Взаимосвязь между диетическим дисбиозом и остеоартритом кисти

Остеоартрит кисти и кишечный дисбактериоз

На рисунке: а) узелки Бушара заметны на средних суставах пальцев правой руки; б) в результате остеоартрита кисти верхние суставы пальцев стали более крупными (узелки Гебердена).

Перекрестный разговор между диетическим дисбиозом и остеоартритом кисти

Резюме

Остеоартрит кисти (ОА) - дегенеративное заболевание суставов, которое приводит к боли и инвалидности. Недавние исследования сосредоточены на роли ожирения и метаболического синдрома в индуцировании или ухудшении поражения суставов у пациентов с остеоартритом кисти, предполагая, что хроническое системное воспаление низкой степени может представлять собой возможный связующий фактор. Микробиом кишечника играет важную метаболическую роль, которая, помимо других важных функций, является фундаментальной для развития иммунной системы. Дисбактериоз кишечной микробиоты может способствовать метаболическому синдрому и слабому воспалению - двум важным компонентам начала и развития ОА кистей рук. Целью этого повествования является обзор недавней литературы о возможном вкладе дисбактериоза в начало и прогрессирование ОА, а также обсуждение важности дисбактериоза кишечника для общего состояния здоровья и болезни.

Примечание редактора

Остеоартрит кисти. Краткие сведения.

Остеоартрит кисти приводит к отеку, боли и иногда образованию кист в суставах пальцев (особенно в дальних).

Остеоартрит приводит к разрастанию костей над дальними (узелки Гебердена) и средними суставами пальцев (узелки Бушара). Эти суставы и основание большого пальца теряют подвижность и иногда становятся болезненными. Обычно поражение не затрагивает лучезапястный сустав и суставы между пальцами и кистью. Пораженные суставы могут смещаться.

Узелки Гебердена и Бушара (см. рис вверху) - это твердые костные выступы, которые возникают при деформирующем артрозе пальцев. Их образовывают краевые остеофиты - разрастания костной ткани, при помощи которых организм пытается защитить больной сустав от разрушения. Также они могут быть следствием метаболической патологии (из-за чего их часто ошибочно называют «отложениями солей»). При разрастании узелков пальцы могут искривляться внутрь, оставаться полусогнутыми в спокойном состоянии.

Диагностика остеоартрита кистей рук основана на результатах осмотра. Деформация также может быть обнаружена в результате рентгенологического обследования.

Для исключения ревматоидного артрита и других типов артрита назначают анализы крови для выявления признаков воспаления. У людей с остеоартритом эти анализы почти всегда отрицательны.

Лечение остеоартрита кистей рук может включать упражнения на диапазон движений в теплой воде для облегчения боли во время занятий и для сохранения максимальной гибкости в суставе, покой, периодическое шинирование для профилактики деформации и прием анальгетиков или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для снятия боли и отека.

Время от времени в суставы с сильным поражением требуется вводить кортикостероиды, что позволит снять боль и увеличить диапазон движений.

Иногда, при запущенном остеоартрите и отсутствии эффективности других средств лечения, проводят хирургическое вмешательство для хирургической реконструкции или сращения сустава. Чаще всего хирургическое вмешательство при остеоартрите требуется для лечения сустава у основания большого пальца.

1. Введение

Остеоартрит (ОА) - гетерогенное заболевание сложной этиологии, часто связанное со старением, травмами, генетической предрасположенностью и метаболической дисфункцией, связанной с ожирением [1,2]. Несмотря на сложное определение, мало что известно о механизмах, лежащих в основе патофизиологии болезни, и, следовательно, ОА является растущим бременем для общественного здравоохранения: распространенность болезни резко возрастает (+ 35% в период с 1990 по 2015 г.), поэтому ОА был классифицирован как неинфекционное заболевание, вызывающее самые высокие показатели стандартизованных по возрасту лет жизни с поправкой на инвалидность (DALY) [3]. Может показаться разумным интерпретировать эти наблюдения как следствие старения населения мира, однако одна только эта причина не дает полного объяснения этих повышенных показателей [4]. ОА кистей рук является наиболее распространенной формой заболевания [5], но все же существует огромный разрыв между руководящими принципами по его ведению и действующими стандартами лечения [6,7,8]. Такой разрыв может быть результатом ограниченного количества научно обоснованных знаний о специфической патофизиологии ОА кисти, задействованных молекулярных механизмах и о том, как она отличается от ОА в других суставных участках.

ОА кисти является гетерогенным заболеванием, часто затрагивающим несколько суставов, и может иметь различные (но иногда перекрывающиеся) паттерны поражения суставов: например, ОА межфаланговых суставов (IPJ) и / или первого запястно-пястного сустава (CMCJ). У женщин преобладает кистевой ОА. Клинические проявления болезни часто начинаются в период перименопаузы, вызывая суставную боль, жесткость, отек и ограничение функции, иногда столь же серьезные, как при ревматоидном артрите [9]. С заболеваемостью и прогрессированием ОА кисти связаны несколько факторов, а именно ожирение и метаболический синдром [10]. Однако патофизиологические пути все еще плохо изучены из-за барьеров, которые исследователи обнаруживают при изучении патогенеза ОА рук. Во-первых, доступ исследователей к пораженным тканям ограничен, а количество тканей, полученных для молекулярного анализа, невелико. Во-вторых, не существует животных моделей ОА кисти. Важный вопрос, который необходимо решить, заключается в том, имеет ли ОА кисти аналогичные патогенные пути с ОА в других суставах, а именно воспаление, вызванное метаболическим синдромом и которому способствует дисбактериоз, как указано Европейским обществом клинических и экономических аспектов остеопороза, остеоартрита и скелетно-мышечной системы. Заболевания (ESCEO) [11].

2. Патогенез ОА кисти - современные данные

Активация врожденной иммунной системы может участвовать в инициации и сохранении ОА [12], включая ОА рук. Активация врожденной иммунной системы может быть вовлечена в инициацию и увековечение ОА [12], включая ОА рук. Эта активация, по-видимому, включает в себя ассоциированный с макрофагами воспалительный ответ [13], активацию toll-подобных рецепторных путей (TLR) [14], факторов комплемента [15] и активацию пути свертывания крови (внутреннего эффектора врожденного иммунитета) [16]. Тем не менее изучение механизмов, участвующих в развитии ОА кисти, затруднено по причинам, упомянутым выше: ограниченный доступ к больным тканям и отсутствие животных моделей ОА кисти. Следовательно, до сих пор неясно, имеет ли рука аналогичные патогенные пути с ОА в других суставных участках.

Имеются данные, позволяющие предположить участие механической нагрузки в развитии остеоартрита кисти, в основном из-за большей распространенности заболевания в доминирующей руке по сравнению с недоминантной рукой [17]. Механическая нагрузка влияет на биодоступность факторов роста, воспаление и разрушение матрикса [18]. Воспаление само по себе также, по-видимому, является частью патофизиологии заболевания [19], как и для других суставных участков ОА. При ОА кисти был охарактеризован широкий спектр воспалительных маркеров, дающих представление о развитии заболевания [20,21]. К ним относятся, в частности, С-реактивный белок, цитокины жировой ткани (например, адипонектин, резистин и висфатин) и маркеры гомеостаза хряща или кости (например, коллаген II типа). При сравнении радиологических оценок эрозивного и неэрозивного ОА кисти со здоровым контролем, уровни резистина и висфатина были значительно выше у пациентов с ОА кисти (как эрозивным, так и неэрозивным), чем в здоровой группе контроля. В том же исследовании висфатин был значительно выше при эрозивном ОА кисти по сравнению с неэрозивным ОА кисти или контролем [21]. Кроме того, в недавнем небольшом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ), проведенном у 18 пациентов, уровень сывороточного интерлейкина-1 (IL-1) был связан с потерей функции кисти и радиологическими эрозиями [22]. Хотя эти исследования показывают, что разные профили биомаркеров могут идентифицировать разную степень тяжести ОА кисти, текущая характеристика биомаркеров при ОА кисти ограничена и остается плохо изученной. В отличие от других суставов, ранняя воспалительная фаза ОА кисти, по-видимому, предшествует ремоделированию кости [23]. Другими специфическими характеристиками ОА кисти являются тесная взаимосвязь между наследуемостью и распространенностью заболевания (ОА руки имеет самую высокую предполагаемую наследуемость среди всех типов ОА (примерно 60%) [24]), а также тот факт, что симптомы часто возникают во время менопаузы. [25], предполагая роль половых гормонов в патогенезе заболевания.

3. Взаимосвязь между ОА и ожирением

Ожирение было хорошо описано как один из основных факторов риска ОА в суставах, несущих нагрузку, таких как коленные и тазобедренные суставы [26,27,28], но данные свидетельствуют о том, что эта взаимосвязь не ограничивается повышенным биомеханическим эффектом, вызванным ожирением. Люди с избыточным весом и ожирением также имеют повышенный риск развития остеоартрита на руках [28], предполагая, что системные факторы также могут быть вовлечены в эту взаимосвязь. Действительно, чрезмерное ожирение, особенно висцеральное ожирение, и связанная с ним метаболическая перегрузка приводят к порочному кругу хронического воспаления низкой степени [29] - хорошо известной особенности патофизиологии ОА, часто предшествующей аберрантному метаболизму суставной ткани и нескольким анатомическим особенностям и / или физиологическим нарушениям [1]. Воспаление слабой степени у пациентов с ОА широко распространено как локально, так и, при генерализованном поражении суставов, системно [30]. В конечном итоге этот сценарий приводит к потере нормальной функции суставов [1]. В соответствии с этим, некоторые авторы предполагают, что растущая распространенность ОА, включая наиболее распространенный ОА кистей рук, вероятно, является результатом параллельного увеличения показателей ожирения и хронического метаболического воспаления (метафламмации), чему способствует малоподвижный и скудный с точки зрения питания образ жизни [31].

Примечательно, что саркопения, то есть потеря мышечной массы и силы или физической функции, синергетически усугубляет побочные эффекты ожирения у пожилых людей, включая ОА [32]. Интересно, что хотя положительный эффект упражнений при ОА тазобедренных и коленных суставов был задокументирован, влияние упражнений на ОА рук остается неопределенным. Недавний метаанализ клинических исследований, в которых сравнивались терапевтические упражнения и отсутствие упражнений на руке ОА, пришел к выводу, что существуют только низкокачественные доказательства, показывающие небольшое благотворное влияние упражнений на боль в руке, функцию и жесткость суставов пальцев [33]. В этом метаанализе количество выбранных исследований было небольшим (пять клинических испытаний), количество участников было ограниченным, а доверительные интервалы были широкими для исходов, таких как боль, функция и жесткость суставов. Действительно, есть доказательства, подтверждающие отрицательную роль ОА кисти в силе хвата [34], но противоположная взаимосвязь - роль силы хвата в развитии ОА кисти - не изучалась.

Дисбактериоз кишечника, связанный с ожирением

Микробиом кишечника сильно различается от человека к человеку, а также очень динамичен, находясь под влиянием нескольких факторов, таких как возраст, география [35], гормоны [36] и, что наиболее важно, диета [37].

Исследования потенциального перекрестного взаимодействия между ожирением и микробиомом кишечника начались более десяти лет назад [38], и появилась хорошо установленная взаимосвязь между метаболическими нарушениями, связанными с ожирением, и дисбактериозом кишечника [39,40,41]. Наиболее хорошо изученные пути в этой связи включают метаболиты бактериального происхождения [42,43,44] и метаболизм желчных кислот [45,46]. Повышенное соотношение Firmicutes к Bacteroides, наблюдаемое у лиц с ожирением и животных моделей ожирения (мыши ob / ob), вызывает более высокую продукцию биологически активных метаболитов, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) из растворимых пищевых волокон (например, фруктанов) и резистентного крахмала, что приводит к увеличению сбора энергии из неперевариваемых углеводов [24, 25]. Следовательно, в печени может происходить больший адипогенез. Исследования, проведенные на животных моделях ожирения, принесли аналогичные доказательства на протяжении многих лет: диета с высоким содержанием жиров изменяет состав микробиоты кишечника мышей, снижая уровни некоторых грамположительных и грамотрицательных видов [47]. У мышей без микробиоты кишечника, которых кормят высокожировой пищей, не развивается воспаление [48]. Более того, модуляция микробиома кишечника у мышей, перенесших микробиом-индуцированный метаболический синдром (MetS) из-за чрезмерного воздействия антибиотиков, ослабляла повреждение хряща [49].

На сегодняшний день ведущие теории о механизмах, связывающих микробиом кишечника с метаболическими нарушениями, включают изменения в молекулярных сигнальных молекулах, высвобождаемых бактериями при контакте с местной тканью или удаленными органами, такими как мозг (ось кишечник-мозг). Бактерии и их метаболиты могут воздействовать на мозг напрямую через стимуляцию блуждающего нерва или косвенно через иммунно-нейроэндокринные механизмы [50]. Блуждающий нерв передает информацию от энтерального содержимого к одиночному тракту ядра, где информация затем распределяется в гипоталамус, регулируя аппетит, потребление пищи и расход энергии. Активация блуждающего нерва частично зависит от секреции энтероэндокринными клетками таких химических сигналов, как кишечный пептид YY (PYY), глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) и CCK [50]. Кроме того, микробиом кишечника может стимулировать перепрограммирование экспрессии генов в толстой кишке [51]. Фактор ожирения, индуцированный голоданием (Fiaf), ингибитор циркулирующей липопротеинлипазы (LPL), экспрессия которого обычно подавляется в эпителии кишечника микробиотой, играет центральную роль в метаболизме триглицеридов [52], подавляя продукцию LPL в жировой ткани и модулируя окисление жирных кислот. Определенные компоненты микробиоты могут подавлять Fiaf в кишечном эпителии и потенциально стимулировать набор веса хозяина, нарушая метаболизм триглицеридов и способствуя накоплению жира [53].

Учитывая знания о вкладе дисбактериоза в ожирение и связанные с ним метаболические нарушения, разумно полагать, что существует связь между кишечной микробиотой и другими хроническими воспалительными состояниями, такими как ОА.

4. Воспалительные механизмы, вызываемые дисбактериозом кишечника.

Многочисленные факторы риска, которые являются общими для дисбактериоза кишечника и ОА (например, старение, пол, ожирение), и потенциальное участие дисбактериоза кишечника в аутоиммунных, провоспалительных заболеваниях суставов (например, ревматоидном артрите) [54], предполагают возможная роль микробиоты кишечника в патогенезе ОА, при этом ОА кисти менее изучен, но потенциально сильно зависит от этих отношений.

Некоторые авторы пытались объяснить участие микробиоты кишечника или, более конкретно, продуктов ее метаболизма в развитии ОА [11].

4.1. Метаболическая эндотоксемия

Липополисахарид (ЛПС, также известный как эндотоксин) является провоспалительным компонентом внешней мембраны грамотрицательных бактерий, высвобождающимся в постоянно продуцируемых везикулах. Эти везикулы внешней мембраны содержат белки, нечувствительные к протеазам, что позволяет предположить, что они могут системно транспортировать молекулы через биологические жидкости и доставлять их концентрированным образом [55]. Воспаление слабой степени, часто встречающееся при ожирении и ОА, может быть результатом абсорбции ЛПС в кишечнике [56]. ЛПС связывается со своим рецептором распознавания образов, TLR4 [57], экспрессирующимся на клеточной поверхности моноцитов и других иммунных клеток, а также с различными другими типами клеток, такими как скелетные мышцы, жировая ткань и печень [58,59,60]. Связывание с TLR4 вызывает активацию врожденной иммунной системы посредством передачи сигналов CD14 [61], которая играет роль в патогенезе ОА, как описано ранее в этом обзоре. У здоровых людей экспрессия TLR увеличивается при ОА, и эта активация приводит к повышенным уровням ядерного фактора «каппа-би» (NF-κB) [62]. Известно, что повышенные уровни NF-κB вызывают в активированных клетках суставов выработку катаболических цитокинов и хемокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин 1-бета (IL-1β), IL-6, активатор рецептора NFκ-B, который в свою очередь может увеличивать продукцию матриксных металлопротеиназ (MMPs), уменьшать синтез коллагена и протеогликанов и дополнительно усиливать активацию NF-κB. В конечном итоге это приводит к вторичному воспалению тканей [63]. Более того, макрофаги и нейтрофилы, активируемые ЛПС, синтезируют свободные радикалы, что приводит к повреждению тканей [64]. По сравнению с обычной диетой, диета с высоким содержанием жиров значительно снижает количество грамположительных Bifidobacterium spp., которые связаны со снижением уровней ЛПС в кишечнике [65]. С другой стороны, введение пребиотической клетчатки в рацион с высоким содержанием жиров специфически увеличивает количество бифидобактерий и снижает уровень ЛПС в плазме крови по сравнению с неполноценной диетой с высоким содержанием жиров [66]. Примечательно, что многие из механизмов, которые в настоящее время идентифицированы как играющие роль в патогенезе ОА, перекрываются с иммуноактивирующими функциями липополисахарида.

Щелочная фосфатаза (AP), являющаяся хранителем врожденных реакций иммунной системы, по-видимому, играет важную роль в модуляции воспалительного эффекта ЛПС, который, как полагают, участвует в патогенезе ОА, по крайней мере на животных моделях заболевания [67]. Как эктофосфатаза, AP действует внеклеточно, дефосфорилируя и, следовательно, детоксифицируя фрагменты, вызывающие воспаление (ITMs - inflammation triggering moieties) из внешних и внутренних источников. ЛПС - это известный ITM из внутреннего источника (микробиота), и он является целью дефосфорилирования AP и последующей инактивации [68,69].  Экзогенные эктофосфатазные вмешательства AP на животных моделях приводили к почти полному ингибированию системного фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), IL-6 и ответа IL-8 после системного воспалительного инсульта с ЛПС [69,70].

Хуанг и Краус (Huang and Kraus) предложили гипотезу, согласно которой ЛПС в кровотоке будет играть роль в модели с двумя ударами патогенеза и потенцирования OA [71]. Одним из факторов может быть запуск провоспалительного врожденного иммунного ответа с помощью ЛПС; второй будет включать дополнительные механизмы, такие как травмы и повреждения суставов, которые синергетически активируют врожденный иммунитет. Авторы недавно опубликовали данные, в которых гипотеза была проверена. Они трансплантировали фекальную микробиоту здоровых доноров и людей с нарушенным метаболизмом стерильным мышам за 2 недели до травмы суставного колена. По сравнению с другими группами, трансплантация микробиома от доноров с нарушенным метаболизмом была связана с более высокими средними системными концентрациями воспалительных биомаркеров, более высокой проницаемостью кишечника и ухудшением степени тяжести ОА [72].

4.2. Метаболиты, полученные из микробиоты

Триметиламин-N-оксид (ТМАО) представляет собой метаболит, вырабатываемый микробиотой и получаемый из холина и карнитина, которые являются важными питательными веществами, содержащимися во многих продуктах питания, включая красное мясо, яйца и молочные продукты. Холин обладает широким спектром биологической активности; он поддерживает структурную целостность клеточных мембран, поддерживает холинергическую нейротрансмиссию и отдает метильные группы во многих биосинтетических реакциях [73]. Карнитин переносит длинноцепочечные жирные кислоты в митохондрии для производства энергии. Бактерии в кишечнике человека обладают триметиламинлиазной системой (CutC / D) и карнитиновой системой оксигеназы / редуктазы типа Rieske (CntA / B и YeaW / X) для метаболизма холина и карнитина из рациона в триметиламин (ТМА) [74]. Попадая в печень, ТМА окисляется флавинсодержащими монооксигеназами (FMOs) до ТМАО [75]. ТМАО является установленным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [76,77,78,79]. Пациенты, у которых были серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события, имели значительно более высокие исходные уровни ТМАО, чем пациенты, у которых их не было, а уровни ТМАО были связаны с 3,4-кратным увеличением риска смерти [80]. Механически ТМАО, по-видимому, оказывает свое влияние на атеросклероз / сердечно-сосудистые заболевания, регулируя липидный обмен и воспаление. Что касается метаболизма липидов, метаболиты кишечного происхождения, как было показано, ингибируют обратный транспорт холестерина у мышей [81]. Что касается воспаления, было предложено несколько механизмов, некоторые из которых могут иметь отношение к текущему обзору. В первую очередь, TMAO может активировать сигнальный каскад NF-κB в первичных эндотелиальных клетках аорты человека и гладкомышечных клетках сосудов [82]. ТМАО может также повышать уровни TNF-α и IL-1β и снижать уровни противовоспалительного фактора IL-10 [83]. Наконец, ТМАО может значительно вызвать окислительный стресс [84]. Что касается ЛПС, TMAO опосредует воспалительные процессы, которые являются частью патофизиологии OA, включая OA кисти. Несмотря на важную роль диеты (более высокое потребление мяса по сравнению с более низким) в определении системных концентраций ТМАО [85]; на них также влияют генетика и другие характеристики хозяина [86], при этом возраст является важным фактором риска повышенных уровней ТМАО [85].

В 2015 году Международное исследовательское общество остеоартрита (OARSI) подчеркнуло необходимость клинической оценки растворимых биомаркеров для прогнозирования и мониторинга ОА кисти [87]. Клинические исследования необходимы для изучения роли ТМАО и ЛПС как потенциальных исследовательских биомаркеров для лучшего понимания и прогнозирования ОА кисти.

5. Проницаемость кишечника

Слизистая оболочка кишечника представляет собой избирательно проницаемый барьер между кровью и просветом кишечника. Межклеточные плотные контакты между энтероцитами регулируют проницаемость кишечника в ответ на физиологические или патологические раздражители [86]. Экспериментальные данные на животных показывают, что функция кишечного барьера регулируется in vivo через активацию кишечного каннабиноидного рецептора 1 типа (CB1R) [88]. Что наиболее интересно, микробиота кишечника, в частности, через ЛПС - и, возможно, также питательные вещества - способствует регулированию кишечного барьера, задавая тонус кишечной эндоканнабиноидной системы [89]. У мышей с ожирением CB1R активируется, и лечение антагонистом CB1R приводит к снижению транслокации бактериальных антигенов, таких как ЛПС, в системный кровоток [90]. Высокое потребление жирных кислот с пищей также может увеличивать уровни эндоканнабиноидов в различных тканях, включая кишечник [91], предполагая механизм, посредством которого диета с высоким содержанием жиров может увеличить ЛПС, тем самым вызывая развитие хронического воспаления в петле положительной обратной связи.

6. Диета: роль в дисбактериозе и остеоартрите.

Диета оказывает значительное влияние на микробиом кишечника. Помимо их прямого влияния на разнообразие и состав микробов кишечника [92,93], пищевые компоненты (питательные вещества, фитохимические вещества и другие) могут нарушать защитные функции кишечного барьера таким образом, что могут влиять на интерфейс хозяин–микробиом, приводя к дисбактериозу и, следовательно, к воспалительным процессам с клиническими последствиями для хозяина. Диеты с высоким содержанием жиров [94], как обсуждалось ранее в этом обзоре, диеты западного стиля (с высоким содержанием сахара и жира) [95] или диеты с низким содержанием клетчатки [96], как было предложено, нарушают барьерную функцию у мышей, влияя на концентрацию бактериальных метаболитов, поступающих в кровоток. Более конкретно, мыши, имеющие сбалансированное тканевое соотношение омега-6: омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), показали повышенную продукцию и секрецию кишечной щелочной фосфатазы (AP), которая подавляет ЛПС-продуцирующие кишечные бактерии, такие как протеобактерии (Proteobacteria) [97]. В то время как доказательства благотворного влияния диетической модификации липидов (увеличение омега-3: омега-6 ПНЖК) на ОА в настоящее время ограничены, некоторые авторы рекомендуют добавки с рыбьим жиром, поскольку это, по крайней мере, принесет пользу метаболическому здоровью [98]. Кроме того, в настоящее время имеются доказательства того, что относительно низкие дозы выбранных эмульгаторов (детергентных молекул, которые являются повсеместным компонентом обработанных пищевых продуктов) могут разрушать защитный эпителиальный слизистый слой хозяина и приводить к дисбактериоз-опосредованному низкосортному воспалению в экспериментальных моделях [99]. Исследование роли витамина D в возникновении воспаления, связанного с дисбактериозом, является растущей областью исследований и более подробно обсуждается в следующем разделе этого обзора.

7. Связанный с ожирением дефицит витамина D: роль в дисбактериозе и остеоартрите

Дефицит или недостаточность витамина D затрагивает 30–60% населения во всем мире и все чаще обнаруживается в связи со многими патологическими состояниями, включая ожирение, метаболический синдром и аутоиммунные заболевания [100]. В дополнение к своей классической роли в стимулировании абсорбции кальция и фосфора, витамин D в его активном формате (25-гидроксивитамин D3 (25OHD3, кальцифедиол), преобразующийся в почках в кальцитриол, [1,25(OH)2D3]) действует как стероловый гормон для регулирования различных биологических функций, от иммунного ответа хозяина до дифференцировки клеток. [101]. Несмотря на то, что бедная питательными веществами, высококалорийная диета, включая диету с высоким содержанием жиров (HFD), считается основной причиной метаболического синдрома, связанного с ожирением [102,103,104], эпидемиологические данные показывают, что дефицит витамина D является независимым фактором риска MetS у пожилых [105] - возрастной группе, в которой преобладает ОА кисти. В исследовании, проведенном Су (Su) и его коллегами, уровни ЛПС в плазме были значительно увеличены у мышей, получавших HFD, или у мышей с дефицитом витамина D (VDD), но синергетически повышены у мышей HFD + VDD. Напротив, добавка 25OHD3 с пищей значительно снижала уровни эндотоксина в плазме, вызванные кормлением HFD [106]. Кроме того, витамин D необходим для иммунной защиты слизистой оболочки кишечника от патогенов и поддержания полезных комменсалов; Мыши с дефицитом витамина D демонстрировали пониженную экспрессию дефензинов клеток Панета, генов плотных контактов и муцина 2 (MUC2) [106]. С другой стороны, Akkermansia muciniphila, симбиотическая бактерия в типе Verrucomicrobia, была значительно снижена в подвздошной кишке мышей с VDD или у мышей, которых кормили HFD [106].

8. Средиземноморская диета - модуляция кишечного микробиома.

Средиземноморская диета (MD - Mediterranean diet) была связана с увеличением продолжительности жизни и снижением заболеваемости [107]. Определение MD по-прежнему неоднозначно. Тем не менее, существует консенсус, что он связан с большим потреблением овощей, фруктов, бобовых, орехов, семян и цельнозерновых злаков (что приводит к увеличению потребления клетчатки); большим потреблением рыбы и морепродуктов; умеренным потреблением молочных продуктов, птицы и яиц; частым, хотя и умеренным, потреблением красного вина; и оливкового масла первого отжима в качестве основного источника диетических жиров [108,109,110,111]. Имеются доказательства, хотя и немногочисленные, о том, что MD может защищать от ОА благодаря своему противовоспалительному эффекту, эффекту борьбы с ожирением и антиоксидантной способности рациона [112]. Однако ограниченное количество исследований, изучающих эти взаимосвязи, не смогли рассмотреть метаболиты, полученные из микробиоты, что оставило важный пробел в объяснительных механизмах того, как MD может улучшить ОА. Учитывая, что «ингредиенты» MD тесно взаимодействуют с микробным сообществом кишечника, можно предположить, что механизмы, с помощью которых MD защищает от ОА, также могут быть опосредованы взаимодействием между диетой и микробиомом кишечника. Действительно, другие авторы предположили, что MD обеспечивает полезную модуляцию микробиоты кишечника за счет (а) увеличения бактериального разнообразия и (б) уменьшения метаболической эндотоксемии [113].

9. Выводы и будущие соображения

Было высказано предположение, что ожирение и связанные с ним метаболические нарушения, часто возникающие в результате длительного переедания и неправильного образа жизни, могут играть потенциальную роль в развитии ОА, включая ОА кистей рук. Однако механизмы, с помощью которых метаболические нарушения могут вызывать ОА кисти, являются предметом дискуссий. Хроническое воспаление средней степени тяжести может быть связующим звеном между двумя состояниями, часто называемыми иммунометаболизмом. Как обсуждалось в этом обзоре, дисбактериоз кишечника, вызванный ожирением, приводит к увеличению концентрации циркулирующих провоспалительных молекул, таких как ЛПС и ТМАО, что может объяснить механистическую взаимосвязь между ожирением и ОА кисти (Рисунок 1). Еще одним фактором риска аномального иммунометаболизма является дефицит витамина D. Полезные диетические манипуляции с целостностью кишечника, легко достигаемые при соблюдении средиземноморской диеты (богатой фитохимическими веществами, ненасыщенными жирами и продуктами, богатыми витамином D), могут помочь предотвратить провоспалительное состояние, следовательно, предотвращая развитие сопутствующих аномалий, таких как ОА кистей рук.

Рис. 1. Взаимосвязь между дисбактериозом, связанным с питанием, и патофизиологией остеоартроза кисти. Неправильный образ жизни в сочетании с неадекватным энергетическим балансом на протяжении многих лет вызывает повышенное ожирение и обусловленный ожирением дисбактериоз кишечника. Проницаемый кишечник, заселенный неблагоприятной микробиотой, приводит к увеличению концентрации циркулирующих провоспалительных молекул, таких как ЛПС, и метаболитов, таких как ТМАО, которые могут влиять на аберрантный воспалительный процесс, характерный для остеоартрита кисти. Кроме того, растущая жировая ткань секретирует провоспалительные цитокины, которые негативно модулируют этот процесс. ЛПС: липополисахарид; ТМА: триметиламин; ТМАО: триметиламин-N-оксид.

В связи с отсутствием эффективного лечения и распространенным заблуждением о том, что ОА кистей рук не сильно влияет на качество жизни (по сравнению с ОА других конечностей), существует острая необходимость в новых исследованиях конкретных механизмов, лежащих в основе патофизиологии ОА кистей рук, позволяющих использовать научно обоснованные подходы в профилактике, ведении и лечении этого заболевания.

Литература

1. Kraus, V.B.; Blanco, F.J.; Englund, M.; Karsdal, M.A.; Lohmander, L.S. Call for standardized definitions of osteoarthritis and risk stratification for clinical trials and clinical use. Osteoarthr. Cartil. 2015, 23, 1233–1241. [Google Scholar]
2. Martel-Pelletier, J.; Barr, A.J.; Cicuttini, F.M.; Conaghan, P.G.; Cooper, C.; Goldring, M.B.; Goldring, S.R.; Jones, G.; Teichtahl, A.J.; Pelletier, J.-P. Osteoarthritis. Nat. Rev. Dis. Primers 2016, 2, 16072. [Google Scholar]
3. Kassebaum, N.J.; Arora, M.; Barber, R.M.; Bhutta, Z.A.; Brown, J.; Carter, A.; Casey, D.C.; Charlson, F.J.; Coates, M.M.; Coggeshall, M.; et al. Global, regional, and national disability-adjusted life-years (DALYs) for 315 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE), 1990–2015: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 2016, 388, 1603–1658. [Google Scholar]
4. Wallace, I.J.; Worthington, S.; Felson, D.T.; Jurmain, R.D.; Wren, K.T.; Maijanen, H.; Woods, R.J.; Lieberman, D.E. Knee osteoarthritis has doubled in prevalence since the mid-20th century. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 9332–9336. [Google Scholar] [PubMed]
5. Zhang, Y.; Jordan, J.M. Epidemiology of Osteoarthritis. Clin. Geriatr. Med. 2010, 26, 355–369. [Google Scholar] [PubMed]
6. Kloppenburg, M. Hand osteoarthritis—Nonpharmacological and pharmacological treatments. Nat. Rev. Rheumatol. 2014, 10, 242–251. [Google Scholar] [PubMed]
7. Kolasinski, S.L.; Neogi, T.; Hochberg, M.C.; Oatis, C.; Guyatt, G.; Block, J.; Callahan, L.; Copenhaver, C.; Dodge, C.; Felson, D.; et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis Care Res. (Hoboken) 2020, 72, 149–162. [Google Scholar]
8. Kloppenburg, M.; Kroon, F.P.B.; Blanco, F.J.; Doherty, M.; Dziedzic, K.S.; Greibrokk, E.; Haugen, I.K.; Herrero-Beaumont, G.; Jonsson, H.; Kjeken, I.; et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of hand osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2019, 78, 16. [Google Scholar]
9. Mahajan, N.; Patni, R. Menopause and Osteoarthritis: Any Association ? J. Mid Life Health 2018, 9, 171–172. [Google Scholar]
10. Wang, F.; Shi, L.; Xue, Q.-Y. Association of Metabolic Factors with Symptomatic Hand Osteoarthritis in the Chinese Han Population Aged 40 Years and above. Chin. Med. J. 2016, 129, 2301–2307. [Google Scholar]
11. Biver, E.; Berenbaum, F.; Valdes, A.M.; De Carvalho, I.A.; Bindels, L.B.; Brandi, M.L.; Calder, P.C.; Castronovo, V.; Cavalier, E.; Cherubini, A.; et al. Gut microbiota and osteoarthritis management: An expert consensus of the European society for clinical and economic aspects of osteoporosis, osteoarthritis and musculoskeletal diseases (ESCEO). Ageing Res. Rev. 2019, 55, 100946. [Google Scholar] [PubMed]
12. Scanzello, C.R.; Plaas, A.; Crow, M.K. Innate immune system activation in osteoarthritis: Is osteoarthritis a chronic wound? Curr. Opin. Rheumatol. 2008, 20, 565–572. [Google Scholar] [PubMed]
13. Bondeson, J.; Wainwright, S.D.; Lauder, S.; Amos, N.; Hughes, C.E. The role of synovial macrophages and macrophage-produced cytokines in driving aggrecanases, matrix metalloproteinases, and other destructive and inflammatory responses in osteoarthritis. Arthritis Res. Ther. 2006, 8, R187. [Google Scholar] [PubMed]
14. Orlowsky, E.W.; Kraus, V.B. The Role of Innate Immunity in Osteoarthritis: When Our First Line of Defense Goes On the Offensive. J. Rheumatol. 2015, 42, 363. [Google Scholar] [PubMed]
15. Woodell-May, J.E.; Sommerfeld, S.D. Faculty Opinions recommendation of Role of inflammation and the immune system in the progression of osteoarthritis. Fac. Opin. Post Publ. Peer Rev. Biomed. Lit. 2020, 38, 253–257. [Google Scholar]
16. Ritter, S.Y.; Subbaiah, R.; Bebek, G.; Crish, J.; Scanzello, C.R.; Krastins, B.; Sarracino, D.; Lopez, M.F.; Crow, M.K.; Aigner, T.; et al. Proteomic Analysis of Synovial Fluid From the Osteoarthritic Knee: Comparison With Transcriptome Analyses of Joint Tissues. Arthritis Rheum. 2013, 65, 981–992. [Google Scholar]
17. Damman, W.; Liu, R.; Kroon, F.P.B.; Reijnierse, M.; Huizinga, T.W.; Rosendaal, F.R.; Kloppenburg, M. Do Comorbidities Play a Role in Hand Osteoarthritis Disease Burden? Data from the Hand Osteoarthritis in Secondary Care Cohort. J. Rheumatol. 2017, 44, 1659–1666. [Google Scholar]
18. Marshall, M.; Watt, F.M.; Vincent, T.L.; Dziedzic, K. Hand osteoarthritis: Clinical phenotypes, molecular mechanisms and disease management. Nat. Rev. Rheumatol. 2018, 14, 641–656. [Google Scholar]
19. Tan, A.L.; Toumi, H.; Benjamin, M.; Grainger, A.J.; Tanner, S.F.; Emery, P.; McGonagle, D. Combined high-resolution magnetic resonance imaging and histological examination to explore the role of ligaments and tendons in the phenotypic expression of early hand osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2006, 65, 1267–1272. [Google Scholar]
20. Lennerová, T.; Pavelka, K.; Šenolt, L. Biomarkers of hand osteoarthritis. Rheumatol. Int. 2018, 38, 725–735. [Google Scholar]
21. Fioravanti, A.; Cheleschi, S.; De Palma, A.; Addimanda, O.; Mancarella, L.; Pignotti, E.; Pulsatelli, L.; Galeazzi, M.; Meliconi, R. Can adipokines serum levels be used as biomarkers of hand osteoarthritis? Biomarkers 2018, 23, 265–270. [Google Scholar] [PubMed]
22. Roux, C.-H.; Foltz, V.; Maheu, E.; Baron, G.; Gandjbakhch, F.; Lukas, C.; Wendling, D.; Loeuille, D.; Lafforgue, P.; Euler-Ziegler, L.; et al. MRI and serum biomarkers correlate with radiographic features in painful hand osteoarthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2016, 34, 991–998. [Google Scholar] [PubMed]
23. Laslett, L.L.; Pelletier, J.-P.; Cicuttini, F.M.; Jones, G.; Martel-Pelletier, J. Measuring Disease Progression in Osteoarthritis. Curr. Treat. Options Rheumatol. 2016, 2, 97–110. [Google Scholar]
24. Ishimori, M.L.; Altman, R.D.; Cohen, M.J.; Cui, J.; Guo, X.; Rotter, J.I.; Weisman, M.H. Heritability patterns in hand osteoarthritis: The role of osteophytes. Arthritis Res. Ther. 2010, 12, R180. [Google Scholar] [PubMed]
25. Watt, F.E. Hand osteoarthritis, menopause and menopausal hormone therapy. Maturitas 2016, 83, 13–18. [Google Scholar]
26. King, L.K.; March, L.; Anandacoomarasamy, A. Obesity & osteoarthritis. Indian J. Med. Res. 2013, 138, 185–193. [Google Scholar]
27. Pacca, D.M.; De-Campos, G.C.; Zorzi, A.R.; Chaim, E.A.; De-Miranda, J.B. Prevalence of joint pain and Osteoarthritis in obese Brazilian population. ABCD Arq. Bras. Cir. Dig. (São Paulo) 2018, 31, e1344. [Google Scholar]
28. Reyes, C.; Leyland, K.M.; Peat, G.; Cooper, C.; Arden, N.K.; Prieto-Alhambra, D. Association Between Overweight and Obesity and Risk of Clinically Diagnosed Knee, Hip, and Hand Osteoarthritis: A Population-Based Cohort Study. Arthritis Rheumatol. (Hoboken, NJ) 2016, 68, 1869–1875. [Google Scholar]
29. Monteiro, R.; Azevedo, I. Chronic Inflammation in Obesity and the Metabolic Syndrome. Mediat. Inflamm. 2010, 2010, 289645. [Google Scholar]
30. Kraus, V.B.; McDaniel, G.; Huebner, J.L.; Stabler, T.V.; Pieper, C.F.; Shipes, S.W.; Petry, N.A.; Low, P.S.; Shen, J.; McNearney, T.A.; et al. Direct in vivo evidence of activated macrophages in human osteoarthritis. Osteoarthr. Cartil. 2016, 24, 1613–1621. [Google Scholar]
31. Berenbaum, F. Deep phenotyping of osteoarthritis: A step forward. Ann. Rheum. Dis. 2019, 78, 3–5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Batsis, J.A.; Villareal, D.T. Sarcopenic obesity in older adults: Aetiology, epidemiology and treatment strategies. Nat. Rev. Endocrinol. 2018, 14, 513–537. [Google Scholar] [PubMed]
33. Østerås, N.; Kjeken, I.; Smedslund, G.; Moe, R.H.; Slatkowsky-Christensen, B.; Uhlig, T.; Hagen, K.B. Exercise for hand osteoarthritis. Cochrane Database Syst. Rev. 2017, 1, CD010388. [Google Scholar] [PubMed]
34. Bagis, S.; Şahin, G.; Yapici, Y.; Çimen, Ö.B.; Erdoğan, C. The effect of hand osteoarthritis on grip and pinch strength and hand function in postmenopausal women. Clin. Rheumatol. 2003, 22, 420–424. [Google Scholar] [PubMed]
35. Yatsunenko, T.; Rey, F.E.; Manary, M.J.; Trehan, I.; Dominguez-Bello, M.G.; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Baldassano, R.N.; Anokhin, A.P.; et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 2012, 486, 222–227. [Google Scholar] [PubMed]
36. Koren, O.; Goodrich, J.K.; Cullender, T.C.; Spor, A.; Laitinen, K.; Bäckhed, H.K.; Gonzalez, A.; Werner, J.J.; Angenent, L.T.; Knight, R.; et al. Host Remodeling of the Gut Microbiome and Metabolic Changes during Pregnancy. Cell 2012, 150, 470–480. [Google Scholar] [PubMed]
37. David, L.A.; Maurice, C.F.; Carmody, R.N.; Gootenberg, D.B.; Button, J.E.; Wolfe, B.E.; Ling, A.V.; Devlin, A.S.; Varma, Y.; Fischbach, M.A.; et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2014, 505, 559–563. [Google Scholar]
38. Bäckhed, F.; Ding, H.; Wang, T.; Hooper, L.V.; Koh, G.Y.; Nagy, A.; Semenkovich, C.F.; Gordon, J.I. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 15718–15723. [Google Scholar]
39. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Mahowald, M.A.; Magrini, V.; Mardis, E.R.; Gordon, J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006, 444, 1027–1031. [Google Scholar]
40. Turnbaugh, P.J.; Hamady, M.; Yatsunenko, T.; Cantarel, B.L.; Duncan, A.; Ley, R.E.; Sogin, M.L.; Jones, W.J.; Roe, B.A.; Affourtit, J.P.; et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009, 457, 480–484. [Google Scholar]
41. Maruvada, P.; Leone, V.; Kaplan, L.M.; Chang, E.B. The Human Microbiome and Obesity: Moving beyond Associations. Cell Host Microbe 2017, 22, 589–599. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Candido, T.L.N.; Alfenas, R.C.G.; Bressan, J. Dysbiosis and metabolic endotoxemia induced by high-fat diet. Nutr. Hosp. 2018, 35, 1432–1440. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Macfarlane, G.T.; Macfarlane, S. Fermentation in the Human Large Intestine: Its physiologic consequences and the potential contribution of prebiotics. J. Clin. Gastroenterol. 2011, 45, S120–S127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Krishnan, S.; Alden, N.; Lee, K. Pathways and functions of gut microbiota metabolism impacting host physiology. Curr. Opin. Biotechnol. 2015, 36, 137–145. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Jones, B.V.; Begley, M.; Hill, C.; Gahan, C.G.; Marchesi, J.R. Functional and comparative metagenomic analysis of bile salt hydrolase activity in the human gut microbiome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 13580–13585. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Sayin, S.I.; Wahlström, A.; Felin, J.; Jäntti, S.; Marschall, H.-U.; Bamberg, K.; Angelin, B.; Hyötyläinen, T.; Orešič, M.; Bäckhed, F. Gut Microbiota Regulates Bile Acid Metabolism by Reducing the Levels of Tauro-beta-muricholic Acid, a Naturally Occurring FXR Antagonist. Cell Metab. 2013, 17, 225–235. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Cani, P.D.; Bibiloni, R.; Knauf, C.; Waget, A.; Neyrinck, A.M.; Delzenne, N.M.; Burcelin, R. Changes in Gut Microbiota Control Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation in High-Fat Diet-Induced Obesity and Diabetes in Mice. Diabetes 2008, 57, 1470–1481. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Rabot, S.; Membrez, M.; Bruneau, A.; Gérard, P.; Harach, T.; Moser, M.; Raymond, F.; Mansourian, R.; Chou, C.J. Germ-free C57BL/6J mice are resistant to high-fat-diet-induced insulin resistance and have altered cholesterol metabolism. FASEB J. 2010, 24, 4948–4959. [Google Scholar]
49. Guss, J.D.; Taylor, E.; Rouse, Z.; Roubert, S.; Higgins, C.H.; Thomas, C.J.; Baker, S.P.; Vashishth, D.; Donnelly, E.; Shea, M.K.; et al. The microbial metagenome and bone tissue composition in mice with microbiome-induced reductions in bone strength. Bone 2019, 127, 146–154. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Torres-Fuentes, C.; Schellekens, H.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. The microbiota–gut–brain axis in obesity. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2017, 2, 747–756. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Qin, Y.; Roberts, J.D.; Grimm, S.A.; Lih, F.B.; Deterding, L.J.; Li, R.; Chrysovergis, K.; Wade, P.A. An obesity-associated gut microbiome reprograms the intestinal epigenome and leads to altered colonic gene expression. Genome Biol. 2018, 19, 7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Kim, H.K.; Youn, B.S.; Shin, M.S.; Namkoong, C.; Park, K.H.; Baik, J.H.; Kim, J.B.; Park, J.-Y.; Lee, K.-U.; Kim, Y.B.; et al. Hypothalamic Angptl4/Fiaf is a novel regulator of food intake and body weight. Diabetes 2010, 59, 2772–2780. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Sun, L.; Ma, L.; Ma, Y.; Zhang, F.; Zhao, C.; Nie, Y. Insights into the role of gut microbiota in obesity: Pathogenesis, mechanisms, and therapeutic perspectives. Protein Cell 2018, 9, 397–403. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Lerner, A.; Matthias, T. Rheumatoid arthritis–celiac disease relationship: Joints get that gut feeling. Autoimmun. Rev. 2015, 14, 1038–1047. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Bonnington, K.E.; Kuehn, M.J. Protein selection and export via outer membrane vesicles. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1843, 1612–1619. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Creely, S.J.; McTernan, P.G.; Kusminski, C.M.; Fisher, F.M.; Da Silva, N.F.; Khanolkar, M.; Evans, M.; Harte, A.L.; Kumar, S. Lipopolysaccharide activates an innate immune system response in human adipose tissue in obesity and type 2 diabetes. Am. J. Physiol. Metab. 2007, 292, E740–E747. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Boutagy, N.E.; McMillan, R.P.; Frisard, M.I.; Hulver, M.W. Metabolic endotoxemia with obesity: Is it real and is it relevant? Biochimie 2016, 124, 11–20. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Frost, R.A.; Nystrom, G.J.; Lang, C.H. Lipopolysaccharide regulates proinflammatory cytokine expression in mouse myoblasts and skeletal muscle. Am. J. Physiol. Integr. Comp. Physiol. 2002, 283, R698–R709. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Gustot, T.; Lemmers, A.; Moreno, C.; Nagy, N.; Quertinmont, E.; Nicaise, C.; Franchimont, D.; Louis, H.; Devière, J.; Le Moine, O. Differential liver sensitization to Toll-like receptor pathways in mice with alcoholic fatty liver. Hepatology 2006, 43, 989–1000. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Song, M.J.; Kim, K.H.; Yoon, J.M.; Kim, J.B. Activation of Toll-like receptor 4 is associated with insulin resistance in adipocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 346, 739–745. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Cani, P.D.; Amar, J.; Iglesias, M.A.; Poggi, M.; Knauf, C.; Bastelica, D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Tuohy, K.M.; Chabo, C.; et al. Metabolic Endotoxemia Initiates Obesity and Insulin Resistance. Diabetes 2007, 56, 1761. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Nair, A.; Kanda, V.; Bush-Joseph, C.; Verma, N.; Chubinskaya, S.; Mikecz, K.; Glant, T.T.; Malfait, A.-M.; Crow, M.K.; Spear, G.T.; et al. Synovial fluid from patients with early osteoarthritis modulates fibroblast-like synoviocyte responses to Toll-like receptor 4 and Toll-like receptor 2 ligands via soluble CD14. Arthritis Rheum. 2012, 64, 2268–2277. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Kapoor, M.; Martel-Pelletier, J.; Lajeunesse, D.; Pelletier, J.-P.; Fahmi, H. Role of proinflammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis. Nat. Rev. Rheumatol. 2011, 7, 33–42. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Lorenz, W.; Buhrmann, C.; Mobasheri, A.; Lueders, C.; Shakibaei, M. Bacterial lipopolysaccharides form procollagen-endotoxin complexes that trigger cartilage inflammation and degeneration: Implications for the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther. 2013, 15, R111. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Griffiths, E.A.; Duffy, L.C.; Schanbacher, F.L.; Qiao, H.; Dryja, D.; Leavens, A.; Rossman, J.; Rich, G.; DiRienzo, D.; Ogra, P.L. In vivo effects of bifidobacteria and lactoferrin on gut endotoxin concentration and mucosal immunity in Balb/c mice. Dig. Dis. Sci. 2004, 49, 579–589. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Rodes, L.; Khan, A.; Paul, A.; Coussa-Charley, M.; Marinescu, D.; Tomaro-Duchesneau, C.; Shao, W.; Kahoul, I.; Prakash, S. Effect of Probiotics Lactobacillus and Bifidobacterium on Gut-Derived Lipopolysaccharides and Inflammatory Cytokines: An In Vitro Study Using a Human Colonic Microbiota Model. J. Microbiol. Biotechnol. 2013, 23, 518–526. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Chandrupatla, D.M.; Molthoff, C.F.; Ritsema, W.I.; Vos, R.; Elshof, E.; Matsuyama, T.; Low, P.S.; Musters, R.J.; Hammond, A.; Windhorst, A.D.; et al. Prophylactic and therapeutic activity of alkaline phosphatase in arthritic rats: Single-agent effects of alkaline phosphatase and synergistic effects in combination with methotrexate. Transl. Res. 2018, 199, 24–38. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Malo, M.S.; Alam, S.N.; Mostafa, G.; Zeller, S.J.; Johnson, P.V.; Mohammad, N.; Chen, K.T.; Moss, A.K.; Ramasamy, S.; Faruqui, A.; et al. Intestinal alkaline phosphatase preserves the normal homeostasis of gut microbiota. Gut 2010, 59, 1476–1484. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Beumer, C.; Wulferink, M.; Raaben, W.; Fiechter, D.; Brands, R.; Seinen, W. Calf Intestinal Alkaline Phosphatase, a Novel Therapeutic Drug for Lipopolysaccharide (LPS)-Mediated Diseases, Attenuates LPS Toxicity in Mice and Piglets. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307, 737–744. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Bentala, H.; Verweij, W.R.; Der Vlag, A.H.-V.; Van Loenen-Weemaes, A.M.; Meijer, D.K.F.; Poelstra, K. Removal of Phosphate from Lipid A as a Strategy to Detoxify Lipopolysaccharide. Shock 2002, 18, 561–566. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Huang, Z.; Kraus, V.B. Does lipopolysaccharide-mediated inflammation have a role in OA? Nat. Rev. Rheumatol. 2016, 12, 123–129. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Huang, Z.; Chen, J.; Li, B.; Zeng, B.; Chou, C.-H.; Zheng, X.; Xie, J.; Li, H.; Hao, Y.; Chen, G.; et al. Faecal microbiota transplantation from metabolically compromised human donors accelerates osteoarthritis in mice. Ann. Rheum. Dis. 2020, 79, 646–656. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Tang, W.H.; Wang, Z.; Levison, B. Intestinal Microbial Metabolism of Phosphatidylcholine and Cardiovascular Risk. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1575–1584. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Koeth, R.A.; Lam-Galvez, B.R.; Kirsop, J.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Gu, X.; Copeland, M.F.; Bartlett, D.; Cody, D.B.; Dai, H.J.; et al. l-Carnitine in omnivorous diets induces an atherogenic gut microbial pathway in humans. J. Clin. Investig. 2019, 129, 373–387. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Canyelles, M.; Tondo, M.; Cedó, L.; Farràs, M.; Escolà-Gil, J.C.; Blanco-Vaca, F. Trimethylamine N-Oxide: A Link among Diet, Gut Microbiota, Gene Regulation of Liver and Intestine Cholesterol Homeostasis and HDL Function. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3228. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B.J.; Koeth, R.A.; Levison, B.S.; Dugar, B.; Feldstein, A.E.; Britt, E.B.; Fu, X.; Chung, Y.-M.; et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011, 472, 57–63. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Haghikia, A.; Li, X.S.; Liman, T.G.; Bledau, N.; Schmidt, D.; Zimmermann, F.; Kränkel, N.; Widera, C.; Sonnenschein, K.; Haghikia, A.; et al. Gut Microbiota–Dependent Trimethylamine N -Oxide Predicts Risk of Cardiovascular Events in Patients With Stroke and Is Related to Proinflammatory Monocytes. Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. 2018, 38, 2225–2235. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Bogiatzi, C.; Gloor, G.; Allen-Vercoe, E.; Reid, G.; Wong, R.G.; Urquhart, B.L.; Dinculescu, V.; Ruetz, K.N.; Velenosi, T.J.; Pignanelli, M.; et al. Metabolic products of the intestinal microbiome and extremes of atherosclerosis. Atherosclerosis 2018, 273, 91–97. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Bu, J.; Wang, Z. Cross-Talk between Gut Microbiota and Heart via the Routes of Metabolite and Immunity. Gastroenterol. Res. Pract. 2018, 2018, 6458094. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Tang, W.H.; Wang, Z.; Fan, Y.; Levison, B.S.; Hazen, J.E.; Donahue, L.M.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Prognostic Value of Elevated Levels of Intestinal Microbe-Generated Metabolite Trimethylamine-N-Oxide in Patients With Heart Failure: Refining the gut hypothesis. J. Am. Coll. Cardiol. 2014, 64, 1908–1914. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Koeth, R.A.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Buffa, J.A.; Org, E.; Sheehy, B.T.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Li, L.; et al. Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat. Med. 2013, 19, 576–585. [Google Scholar]
82. Seldin, M.M.; Meng, Y.; Qi, H.; Zhu, W.; Wang, Z.; Hazen, S.L.; Lusis, A.J.; Shih, D.M. Trimethylamine N-Oxide Promotes Vascular Inflammation Through Signaling of Mitogen-Activated Protein Kinase and Nuclear Factor-kappaB. J. Am. Heart Assoc. 2016, 5, e002767. [Google Scholar] [PubMed]
83. Ufnal, M.; Jazwiec, R.; Dadlez, M.; Drapala, A.; Sikora, M.; Skrzypecki, J. Trimethylamine-N-Oxide: A Carnitine-Derived Metabolite That Prolongs the Hypertensive Effect of Angiotensin II in Rats. Can. J. Cardiol. 2014, 30, 1700–1705. [Google Scholar] [PubMed]
84. Sun, X.; Jiao, X.; Ma, Y.; Liu, Y.; Zhang, L.; He, Y.-Z.; Chen, Y. Trimethylamine N-oxide induces inflammation and endothelial dysfunction in human umbilical vein endothelial cells via activating ROS-TXNIP-NLRP3 inflammasome. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016, 481, 63–70. [Google Scholar] [PubMed]
85. Manor, O.; Zubair, N.; Conomos, M.P.; Xu, X.; Rohwer, J.E.; Krafft, C.E.; Lovejoy, J.C.; Magis, A.T. A Multi-omic Association Study of Trimethylamine N-Oxide. Cell Rep. 2018, 24, 935–946. [Google Scholar] [PubMed]
86. Bischoff, S.C.; Barbara, G.; Buurman, W.A.; Ockhuizen, T.; Schulzke, J.-D.; Serino, M.; Tilg, H.; Watson, A.J.; Wells, J.M. Intestinal permeability—A new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014, 14, 189. [Google Scholar]
87. Kloppenburg, M.; Maheu, E.; Kraus, V.; Cicuttini, F.; Doherty, M.; Dreiser, R.-L.; Henrotin, Y.; Jiang, G.-L.; Mandl, L.; Martel-Pelletier, J.; et al. OARSI Clinical Trials Recommendations: Design and conduct of clinical trials for hand osteoarthritis. Osteoarthr. Cartil. 2015, 23, 772–786. [Google Scholar]
88. Zoppi, S.; Madrigal, J.L.M.; Perez-Nievas, B.G.; Marín-Jiménez, I.; Caso, J.R.; Alou, L.; García-Bueno, B.; Colón, A.; Manzanares, J.; Gómez-Lus, M.L.; et al. Endogenous cannabinoid system regulates intestinal barrier function in vivo through cannabinoid type 1 receptor activation. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2011, 302, G565–G571. [Google Scholar]
89. Liu, J.; Bátkai, S.; Pacher, P.; Harvey-White, J.; Wagner, J.A.; Cravatt, B.F.; Gao, B.; Kunos, G. Lipopolysaccharide induces anandamide synthesis in macrophages via CD14/MAPK/phosphoinositide 3-kinase/NF-kappaB independently of platelet-activating factor. J. Biol. Chem. 2003, 278, 45034–45039. [Google Scholar]
90. Muccioli, G.G.; Naslain, D.; Bäckhed, F.; Reigstad, C.S.; Lambert, D.M.; Delzenne, N.M.; Cani, P.D. The endocannabinoid system links gut microbiota to adipogenesis. Mol. Syst. Biol. 2010, 6, 392. [Google Scholar]
91. Artmann, A.; Petersen, G.; Hellgren, L.I.; Boberg, J.; Skonberg, C.; Nellemann, C.L.; Hansen, S.H.; Hansen, H.S. Influence of dietary fatty acids on endocannabinoid and N-acylethanolamine levels in rat brain, liver and small intestine. Biochim. Biophys. Acta 2008, 1781, 200–212. [Google Scholar] [PubMed]
92. Korem, T.; Zeevi, D.; Suez, J.; Weinberger, A.; Avnit-Sagi, T.; Pompan-Lotan, M.; Matot, E.; Jona, G.; Harmelin, A.; Cohen, N.; et al. Growth dynamics of gut microbiota in health and disease inferred from single metagenomic samples. Science 2015, 349, 1101–1106. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Cowan, M.M. Plant Products as Antimicrobial Agents. Clin. Microbiol. Rev. 1999, 12, 564–582. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Kim, K.-A.; Gu, W.; Lee, I.-A.; Joh, E.-H.; Kim, D.-H. High Fat Diet-Induced Gut Microbiota Exacerbates Inflammation and Obesity in Mice via the TLR4 Signaling Pathway. PLoS ONE 2012, 7, e47713. [Google Scholar]
95. Schroeder, B.O.; Birchenough, G.M.; Ståhlman, M.; Arike, L.; Johansson, M.E.; Hansson, G.C.; Bäckhed, F. Bifidobacteria or Fiber Protects against Diet-Induced Microbiota-Mediated Colonic Mucus Deterioration. Cell Host Microbe 2018, 23, 27–40.e7. [Google Scholar]
96. Desai, M.S.; Seekatz, A.M.; Koropatkin, N.M.; Kamada, N.; Hickey, C.A.; Wolter, M.; Pudlo, N.A.; Kitamoto, S.; Terrapon, N.; Muller, A.; et al. A Dietary Fiber-Deprived Gut Microbiota Degrades the Colonic Mucus Barrier and Enhances Pathogen Susceptibility. Cell 2016, 167, 1339–1353.e21. [Google Scholar]
97. Kaliannan, K.; Wang, B.; Li, X.-Y.; Kim, K.-J.; Kang, J.X. A host-microbiome interaction mediates the opposing effects of omega-6 and omega-3 fatty acids on metabolic endotoxemia. Sci. Rep. 2015, 5, 11276. [Google Scholar] [PubMed]
98. Thomas, S.; Browne, H.; Mobasheri, A.; Rayman, M.P. What is the evidence for a role for diet and nutrition in osteoarthritis? Rheumatology (Oxf. Engl.) 2018, 57, iv61–iv74. [Google Scholar]
99. Chassaing, B.; Koren, O.; Goodrich, J.K.; Poole, A.C.; Srinivasan, S.; Ley, R.E.; Gewirtz, A.T. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome. Nature 2015, 519, 92–96. [Google Scholar]
100. Holick, M.F.; Binkley, N.; Bischoff-Ferrari, H.A.; Gordon, C.M.; Hanley, D.A.; Heaney, R.P.; Murad, M.H.; Weaver, C.M. Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96, 1911–1930. [Google Scholar]
101. Adams, J.; Hewison, M. Update in Vitamin D. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010, 95, 471–478. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Bea, J.W.; Jurutka, P.W.; Hibler, E.A.; Lance, P.; Martínez, M.E.; Roe, D.J.; Molmenti, C.L.S.; Thompson, P.A.; Jacobs, E.T. Concentrations of the Vitamin D Metabolite 1,25(OH)2D and Odds of Metabolic Syndrome and its Components. Metabolism 2015, 64, 447–459. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Lu, L.; Yu, Z.; Pan, A.; Hu, F.B.; Franco, O.H.; Li, H.; Li, X.; Yang, X.; Chen, Y.; Lin, X. Plasma 25-Hydroxyvitamin D Concentration and Metabolic Syndrome Among Middle-Aged and Elderly Chinese Individuals. Diabetes Care 2009, 32, 1278–1283. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Botella-Carretero, J.I.; Alvarez-Blasco, F.; Villafruela, J.J.; Balsa, J.A.; Vázquez, C.; Escobar-Morreale, H.F. Vitamin D deficiency is associated with the metabolic syndrome in morbid obesity. Clin. Nutr. 2007, 26, 573–580. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Wang, C.-M.; Chang, C.-S.; Chang, Y.-F.; Wu, S.-J.; Chiu, C.-J.; Hou, M.-T.; Chen, C.-Y.; Liu, P.-Y.; Wu, C.-H. Inverse Relationship between Metabolic Syndrome and 25-Hydroxyvitamin D Concentration in Elderly People without Vitamin D deficiency. Sci. Rep. 2018, 8, 17052. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Su, D.; Nie, Y.; Zhu, A.; Chen, Z.; Wu, P.; Zhang, L.; Luo, M.; Sun, Q.; Cai, L.; Lai, Y.; et al. Vitamin D Signaling through Induction of Paneth Cell Defensins Maintains Gut Microbiota and Improves Metabolic Disorders and Hepatic Steatosis in Animal Models. Front. Physiol. 2016, 7, 498. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Dinu, M.; Pagliai, G.; Casini, A.; Sofi, F. Mediterranean diet and multiple health outcomes: An umbrella review of meta-analyses of observational studies and randomised trials. Eur. J. Clin. Nutr. 2018, 72, 30–43. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Trichopoulou, A.; Martínez-González, M.A.; Tong, T.Y.N.; Forouhi, N.G.; Khandelwal, S.; Prabhakaran, D.; Mozaffarian, D.; De Lorgeril, M. Definitions and potential health benefits of the Mediterranean diet: Views from experts around the world. BMC Med. 2014, 12, 112. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Davis, C.; Bryan, J.; Hodgson, J.M.; Murphy, K.J. Definition of the Mediterranean Diet—A Literature Review. Nutrients 2015, 7, 9139–9153. [Google Scholar] [CrossRef]
110. D’Alessandro, A.; De Pergola, G. The Mediterranean Diet: Its definition and evaluation of a priori dietary indexes in primary cardiovascular prevention. Int. J. Food Sci. Nutr. 2018, 69, 647–659. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Rumawas, M.E.; Meigs, J.B.; Dwyer, J.T.; McKeown, N.M.; Jacques, P.F. Mediterranean-style dietary pattern, reduced risk of metabolic syndrome traits, and incidence in the Framingham Offspring Cohort. Am. J. Clin. Nutr. 2009, 90, 1608–1614. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Morales-Ivorra, I.; Baures, M.R.; Roman-Viñas, B.; Serra-Majem, L. Osteoarthritis and the Mediterranean Diet: A Systematic Review. Nutrients 2018, 10, 1030. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Nagpal, R.; Shively, C.A.; Register, T.C.; Craft, S.; Yadav, H. Gut microbiome-Mediterranean diet interactions in improving host health. F1000Research 2019, 8, 699. [Google Scholar] [CrossRef]