Пробиотики и СПКЯ - перспективы лечения подростков с ожирением

Пробиотики в лечении СПКЯ у подростков с ожирением

Пробиотики и синдром поликистозных яичников: перспектива ведения подростков с ожирением

Синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) страдает значительный процент женщин репродуктивного возраста. СПКЯ является состоянием, связанным с ожирением, и его последствия значительно усиливаются при ожирении. Несмотря на то, что патогенез СПКЯ остается сложным и до конца не выяснен, была описана связь между ожирением, СПКЯ и дисбактериозом. Также сообщалось о потенциальной роли кишечной микробиоты в развитии и прогрессировании СПКЯ и связанных с ним симптомов. Цель этого повествовательного обзора - представить несистематический анализ доступной литературы по теме пробиотиков и СПКЯ у подростков с ожирением, чтобы пересмотреть положительное влияние пробиотиков / симбиотических добавок на гормональный и метаболический профили и воспалительные состояния. Эффективность пробиотиков / синбиотиков при СПКЯ была подтверждена. В литературе предполагается, что пробиотические / симбиотические добавки могут улучшать гормональный профиль, показатели воспаления и нарушения липидного обмена, вызванные СПКЯ. Исследования также показывают улучшение массы тела, ИМТ, инсулина и HOMA-IR, включая потенциальную роль про- и синбиотиков в защите фертильности. Несмотря на то, что для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие исследования, особенно у пациентов подросткового возраста, добавки с пробиотиками могут рассматриваться как решение для лечения СПКЯ у подростков с ожирением.

1. Введение

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) поражает значительный процент женщин репродуктивного возраста, по оценкам, от 3,6% до 15% [1,2]. Показатели распространенности СПКЯ варьируются из-за различных исследований с использованием разных диагностических критериев. Критерии Национального института здоровья (NIH) 1990 г. были наиболее строгими, определяя СПКЯ как наличие клинической или биохимической гиперандрогении и олигоановуляции без других эндокринопатий [1]. Однако Роттердамский консенсус 2003 г. расширил критерии, включив в них наличие двух из следующих признаков: клиническая или биохимическая гиперандрогения, олигоановуляция и морфология поликистозных яичников на УЗИ (PCOM) [1,3]. Впоследствии появились дополнительные диагностические критерии, в том числе критерии Androgen-Excess Society, которые требуют наличия гиперандрогении наряду с олигоановуляцией или PCOM. Недавно в международных руководствах, основанных на доказательствах, было одобрено использование Роттердамских критериев, предложенных в 2003 г., для диагностики СПКЯ у женщин [4]. Эти изменения подчеркивают важность стандартизированных подходов к оценке распространенности и фенотипов СПКЯ.

Считается, что ожирение играет решающую роль в развитии СПКЯ, так как сообщается, что многие женщины с СПКЯ имеют избыточный вес или ожирение [5]. Ожирение характеризуется избыточным накоплением жира, приводящим к негативным последствиям для здоровья, так как является фактором риска многих заболеваний, в том числе широкого спектра эндокринных и репродуктивных нарушений [5]. Во всем мире это растущая проблема [6,7]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2016 г. глобальная распространенность избыточной массы тела и ожирения среди женщин в возрасте от 5 до 19 лет составила 18%, что заметно увеличилось по сравнению с 4% распространенностью, зарегистрированной в 1975 г. [6,8]. До сих пор имеются доказательства того, что ожирение может способствовать более тяжелому проявлению СПКЯ [5].

Существуют различные механизмы, опосредующие связь между ожирением и СПКЯ, такие как метаболические эффекты инсулинорезистентности, стероидогенные и репродуктивные эффекты гиперинсулинемии, секреция адипокинов, изменения расхода энергии и отсутствие физической активности [9].

Несмотря на то, что патогенез СПКЯ остается сложным и не до конца выясненным, на моделях человека и животных была описана связь между ожирением, СПКЯ и дисбиозом [10,11,12,13,14], а также продемонстрирована роль микробиоты кишечника в развитии и прогрессировании СПКЯ [15,16,17].

Цель этого описательного обзора — представить несистематический анализ доступной литературы по теме пробиотиков и СПКЯ у подростков с ожирением, чтобы пересмотреть благотворное влияние пробиотиков/симбиотических добавок на гормональный и метаболический профили и воспалительные состояния.

2. Методы

Для проведения описательного обзора был определен следующий набор критериев включения: англоязычные статьи, мета-анализы, клинические исследования и обзоры, относящиеся к данной тематике, за последние двадцать лет. Случайные сообщения и серии были исключены. Для проведения обзора использовались электронные базы данных PubMed, Scopus и Web of Science. Ключевыми словами, использованными для данного исследования по отдельности или в комбинации, были: синдром поликистозных яичников, подросток, дисбиоз, микробиом, кишечник, педиатрия, пробиотики, ожирение, диета, питание, вмешательство в образ жизни при ожирении, нарушения менструального цикла. Начиная со 164 статей, авторы независимо друг от друга оценили аннотации (n = 102) и полные тексты для выявления потенциально релевантных исследований, имеющихся в литературе (n = 56). Для выявления релевантных исследований были также проверены списки ссылок всех статей.

3. Синдром поликистозных яичников у подростков

СПКЯ является широко распространенным эндокринно-метаболическим заболеванием, которое поражает 5-10% взрослых женщин и 3,4–19,6% девочек-подростков, с вариабельностью в зависимости от применяемых диагностических критериев и типа оцениваемой популяции [18,19,20].

СПКЯ представляет собой комбинацию биохимических (повышенный уровень андрогенов), клинических (гиперандрогения и ановуляция) и ультразвуковых (поликистозные яичники) характеристик [21].

Хотя точный патогенез и этиология все еще неясны, предполагается, что основным этиопатогенетическим фактором является сложное взаимодействие между особенностями окружающей среды, эндокринными факторами и генетической предрасположенностью [22].

Факторы окружающей среды, включая социально-экономический уровень, токсины, стресс, физическую активность и пищевые привычки, являются важными детерминантами в патогенезе СПКЯ [23].

Стресс может вызывать психологический стресс и расстройства, связанные с перееданием [24]. Расстройства, связанные с перееданием, и ожирение могут влиять на оогенез из-за эпигенетических модификаций гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы (HPG) и повышенных уровней антимюллерова гормона (АМГ), который ингибирует ароматазу, приводя к гиперандрогении [25].

Резистентность к инсулину, связанная или не связанная с ожирением, считается фундаментальным этиологическим фактором, поскольку гиперинсулинемия приводит к повышенной секреции андрогенов яичниками и надпочечниками, тем самым влияя на развитие СПКЯ [26].

Более того, развитие и симптомы СПКЯ обычно имеют знакомую совокупность, предполагающую наличие генетической предрасположенности. Дочери матерей с СПКЯ имеют в пять раз повышенный риск развития СПКЯ в течение жизни [27].

Теория генетической предрасположенности считает, что полиморфизмы в генах, участвующих в стероидогенезе, высвобождении гонадотропинов, метаболизме жировой ткани и секреции инсулина, играют ключевую роль в этом процессе [28].

В частности, эпигенетические изменения в генах, кодирующих CYP11A1, CYP17A1 и CYP19, могут влиять на риск развития СПКЯ [28].

Согласно интерстициальной гипотезе ЛГ / тека-клетка, пациенты с СПКЯ имеют повышенный уровень ЛГ (лютеинизирующего гормона) в сыворотке крови, который стимулирует тека-клетки вырабатывать андрогены, что приводит к гиперандрогении, которая является одним из наиболее значимых проявлений СПКЯ [29].

Будучи многофакторным заболеванием, патогенез СПКЯ обычно описывается как теория “двух поражений”. На самом деле, “первый удар” представлен генетической предрасположенностью, а “вторые удары” являются пусковым фактором, который обычно приобретается [30].

Согласно критериям NIH в 1990 году диагноз СПКЯ у взрослых женщин был основан на биохимических или клинических признаках гиперандрогении и овуляторной дисфункции [31]. PCOM не был включен в эти критерии из-за знаний о том, что этот поликистозный аспект наблюдается у 20-30% здоровых женщин [32].

Критерии NIH были последовательно заменены в 2012 году Роттердамскими критериями. Роттердамские критерии определяли СПКЯ как наличие двух из трех следующих признаков: гиперандрогении, PCOM и олигоановуляции (т.е. нерегулярной, редкой овуляции - ред.) [33].

Хотя оба критерия NIH и Роттердамский были основаны на взрослых женщинах, эти критерии были применены к подросткам в клинической практике.

Подростковый возраст, определяемый ВОЗ как период от 10 до 19 лет, характеризуется психологическими и физическими изменениями, включая нарушения менструального цикла, PCOM и гиперандрогению, что делает диагноз СПКЯ спорным у подростков [34,35,36].

За последнее десятилетие три международных консенсуса по СПКЯ у подростков рекомендовали использовать диагностические критерии NIH, а не Роттердамские критерии. Роттердамские критерии, в которых в качестве диагностического признака используется PCOM, были признаны неподходящими для подростков из-за низкой специфичности, которая может привести к гипердиагностике СПКЯ. Преходящая морфология поликистозных яичников может быть обнаружена у многих здоровых девочек, особенно в первые годы после менархе [37]. УЗИ брюшной полости, которое наиболее часто используется в подростковом возрасте, обладает меньшей точностью в оценке морфологии яичников, чем трансвагинальное УЗИ [38].

Эти три рекомендации включают только овуляторную дисфункцию и клиническую или биохимическую гиперандрогению в качестве диагностических критериев СПКЯ у подростков, исключая другие состояния, сходные с СПКЯ [38,39,40] (таблица 1).

Таблица 1. Консенсус в отношении диагностики синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) у подростков [38,39,40].

Овуляторная дисфункция определяется как аномальные менструальные циклы по отношению ко времени после менархе, однако нарушения менструального цикла описываются по-разному, хотя все авторы сходятся во мнении, что мажущие выделения в течение >90 дней через год после менархе должны рассматриваться как фактор риска СПКЯ и требовать дальнейшего обследования.

Кроме того, к овуляторной дисфункции относится и аменорея, которая может быть описана как отсутствие менархе в 15 лет или через 2-3 года после телархе, либо отсутствие менархе у девочек, завершивших половое созревание.

Что касается гиперандрогении, то все авторы, в отличие от предыдущих рекомендаций [26], определяют ее клинически как гирсутизм, который может быть и слабовыраженным [38].

Все руководства сходятся во мнении, что повышенный уровень свободного тестостерона или общего тестостерона можно считать маркером гиперандрогении [38,39,40].

Кроме того, сами по себе PCOM, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия не считаются диагностическими критериями СПКЯ, хотя и являются общими клиническими проявлениями у девочек с СПКЯ [40].

Лечение СПКЯ у подростков представляет собой сложную задачу. Целью лечения является улучшение гормонального статуса и качества жизни подростков, а также профилактика осложнений.

Лечение первой линии представлено изменением рациона питания и образа жизни, а также снижением массы тела, поскольку 40-70% подростков с СПКЯ имеют избыточную массу тела или ожирение [41].

Доказано, что эти методы лечения снижают уровень андрогенов и нарушения менструального цикла, повышают метаболизм у девушек с избыточной массой тела и снижают риск развития метаболического синдрома у девушек с нормальной массой тела [40,42].

Что касается фармакологического лечения, то основными вариантами являются метформин, эстроген-прогестиновые противозачаточные таблетки и антиандрогены [38].

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) содержат как этинилэстрадиол, так и прогестин, но может использоваться и прогестин с антиандрогенной активностью.

Целью КОК является регуляция гиперандрогении и улучшение менструального цикла, поэтому они считаются препаратами первой линии, хотя и связаны с побочными эффектами, которые необходимо учитывать перед началом терапии.

Прогестиновые таблетки с антиандрогенной активностью, такие как ципротерона ацетат, спиронолактон и флутамид, имеют меньше побочных эффектов, однако из-за отсутствия эстрогенов снижение индекса свободных андрогенов не столь эффективно, как КОК [40].

В связи с их тератогенным действием антиандрогены рекомендуется сочетать с КОК [40,43].

Метформин может быть рассмотрен у подростков с ожирением и инсулинорезистентностью при неэффективности изменения образа жизни.

Обычно метформин применяют у подростков с ИМТ выше 25 в сочетании с КОК. Метформин индуцирует овуляцию, снижает уровень андрогенов в сыворотке крови и инсулинорезистентность [22,40]. Предлагается также сочетание метформина с инсулин-сенсибилизирующими препаратами, такими как тиазолидиндионы, однако его применение у подростков является спорным.

Кроме того, разработаны новые варианты терапии. Trent и др. сообщили, что применение N-ацетилцистеина вызывает снижение гиперинсулинемии и уровня тестостерона при высокой переносимости [43].

Кроме того, миоинозитол и витамин D оказались полезными для регулирования менструального цикла и снижения массы тела [44,45].

В других исследованиях сообщалось о благоприятном действии карнитинов (N-ацетил-карнитина и L-карнитина) у женщин с СПКЯ и гиперинсулинемией. Карнитины участвуют в транспорте жирных цепей в митохондрии, стимулируют окисление жирных цепей и выводят продукты метаболизма из цитоплазмы [46].

Вопрос об оптимальном фармакологическом лечении молодых женщин с СПКЯ остается спорным из-за отсутствия исследований в литературе, что свидетельствует о необходимости проведения дальнейших исследований для создания надежной и безопасной терапии подростков с СПКЯ.

4. Синдром поликистозных яичников и ожирение

Еще в 1935 г. Stein и Leventhal [47] впервые описали СПКЯ как репродуктивное расстройство, характеризующееся увеличенными гладкими поликистозными яичниками, нерегулярностью менструального цикла (аменорея или иногда менометроррагия), бесплодием и гирсутизмом [47,48]. В 1950-х годах были определены гормональные особенности СПКЯ, характеризующиеся изменением секреции гонадотропинов и продукции андрогенов [48]. С 1950-х годов исследователи начали определять тесно взаимосвязанные гормональные изменения в репродуктивной системе при СПКЯ, которые в 1976 г. Rebar et al [49] определили как "порочный круг" [48,49].

СПКЯ характеризуется сложным комплексом гормональных нарушений, который носит самоподдерживающийся характер. В частности, увеличивается соотношение ЛГ и фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ), повышается выброс ЛГ и снижаются показатели ФСГ по сравнению с нормальными менструальными циклами. Однако эти изменения могут быть не обнаружены в одном образце крови из-за пульсирующего выброса ЛГ [50]. Кроме того, у больных СПКЯ повышена частота и амплитуда пульсирующей секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Это приводит к селективному повышению уровня ЛГ и подавлению выброса ФСГ. Уровень свободного тестостерона повышен из-за снижения уровня глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG) [48,51,52]. Уровень эстрадиола постоянно находится на среднефолликулярном уровне, а уровень прогестерона при ановуляторном СПКЯ низкий [48]. В частности, ЛГ стимулирует выработку тестостерона тека-клетками яичников, а снижение уровня ФСГ приводит к снижению ароматизации тестостерона в эстрадиол гранулезными клетками. В яичнике тека-клетки также демонстрируют конститутивное увеличение стероидогенных ферментов, участвующих в биосинтезе андрогенов. Эти ферменты являются общими с надпочечниками и, возможно, способствуют повышенной продукции андрогенов надпочечниками, наблюдаемой при СПКЯ. Антимюллеров гормон (АМГ), вырабатываемый гранулезными клетками, играет роль в фолликулогенезе, и повышение его уровня при СПКЯ отражает нарушение фолликулогенеза [53,54]. Кроме того, поликистозные яичники характеризуются увеличением антральных фолликулов, стромы яичников, гиперплазией тека-клеток и утолщением кортикального слоя яичников [48]. Тека-клетки при СПКЯ продуцируют более высокие уровни андрогенов как в исходном состоянии, так и в ответ на ЛГ, что указывает на конститутивную активацию стероидогенных ферментов [48,55]. Это повышенное производство андрогенов наблюдается у женщин с СПКЯ как с овуляцией, так и без нее [55]. Кроме того, с момента его первоначального описания Stein-Leventhal в 1935 году общей чертой СПКЯ является ожирение, особенно висцеральное ожирение, которое усиливает и ухудшает все метаболические и репродуктивные последствия СПКЯ [56].

Фактически, в нескольких исследованиях наблюдалась сильная корреляция между СПКЯ и ожирением; более конкретно, в Соединенных Штатах было замечено, что до 80% женщин с СПКЯ имеют избыточный вес или страдают ожирением [5,57]. Аналогичные закономерности были зарегистрированы и в других странах, с частотой от 30% до 50% среди женщин с СПКЯ [5]. Более того, даже несмотря на отсутствие исследований распространенности СПКЯ у девочек-подростков на уровне сообществ, имеющиеся отчеты указывают на то, что значительная часть пациентов с СПКЯ подростков, от 30 до 40%, имеют избыточный вес или ожирение [1,58,59]. Некоторые авторы утверждают, что высокая доля женщин с избыточным весом или ожирением, страдающих СПКЯ, может быть завышена из-за предвзятости отношения специалистов [60].

Жировая ткань функционирует как активный эндокринный орган, производя и высвобождая биологически активные молекулы, известные как «адипокины», которые представляют собой подгруппу цитокинов, специфически продуцируемых и секретируемых жировой тканью [61,62]. В частности, адипокины участвуют как в провоспалительной активности (лептин, резистин, остеопонтин, интерлейкин (IL)-6 и -10, фактор некроза опухоли (TNF-α и т. д.), так и в некоторых противовоспалительных действиях (таких как адипонектин и оментин) [63]. Эти адипокины играют решающую роль в регуляции различных физиологических процессов, включая энергетический обмен, регуляцию аппетита, чувствительность к инсулину, воспаление, атеросклероз и репродукцию [64]. В частности, адипонектин, который является адипокином преимущественно синтезируемым и высвобождается белой жировой тканью, обладает более высокой продукцией и секрецией в висцеральном жире по сравнению с подкожным жиром [64,65], обладает противовоспалительными, антиатерогенными и инсулино-сенсибилизирующими свойствами и играет роль в модуляции репродуктивных функций [64] .

Ожирение приводит к структурно-функциональным изменениям в жировой ткани, для которой характерны гипертрофированные адипоциты, что приводит к состоянию гиперинсулинемии, гиперлипидемии, гиперлептинемии и хроническому вялотекущему воспалению [66]. Это хроническое слабовыраженное воспалительное состояние характеризуется инфильтрацией иммунных клеток, особенно макрофагов, в жировую ткань [67]. Активированные макрофаги секретируют провоспалительные цитокины (TNF-α, IL-6 и IL-1) [66]. Активированные макрофаги также проникают в другие органы и могут способствовать развитию резистентности к инсулину. Плотность макрофагов жировой ткани одинакова у лиц с СПКЯ и контрольной группы [5,68].

Другим заметным аспектом ожирения является инсулинорезистентность (ИР), которая приводит к ускоренному распаду жировой ткани, особенно в висцеральных адипоцитах [69,70]. Женщины с СПКЯ также демонстрируют значительное увеличение липолиза адипоцитов, вызванное катехоламинами, и существует корреляция между размером адипоцитов и липолитической реакцией [5,71].

Крайне важно подчеркнуть, что женщины с СПКЯ имеют выраженную ИР, как показано в исследованиях метаболизма глюкозы [48,58], и это, по-видимому, играет ключевую роль в патогенезе СПКЯ [1]. ИР и гиперинсулинемия могут наблюдаться у девочек-подростков с СПКЯ, хотя важно учитывать, что само половое созревание связано с физиологической ИР [5]. Кроме того, ожирение оказывает дополнительное влияние на ИР у подростков с СПКЯ, усугубляя как метаболические, так и репродуктивные нарушения [72]. ИР часто наблюдается у пациентов с СПКЯ с распространенностью от 44 до 70% и более выражена у лиц с СПКЯ и ожирением [69]. В частности, исследования показали, что женщины с СПКЯ и ИР обычно имеют более высокий ИМТ, большее распределение висцерального жира, повышенный уровень андрогенов и более тяжелые симптомы СПКЯ, включая гирсутизм, акне и овуляторную дисфункцию, чем женщины с СПКЯ без ИР. Роль инсулина распространяется не только на метаболические процессы, но и на физиологию и патофизиологию яичников [5,69]. Рецепторы инсулина присутствуют в клетках яичников, где они влияют на развитие фолликулов и стероидогенез. Следовательно, гиперинсулинемия приводит к увеличению продукции андрогенов, усугубляя резистентность к инсулину в самовоспроизводящемся цикле. Кроме того, инсулин подавляет выработку SHBG, что приводит к повышению уровня циркулирующего свободного тестостерона и способствует гиперандрогении [73]. Инсулин также влияет на выработку андрогенов надпочечниками, при этом у некоторых женщин наблюдается чрезмерный стероидогенез надпочечников [74,75]. Хотя инсулинорезистентность частично не зависит от ожирения, наличие ожирения усиливает инсулинорезистентность и гиперандрогению при СПКЯ [5]. Тем не менее следует отметить, что, хотя современные диагностические критерии СПКЯ не включают явно ожирение или ИР, их сосуществование увеличивает риск метаболических осложнений, таких как метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и дислипидемия у лиц с СПКЯ [1,58,59].

На рисунке 1 показана связь между ожирением и СПКЯ.

Рисунок 1. Связь между ожирением и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) (создано с помощью BioRender.com (по состоянию на 2 апреля 2023 г.)).

5. Дисбактериоз и синдром поликистозных яичников

Кишечный микробиом включает разнообразные бактерии, археи, вирусы, грибы, простейшие и их метаболиты, постепенно приспособившиеся к жизни на поверхности слизистой оболочки кишечника или в его просвете [76,77]. Микробиота приобретается в основном при рождении, а затем стабилизируется примерно в возрасте 3 лет [77,78]. Хотя таксономический состав кишечной микробиоты сильно варьирует даже среди здоровых людей, ее функция одинакова у всех людей [79]. Микробиота кишечника играет ключевую роль в физиологии хозяина, иммунной регуляции, барьерной функции эпителия желудочно-кишечного тракта, эндокринной системе, метаболизме хозяина и производстве витамина B12 и короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) посредством ферментации, а также в неврологических функциях [77,80,81]. Четырьмя наиболее распространенными типами бактерий являются Bacteroidetes и Firmicutes (или Bacillota), Actinobacteria и Proteobacteria [82].

Микробиота кишечника, как правило, стабильна, но на нее могут влиять несколько факторов, таких как образ жизни, воздействие химических веществ в окружающей среде, возраст, использование антибиотиков, стресс и изменения в рационе [77,78,83].

Изменения микробиома кишечника, описываемые как дисбиоз, связаны с аутоиммунными заболеваниями, неврологическими и сердечно-сосудистыми расстройствами, метаболическими нарушениями, включая СПКЯ [15].

В 2012 г. впервые была предложена связь между дисбиозом и метаболическими и репродуктивными особенностями СПКЯ [16]. В 2016 и 2017 годах Kelley et al. и Lindheim et al. соответственно описали, что изменения микробиома кишечника ассоциируются с СПКЯ как у мышиных моделей, так и у женщин [17]. Затем во многих других исследованиях на людях и животных были получены дополнительные доказательства связи между дисбиозом кишечника и СПКЯ [10,11,12,13,14].

В нескольких исследованиях микробиота пациентов с СПКЯ сравнивалась с микробиотой контрольных групп, что указывает на то, что изменения в составе микробиома желудочно-кишечного тракта и дисбиоз кишечника могут играть значительную роль в развитии СПКЯ. В частности, последовательным результатом этих исследований является снижение α-разнообразия, наблюдаемое в группе СПКЯ по сравнению с контрольными популяциями [13,77,84,85,86,87]. Более того, сообщалось о значительных композиционных изменениях между группой СПКЯ и контрольной группой до и после введения пробиотиков [88]. Хотя у женщин с СПКЯ обычно наблюдается сниженное альфа-разнообразие, в качестве причинного фактора не было идентифицировано ни одной конкретной бактерии [10, 13, 77, 85, 89]. Некоторые исследования указывают на увеличение числа видов, связанных с воспалением слизистой оболочки и выработкой провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как Prevotella и Escherichia coli, а также других грамотрицательных бактерий, продуцирующих липополисахариды (ЛПС) [77,84,89]. Однако в других исследованиях были выявлены иные изменения состава [85,90]. Эти расхождения могут быть связаны с отсутствием стандартизации в переменных хозяина, включая диету, географические различия, степень ожирения у пациентов и контрольных лиц, функциональную избыточность или различия в методах оценки микробиоты [77,91].

Были предложены две основные гипотезы относительно роли дисбиоза в патогенезе СПКЯ.

Tremellen и Pearce et al. предполагают, что диета с высоким содержанием жиров и углеводов может изменять барьер эпителия кишечника, что приводит к нарушению кишечного барьера и проникновению токсинов и антигенов в кровоток, вызывая гиперактивацию иммунной системы [16]. В своем недавнем обзоре Zhao et al. [92] рассмотрели роль микробиоты кишечника и попытались выявить ряд других потенциальных механизмов [77,92]. Эти механизмы включают усиленное усвоение энергии, потенциальное влияние на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот, изменения в метаболизме желчных кислот, влияющие на метаболизм глюкозы и липидов, а также на воспаление, различные физиологические эффекты на пути метаболизма холина и модуляцию гастроинтестинальных гормонов, участвующих во взаимодействии кишечника и мозга [92]. Понимание этих разнообразных микробных метаболических путей, участвующих в патогенезе СПКЯ, потенциально может привести к более целенаправленным методам лечения, таким как использование пребиотиков, пробиотиков, FMT и традиционная китайская медицина [92]. Кроме того, Rizk et al. [91] исследовали ряд метаболитов, связанных с дисбиозом желудочно-кишечного тракта, включая метаболиты, полученные от хозяина (лактат, триметиламин N-оксид и первичные желчные кислоты), метаболиты, ассоциированные с микробиотой (короткоцепочечные жирные кислоты и вторичные желчные кислоты), и провели целевые метаболомические исследования. Хотя наши современные знания пока ограничены, предварительные данные подтверждают роль дисбиоза в патогенезе СПКЯ [91]. Механических путей может быть несколько, в зависимости от особенностей генетики, питания, окружающей среды и микробиоты каждого индивидуума [91].

Первая гипотеза делает особый акцент на диете и ожирении как основополагающем этиопатогенетическом факторе СПКЯ, хотя не все женщины с СПКЯ страдают ожирением, а частота встречаемости СПКЯ в мире относительно одинакова, несмотря на различия в питании [93,94]. Действительно, согласно теории дисбиоза, применение пребиотиков, пробиотиков и синбиотиков в качестве лечебных средств может способствовать восстановлению эубиоза, обращению вспять патофизиологических изменений, улучшению биохимических и клинических характеристик СПКЯ [77].

Вторая гипотеза, предложенная для объяснения роли дисбиоза в патогенезе СПКЯ, предполагает, что гиперандрогения может вызывать изменение микробиома кишечника за счет прямого воздействия тестостерона как субстрата ферментов кишечника и косвенного воздействия через андрогенные рецепторы и иммунную модуляцию, независимо от диеты и ожирения [95].

Недавние исследования пролили свет на тесную связь между микробиотой кишечника и нормальным уровнем половых гормонов на моделях грызунов [96]. Для дальнейшего изучения сложного взаимодействия между андрогенами, микробиомом и СПКЯ Han et al. [97] провели комплексное исследование на крысах. В этом исследовании псевдо-безмикробные крысы были созданы с помощью целенаправленного лечения антибиотиками для устранения существующей кишечной микробиоты [97]. Затем этих псевдо-безмикробных крыс лечили ДГЭА и подвергали трансплантации фекальной микробиоты (FMT). Примечательно, что в дополнение к индуцированию дисбиоза с помощью FMT исследователи наблюдали развитие как эндокринологического, так и метаболического фенотипа СПКЯ у этих крыс. Эти фенотипы характеризовались нарушениями метаболизма глюкозы и липидов, нарушением эстральных циклов, наличием поликистозных яичников и изменениями репродуктивных гормонов [97]. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что дисбактериоз кишечника может сочетаться с гиперандрогенией, нарушая метаболический и эндокринный гомеостаз посредством нарушений в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) и гипоталамо-гипофизарно-яичниковой (HPO) осях [97]. Однако точный механизм, с помощью которого ДГЭА непосредственно способствует метаболическим и эндокринным фенотипам СПКЯ, и степень, в которой этот процесс зависит от присутствия и модификации кишечной микробиоты, все еще требует дальнейшего изучения.

В 2020 г. Jobira et al. провели проспективное исследование методом случай-контроль на 58 девочках-подростках с ожирением, чтобы сравнить микробиом кишечника девочек без СПКЯ с одинаковым уровнем активности, пищевыми привычками и ИМТ [86]. Они впервые продемонстрировали, что у девочек с СПКЯ микробиом кишечника отличается от такового у девочек без СПКЯ независимо от пищевых привычек, веса и физических нагрузок. Более того, они поддержали гипотезу о взаимодействии между уровнями свободного тестостерона в сыворотке и измененной микробиотой кишечника, особенно снижением α-разнообразия и значительным изменением β-разнообразия [86].

На рисунке 2 показана взаимосвязь между микробиомом и СПКЯ.

Рисунок 2. Связь между микробиомом и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) (создано с помощью BioRender.com (по состоянию на 2 апреля 2023 г.)).

6. Пробиотики и синдром поликистозных яичников

В последние годы было проведено несколько исследований, посвященных изучению взаимосвязи между СПКЯ и изменениями в сообществе микробиоты кишечника. Эти исследования были направлены на лучшее понимание потенциальной роли микробиоты кишечника в развитии и прогрессировании СПКЯ и связанных с ним симптомов [98].

Исследования показали, что микробиом кишечника женщин с диагнозом СПКЯ характеризуется меньшим разнообразием по сравнению с женщинами без СПКЯ. Такое снижение микробного α- и β-разнообразия было связано с гиперандрогенизмом и повышением уровня системного воспаления. Снижение микробного разнообразия, наблюдаемое при СПКЯ, часто характеризуется уменьшением количества полезных бактерий, таких как лактобациллы и бифидобактерии. Напротив, часто наблюдается увеличение количества патогенных бактерий, таких как эшерихии и шигеллы. Также наблюдается изменение баланса некоторых видов бактерий, в частности Bacteroidetes и Firmicutes, что приводит к изменению выработки короткоцепочечных жирных кислот и оказывает негативное влияние на метаболизм, целостность кишечного барьера и иммунитет [99,100].

Дисбиоз кишечника считается основной причиной воспаления и изменения проницаемости слизистой оболочки кишечника, что может иметь серьезные последствия для общего состояния здоровья человека и повышать предрасположенность к развитию патологий. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что женщины с СПКЯ имеют более высокий уровень кишечной проницаемости. Важно отметить, что кишечная микробиота играет жизненно важную роль в метаболизме пищевых субстратов, которые попадают в кишечник и производят различные метаболиты, которые могут оказывать прямое воздействие на кишечник или попадать в системный кровоток, воздействуя на различные ткани хозяина, включая яичники, печень, мышечную и жировую ткани, которые претерпевают изменения в своих функциях в контексте СПКЯ. Среди кишечных бактериальных метаболитов, которые, как известно, изменяются при СПКЯ, есть желчные кислоты, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК или SCFAs) и триметиламин (ТМА). Эти метаболиты вовлечены в патофизиологию СПКЯ и связанную с ним метаболическую дисрегуляцию. Кроме того, изменение проницаемости слизистой оболочки кишечника позволяет липополисахаридам (ЛПС) грамотрицательных бактерий в толстой кишке проникать в кровоток. Активация иммунной системы, вызванная ЛПС, может нарушить функцию рецепторов инсулина, что приведет к повышению уровня инсулина в сыворотке крови. Кроме того, эта активность иммунной системы может способствовать выработке андрогенов в яичниках и препятствовать нормальному образованию фолликулов, способствуя патогенезу СПКЯ [91,99].

Были предприняты значительные усилия для разработки инновационных стратегий лечения СПКЯ, и пробиотики стали перспективным инструментом для его лечения. Пробиотические микроорганизмы естественным образом присутствуют в ферментированных пищевых продуктах и обладают различными полезными свойствами [101]. Они обладают антиоксидантными, антимикробными и противовоспалительными свойствами, а также способностью улучшать метаболические параметры, модулировать состав кишечной микробиоты и регулировать иммунную систему. К числу наиболее часто используемых родов бактерий в качестве пробиотиков относятся Lactobacillus, Bacillus, Bifidobacterium, Streptococcus и Enterococcus. Пробиотические штаммы этих родов были тщательно изучены и показали потенциал для улучшения здоровья кишечника и общего самочувствия [102].

Было доказано, что пробиотические добавки улучшают метаболические профили у пациенток, страдающих СПКЯ. Так, в 2022 г. Tabrizi et al. показали, что пробиотические добавки оказывают значительное влияние на регуляцию гормональных и воспалительных показателей: существенно снижается индекс свободных андрогенов и малондиальдегида, повышается уровень SHBG и оксида азота, улучшаются показатели веса, ИМТ, инсулина, HOMA-IR, гирсутизма и общего тестостерона у пациентов с СПКЯ. Другие недавние мета-анализы подтвердили эти результаты [101,103].

В соответствии с результатами этого недавнего исследования, многие другие исследования подтвердили эти выводы. В 2022 году Kaur et al. провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности мультиштаммовых пробиотиков (Lactobacillus acidophilus UBLA-34, L. rhamnosus UBLR-58, L. reuteri UBLRu-87, L. plantarum UBLP-40, L. casei UBLC-42, L. fermentum UBLF-31, Bifidobacterium bifidum UBBB-55 и фруктоолигосахариды (100 мг)), модификации диеты и образа жизни для восстановления регулярности менструального цикла, снижения веса, метаболического и гормонального профилей у женщин с СПКЯ. Исследование показало, что добавки улучшили общий уровень тестостерона, окружность талии, соотношение талии и бедер и качество жизни во время менструации по сравнению с плацебо. О побочных эффектах, связанных с исследованием, не сообщалось [104]. Исследование 2021 г., проведенное Chudzicka-Strugała et al., было направлено на изучение того, приведет ли прием пробиотиков/синбиотиков наряду с модификацией образа жизни к более значительному снижению массы тела и уровня тестостерона у женщин с избыточной массой тела и ожирением, страдающих СПКЯ. Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (n = 39). В обеих группах (плацебо и интервенция) проводилась идентичная модификация образа жизни, включавшая тщательный мониторинг диеты и режим физических упражнений. Диетический план включал ограничение калорийности рациона с 1400 до 1800 ккал/сутки на основе анализа состава тела, а также индивидуальные рекомендации по выбору продуктов питания и исключению алкоголя. Режим физических нагрузок включал ежедневные пешие прогулки продолжительностью 30-40 минут. Участники группы плацебо принимали по четыре капсулы плацебо в день. Участники группы синбиотиков, напротив, получали синбиотическую добавку, состоящую из четырех капсул в день. В состав синбиотика входили следующие пробиотики: два штамма Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus salivarius и Lactobacillus lactis. Кроме того, синбиотическая добавка содержала пребиотики, а именно фруктоолигосахариды и инулин. В группе плацебо снижение ИМТ на 5% было связано со значительным уменьшением обхвата талии, бедер и голеностопного сустава. С другой стороны, в группе, принимавшей синбиотики, наблюдалось снижение ИМТ на 8%, что было значительно больше, чем в контрольной группе, и сопровождалось уменьшением обхвата талии, бедер и голеностопного сустава. Уровень тестостерона не показал значительного снижения в группе плацебо (6%), тогда как в группе синбиотиков было отмечено значительное снижение уровня тестостерона (на 32%). Снижение уровня тестостерона было значительно больше в группе синбиотиков по сравнению с группой плацебо [105].

В отличие от предыдущих исследований, Heshmati et al. провели мета-анализ семи РКИ и отметили, что прием пробиотиков не оказывает существенного влияния на антропометрические показатели, такие как вес, индекс массы тела (ИМТ) и окружность талии, у пациенток с СПКЯ по сравнению с плацебо. Однако было выявлено значительное влияние на гликемический контроль, выразившееся в снижении уровня инсулина, и на липидный обмен, характеризующийся снижением уровня триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови и повышением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Полученные результаты позволяют предположить, что прием пробиотиков может быть использован в качестве дополнительной терапии при лечении СПКЯ [106]. Влияние пробиотической терапии на гормональный профиль женщин с СПКЯ еще недостаточно изучено [107].

Kwok et al. исследовали влияние пробиотического вмешательства на маркеры воспаления у женщин с СПКЯ. Исследователи назначали пробиотики L. acidophilus, L. plantarum, L. fermentum и L. gasseri в количестве 2 × 10⁹ КОЕ каждого штамма в день в течение 12 недель 60 пациенткам. Уровень IL-10 значительно повысился в группе пробиотиков по сравнению с группой плацебо, а уровень IL-6 значительно снизился в обеих группах, при этом различия в уровне TNF-α в сыворотке крови отсутствовали. Полученные результаты позволяют предположить, что эти четыре пробиотических штамма лактобацилл могут быть полезны для модуляции воспаления и метаболических дисфункций [108,109].

Проведен систематический обзор и мета-анализ с целью оценки влияния пробиотиков, пребиотиков и синбиотиков на гормональные и воспалительные показатели. Всего в исследование было включено 13 работ с участием 855 участниц с диагнозом СПКЯ, из которых 438 женщин составили группу вмешательства, а 417 - контрольную группу. Не было отмечено существенных различий между группами вмешательства и контроля по показателям тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата (DHEAS), общего глутатиона, высокочувствительного СРБ и гирсутизма. Однако авторы показали, что концентрация глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), и оксида азота (NO) значительно увеличилась в группах пробиотиков и синбиотиков по сравнению с группой плацебо. Концентрация индекса свободных андрогенов (FAI) и малонового диальдегида (MDA) в группах пробиотиков и синбиотиков значительно снизилась по сравнению с группой плацебо [103].

Miao et al. провели метаанализ по оценке влияния пробиотиков и синбиотиков на инсулинорезистентность у пациенток с СПКЯ. Авторы отобрали семь исследований, включавших 486 пациенток. Результаты показали, что вмешательство значительно снижало HOMA-IR и уровень инсулина в сыворотке крови, но не влияло на ИМТ, обхват талии, окружность бедер и уровень сахара в крови натощак (FBS). Однако полученные отрицательные результаты потенциально могут быть связаны с короткой продолжительностью вмешательства. Возможно, что оптимальная продолжительность лечения центрального ожирения может превышать 12 недель [110].

На рисунке 3 показано влияние пробиотических добавок на СПКЯ.

Рисунок 3. Влияние пробиотических добавок на синдром поликистозных яичников (СПКЯ) (создано с помощью BioRender.com (по состоянию на 2 апреля 2023 г.)).

7. Выводы

СПКЯ — это состояние, связанное с ожирением, и его последствия значительно усиливаются при ожирении [74, 111]. Сообщается о связи между ожирением, СПКЯ и дисбактериозом, а также об изменениях состава микробиоты у женщин с СПКЯ по сравнению со здоровыми людьми [16,77,89]. Подтверждена эффективность пробиотиков/синбиотиков при СПКЯ. В литературе предполагается, что пробиотические/симбиотические добавки могут улучшить гормональный профиль, показатели воспаления и нарушения липидного обмена, связанные с СПКЯ. Исследования также показали улучшение показателей веса, ИМТ, инсулина и HOMA-IR, что указывает на потенциальную роль пробиотика в защите фертильности. Несмотря на то что для подтверждения этих данных необходимы дальнейшие исследования, добавки пробиотиков могут рассматриваться как решение проблемы лечения СПКЯ у подростков с ожирением. СПКЯ может возникать на очень ранних стадиях развития, проявляя клинические признаки в более позднем подростковом возрасте; Мониторинг микробиома и раннее введение пробиотиков в детском и подростковом возрасте могут быть полезны для модуляции дисбактериоза, чтобы предотвратить его как модифицируемую причину СПКЯ.

См. дополнительно:

• Подростки с ожирением и СПКЯ имеют больше «нездоровых» бактерий
• Пробиотики при беременности и после родов
• Женская фертильность и микроэлемент селен

Литература

1. Dabadghao, P. Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2019, 33, 101272. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Azziz, R.; Carmina, E.; Chen, Z.; Dunaif, A.; Laven, J.S.E.; Legro, R.S.; Lizneva, D.; Natterson-Horowtiz, B.; Teede, H.J.; Yildiz, B.O. Polycystic Ovary Syndrome. Nat. Rev. Dis. Primers 2016, 2, 16057. [Google Scholar] [CrossRef]
3. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 Consensus on Diagnostic Criteria and Long-Term Health Risks Related to Polycystic Ovary Syndrome. Fertil. Steril. 2004, 81, 19–25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Teede, H.J.; Misso, M.L.; Costello, M.F.; Dokras, A.; Laven, J.; Moran, L.; Piltonen, T.; Norman, R.J.; International PCOS Network; Andersen, M.; et al. Recommendations from the International Evidence-Based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome. Hum. Reprod. 2018, 33, 1602–1618. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
5. Calcaterra, V.; Verduci, E.; Cena, H.; Magenes, V.C.; Todisco, C.F.; Tenuta, E.; Gregorio, C.; De Giuseppe, R.; Bosetti, A.; Di Profio, E.; et al. Polycystic Ovary Syndrome in Insulin-Resistant Adolescents with Obesity: The Role of Nutrition Therapy and Food Supplements as a Strategy to Protect Fertility. Nutrients 2021, 13, 1848. [Google Scholar] [CrossRef]
6. WHO Obesity. Available online: https://www.who.int/health-topics/obesity#tab=tab_1 (accessed on 2 June 2023).
7. Sommer, A.; Twig, G. The Impact of Childhood and Adolescent Obesity on Cardiovascular Risk in Adulthood: A Systematic Review. Curr. Diabetes Rep. 2018, 18, 91. [Google Scholar] [CrossRef]
8. WHO Obesity and Overweight. Available online: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (accessed on 2 June 2023).
9. Barber, T.M.; Hanson, P.; Weickert, M.O.; Franks, S. Obesity and Polycystic Ovary Syndrome: Implications for Pathogenesis and Novel Management Strategies. Clin. Med. Insights Reprod. Health 2019, 13, 1179558119874042. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
10. Insenser, M.; Murri, M.; Del Campo, R.; Martínez-García, M.Á.; Fernández-Durán, E.; Escobar-Morreale, H.F. Gut Microbiota and the Polycystic Ovary Syndrome: Influence of Sex, Sex Hormones, and Obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018, 103, 2552–2562. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Chu, W.; Han, Q.; Xu, J.; Wang, J.; Sun, Y.; Li, W.; Chen, Z.-J.; Du, Y. Metagenomic Analysis Identified Microbiome Alterations and Pathological Association between Intestinal Microbiota and Polycystic Ovary Syndrome. Fertil. Steril. 2020, 113, 1286–1298.e4. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Zhou, L.; Ni, Z.; Cheng, W.; Yu, J.; Sun, S.; Zhai, D.; Yu, C.; Cai, Z. Characteristic Gut Microbiota and Predicted Metabolic Functions in Women with PCOS. Endocr. Connect. 2020, 9, 63–73. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Torres, P.J.; Ho, B.S.; Arroyo, P.; Sau, L.; Chen, A.; Kelley, S.T.; Thackray, V.G. Exposure to a Healthy Gut Microbiome Protects against Reproductive and Metabolic Dysregulation in a PCOS Mouse Model. Endocrinology 2019, 160, 1193–1204. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Qi, X.; Yun, C.; Sun, L.; Xia, J.; Wu, Q.; Wang, Y.; Wang, L.; Zhang, Y.; Liang, X.; Wang, L.; et al. Gut Microbiota-Bile Acid-Interleukin-22 Axis Orchestrates Polycystic Ovary Syndrome. Nat. Med. 2019, 25, 1225–1233. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Durack, J.; Lynch, S.V. The Gut Microbiome: Relationships with Disease and Opportunities for Therapy. J. Exp. Med. 2019, 216, 20–40. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
16. Tremellen, K.; Pearce, K. Dysbiosis of Gut Microbiota (DOGMA)—A Novel Theory for the Development of Polycystic Ovarian Syndrome. Med. Hypotheses 2012, 79, 104–112. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Kelley, S.T.; Skarra, D.V.; Rivera, A.J.; Thackray, V.G. The Gut Microbiome Is Altered in a Letrozole-Induced Mouse Model of Polycystic Ovary Syndrome. PLoS ONE 2016, 11, e0146509. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
18. Akgül, S.; Düzçeker, Y.; Kanbur, N.; Derman, O. Do Different Diagnostic Criteria Impact Polycystic Ovary Syndrome Diagnosis for Adolescents? J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2018, 31, 258–262. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Adone, A.; Fulmali, D.G. Polycystic Ovarian Syndrome in Adolescents. Cureus 2023, 15, e34183. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Naz, M.S.G.; Tehrani, F.R.; Majd, H.A.; Ahmadi, F.; Ozgoli, G.; Fakari, F.R.; Ghasemi, V. The Prevalence of Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int. J. Reprod. Biomed. 2019, 17, 533–542. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Aboeldalyl, S.; James, C.; Seyam, E.; Ibrahim, E.M.; Shawki, H.E.-D.; Amer, S. The Role of Chronic Inflammation in Polycystic Ovarian Syndrome-A Systematic Review and Meta-Analysis. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2734. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Meczekalski, B.; Niwczyk, O.; Kostrzak, A.; Maciejewska-Jeske, M.; Bala, G.; Szeliga, A. PCOS in Adolescents—Ongoing Riddles in Diagnosis and Treatment. J. Clin. Med. 2023, 12, 1221. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Parker, J.; O’Brien, C.; Hawrelak, J.; Gersh, F.L. Polycystic Ovary Syndrome: An Evolutionary Adaptation to Lifestyle and the Environment. Int. J. Environ. Res. Public Health 2022, 19, 1336. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Steegers-Theunissen, R.P.M.; Wiegel, R.E.; Jansen, P.W.; Laven, J.S.E.; Sinclair, K.D. Polycystic Ovary Syndrome: A Brain Disorder Characterized by Eating Problems Originating during Puberty and Adolescence. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8211. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Garg, D.; Tal, R. The Role of AMH in the Pathophysiology of Polycystic Ovarian Syndrome. Reprod. Biomed. Online 2016, 33, 15–28. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
26. Ibáñez, L.; Díaz, R.; López-Bermejo, A.; Marcos, M.V. Clinical Spectrum of Premature Pubarche: Links to Metabolic Syndrome and Ovarian Hyperandrogenism. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2009, 10, 63–76. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Risal, S.; Pei, Y.; Lu, H.; Manti, M.; Fornes, R.; Pui, H.-P.; Zhao, Z.; Massart, J.; Ohlsson, C.; Lindgren, E.; et al. Prenatal Androgen Exposure and Transgenerational Susceptibility to Polycystic Ovary Syndrome. Nat. Med. 2019, 25, 1894–1904. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Heidarzadehpilehrood, R.; Pirhoushiaran, M.; Abdollahzadeh, R.; Binti Osman, M.; Sakinah, M.; Nordin, N.; Abdul Hamid, H. A Review on CYP11A1, CYP17A1, and CYP19A1 Polymorphism Studies: Candidate Susceptibility Genes for Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) and Infertility. Genes 2022, 13, 302. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Spritzer, P.M.; Marchesan, L.B.; Santos, B.R.; Fighera, T.M. Hirsutism, Normal Androgens and Diagnosis of PCOS. Diagnostics 2022, 12, 1922. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Wang, Y.; Leung, P.; Li, R.; Wu, Y.; Huang, H. Editorial: Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): Mechanism and Management. Front. Endocrinol. 2022, 13, 1030353. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Chang, S.; Dunaif, A. Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome: Which Criteria to Use and When? Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2021, 50, 11–23. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Polson, D.W.; Adams, J.; Wadsworth, J.; Franks, S. Polycystic Ovaries—A Common Finding in Normal Women. Lancet 1988, 1, 870–872. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Fauser, B.C.J.M.; Tarlatzis, B.C.; Rebar, R.W.; Legro, R.S.; Balen, A.H.; Lobo, R.; Carmina, E.; Chang, J.; Yildiz, B.O.; Laven, J.S.E.; et al. Consensus on Women’s Health Aspects of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): The Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil. Steril. 2012, 97, 28–38.e25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Rosenfield, R.L. Perspectives on the International Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome in Adolescence. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2020, 33, 445–447. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Vassalou, H.; Sotiraki, M.; Michala, L. PCOS Diagnosis in Adolescents: The Timeline of a Controversy in a Systematic Review. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2019, 32, 549–559. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Peña, A.S.; Metz, M. What Is Adolescent Polycystic Ovary Syndrome? J. Paediatr. Child. Health 2018, 54, 351–355. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
37. Fulghesu, A.M.; Canu, E.; Casula, L.; Melis, F.; Gambineri, A. Polycystic Ovarian Morphology in Normocyclic Non-Hyperandrogenic Adolescents. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2021, 34, 610–616. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Peña, A.S.; Witchel, S.F.; Hoeger, K.M.; Oberfield, S.E.; Vogiatzi, M.G.; Misso, M.; Garad, R.; Dabadghao, P.; Teede, H. Adolescent Polycystic Ovary Syndrome According to the International Evidence-Based Guideline. BMC Med. 2020, 18, 72. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Witchel, S.F.; Oberfield, S.; Rosenfield, R.L.; Codner, E.; Bonny, A.; Ibáñez, L.; Pena, A.; Horikawa, R.; Gomez-Lobo, V.; Joel, D.; et al. The Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome during Adolescence. Horm. Res. Paediatr. 2015, 83, 376–389. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Ibáñez, L.; Oberfield, S.E.; Witchel, S.; Auchus, R.J.; Chang, R.J.; Codner, E.; Dabadghao, P.; Darendeliler, F.; Elbarbary, N.S.; Gambineri, A.; et al. An International Consortium Update: Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment of Polycystic Ovarian Syndrome in Adolescence. Horm. Res. Paediatr. 2017, 88, 371–395. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Witchel, S.F.; Teede, H.J.; Peña, A.S. Curtailing PCOS. Pediatr. Res. 2020, 87, 353–361. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Cooney, L.G.; Dokras, A. Beyond Fertility: Polycystic Ovary Syndrome and Long-Term Health. Fertil. Steril. 2018, 110, 794–809. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
43. Trent, M.; Gordon, C.M. Diagnosis and Management of Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents. Pediatrics 2020, 145, S210–S218. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Fitzgerald, S.; DiVasta, A.; Gooding, H. An Update on PCOS in Adolescents. Curr. Opin. Pediatr. 2018, 30, 459–465. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Pkhaladze, L.; Barbakadze, L.; Kvashilava, N. Myo-Inositol in the Treatment of Teenagers Affected by PCOS. Int. J. Endocrinol. 2016, 2016, 1473612. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
46. D Genazzani, A. Effects of a Combination of Alpha Lipoic Acid and Myo-Inositol on Insulin Dynamics in Overweight/Obese Patients with PCOS. Endocrinol. Metab. Syndr. 2014, 3, 140. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
47. Stein, I.F.; Leventhal, M.L. Amenorrhea Associated with Bilateral Polycystic Ovaries. Am. J. Obstet. Gynecol. 1935, 29, 181–191. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Dapas, M.; Dunaif, A. Deconstructing a Syndrome: Genomic Insights Into PCOS Causal Mechanisms and Classification. Endocr. Rev. 2022, 43, 927–965. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Rebar, R.; Judd, H.L.; Yen, S.S.; Rakoff, J.; Vandenberg, G.; Naftolin, F. Characterization of the Inappropriate Gonadotropin Secretion in Polycystic Ovary Syndrome. J. Clin. Investig. 1976, 57, 1320–1329. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
50. Taylor, A.E.; McCourt, B.; Martin, K.A.; Anderson, E.J.; Adams, J.M.; Schoenfeld, D.; Hall, J.E. Determinants of Abnormal Gonadotropin Secretion in Clinically Defined Women with Polycystic Ovary Syndrome1. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82, 2248–2256. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Dunaif, A. Perspectives in Polycystic Ovary Syndrome: From Hair to Eternity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016, 101, 759–768. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
52. Azziz, R.; Carmina, E.; Dewailly, D.; Diamanti-Kandarakis, E.; Escobar-Morreale, H.F.; Futterweit, W.; Janssen, O.E.; Legro, R.S.; Norman, R.J.; Taylor, A.E.; et al. The Androgen Excess and PCOS Society Criteria for the Polycystic Ovary Syndrome: The Complete Task Force Report. Fertil. Steril. 2009, 91, 456–488. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Dewailly, D.; Barbotin, A.-L.; Dumont, A.; Catteau-Jonard, S.; Robin, G. Role of Anti-Müllerian Hormone in the Pathogenesis of Polycystic Ovary Syndrome. Front. Endocrinol. 2020, 11, 641. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Dumont, A.; Robin, G.; Catteau-Jonard, S.; Dewailly, D. Role of Anti-Müllerian Hormone in Pathophysiology, Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: A Review. Reprod. Biol. Endocrinol. 2015, 13, 137. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
55. Gilling-Smith, C.; Willis, D.S.; Beard, R.W.; Franks, S. Hypersecretion of Androstenedione by Isolated Thecal Cells from Polycystic Ovaries. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994, 79, 1158–1165. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Glueck, C.J.; Goldenberg, N. Characteristics of Obesity in Polycystic Ovary Syndrome: Etiology, Treatment, and Genetics. Metabolism 2019, 92, 108–120. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Alvarez-Blasco, F.; Botella-Carretero, J.I.; Millán, J.L.S.; Escobar-Morreale, H.F. Prevalence and Characteristics of the Polycystic Ovary Syndrome in Overweight and Obese Women. Obstet. Gynecol. 2007, 109, 446. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
58. Flannery, C.A.; Rackow, B.; Cong, X.; Duran, E.; Selen, D.J.; Burgert, T.S. Polycystic Ovary Syndrome in Adolescence: Impaired Glucose Tolerance Occurs across the Spectrum of BMI: IGT in Adolescent Polycystic Ovary Syndrome. Pediatr. Diabetes 2013, 14, 42–49. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
59. Hickey, M.; Doherty, D.A.; Atkinson, H.; Sloboda, D.M.; Franks, S.; Norman, R.J.; Hart, R. Clinical, Ultrasound and Biochemical Features of Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents: Implications for Diagnosis. Hum. Reprod. 2011, 26, 1469–1477. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
60. Ezeh, U.; Yildiz, B.O.; Azziz, R. Referral Bias in Defining the Phenotype and Prevalence of Obesity in Polycystic Ovary Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013, 98, E1088–E1096. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
61. Ohashi, K.; Shibata, R.; Murohara, T.; Ouchi, N. Role of Anti-Inflammatory Adipokines in Obesity-Related Diseases. Trends Endocrinol. Metab. 2014, 25, 348–355. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Unamuno, X.; Gómez-Ambrosi, J.; Rodríguez, A.; Becerril, S.; Frühbeck, G.; Catalán, V. Adipokine Dysregulation and Adipose Tissue Inflammation in Human Obesity. Eur. J. Clin. Investig. 2018, 48, e12997. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
63. Su, X.; Peng, D. Adipokines as Novel Biomarkers of Cardio-Metabolic Disorders. Clin. Chim. Acta 2020, 507, 31–38. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Nigro, E.; Scudiero, O.; Monaco, M.L.; Palmieri, A.; Mazzarella, G.; Costagliola, C.; Bianco, A.; Daniele, A. New Insight into Adiponectin Role in Obesity and Obesity-Related Diseases. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 658913. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Wang, Z.V.; Scherer, P.E. Adiponectin, the Past Two Decades. J. Mol. Cell Biol. 2016, 8, 93–100. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
66. Lainez, N.M.; Coss, D. Obesity, Neuroinflammation, and Reproductive Function. Endocrinology 2019, 160, 2719–2736. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Engin, A. The Pathogenesis of Obesity-Associated Adipose Tissue Inflammation. Adv. Exp. Med. Biol. 2017, 960, 221–245. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Mannerås-Holm, L.; Leonhardt, H.; Kullberg, J.; Jennische, E.; Odén, A.; Holm, G.; Hellström, M.; Lönn, L.; Olivecrona, G.; Stener-Victorin, E.; et al. Adipose Tissue Has Aberrant Morphology and Function in PCOS: Enlarged Adipocytes and Low Serum Adiponectin, but Not Circulating Sex Steroids, Are Strongly Associated with Insulin Resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011, 96, E304–E311. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
69. Diamanti-Kandarakis, E.; Dunaif, A. Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome Revisited: An Update on Mechanisms and Implications. Endocr. Rev. 2012, 33, 981–1030. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Kojta, I.; Chacińska, M.; Błachnio-Zabielska, A. Obesity, Bioactive Lipids, and Adipose Tissue Inflammation in Insulin Resistance. Nutrients 2020, 12, 1305. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Calcaterra, V.; Regalbuto, C.; Porri, D.; Pelizzo, G.; Mazzon, E.; Vinci, F.; Zuccotti, G.; Fabiano, V.; Cena, H. Inflammation in Obesity-Related Complications in Children: The Protective Effect of Diet and Its Potential Role as a Therapeutic Agent. Biomolecules 2020, 10, 1324. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Dumesic, D.A.; Oberfield, S.E.; Stener-Victorin, E.; Marshall, J.C.; Laven, J.S.; Legro, R.S. Scientific Statement on the Diagnostic Criteria, Epidemiology, Pathophysiology, and Molecular Genetics of Polycystic Ovary Syndrome. Endocr. Rev. 2015, 36, 487–525. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
73. Dewailly, D.; Catteau-Jonard, S.; Reyss, A.-C.; Leroy, M.; Pigny, P. Oligoanovulation with Polycystic Ovaries but Not Overt Hyperandrogenism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 91, 3922–3927. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
74. Zeng, X.; Xie, Y.; Liu, Y.; Long, S.; Mo, Z. Polycystic Ovarian Syndrome: Correlation between Hyperandrogenism, Insulin Resistance and Obesity. Clin. Chim. Acta 2020, 502, 214–221. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Goodarzi, M.O.; Carmina, E.; Azziz, R. DHEA, DHEAS and PCOS. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2015, 145, 213–225. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Sender, R.; Fuchs, S.; Milo, R. Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans. Cell 2016, 164, 337–340. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
77. Parker, J.; O’Brien, C.; Hawrelak, J. A Narrative Review of the Role of Gastrointestinal Dysbiosis in the Pathogenesis of Polycystic Ovary Syndrome. Obstet. Gynecol. Sci. 2022, 65, 14–28. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Yatsunenko, T.; Rey, F.E.; Manary, M.J.; Trehan, I.; Dominguez-Bello, M.G.; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Baldassano, R.N.; Anokhin, A.P.; et al. Human Gut Microbiome Viewed across Age and Geography. Nature 2012, 486, 222–227. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
79. Human Microbiome Project Consortium. Structure, Function and Diversity of the Healthy Human Microbiome. Nature 2012, 486, 207–214. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
80. Tremaroli, V.; Bäckhed, F. Functional Interactions between the Gut Microbiota and Host Metabolism. Nature 2012, 489, 242–249. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Nicholson, J.K.; Holmes, E.; Kinross, J.; Burcelin, R.; Gibson, G.; Jia, W.; Pettersson, S. Host-Gut Microbiota Metabolic Interactions. Science 2012, 336, 1262–1267. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
82. Heianza, Y.; Ma, W.; Manson, J.E.; Rexrode, K.M.; Qi, L. Gut Microbiota Metabolites and Risk of Major Adverse Cardiovascular Disease Events and Death: A Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Studies. J. Am. Heart Assoc. 2017, 6, e004947. [Google Scholar] [CrossRef]
83. David, L.A.; Maurice, C.F.; Carmody, R.N.; Gootenberg, D.B.; Button, J.E.; Wolfe, B.E.; Ling, A.V.; Devlin, A.S.; Varma, Y.; Fischbach, M.A.; et al. Diet Rapidly and Reproducibly Alters the Human Gut Microbiome. Nature 2014, 505, 559–563. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
84. Mammadova, G.; Ozkul, C.; Yilmaz Isikhan, S.; Acikgoz, A.; Yildiz, B.O. Characterization of Gut Microbiota in Polycystic Ovary Syndrome: Findings from a Lean Population. Eur. J. Clin. Investig. 2021, 51, e13417. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Lindheim, L.; Bashir, M.; Münzker, J.; Trummer, C.; Zachhuber, V.; Leber, B.; Horvath, A.; Pieber, T.R.; Gorkiewicz, G.; Stadlbauer, V.; et al. Alterations in Gut Microbiome Composition and Barrier Function Are Associated with Reproductive and Metabolic Defects in Women with Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): A Pilot Study. PLoS ONE 2017, 12, e0168390. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
86. Jobira, B.; Frank, D.N.; Pyle, L.; Silveira, L.J.; Kelsey, M.M.; Garcia-Reyes, Y.; Robertson, C.E.; Ir, D.; Nadeau, K.J.; Cree-Green, M. Obese Adolescents with PCOS Have Altered Biodiversity and Relative Abundance in Gastrointestinal Microbiota. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020, 105, e2134–e2144. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Li, N.; Li, Y.; Qian, C.; Liu, Q.; Cao, W.; Ma, M.; He, R.; Chen, R.; Geng, R.; Liu, Y. Dysbiosis of the Saliva Microbiome in Patients with Polycystic Ovary Syndrome. Front. Cell Infect. Microbiol. 2020, 10, 624504. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Zhang, J.; Sun, Z.; Jiang, S.; Bai, X.; Ma, C.; Peng, Q.; Chen, K.; Chang, H.; Fang, T.; Zhang, H. Probiotic Bifidobacterium Lactis V9 Regulates the Secretion of Sex Hormones in Polycystic Ovary Syndrome Patients through the Gut-Brain Axis. mSystems 2019, 4, e00017-19. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
89. Liu, R.; Zhang, C.; Shi, Y.; Zhang, F.; Li, L.; Wang, X.; Ling, Y.; Fu, H.; Dong, W.; Shen, J.; et al. Dysbiosis of Gut Microbiota Associated with Clinical Parameters in Polycystic Ovary Syndrome. Front. Microbiol. 2017, 8, 324. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Zeng, B.; Lai, Z.; Sun, L.; Zhang, Z.; Yang, J.; Li, Z.; Lin, J.; Zhang, Z. Structural and Functional Profiles of the Gut Microbial Community in Polycystic Ovary Syndrome with Insulin Resistance (IR-PCOS): A Pilot Study. Res. Microbiol. 2019, 170, 43–52. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Rizk, M.G.; Thackray, V.G. Intersection of Polycystic Ovary Syndrome and the Gut Microbiome. J. Endocr. Soc. 2021, 5, bvaa177. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Zhao, X.; Jiang, Y.; Xi, H.; Chen, L.; Feng, X. Exploration of the Relationship Between Gut Microbiota and Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): A Review. Geburtshilfe Frauenheilkd 2020, 80, 161–171. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
93. Zhu, S.; Zhang, B.; Jiang, X.; Li, Z.; Zhao, S.; Cui, L.; Chen, Z.-J. Metabolic Disturbances in Non-Obese Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Fertil. Steril. 2019, 111, 168–177. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
94. Wolf, W.M.; Wattick, R.A.; Kinkade, O.N.; Olfert, M.D. Geographical Prevalence of Polycystic Ovary Syndrome as Determined by Region and Race/Ethnicity. Int. J. Environ. Res. Public Health 2018, 15, 2589. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
95. Vom Steeg, L.G.; Klein, S.L. Sex Steroids Mediate Bidirectional Interactions Between Hosts and Microbes. Horm. Behav. 2017, 88, 45–51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Yurkovetskiy, L.; Burrows, M.; Khan, A.A.; Graham, L.; Volchkov, P.; Becker, L.; Antonopoulos, D.; Umesaki, Y.; Chervonsky, A.V. Gender Bias in Autoimmunity Is Influenced by Microbiota. Immunity 2013, 39, 400–412. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
97. Han, Q.; Wang, J.; Li, W.; Chen, Z.-J.; Du, Y. Androgen-Induced Gut Dysbiosis Disrupts Glucolipid Metabolism and Endocrinal Functions in Polycystic Ovary Syndrome. Microbiome 2021, 9, 101. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Alesi, S.; Ee, C.; Moran, L.J.; Rao, V.; Mousa, A. Nutritional Supplements and Complementary Therapies in Polycystic Ovary Syndrome. Adv. Nutr. 2022, 13, 1243–1266. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Singh, S.; Pal, N.; Shubham, S.; Sarma, D.K.; Verma, V.; Marotta, F.; Kumar, M. Polycystic Ovary Syndrome: Etiology, Current Management, and Future Therapeutics. J. Clin. Med. 2023, 12, 1454. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Thackray, V.G. Sex, Microbes, and Polycystic Ovary Syndrome. Trends Endocrinol. Metab. 2019, 30, 54–65. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Tabrizi, R.; Ostadmohammadi, V.; Akbari, M.; Lankarani, K.B.; Vakili, S.; Peymani, P.; Karamali, M.; Kolahdooz, F.; Asemi, Z. The Effects of Probiotic Supplementation on Clinical Symptom, Weight Loss, Glycemic Control, Lipid and Hormonal Profiles, Biomarkers of Inflammation, and Oxidative Stress in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Probiotics Antimicrob. Proteins 2022, 14, 1–14. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Bhalla, P.; Rengaswamy, R.; Karunagaran, D.; Suraishkumar, G.K.; Sahoo, S. Metabolic Modeling of Host–Microbe Interactions for Therapeutics in Colorectal Cancer. NPJ Syst. Biol. Appl. 2022, 8, 1. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Shamasbi, S.G.; Ghanbari-Homayi, S.; Mirghafourvand, M. The Effect of Probiotics, Prebiotics, and Synbiotics on Hormonal and Inflammatory Indices in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Eur. J. Nutr. 2020, 59, 433–450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Kaur, I.; Suri, V.; Sachdeva, N.; Rana, S.V.; Medhi, B.; Sahni, N.; Ahire, J.; Singh, A. Efficacy of Multi-Strain Probiotic along with Dietary and Lifestyle Modifications on Polycystic Ovary Syndrome: A Randomised, Double-Blind Placebo-Controlled Study. Eur. J. Nutr. 2022, 61, 4145–4154. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Chudzicka-Strugała, I.; Kubiak, A.; Banaszewska, B.; Zwozdziak, B.; Siakowska, M.; Pawelczyk, L.; Duleba, A.J. Effects of Synbiotic Supplementation and Lifestyle Modifications on Women with Polycystic Ovary Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021, 106, 2566–2573. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Heshmati, J.; Farsi, F.; Yosaee, S.; Razavi, M.; Rezaeinejad, M.; Karimie, E.; Sepidarkish, M. The Effects of Probiotics or Synbiotics Supplementation in Women with Polycystic Ovarian Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Probiotics Antimicrob. Proteins 2019, 11, 1236–1247. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Giampaolino, P.; Foreste, V.; Di Filippo, C.; Gallo, A.; Mercorio, A.; Serafino, P.; Improda, F.P.; Verrazzo, P.; Zara, G.; Buonfantino, C.; et al. Microbiome and PCOS: State-of-Art and Future Aspects. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2048. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Kwok, K.O.; Fries, L.R.; Silva-Zolezzi, I.; Thakkar, S.K.; Iroz, A.; Blanchard, C. Effects of Probiotic Intervention on Markers of Inflammation and Health Outcomes in Women of Reproductive Age and Their Children. Front. Nutr. 2022, 9, 889040. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Ghanei, N.; Rezaei, N.; Amiri, G.A.; Zayeri, F.; Makki, G.; Nasseri, E. The Probiotic Supplementation Reduced Inflammation in Polycystic Ovary Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J. Funct. Foods 2018, 42, 306–311. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Miao, C.; Guo, Q.; Fang, X.; Chen, Y.; Zhao, Y.; Zhang, Q. Effects of Probiotic and Synbiotic Supplementation on Insulin Resistance in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Meta-Analysis. J. Int. Med. Res. 2021, 49, 030006052110317. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
111. Silvestris, E.; De Pergola, G.; Rosania, R.; Loverro, G. Obesity as Disruptor of the Female Fertility. Reprod. Biol. Endocrinol. 2018, 16, 22. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!