage of Infection. J. Immunol. 2017, 198, 335–343. [Google Scholar] [CrossRef]
  245. Chami, B.; Yeung, A.; Buckland, M.; Liu, H.; Fong, G.M.; Tao, K.; Bao, S. CXCR3 plays a critical role for host protection against Salmonellosis. Sci. Rep. 2017, 7, 10181. [Google Scholar] [CrossRef]
  246. Hashizume-Takizawa, T.; Shibata, N.; Kurashima, Y.; Kiyono, H.; Kurita-Ochiai, T.; Fujihashi, K. Distinct roles for Peyer’s patch B cells for induction of antigen-specific IgA antibody responses in mice administered oral recombinant Salmonella. Int. Immunol. 2019, 31, 531–541. [Google Scholar] [CrossRef]
  247. Hashizume, T.; Togawa, A.; Nochi, T.; Igarashi, O.; Kweon, M.N.; Kiyono, H.; Yamamoto, M. Peyer’s patches are required for intestinal immunoglobulin A responses to Salmonella spp. Infect. Immun. 2008, 76, 927–934. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  248. Richards, A.F.; Doering, J.E.; Lozito, S.A.; Varrone, J.J.; Willsey, G.G.; Pauly, M.; Whaley, K.; Zeitlin, L.; Mantis, N.J. Inhibition of invasive salmonella by orally administered IgA and IgG monoclonal antibodies. PLoS Negl. Trop. Dis. 2020, 14, e0007803. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  249. Richards, A.F.; Baranova, D.E.; Pizzuto, M.S.; Jaconi, S.; Willsey, G.G.; Torres-Velez, F.J.; Doering, J.E.; Benigni, F.; Corti, D.; Mantis, N.J. Recombinant Human Secretory IgA Induces Salmonella Typhimurium Agglutination and Limits Bacterial Invasion into Gut-Associated Lymphoid Tissues. ACS Infect. Dis. 2021, 7, 1221–1235. [Google Scholar] [CrossRef]
  250. Bioley, G.; Monnerat, J.; Lotscher, M.; Vonarburg, C.; Zuercher, A.; Corthesy, B. Plasma-Derived Polyreactive Secretory-Like IgA and IgM Opsonizing Salmonella enterica Typhimurium Reduces Invasion and Gut Tissue Inflammation through Agglutination. Front. Immunol. 2017, 8, 1043. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  251. Corthesy, B.; Monnerat, J.; Lotscher, M.; Vonarburg, C.; Schaub, A.; Bioley, G. Oral Passive Immunization with Plasma-Derived Polyreactive Secretory-Like IgA/M Partially Protects Mice Against Experimental Salmonellosis. Front. Immunol. 2018, 9, 2970. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  252. Betz, K.J.; Maier, E.A.; Amarachintha, S.; Wu, D.; Karmele, E.P.; Kinder, J.M.; Steinbrecher, K.A.; McNeal, M.M.; Luzader, D.H.; Hogan, S.P.; et al. Enhanced survival following oral and systemic Salmonella enterica serovar Typhimurium infection in polymeric immunoglobulin receptor knockout mice. PLoS ONE 2018, 13, e0198434. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  253. Wijburg, O.L.; Uren, T.K.; Simpfendorfer, K.; Johansen, F.E.; Brandtzaeg, P.; Strugnell, R.A. Innate secretory antibodies protect against natural Salmonella typhimurium infection. J. Exp. Med. 2006, 203, 21–26. [Google Scholar] [CrossRef]
  254. Uren, T.K.; Wijburg, O.L.; Simmons, C.; Johansen, F.E.; Brandtzaeg, P.; Strugnell, R.A. Vaccine-induced protection against gastrointestinal bacterial infections in the absence of secretory antibodies. Eur. J. Immunol. 2005, 35, 180–188. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  255. Zhao, X.; Zeng, X.; Dai, Q.; Hou, Y.; Zhu, D.; Wang, M.; Jia, R.; Chen, S.; Liu, M.; Yang, Q.; et al. Immunogenicity and protection efficacy of a Salmonella enterica serovar Typhimurium fnr, arcA and fliC mutant. Vaccine 2021, 39, 588–595. [Google Scholar] [CrossRef]
  256. Endt, K.; Stecher, B.; Chaffron, S.; Slack, E.; Tchitchek, N.; Benecke, A.; Van Maele, L.; Sirard, J.C.; Mueller, A.J.; Heikenwalder, M.; et al. The microbiota mediates pathogen clearance from the gut lumen after non-typhoidal Salmonella diarrhea. PLoS Pathog. 2010, 6, e1001097. [Google Scholar] [CrossRef]
  257. LaRusso, N.F. Proteins in bile: How they get there and what they do. Am. J. Physiol. 1984, 247, G199–G205. [Google Scholar] [CrossRef]
  258. Vuitton, D.A.; Seilles, E.; Claude, P.; Sava, P.; Delacroix, D.L. Gall bladder: The predominant source of bile IgA in man? Clin. Exp. Immunol. 1985, 62, 185–192. [Google Scholar] [PubMed]
  259. Wu, C.T.; Davis, P.A.; Luketic, V.A.; Gershwin, M.E. A review of the physiological and immunological functions of biliary epithelial cells: Targets for primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis and drug-induced ductopenias. Clin. Dev. Immunol. 2004, 11, 205–213. [Google Scholar] [CrossRef]
  260. Brown, W.R.; Kloppel, T.M. The role of the liver in translocation of IgA into the gastrointestinal tract. Immunol. Investig. 1989, 18, 269–285. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  261. Chandy, K.G.; Hubscher, S.G.; Elias, E.; Berg, J.; Khan, M.; Burnett, D. Dual role of the liver in regulating circulating polymeric IgA in man: Studies on patients with liver disease. Clin. Exp. Immunol. 1983, 52, 207–218. [Google Scholar] [PubMed]
  262. Sakisaka, S.; Gondo, K.; Yoshitake, M.; Harada, M.; Sata, M.; Kobayashi, K.; Tanikawa, K. Functional differences between hepatocytes and biliary epithelial cells in handling polymeric immunoglobulin A2 in humans, rats, and guinea pigs. Hepatology 1996, 24, 398–406. [Google Scholar] [CrossRef]
  263. Russell, M.W.; Brown, T.A.; Claflin, J.L.; Schroer, K.; Mestecky, J. Immunoglobulin A-mediated hepatobiliary transport constitutes a natural pathway for disposing of bacterial antigens. Infect. Immun. 1983, 42, 1041–1048. [Google Scholar] [CrossRef]
  264. Russell, M.W.; Brown, T.A.; Mestecky, J. Role of serum IgA. Hepatobiliary transport of circulating antigen. J. Exp. Med. 1981, 153, 968–976. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  265. Counihan, N.A.; Anderson, D.A. Specific IgA Enhances the Transcytosis and Excretion of Hepatitis A Virus. Sci. Rep. 2016, 6, 21855. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  266. Haswell-Elkins, M.R.; Sithithaworn, P.; Mairiang, E.; Elkins, D.B.; Wongratanacheewin, S.; Kaewkes, S.; Mairiang, P. Immune responsiveness and parasite-specific antibody levels in human hepatobiliary disease associated with Opisthorchis viverrini infection. Clin. Exp. Immunol. 1991, 84, 213–218. [Google Scholar] [CrossRef]
  267. Jacob, C.O.; Vaerman, J.P. Induction of rat secretory IgA antibodies against cholera toxin by a synthetic peptide. Immunology 1986, 59, 129–133. [Google Scholar] [PubMed]
  268. Sharma, A.W.; Mayrhofer, G. Biliary antibody response in rats infected with rodent Giardia duodenalis isolates. Parasite Immunol. 1988, 10, 181–191. [Google Scholar] [CrossRef]
  269. Verdon, R.; Polianski, J.; Grodet, A.; Garry, L.; Carbon, C. Cryptosporidium parvum biliary tract infection in adult immunocompetent and immunosuppressed mice. J. Med. Microbiol. 1998, 47, 71–77. [Google Scholar] [CrossRef]
  270. Wongratanacheewin, S.; Bunnag, D.; Vaeusorn, N.; Sirisinha, S. Characterization of humoral immune response in the serum and bile of patients with opisthorchiasis and its application in immunodiagnosis. Am. J. Trop Med. Hyg. 1988, 38, 356–362. [Google Scholar] [CrossRef]
  271. Aagaard, B.D.; Heyworth, M.F.; Oesterle, A.L.; Jones, A.L.; Way, L.W. Intestinal immunisation with Escherichia coli protects rats against Escherichia coli induced cholangitis. Gut 1996, 39, 136–140. [Google Scholar] [CrossRef]
  272. Yio, X.Y.; Jin, B.W.; Yin, F.Z.; Li, X.J. Bile secretory immunoglobulin A in biliary infection and cholelithiasis. Gastroenterology 1992, 102, 1000–1008. [Google Scholar] [CrossRef]
  273. James, S.P.; Jones, E.A.; Schafer, D.F.; Hoofnagle, J.H.; Varma, R.R.; Strober, W. Selective immunoglobulin A deficiency associated with primary biliary cirrhosis in a family with liver disease. Gastroenterology 1986, 90, 283–288. [Google Scholar] [CrossRef]
  274. Danon, Y.L.; Dinari, G.; Garty, B.Z.; Horodniceanu, C.; Nitzan, M.; Grunebaum, M. Cholelithiasis in children with immunoglobulin A deficiency: A new gastroenterologic syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1983, 2, 663–666. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  275. Iwata, K.; Komatsu, T.; Watanabe, M.; Nishiya, H.; Kunii, O. Significance of test for antibody-coated bacteria in biliary tract infection. Jpn. J. Exp. Med. 1983, 53, 59–63. [Google Scholar] [PubMed]
  276. Moro-Sibilot, L.; Blanc, P.; Taillardet, M.; Bardel, E.; Couillault, C.; Boschetti, G.; Traverse-Glehen, A.; Defrance, T.; Kaiserlian, D.; Dubois, B. Mouse and Human Liver Contain Immunoglobulin A-Secreting Cells Originating From Peyer’s Patches and Directed Against Intestinal Antigens. Gastroenterology 2016, 151, 311–323. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  277. Wu, T.; Zhang, Z.; Liu, B.; Hou, D.; Liang, Y.; Zhang, J.; Shi, P. Gut microbiota dysbiosis and bacterial community assembly associated with cholesterol gallstones in large-scale study. BMC Genomics 2013, 14, 669. [Google Scholar] [CrossRef]
  278. Saltykova, I.V.; Petrov, V.A.; Logacheva, M.D.; Ivanova, P.G.; Merzlikin, N.V.; Sazonov, A.E.; Ogorodova, L.M.; Brindley, P.J. Biliary Microbiota, Gallstone Disease and Infection with Opisthorchis felineus. PLoS Negl. Trop. Dis. 2016, 10, e0004809. [Google Scholar] [CrossRef]
  279. Petrov, V.A.; Fernandez-Peralbo, M.A.; Derks, R.; Knyazeva, E.M.; Merzlikin, N.V.; Sazonov, A.E.; Mayboroda, O.A.; Saltykova, I.V. Biliary Microbiota and Bile Acid Composition in Cholelithiasis. Biomed. Res. Int. 2020, 2020, 1242364. [Google Scholar] [CrossRef]
  280. Plieskatt, J.L.; Deenonpoe, R.; Mulvenna, J.P.; Krause, L.; Sripa, B.; Bethony, J.M.; Brindley, P.J. Infection with the carcinogenic liver fluke Opisthorchis viverrini modifies intestinal and biliary microbiome. FASEB J. 2013, 27, 4572–4584. [Google Scholar] [CrossRef]
  281. Baumann, U.; Miescher, S.; Vonarburg, C. Immunoglobulin replacement therapy in antibody deficiency syndromes: Are we really doing enough? Clin. Exp. Immunol. 2014, 178 (Suppl. 1), 83–85. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  282. Newman, M.J.; Benani, D.J. A review of blinatumomab, a novel immunotherapy. J. Oncol. Pharm. Pract. 2016, 22, 639–645. [Google Scholar] [CrossRef]
  283. Romero, D. Amivantamab is effective in NSCLC harbouring EGFR exon 20 insertions. Nat. Rev. Clin. Oncol 2021, 18, 604. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  284. Sedykh, S.E.; Prinz, V.V.; Buneva, V.N.; Nevinsky, G.A. Bispecific antibodies: Design, therapy, perspectives. Drug Des. Devel. Ther. 2018, 12, 195–208. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  285. Deyev, S.M.; Lebedenko, E.N. Modern Technologies for Creating Synthetic Antibodies for Clinical application. Acta Naturae 2009, 1, 32–50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  286. Yin, Q.; Pi, X.; Jiang, Y.; Ren, G.; Liu, Z.; Liu, H.; Wang, M.; Sun, W.; Li, S.; Gao, Z.; et al. An immuno-blocking agent targeting IL-1beta and IL-17A reduces the lesion of DSS-induced ulcerative colitis in mice. Inflammation 2021, 44, 1724–1736. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  287. Peyrin-Biroulet, L.; Demarest, S.; Nirula, A. Bispecific antibodies: The next generation of targeted inflammatory bowel disease therapies. Autoimmun. Rev. 2019, 18, 123–128. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  288. Vandenbroucke, K.; de Haard, H.; Beirnaert, E.; Dreier, T.; Lauwereys, M.; Huyck, L.; Van Huysse, J.; Demetter, P.; Steidler, L.; Remaut, E.; et al. Orally administered L. lactis secreting an anti-TNF Nanobody demonstrate efficacy in chronic colitis. Mucosal. Immunol. 2010, 3, 49–56. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить