Выдвинута "бактериальная" гипотеза рака молочной железы

Бактериально-индуцированное воспаление играет роль в патогенезе рака молочной железы

Употребление кисломолочных продуктов, содержащих лактозно-ферментирующие бактерии может помочь снизить риск рака молочной железы

Исследователи утверждают, что одной из причин рака молочной железы может быть воспаление, вызываемое вредными бактериями.

Одной из причин рака молочной железы может быть воспаление, вызванное вредными бактериями, предполагают исследователи. Ученые советуют употреблять натуральные кисломолочные продукты (йогурты), которые содержат полезные бактерии, которые гасят воспаление и которые похожи на бактерии, обнаруженные у кормящих матерей. Их предположение заключается в том, что эти бактерии являются защитными, потому что грудное вскармливание снижает риск развития рака молочной железы. Ученые утверждают, что их идея, пока не доказанная, однако подтверждается имеющимися данными о том, что бактериальное воспаление связано с раком.

Статья в журнале «Медицинские гипотезы» (Medical Hypotheses) написана профессором Джимом Моррисом (Jim Morris) из университетской больницы Morecambe Bay NHS Foundation Trust, доктором Рэйчел Ригби (Rachael Rigby) из медицинского факультета Ланкастерского университета (Lancaster University's Faculty of Health and Medicine) и студентом-медиком Ланкастерского университета Аудей Марвахой (Auday Marwaha).

Исследователи говорят, что: «Существует простое, недорогое потенциальное профилактическое средство; женщины должны ежедневно употреблять натуральный йогурт». Йогурт содержит полезные лактозно-ферментирующие бактерии, обычно встречающиеся в молоке, сходные с микрофлорой, обнаруживаемой в молочных железах матерей.

Доктор Ригби сказала: «Теперь мы знаем, что грудное молоко не стерильно и что лактация изменяет микрофлору груди. «Бактерии, ферментирующие лактозу, обычно находятся в молоке и могут занимать протоки молочной железы у женщин во время кормления грудью и в течение неизвестного периода после кормления грудью».

Их предложение заключается в том, что эти лактозно-ферментирующие бактерии в молочной железе являются защитными, потому что каждый год грудного вскармливания снижает риск рака молочной железы на 4,3%. Несколько других исследований показали, что потребление йогурта связано с уменьшением риска рака молочной железы, что, как предполагают исследователи, может быть связано с вытеснением вредных бактерий полезными бактериями.

В организме человека содержится около 10 миллиардов бактериальных клеток, и хотя большинство из них безвредны, некоторые бактерии создают токсины, которые вызывают воспаление в организме. Хроническое воспаление уничтожает вредные микробы, но также наносит вред организму.

Одним из наиболее распространенных воспалительных состояний является заболевание десен или периодонтит, который уже связан с раком полости рта, пищевода, толстой кишки, поджелудочной железы, простаты и молочной железы.

Исследователи приходят к выводу, что: «На стволовые клетки, которые делятся, чтобы пополнить слизистую оболочку протоков молочной железы, влияет микрофлора, и определенные компоненты микрофлоры, увеличивающие риск развития рака, были показаны в других органах, таких как толстая кишка и желудок.

«Следовательно, подобный сценарий, вероятно, будет происходить в молочной железе, в результате чего резидентная микрофлора влияет на деление стволовых клеток и влияет на риск развития рака».

Об исследовании:

Фон

Иерархическая модель генеза стволовых клеток основана на идее, что число клеточных делений между зиготой и полностью дифференцированными эпителиальными клетками держится близко к минимуму, который логарифмируется к основанию 2 от общего числа клеток, произведенных за всю жизнь человека. Модель предполагает, что упорядоченное развитие делений стволовых клеток требует точного контроля на каждой стадии развития. Если поддерживать упорядоченное прогрессирование, то Рак будет редок. Модель предсказывает, что если упорядоченное развитие иерархии стволовых клеток будет нарушено травмой, изъязвлением или воспалением, то возникнет рак.гипотеза

Гипотеза

Бактериальное воспаление в протоках молочной железы нарушает иерархию стволовых клеток и является причиной рака молочной железы.

Доказательства

Молоко млекопитающих не является стерильным. Он содержит ряд бактерий, выведенных эндогенно энтеро-молочной циркуляцией. Доминирующая флора состоит из бактерий, ферментирующих лактозу. Беременность и кормление грудью снижают риск развития последующего рака молочной железы. Подразумевается, что бактериальная флора, ферментирующая лактозу в молочных протоках, является защитной. Злокачественная и доброкачественная ткань молочной железы содержит бактерии, полученные эндогенно, но исследования до сих пор не выявили специфической флоры, связанной со злокачественностью. Пародонтит связан с раком полости рта, пищевода, толстой кишки, поджелудочной железы, предстательной железы и молочной железы. Патогенные бактерии, вызывающие пародонтит, распространяются эндогенно, вызывая воспаление в других эпителиальных участках. Метаанализ эпидемиологических исследований показывает, что употребление йогурта связано со снижением риска развития рака молочной железы.

Вывод

Гипотеза, хотя и не доказана, подтверждается имеющимися доказательствами. Бактерии, ферментирующие лактозу, защищают, но патогенные бактерии, которые вызывают воспаление, повышают риск рака молочной железы. Потребление йогурта также представляется защитным.

Подробнее:

Гипотеза: бактериально-индуцированное воспаление нарушает упорядоченное развитие иерархии стволовых клеток и играет роль в патогенезе рака молочной железы

Вступление

Распространенность карциномы возрастает как степенная функция возраста с показателем степени около семи. Это наблюдение побудило эпидемиологов в 1950-х и 1960-х годах предложить многоэтапные модели канцерогенеза [1], [2]. Впоследствии молекулярные биологи показали, что множественные попадания были независимыми вредными мутациями в генах, связанных с контролем роста [3], [4], [5]. Даже несмотря на то, что в нашем организме каждый день происходят миллиарды митозов стволовых клеток, вероятность того, что одна стволовая клетка приобретет m-специфические вредные мутации для злокачественных новообразований, достаточно низка, поэтому рак редок почти до конца нашей жизни. Значение m составляет примерно четыре для распространенных видов рака, таких как толстая кишка, легкое, молочная железа и простата [6], [7]. Как только стволовая клетка приобретет специфический набор мутаций, она выйдет из-под контроля и сформирует моноклональную злокачественную опухоль.

Дифференцированные эпителиальные клетки получают из стволовых клеток. Этот процесс наиболее интенсивно изучался в криптах толстой кишки и тонкой кишки [8], [9]. Традиционное мнение состоит в том, что стволовые клетки делятся асимметрично каждые несколько дней. Одна дочерняя клетка становится новой стволовой клеткой, а другая подвергается до 8 последовательных делений, производя до 256 дифференцированных клеток, которые выстилают крипту в течение одного или двух дней, прежде чем они заменяются продуктами следующего деления стволовых клеток. Эта модель, однако, приводит к парадоксу [10]. Мужчины в тысячу раз крупнее мышей и живут в 30 раз дольше. Это означает, что распространенность рака у мужчин должна быть увеличена в 30 раз до мощности m, умноженной в 1000 (т.е. приблизительно на один миллиард) раз выше, чем у мышей. На самом деле распространенность у людей и мышей одинакова, повышаясь у обоих видов до одинакового уровня в конце их соответствующей продолжительности жизни.

Иерархическая модель генеза стволовых клеток принципиально отличается от общепринятой модели генеза стволовых клеток [11], [12], [13], [14], [15]. В иерархической модели все дифференцированные эпителиальные клетки продуцируются менее чем в 60 делениях от зиготы. В результате рак будет редким как у мышей, так и у мужчин, если не нарушить упорядоченное развитие иерархии. Представьте, что зигота проходит 30 последовательных делений, чтобы произвести один миллиард стволовых клеток. Эти стволовые клетки обозначены как поколение А. Каждая стволовая клетка поколения А может производить 256 полностью дифференцированных клеток поколения Y каждый день в течение не менее 100 лет. Процесс включает в себя создание линейной иерархии покоящихся стволовых клеток, которые просыпаются в строгом порядке, чтобы обеспечить окончательно дифференцированные клетки.

Если число клеточных делений между зиготой и полностью дифференцированными клетками меньше 60, тогда рак будет редким. Но если упорядоченное развитие иерархии нарушается и стволовые клетки начинают циклически повторяться каждые несколько дней, тогда риск развития рака возрастет. Воспаление - это один процесс, который может нарушить иерархию, разрушая неподвижные стволовые клетки и окружающие стромальные клетки. Восстановление иерархии, вероятно, будет эффективным в первой половине жизни, но, возможно, менее эффективным во второй половине, поскольку старение ухудшает процесс восстановления.

Ключевым компонентом традиционной модели канцерогенеза является то, что злокачественные опухоли являются моноклональными, поскольку накопление m-специфических мутаций весьма маловероятно, так как только одна, максимум из большого набора стволовых клеток приобретет полный набор. Таким образом, стало неожиданностью, когда группа сэра Николаса Райта в Лондоне, Великобритания, обнаружила, что многие желудочно-кишечные новообразования с самого начала являются олигоклональными [13]. Это наблюдение, однако, соответствует иерархической модели. Упорядоченное развитие иерархии нарушается, многие стволовые клетки начинают ежедневно циклически изменяться, несколько стволовых клеток независимо приобретают мутации для злокачественной опухоли, но выживает только один клон, чтобы произвести инвазивную злокачественную опухоль.

Эти идеи приводят к предсказанию, что у большинства карцином есть локальная причина, при которой травма, изъязвление или воспаление нарушают упорядоченное развитие иерархии и приводят к раку [15]. В этой статье мы рассмотрим, в какой степени эти идеи могут применяться к раку молочной железы. Ланкастерские ученые ранее представили доказательства того, что травма может вызвать рак молочной железы [16], а также предположили, что вирусное воспаление может сыграть свою роль [15]. Но в этой статье мы специально выдвигаем гипотезу о том, что бактериальное воспаление также играет роль в патогенезе некоторых случаев рака молочной железы.

Молоко млекопитающих не стерильно

Человеческое грудное молоко у здоровых женщин содержит бактерии, включая стафилококки, стрептококки, коринебактерии, молочнокислые бактерии, пропионибактерии и бифидобактерии. Эти организмы были продемонстрированы с использованием стандартных методов культивирования. Совсем недавно были проанализированы бактериальная ДНК и РНК в молоке, и эти исследования показали более широкий круг бактерий, включая анаэробы [17], [18], [19].

Анализ бактериальной ДНК и РНК имеет проблемы. Распространено загрязнение, и демонстрация генетического материала не означает, что бактерии жизнеспособны. Не всегда возможно идентифицировать разновидности, и сделать количественное определение. Однако, несмотря на эти проблемы, существует общее мнение, что молоко млекопитающих развивалось в течение миллионов лет, чтобы обеспечить младенца оптимальным питанием и оптимальной микробной флорой. Молоко содержит лактозо-ферментирующие бактерии, которые образуют комменсальную флору в верхнем и нижнем желудочно-кишечном тракте младенца. Кроме того, есть много других бактерий, не только комменсалов, но и патогенных микроорганизмов, в низких дозах, которые стимулируют иммунную систему. Бактерии в молоке переносятся через кровоток с других эпителиальных поверхностей. Они не просто загрязняющие вещества, которые попадают в молоко после его выброса из соска [20], [21], [22], [23], [24].

Молоко от людей, коров, овец и коз содержит аналогичный спектр бактерий, но есть различия по видам, а внутри вида по географии, времени года и продолжительности беременности. Бактерии, ферментирующие лактозу, обычно находятся в молоке и могут занимать протоки молочной железы у женщин во время лактации и в течение неизвестного периода после лактации.

Лактация защищает от рака молочной железы

Эпидемиология рака молочной железы была тщательно изучена [25], [26]. Факторы риска включают возраст, поздний возраст при первом рождении, бездетность, ранний возраст при менархе и поздний возраст при менопаузе. Беременность и лактация являются защитными факторами. В совместном групповом исследовании [27] был проведен метаанализ 50 302 женщин с раком молочной железы и 96 073 контрольной группы. Относительный риск развития рака молочной железы снижался на 4,3% (95% Ди 2,9–5,8%, Р < 0,0001) за каждый год грудного вскармливания и на 7% (95% Ди 5-9%, Р < 0,0001) за каждый год родов. Авторы утверждают, что «По оценкам, совокупная заболеваемость раком молочной железы в развитых странах будет снижена более чем вдвое, с 6,3 до 2,7 на 100 женщин к 70 годам, если бы женщины имели среднее число родов и продолжительность жизни при грудном вскармливании, которое до недавнего времени было распространено в развитых странах».

Флора протоков молочной железы у небеременных женщин

Бактериальный состав асептически собранных тканей молочной железы человека и аспиратов сосков был определен у пациентов с раком молочной железы и доброкачественными заболеваниями молочной железы [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]. Эти исследования были проведены в последние несколько лет с использованием методов секвенирования следующего поколения. Основные выводы:

• Доброкачественные и злокачественные аспираты тканей молочной железы и сосков у пациентов с доброкачественными и злокачественными заболеваниями не являются стерильными.
• Бактериальный состав в ткани молочной железы отличается от флоры кожи и соска, а также от полости рта ребенка. Таким образом, представляется, что бактерии в молочной железе происходят эндогенно из других эпителиальных поверхностей и не происходят непосредственно из кожи вокруг груди или изо рта младенца.
• В некоторых исследованиях спектр бактерий различается между доброкачественными и злокачественными тканями, но между исследованиями, проведенными до сих пор, нет единой картины.
• На этой стадии не существует специфической дисбиотической флоры, которая может быть непосредственно связана с раком или раком in situ, но дальнейшая работа ведется.

Периодонтит

Хронический периодонтит - это вызванное бактериями хроническое воспаление десен, которое приводит к разрушению цемента, который крепко удерживает зубы в их гнездах. Это вызвано рядом бактерий, которые взаимодействуют, чтобы вызвать повреждение тканей. Ключевые патогены, вовлеченные в процесс, включают Porphryomonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum, Treponema denticola, Aggregatibacter actinomycetemcomitans и Tannerella forsythia. Эти организмы вырабатывают различные токсины, которые позволяют им выжить в организме и противостоять иммунному разрушению. Например, P. gingivalis секретирует протеазы gingipain, которые защищают организм от внутриклеточного разрушения. Периодонтит является наиболее распространенной причиной потери зубов в среднем и более позднем возрасте. Это состояние связано с широким спектром хронических состояний, включая старческое слабоумие, атеросклероз, ревматоидный артрит и рак. Последний включает рак желудочно-кишечного тракта, в том числе полости рта, пищевода, желудка и толстой кишки [35]. Существует также связь с раком молочной железы, поджелудочной железы и простаты [36], [37]. Считается, что во всех этих условиях воспаление играет ключевую роль. Воспалительные цитокины высвобождаются в месте воспаления десен и имеют общий эффект. Но гораздо более вероятно, что микроорганизмы изо рта переносятся через кровь в отдаленные места и вызывают прямое разрушение тканей и воспаление. В молочной железе мы предполагаем, что патогенные бактерии непосредственно повреждают эпителиальные клетки и приводят к нарушению иерархии стволовых клеток.

Потребление молочных продуктов и риск рака молочной железы

Zang et al. [38] провели систематический обзор и мета-анализ связи между потреблением молока и раком молочной железы. Они проанализировали 22 проспективных когортных исследования с участием 1566940 участников и пять исследований методом «случай-контроль» с 33372 участниками. Высокое и умеренное потребление молочных продуктов значительно снижало риск рака молочной железы по сравнению с низким потреблением молочных продуктов (ОР 0,9 (95% ДИ 0,83–0,98) и 0,94 (95% ДИ (0,91–0,98) соответственно). Высокое потребление превышало 600 г в день, скромное было 400–600 г и низкое - менее 400 г. В пересчетах использовались оценки: одна порция равна 200 г, одна чашка - 237 г, а один стакан - 200 г. Анализ в подгруппах показал, что йогурт (ОЛР 0,91, 95% ДИ 0,83–0,99) и молочные продукты с низким содержанием жира (ОР 0,85, 95% ДИ 0,75–0,96) снижали риск развития рака молочной железы, но другие молочные продукты этого не делали.

Dong et al. [39] также провели метаанализ проспективных когортных исследований связи между потреблением молока и раком молочной железы. Они проанализировали 18 проспективных когортных исследований с 24187 случаями и 1063471 участником. Очевидно, что этот анализ значительно отличается от анализа, проведенного Zang et al. [38]. Они нашли по существу аналогичные результаты. Относительный риск рака молочной железы при самом высоком потреблении молочной пищи по сравнению с самым низким был 0,85 (95% ДИ 0,76–0,95). Для потребления молока относительный риск составил 0,91 (95% ДИ 0,8–1,02). Существовала значительная взаимосвязь доза-реакция общей молочной пищи, но не молока, с риском развития рака молочной железы.

Обсуждение

Идея о том, что мутагенные бактерии могут вызывать рак, не нова. Действительно, уже давно существует подозрение, что бактериальная флора толстой кишки играет определенную роль в патогенезе рака толстой кишки [40]. Количество стволовых клеток и митозов стволовых клеток в тонкой кишке больше, чем в толстой кишке, но рак гораздо чаще встречается в толстой кишке. Кроме того, бактериальный дисбактериоз часто называют причиной язвенного колита, который является предраковым состоянием.  Совсем недавно получила внимание Fusobacterium nucleatum (палочка Плаута) - вид грамотрицательных анаэробных неспорообразующих веретенообразных бактерий. Fusobacterium nucleatum – это доминирующий вид среди бактерий зубного налета человека. Fusobacterium nucleatum обычно встречаются во рту, генитальном тракте, желудочно-кишечном тракте, верхних дыхательных путях – ред.). Эта бактерия постоянно ассоциируется как с язвенным колитом, так и с раком толстой кишки [41]. Этот организм может проникать в эпителиальные клетки и ингибировать механизмы контроля роста. Однако лучшим доказательством, связывающим бактерии с раком, является Helicobacter pylori [42], которая является общепринятой причиной как аденокарциномы желудка, так и лимфомы желудка. H. pylori прикрепляются к поверхности эпителиальных клеток желудка и повреждают их плотные соединения, так что бактерии находятся в прямой неразрывной связи с тканями желудка (то есть водорастворимые молекулы могут пассивно диффундировать между бактериями и клетками слизистой оболочки желудка).

Взаимосвязь между бактериальной флорой толстой кишки и слизистой оболочкой толстой кишки была тщательно исследована как у мышей, так и у мужчин [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47] , [48], [49]. Бактерии необходимы для хозяина, чтобы развить полный репертуар иммунитета и способны вызывать как воспаление, так и толерантность, предположительно, чтобы способствовать их собственному выживанию и защищать свою нишу. Бактерии могут включать и выключать экспрессию клеточных генов на геномном уровне. Бактериальные продукты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, модулируют эпигенетическое программирование клеток посредством (де) метилирования и (де)ацетилирования ДНК [43], [44]. Это может привести к чрезмерной экспрессии онкогенных или недостаточной экспрессии противораковых, например антиапоптотических, генов в специфическом микроокружении опухоли. Инфекционные агенты могут также использовать иммуносупрессивные пути, чтобы способствовать их выживанию. Одним из таких путей является индукция индоламин-2,3 диоксигеназы (IDO) [45]. IDO активируется при раке, и высокая экспрессия связана с плохим прогнозом [46], [47], поскольку раковые клетки защищены от противоракового иммунитета [50]. Это сложное взаимодействие бактерий, эпителиальных клеток и иммунного ответа может затем привести к мутациям в стволовых клетках. Но рак является следствием накопления мутаций в стволовых клетках в течение длительного периода времени, и это не может произойти, если поддерживается строгий контроль иерархии. Это просто потому, что любые мутации, которые образуются в стволовых клетках, будут потеряны через несколько дней, когда, когда будут потеряны стволовая клетка и ее потомство. Таким образом, механизм, предложенный в этой статье, заключается в том, что бактерии, вызывающие рак, вызывают воспаление, которое приводит к разрушению стволовых клеток и окружающих стромальных клеток. Если восстановление не удается и стволовые клетки начинают цикл, бактерии могут вызвать накопление мутаций в стволовых клетках. Но если цикл стволовых клеток превышает 60 делений, генетическая нестабильность будет иметь место даже при отсутствии бактериального индуцированного мутагенеза. Эта модель подходит для неоплазии, вызванной H. pylori, потому что бактерии более склонны вызывать воспаление, если они находятся в прямой связи с иммунной системой. Модель также соответствует предполагаемой роли F. nucleatum в неоплазии толстой кишки, поскольку этот организм также способен проникать в эпителиальные клетки.

Ключевой концепцией этой модели является то, что бактерии вызывают рак, мешая упорядоченному развитию иерархии стволовых клеток, и это включает локальное разрушение стволовых клеток и окружающих стромальных клеток локально индуцированным воспалением. Но как только иерархия нарушена, бактерии могут влиять на последующее развитие рака различными способами, как указано выше. Кроме того, бактерии могут находиться в непосредственном контакте с аберрантными клетками или могут действовать из более отдаленных мест. В частности, имеются доказательства того, что состав микробной флоры может влиять на прогрессирование опухоли и реакцию на химиотерапию [48], [49]. Бактерии, вызывающие рак, могут также вызывать толерантность и тем самым защищать диспластические и злокачественные клетки от иммунного отторжения.

Грудные протоки не стерильны [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]. После беременности и кормления грудью у них будет флора, в которой преобладают бактерии, ферментирующие лактозу. По-видимому, это защищает от развития рака [25], [26], [27]. Тем не менее, процесс транспортировки бактерий между эпителиальными поверхностями, по-видимому, продолжается после беременности и протоки приобретают другую флору с течением времени [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]. Бактерии попадают в организм с пищей, водой и вдыхаемым воздухом. Таким образом, начальный резервуар бактерий находится между некератинизированным слоистым плоским эпителием полости рта, ротоглотки и пищевода. Один путь проходит через желудок в тонкий, а затем в толстый кишечник, но многие бактерии уничтожаются желудочной кислотой. Другой путь - через кровь к другим эпителиальным поверхностям, и это, по-видимому, гораздо более распространено, чем предполагалось ранее.

Преходящая бактериемия, вызванная пероральным альфа-гемолитическим стрептококком, была распознаваемой в течение многих лет. Это является причиной подострого бактериального эндокардита. [51], [52]. Но совсем недавно была определена роль патогенных бактерий полости рта в возникновении пародонтитов [35], [36]. Ряд патогенов, включая Porphrymonas gingivalis, проникают в ткани вокруг зубов и вызывают разрушение цементного камня, который прочно удерживает зубы в их гнездах. Патогены присутствуют внутри и между клетками плоского эпителия и в мягких тканях, прилегающих к цементу. Низкосортное воспаление на протяжении многих лет приводит к ретракции десен и в конечном итоге к потере зубов. Эти патогенные бактерии транспортируются через кровь к другим участкам, где они также инициируют низкосортное воспаление. Периодонтит связан с болезнью Альцгеймера, атеросклерозом и карциномой в нескольких местах, включая грудь и поджелудочную железу. Ткани молочной железы редко проявляют выраженное хроническое воспаление, как это наблюдается при язвенном колите и ассоциированном с H. pylori гастрите. Но воспаление низкой степени, вызванное такими организмами, как P. gingivalis, не будет клинически очевидным. Эти организмы, однако, инвазивны и могут нарушить иерархию стволовых клеток в молочной железе.

Карцинома молочной железы in situ представляет собой олигоклональную пролиферацию потенциально злокачественных клеток. Клетки являются явно ненормальными, как оценивается с помощью микроскопии, и это должно быть очевидно для иммунной системы. Почему клетки не устранены? Возможно, потому, что бактерии, вызвавшие эту проблему, все еще присутствуют и все еще вызывают определенную степень толерантности. Идея о том, что бактериально индуцированное воспаление вызывает рак, а бактериально индуцированная толерантность впоследствии защищает аберрантные клетки от отторжения, заслуживает серьезного рассмотрения [53]. Действительно, есть данные, что дисбиоз у мышей способствует инвазии и метастазированию рака молочной железы, и это может действовать через механизм толерантности.

Иерархическая модель генеза стволовых клеток прямо предсказывает, что травма и бактериальное воспаление вызовут рак. Кажется, что есть веские доказательства в поддержку этой идеи в отношении рака молочной железы.

Кроме того, существует простое и недорогое потенциальное профилактическое средство, которое заключается в ежедневном употреблении женщинами натурального пробиотического йогурта [54]. Бактерии, ферментирующие лактозу, способны вытеснять патогенные бактерии, вызывающие периодонтит, как в полости рта, так и в молочной железе. Также возможно, что кисломолочный пробиотический продукт может полностью изменить карциному протоков in situ, если бактерии, вызывающие толерантность, могут быть вытеснены.

Источник: A.K. Marwaha, J.A. Morris, R.J. Rigby. Hypothesis: Bacterial induced inflammation disrupts the orderly progression of the stem cell hierarchy and has a role in the pathogenesis of breast cancer. Medical Hypotheses, 2020

По теме см. также:

• Индолпропионовая кислота, метаболит микробиома, как цитостатик при раке молочной железы
• Нездоровый кишечник способствует распространению рака молочной железы
• Рак молочной железы и его связь с микробиотой

Литература

1. P. Armitage, R. Doll The age distribution of cancer and a multi-stage theory of carcinogenesis Br J Cancer, 8 (1954), pp. 1-12
2. R. Doll The age distribution of cancer: implications for models of carcinogenesis J R Stat Soc Ser A Stat Soc, 134 (1971), pp. 133-166
3. J. Paul Oncogenes J Pathol, 143 (1984), pp. 1-10
4. R.A. Weiss, C.J. Marshall DNA in medicine Oncogenes Lancet, 2 (1984), pp. 1138-1142
5. A.R. Green, J.A. Wyke Anti-oncogenes. A subset of regulatory genes involved in carcinogenesis? Lancet, 2 (1985), pp. 475-477
6. J.A. Morris A mutational theory of leukaemogenesis J Clin Pathol, 42 (1989), pp. 337-340
7. J.A. Morris A mutational model of carcinogenesis Anticancer Res, 11 (1991), pp. 1731-1734
8. C.S. Potten, M. Loeffler Stem cells: attributes, cycles, spirals, pitfalls and uncertainties. Lessons for and from the crypt Development, 110 (1990), pp. 1001-1020
9. E.D. Williams, A.P. Lowes, D. Williams, G. WilliamsA stem cell niche theory of intestinal crypt maintenance based on a study of somatic mutation in colonic mucosa Am J Pathol, 141 (1992), pp. 773-776
10. R. Peto Epidemiology, multistage models, and short-term mutagenicity tests Int J Epidemiol, 45 (2016), pp. 621-637
11. J.A. Morris Stem cell kinetics and intestinal cancer Anticancer Res, 14 (1994), pp. 2073-2076
12. J.A. Morris The kinetics of epithelial cell generation: its relevance to cancer and ageing  J Theor Biol, 199 (1999), pp. 87-95
13. J.A. Morris The hierarchical model of stem cell genesis explains the man mouse paradox, Peto's paradox, the red cell paradox and Wright's enigma Med Hypotheses, 83 (2014), pp. 713-717
14. I. Derényi, G.J. Szöllősi Hierarchical tissue organization as a general mechanism to limit the accumulation of somatic mutations Nat Commun, 8 (2017), p. 14545
15. N.M. Begum, J.A. Morris Solutions to peto's paradox and to wright's enigma have implications for cancer prevention  JOJ Immuno Virology, 1 (2017), p. 7
16. J.E. Rigby, J.A. Morris, J. Lavelle, M. Stewart, A.C. Gatrell Can physical trauma cause breast cancer? Eur J Cancer Prev, 11 (2002), pp. 307-311
17. R. Martin, S. Langa, C. Reviriego, E. Jimenez, M.L. Marin, J. Xaus, et al. Human milk is a source of lactic acid bacteria for the infant gut J Pediatr, 143 (2003), pp. 754-758
18. M.F. Fernandez, I. Reina-Perez, J.M. Astorga, et al. Breast cancer and its relationship with the microbiota Int J Environ Res Public Health, 15 (2018)
19. J.M. RodriguezThe origin of human milk bacteria: is there a bacterial entero-mammary pathway during late pregnancy and lactation? Adv Nutr, 5 (2014), pp. 779-784
20. A. Boix-Amoros, M.C. Collado, A. Mira Relationship between milk microbiota, bacterial load, macronutrients, and human cells during lactation Front Microbiol, 7 (2016), p. 492
21. E. Biagi, S. Quercia, A. Aceti, et al. The bacterial ecosystem of mother's milk and infant's mouth and gut Front Microbiol, 8 (2017), p. 1214
22. P.W. Chen, Y.L. Lin, M.S. HuangProfiles of commensal and opportunistic bacteria in human milk from healthy donors in Taiwan J Food Drug Anal, 26 (2018), pp. 1235-1244
23. T. Obermajer, L. Lipoglavsek, G. Tompa, et al. Colostrum of healthy Slovenian mothers: microbiota composition and bacteriocin gene prevalence PLoS One, 10 (2014), Article e0123324
24. M. Taghizadeh, M. Mirlohi, F. Poursina, et al. The influence of impact delivery mode, lactation time, infant gender, maternal age and rural or urban life on total number of Lactobacillus in breast milk Isfahan – Iran Adv Biomed Res, 4 (2015), p. 141
25. J.L. Kelsey, P.L. Horn-Ross Breast cancer: magnitude of the problem and descriptive epidemiology Epidemiol Rev, 15 (1993), pp. 7-16
26. L. Lipworth Epidemiology of breast cancer Eur J Cancer Prev, 4 (1995), pp. 7-30
27. Collaborative group on Hormonal Factors in Breast Cancer Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease Lancet, 360 (2002), pp. 187-195
28. C. Xuan, J.M. Shamonki, A. Chung, et al. Microbial dysbiosis is associated with human breast cancer PLoS One, 9 (2014), Article e83744
29. A.A. Chan, M. Bashir, M.N. Rivas, et al. Characterization of the microbiome of nipple aspirate fluid of breast cancer survivors Sci Rep, 6 (2016), p. 28061
30. T.J. Hieken, J. Chen, T.L. Hoskin, et al. The microbiome of aseptically collected human breast tissue in benign and malignant disease Sci Rep, 6 (2016), p. 30751
31. C. Urbaniak, G.B. Gloor, M. Brackstone, L. Scott, M. Tangney, G. ReidThe microbiota of breast tissue and its association with breast cancer Appl Environ Microbiol, 82 (2016), pp. 5039-5048
32. H. Wang, J. Altemus, F. Niazi, et al. Breast tissue, oral and urinary microbiomes in breast cancer Oncotarget, 8 (2017), pp. 88122-88138
33. L. Costantini, S. Magno, D. Albanese, et al. Characterization of human breast tissue microbiota from core needle biopsies through the analysis of multi hypervariable 16S-rRNA gene regions Sci Rep, 8 (2018), p. 16893
34. S. Banerjee, T. Tian, Z. Wei, et al. Distinct microbial signatures associated with different breast cancer types Front Microbiol, 9 (2018), p. 951
35. A. Hoare, C. Soto, V. Rojas-Celis, D. Bravo Chronic inflammation as a link between periodontitis and carcinogenesis Mediators Inflamm, 2019 (2019), p. 14
36. O. Dizdar, M. Hayran, D.C. Guven, et al. Increased cancer risk in patients with periodontitis Curr Med Res Opin, 33 (2017), pp. 2195-2200
37. C.S. Sfreddo, J. Maier, S.C. De David, C. Susin, C.H.C. Moreira Periodontitis and breast cancer: a case-control study Commun Dent Oral Epidemiol, 45 (2017), pp. 545-551
38. J. Zang, M. Shen, S. Du, T. Chen, S. Zou The association between dairy intake and breast cancer in western and Asian populations: a systematic review and meta-analysis J Breast Cancer, 18 (2015), pp. 313-322
39. J.Y. Dong, L. Zhang, K. He, L.Q. Qin Dairy consumption and risk of breast cancer: a meta-analysis of prospective cohort studies Breast Cancer Res Treat, 127 (2011), pp. 23-31
40. J.C. Arthur, C. Jobin The complex interplay between inflammation, the microbiota and colorectal cancer Gut Microbes, 4 (2013), pp. 253-258
41. F.M. Shang, H.L. Liu Fusobacterium nucleatum and colorectal cancer: a review World J Gastrointest Oncol, 10 (2018), pp. 71-81
42. R.M. Peek Jr., M.J. Blaser Helicobacter pylori and gastrointestinal tract adenocarcinomas Nat Rev Cancer, 2 (1) (2002), pp. 28-37
43. K. Takahashi, Y. Sugi, K. Nakano, et al. Epigenetic control of the host gene by commensal bacteria in large intestinal epithelial cells J Biol Chem, 286 (2011), pp. 35755-35762
44. C.A. Thaiss, M. Levy, T. Korem, et al. Microbiota diurnal rhythmicity programs host transcriptome oscillations Cell, 167 (1495–510) (2016), Article e12
45. E.J. Shaw, E.E. Smith, J. Whittingham-Dowd, M.D. Hodges, K.J. Else, R.J.Rigby Intestinal epithelial suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) impacts on mucosal homeostasis in a model of chronic inflammation Immun Inflamm Dis, 5 (2017), pp. 336-345
46. D.H. Munn, A.L. Mellor IDO in the tumor microenvironment: inflammation, counter-regulation, and tolerance Trends Immunol, 37 (2016), pp. 193-207
47. Y. Tanizaki, A. Kobayashi, S. Toujima, et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase promotes peritoneal metastasis of ovarian cancer by inducing an immunosuppressive environment Cancer Sci, 105 (2014), pp. 966-973
48. J.L. Round, S.K. Mazmanian The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease Nat Rev Immunol, 9 (2009), pp. 313-323
49. S. Rakoff-Nahoum, R. Medzhitov Regulation of spontaneous intestinal tumorigenesis through the adaptor protein MyD88 Science, 317 (2007), pp. 124-127
50. A. Dzutsev, J.H. Badger, E. Perez-Chanona, S. Roy, R. Salcedo, C.K. Smith, et al. Microbes and cancer Annu Rev Immunol, 35 (1) (2017), pp. 199-228
51. J.A. Morris, L.M. Harrison, J. Biswas, D.R. Telford Transient bacteraemia: a possible cause of sudden life threatening events Med Hypotheses, 69 (2007), pp. 1032-1039
52. C.C. Okell, S.D. Elliott Bacteriaemia and oral sepsis with special reference to the aetiology of subacute endocarditis Lancet (1935), pp. 869-872
53. C. Buchta Rosean, R.R. Bostic, J.C.M. Ferey, et al. Preexisting commensal dysbiosis Is a host-intrinsic regulator of tissue inflammation and tumor cell dissemination in hormone receptor-positive breast cancer Cancer Res, 79 (14) (2019), pp. 3662-3675
54. J.A. Morris Optimise the microbial flora with milk and yoghurt to prevent disease Med Hypotheses, 114 (2018), pp. 13-17