Макро-, микронутриенты и пробиотики в иммунотерапии рака

Стратегии повышения эффективности доступных методов лечения злокачественных опухолей

Метаболизм и иммуномодуляция у пациентов с солидными опухолями: систематический обзор доклинических и клинических данных

СОДЕРЖАНИЕ

Резюме

Несколько иммунотерапевтических средств являются стандартом лечения многих солидных злокачественных новообразований. Тем не менее, большинство пациентов не получают пользы от доступных в настоящее время методов иммунотерапии. Поэтому первостепенное значение имеет выявление прогностических факторов опухолевого ответа/резистентности и разработка эффективных терапевтических стратегий преодоления первичной резистентности и повышения эффективности иммунотерапии. Цель настоящего обзора состоит в том, чтобы подчеркнуть влияние метаболизма опухоли и хозяина на противоопухолевый иммунный ответ и обсудить возможные стратегии повышения эффективности доступных методов лечения путем таргетирования специфических метаболических путей в опухолях или иммунных клетках и изменения пищевого статуса пациентов. Систематический поиск баз данных Medline и EMBASE был проведен для выявления научных работ, опубликованных до февраля 2020 года, в которых сообщалось об оригинальных научных статьях о влиянии метаболизма опухоли или хозяина на противоопухолевый иммунный ответ. Литературные данные показали ключевую роль гликолиза и митохондриального окислительного фосфорилирования, аргинина, триптофана, глутамина, липидного обмена и микробиома в функционировании иммунных клеток. Кроме того, специфическое пищевое поведение, такое как низкое потребление витамина С, низкий гликемический индекс и альфа-линоленовая кислота, эйкозапентеновая кислота, докозагексаеновая кислота, орнитин кетоглутарат, триптофан и пробиотические добавки, были связаны с потенциальными клиническими преимуществами доступных в настоящее время иммунотерапевтических препаратов.

1. Вступление

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICIs) произвели революцию в лечении солидных и гематологических злокачественных новообразований и стали ключевым терапевтическим инструментом для ведения онкологических больных. Различные моноклональные антитела, нацеленные на программируемую смерть 1 (PD-1) или лиганд PD-1 (PD-L1), в настоящее время используются для лечения метастатической меланомы, немелкоклеточного рака легких (NSCLC - Non-small-cell lung carcinoma), классической лимфомы Ходжкина (Лимфогранулематоз), уротелиального рака мочевого пузыря, почечно-клеточного рака и плоскоклеточного рака головы и шеи [1,2,3,4,5,6,7,8,9,10]. Однако, несмотря на впечатляющую и длительную эффективность этих препаратов у значительной части пациентов, только приблизительно 20-40% пациентов получают пользу от ICIs, в то время как в большинстве случаев опухоли проявляют первичную резистентность или подвергаются опухолевой прогрессии после первоначального ответа как следствие приобретенной резистентности (вторичной резистентности) [11]. Повышение антигенности опухоли, затравка и миграция лимфоцитов, уничтожение раковых клеток и снижение иммуносупрессивного микроокружения опухоли (TME) представляют собой перспективные стратегии повышения противоопухолевого иммунитета и реализации эффективности блокады PD-1/PD-L1 [12,13].

Клиническая эффективность ICIs может быть сильно зависеть от конкретных метаболических путей. Действительно, системный метаболизм и, в частности, специфические метаболиты крови, такие как глюкоза и аминокислоты, или компоненты кишечной микробиоты, играют решающую роль в стимулировании или сдерживании роста, пролиферации и активации специфических популяций иммунных клеток при TME [14,15,16,17]. Таким образом, модулирование системного (у хозяина) или опухолевого метаболизма может оказывать влияние на местный (т.е. через изменения состава и метаболизма кишечной микробиоты) и системный противоопухолевый иммунитет, тем самым потенциально влияя на клиническую эффективность ICIs.

Последние исследования подчеркивают ключевую роль питания и метаболизма всего организма в функционировании иммунных клеток [14,15]. Хороший пищевой статус необходим для адекватного функционирования иммунной системы, в то время как длительное лишение питательных веществ и недостаточное питание вызывают функциональное нарушение иммунитета [14,15,16,17]. В нескольких исследованиях была продемонстрирована связь между потерей веса или саркопенией и ухудшением прогноза у онкологических больных, что частично объясняется дисфункциональным иммунным надзором [18]. В то же время избыток потребляемой энергии и специфических макро-/микроэлементов может непосредственно подавлять функцию цитотоксических Т-лимфоцитов, которые необходимы для формирования эффективного противоопухолевого иммунного ответа [14,15,16]. Например, ожирение и избыточное потребление калорий связаны с повышенным риском развития рака, который, вероятно, является результатом повышенной доступности метаболитов (глюкозы, аминокислот) и фактора роста (инсулина, инсулиноподобного фактора роста 1 или IGF1) для раковых клеток или их предшественников в сочетании с наличием низкодифференцированного хронического воспаления, которое может ухудшить противоопухолевый иммунитет [19].

Параллельно с клиническими данными доклинические данные иммунокомпетентных моделей рака мышей показали синергическую противоопухолевую активность между противоопухолевыми препаратами и широким спектром терапевтических стратегий, направленных на снижение концентрации глюкозы, аминокислот и факторов роста в крови [20,21]. Зависит ли это наблюдение от вовлечения иммунных клеток, еще предстоит выяснить.

В этом сценарии кишечные бактерии, которые необходимы для поддержания физиологии функционирования кишечника и местного / системного метаболизма, могут также регулировать местные (в случае колоректальных новообразований) и системные противоопухолевые иммунные реакции, что влияет на эффективность химиотерапии и иммунотерапии [22]. Действительно, различные виды кишечных бактерий могут изменять концентрацию специфических метаболитов в просвете кишечника, тем самым модулируя тип и состояние активации нескольких локальных популяций иммунных клеток, включая популяции иммунных клеток, непосредственно вовлеченных в формирование эффективного противоопухолевого ответа.

Учитывая актуальность иммунотерапии на основе ICIs для лечения нескольких видов рака человека, в настоящее время многие доклинические и клинические исследования посвящены повышению их терапевтической эффективности.

В этой связи перспективной стратегией является изучение роли модуляции специфических метаболических путей в клетках иммунной системы и в раковых клетках, а также, в частности, осуществление как фармакологических, так и диетических вмешательств с этой целью. Эта работа представляет собой систематический обзор потенциальных метаболических паттернов, влияющих на функции иммунной системы, а также дает представление о диетических вмешательствах и возможных стратегиях повышения противоопухолевой эффективности ICIs. В частности, мы ставили своей целью выявление метаболических путей, влияющих на функциональное состояние иммунных клеток иммунной системы, а также метаболических факторов, способных прогнозировать противоопухолевую эффективность имеющихся в настоящее время иммунотерапевтических средств.

2. Методы

Систематический поиск баз данных Medline и EMBASE был проведен для выявления всех потенциально релевантных англоязычных научных работ, содержащих оригинальные научные статьи о взаимодействии метаболических путей и иммунных клеток у онкологических больных или доклинических моделей опухолей. Приемлемыми были полнотекстовые статьи написанные полностью на английском языке с доступными тезисами и по крайней мере одной из следующих характеристик:

• Доклинические исследования с использованием модели опухоли или клинические исследования на онкологических больных, которые оценивают влияние питания / метаболизма на иммунную систему;
• Клинические и / или доклинические исследования о роли специфических метаболитов и / или кишечной микробиоты в гомеостазе иммунной системы;
• Исследования о том, как специфические метаболиты могут изменить эффективность ICI, проводились до февраля 2020 года.

3. Результаты

3.1. Подбор доклинических и клинических исследований

Был проведен систематический поиск в базах данных Medline и EMBASE для выявления подходящих научных работ. Систематический поиск по базе данных дал 2144 записи, из которых 2030 были исключены после рассмотрения названия и аннотации. В общей сложности 114 статей были отобраны для полнотекстового обзора и более тщательного изучения, чтобы определить, соответствуют ли они критериям приемлемости.

Сорок восемь полнотекстовых статей были исключены, поскольку в них сообщалось следующее: (1) любая конечная точка иммуномодулирующей активности в качестве первичной или сопутствующей конечной точки (n = 20, 41.7%); (2) а периоперационная установка (n = 19; 39.6%); (3) дубликат реферата подходящего исследования (n = 5; 10,4%); и (4) вторые публикации подходящих исследований (n = 4; 8,3%).

Шестьдесят шесть подходящих испытаний в общей сложности были окончательно включены в этот опрос, 49 из которых были доклиническими и 17 клиническими.

К сожалению, 74,2% этих исследований представляли собой результаты доклинических исследований (проведенных в культивируемых клетках in vitro или на иммунокомпетентных мышах) или состояли из нерандомизированных клинических исследований. Поскольку большинство клинических исследований, начатых в этой области исследований, еще не завершены, результаты нашего анализа следует считать предварительными, в то время как результаты текущих клинических исследований будут способствовать выяснению связи между питанием/метаболизмом онкологических больных и эффективностью иммунотерапии. В таблице 1 мы суммируем имеющиеся клинические данные, которые указывают на то, что пищевое поведение является потенциальным средством модуляции заболеваемости и прогрессирования рака, а также ответа на противоопухолевое лечение. В совокупности имеющиеся данные свидетельствуют о том, что обилие богатых энергией метаболитов (таких как глюкоза, жирные кислоты или аминокислоты) и/или трофических факторов (таких как инсулин, инсулиноподобный фактор роста и лептин) может влиять на иммунорегуляцию опухоли и стимулировать пролиферацию раковых клеток.

Таблица 1. Резюме публикаций о больных раком, дополненных макро- и микроэлементами и их влиянием на иммунную систему.

3.2. Гликолиз и окислительный метаболизм

Иммунные клетки требуют большого количества энергетических единиц (АТФ) и восстанавливающих эквивалентов (NADH, FADH₂), чтобы гарантировать их биологические функции; Эти молекулы в основном происходят из гликолиза и окислительного фосфорилирования (OxPhos) [41,42,43]. В зависимости от типа питательных веществ, доступности кислорода и специфической популяции иммунных клеток, гликолиз и OxPhos могут стать преобладающим способом метаболизма топливных клеток и гарантировать надлежащий баланс внутриклеточного окислительно-восстановительного статуса. В условиях нормоксии гликолитический путь превращает глюкозу в ацетил-КоА, который входит в цикл трикарбоновых кислот (ТСА), чтобы в конечном итоге стимулировать OxPhos и генерировать АТФ и восстанавливающие эквиваленты. Тем не менее, OxPhos также принимает участие в заключительных этапах метаболизма глютамина и жирных кислот (FAs), которые вступают в цикл TCA для подпитки производства энергии и анаэробных путей. В условиях гипоксии или во время быстрой репликации иммунные клетки продуцируют АТФ преимущественно через гликолиз и превращают пируват (соль пировиноградной кислоты) в лактат (соль или эфир молочной кислоты), а не в ацетил-КоА. И наоборот, большинство раковых клеток используют гликолиз в качестве основного источника энергии и анаболических предшественников даже в условиях, богатых кислородом (эффект Варбурга) [41,43,44].

Метаболическая и функциональная активность различных подмножеств Т-клеток требует поглощения глюкозы и метаболизма в пути гликолиза для поддержания клеточной пролиферации и активации при запуске Т-клеточного рецептора (TCR) [45,46,47]. Покоящиеся наивные Т-клетки в основном полагаются на окислительное фосфорилирование (OxPhos) для их потребности в энергии, в то время как после встречи с антигеном стимулированные Т-клетки быстро размножаются и подвергаются метаболическому перепрограммированию путем увеличения поглощения глюкозы и активации аэробного гликолиза. Гликолитический метаболизм используется различными эффекторными Т-клеточными подмножествами, включая Th1, Th2 и Th17 CD4-Т-клетки и цитотоксические CD8-Т-клетки, в то время как регуляторные Т-клетки (Treg) менее зависимы от гликолиза и зависят главным образом от митохондриального окислительного метаболизма липидов [48]. На молекулярном уровне костимуляция TCR и CD28 индуцирует активацию сигнального пути PI3K / Akt/mTOR, что, в свою очередь, способствует экспрессии гена Glut1 (транспортера GLUT-1) и индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF1a) и приводит к усилению гликолиза. Следует отметить, что мишень рапамицина млекопитающих (mTOR) имеет важное значение для дифференцировки Th1 и Th17, а также для ингибирования генерации Treg [49]. Кроме того, транскрипционный фактор с-Myc играет важную роль в гликолитическом метаболизме, повышая экспрессию транспортера GLUT-1 в активированных Т-клетках [50].

Различные популяции макрофагов предпочтительно используют гликолиз или FA-окисление /OxPhos для поддержания различных клеточных функций [51]. В частности, противоопухолевые М1-подобные макрофаги используют гликолиз для выработки АТФ, в то время как протопухолевые М2-макрофаги предпочтительно используют OxPhos [52]. Промежуточный сукцинат (соль или эфир янтарной кислоты) цикла ТСА играет решающую роль в стимулировании перехода макрофагов от OxPhos к гликолизу, а также в стимулировании секреции провоспалительных цитокинов [51,53]. Сукцинат способствует стабилизации HIF1a, что, в свою очередь, стимулирует экспрессию провоспалительного цитокина IL-1β [51]; в других клеточных контекстах HIF1a может способствовать экспрессии иммуносупрессивных молекул миелоидных клеток, таких как miR-210 и PD-L1 [52,54]. Таким образом, в зависимости от контекста иммуномодулирующая роль HIF1a может изменяться, причем в различных контекстах более заметны провоспалительные или противовоспалительные функции [52,55,56,57,58,59,60]. Сукцинат также может оказывать провоспалительное действие путем лигирования рецептора сукцината 1 для увеличения хемотаксиса дендритных клеток (DCs) для усиления DC-индуцированных Т-клеточных реакций [59,60].

Раковые клетки перепрограммируют свой метаболизм, регулируя поглощение глюкозы, что приводит к глюкозодефицитному TME [45,46,47]. Дефицит глюкозы в TME может непосредственно ингибировать гликолиз в иммунных клетках, тем самым ухудшая противоопухолевый иммунный ответ [61,62]. Цитотоксические функции опухолево-инфильтрирующих эффекторных лимфоцитов особенно нарушаются при снижении концентрации глюкозы в TME [45,63,64]. В связи с этим низкие уровни глюкозы активируют окислительный метаболизм в макрофагах и способствуют формированию их М2-подобного фенотипа, характеризующегося противовоспалительной и иммуносупрессивной функциями [41,65,66]. Депривация глюкозы в TME усиливает IC-опосредованные негативные сигналы, которые, в свою очередь, подавляют TCR и увеличивают внутриопухолевое накопление иммуносупрессивных Treg-клеток.

Как и в случае покоящихся Т-клеток, баланс между гликолизом и OxPhos влияет на функцию дендритных клеток (DCs).

Действительно, DCs покоя зависят от OxPhos для выработки энергии, но способны быстро переключаться на гликолитическую программу после активации [67].

Основываясь на этих доказательствах, стимулирование утилизации глюкозы инфильтрирующими опухоль лимфоцитами и макрофагами М1 и DCs может повысить активность противоопухолевого иммунитета без чрезмерного питания опухоли. Однако наиболее эффективный способ улучшения утилизации глюкозы иммунными клетками еще далеко не установлен. Действительно, любое диетическое вмешательство, направленное на ингибирование гликолиза опухоли путем снижения доступности глюкозы для раковых клеток, включая циклическое голодание или диеты, имитирующие голодание (FMDs), также увеличило бы конкуренцию за остаточные молекулы глюкозы между раковыми и иммунными клетками в TME, тем самым потенциально снижая обеспечение глюкозой Т-клеток, макрофагов М1 и DCs [38,46,68,69,70,71]. С другой стороны, увеличение концентрации глюкозы в крови с целью стимуляции цитотоксических Т-лимфоцитов может перекормить опухоль, тем самым повышая ее способность удалять глюкозу в TME.

Однако эти соображения ограничены отсутствием знаний о влиянии снижения или повышения концентрации глюкозы крови в TME, и в частности во внеклеточной среде раковых клеток и специфических внутриклеточных популяциях иммунных клеток.

Фармакологические стратегии, которые более избирательно активируют или ингибируют гликолиз в раковых клетках или в специфических популяциях иммунных клеток, могут быть более эффективными для повышения противоопухолевого иммунитета.

Исследования на людях показали, что хроническое применение некоторых типов антигипергликемических препаратов (например, метформина) или природных полифенолов (таких как ресвератрол) может снизить риск развития рака [72,73,74], но лишь немногие исследования исследовали их взаимодействие с иммунотерапией. В одном ретроспективном когортном исследовании сообщалось об улучшении выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS), но они еще не были статистически значимыми у пациентов с метастатической злокачественной меланомой, получающих метформин в комбинации с ICI, по сравнению с одним ICI [75]. В настоящее время в другом исследовании исследуется метформин в сочетании с иммунотерапией при NSCLC [76]. Что касается влияния ресвератрола на эффективность ICI, то клинические испытания отсутствуют, но исследования на безраковых [77,78,79] и опухолевых [79,80,81] субъектах показывают, что он может улучшить функцию Т-клеток и благоприятствовать противораковому ответу.

Одна из перспективных стратегий специфически модулировать скорость утилизации глюкозы в лимфоцитах и опухолевых клетках состоит в избирательном ингибировании поглощения глюкозы раковыми клетками; с этой целью селективные ингибиторы GLUT-1 были испытаны в доклинических экспериментах, однако они были связаны с чрезмерной токсичностью для использования в клинике [82].

Производный от глюкозы фосфоенолпируват (PEP) влияет на кальциевую сигнализацию и способствует противоопухолевой активности Т-клеток, в то время как низкие внутриклеточные уровни PEP приводят к увеличению поглощения Са²⁺ в эндоплазматическом ретикулуме, ингибированию ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT) и снижению эффекторной функции Т-клеток [45]. Эти результаты подтверждают прямую связь между активацией гликолиза и генерацией функциональных Т-клеточных реакций.

Прим. ред.: Т-лимфоциты способны выполнять эффекторную функцию, разрушая опухолевые, мутировавшие и чужеродные клетки, участвовать в формировании иммунологической памяти, распознавать антигены и индуцировать иммунные реакции.

В условиях ограниченной доступности глюкозы повышение внутриклеточных концентраций PEP может способствовать сигнализированию Са²⁺ и стимулировать провоспалительные и противоопухолевые функции лимфоцитов. Уровни PEP уравновешиваются енолазно-опосредованными образованиями PEP и пируваткиназно-опосредованными (PKM) превращениями PEP в пируват. Таким образом, фармакологическое ингибирование PKM1/2 может повысить уровень PEP и восстановить нормальную сигнализацию Ca²⁺, тем самым стимулируя противоопухолевый иммунитет [83]. Исследования, проведенные на опухолевых иммунокомпетентных мышах, недавно показали, что истощенный глюкозой TME ограничивает аэробный гликолиз в опухолевых инфильтрирующих Т-клетках, который подавляет противоопухолевые эффекторные функции; однако индуцирование экспрессии PEP-карбоксикиназы 1 (PCK1) в опухолевых инфильтрирующих CD4⁺ Т - клетках является достаточным для восстановления уровня PEP и способствует сигнализации Т-клеток через TCR [45].

Кроме того, важную роль может также играть косвенное влияние противоопухолевой терапии на метаболический статус внутриопухолевых иммунных клеток. Например, сочетание химиотерапии или лучевой терапии с иммунотерапией повышает противоопухолевую эффективность иммунотерапии, индуцируя иммуногенную гибель клеток и снижая потребность раковых клеток в глюкозе; в этих условиях глюкоза предпочтительно утилизируется опухолево-инфильтрирующими противоопухолевыми лимфоцитами, тем самым повышая их противоопухолевую активность [54,84]. В недавнем исследовании гликолитический фермент енолаза-1 участвовал в контроле сплайсинга FOXP3 в человеческих Tregs и в ингибировании их иммуносупрессивных функций [85].

В совокупности имеющиеся доклинические данные свидетельствуют о том, что снижение доступности глюкозы в TME может снижать доступность глюкозы для гликолитических раковых клеток и иммуносупрессивных Treg, но в то же время может ухудшать пролиферацию и активационный статус противоопухолевых Т-лимфоцитов и провоспалительных макрофагов М1 и DCs. Следовательно, конечный результат (про-онкогенный или противоопухолевый) модуляции глюкозы в TME может зависеть от различных факторов, включая тип опухоли, базовое функциональное состояние противоопухолевого иммунитета и тип используемого системного лечения. С этой точки зрения, продолжающиеся клинические исследования тестируют стандартные иммунотерапевтические агенты в сочетании с метформином (при прогрессирующей меланоме и NSCLC) или циклическим ящуром для снижения утилизации глюкозы в раковых клетках (через метформин или ящур), одновременно активируя цитотоксические лимфоциты через ингибирование PD-1 [55,86,87].

Хотя влияние метформина на метаболизм опухоли в клинических дозах все еще остается спорным, он может оказывать различные противоопухолевые эффекты. Воздействуя на метаболизм хозяина (системный), метформин может ухудшать рост и пролиферацию опухолевых клеток за счет снижения уровня глюкозы в крови, инсулина и IGF-1, а также за счет влияния на концентрацию в крови NF-kB и провоспалительных цитокинов и улучшения противоопухолевого иммунного ответа. Метформин может также действовать через прямые механизмы, то есть, ингибируя путь mTORCq, но также влияя на уровни внутриклеточного фолата, активацию c-MYC, глюконеогенез, секрецию глюкозы в печени, а также NF-kB, усиливая фосфорилирование p53 и независимые от AMPK эффекты с увеличением mTORC1, аутофагии и апоптоза раковых клеток и снижения АФК и циклина D1 [88,89].

Последние данные показывают, что низкий гликемический индекс в сочетании с общей высокой и фракционированной гликемической нагрузкой (небольшие, частые приемы пищи) может уравновешивать эффект активации гликолитического пути, приводя как к активации иммунной системы через модуляцию Т-клеточного ответа, так и к стимуляции роста опухоли [90]. На самом деле, Т-клетки могут воспользоваться более низкой скоростью пролиферации по сравнению с наиболее агрессивными опухолями, в сочетании с ICIs, ограничивая анаболизирующие эффекты инсулина (Рис.1).

Рисунок 1. Клинические постоянные подходы, основанные на метаболической модуляции как стратегии улучшения ответа на ингибиторы иммунной контрольной точки (ICI).

3.3. Аминокислотный метаболизм

Аргинин, триптофан и глютамин имеют решающее значение для формирования эффективного противоопухолевого иммунного ответа, и их внеклеточная и внутриклеточная концентрация может влиять на эффективность доступных в настоящее время иммунотерапевтических средств [25, 26, 27, 28]. Два фермента участвуют в катаболизме аргинина, а именно аргиназа-1 и индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS). Аргиназа-1 катализирует превращение аргинина в орнитин [91,92,93,94,95] и часто активируется в опухолево-ассоциированных макрофагах (ТАМ) и в миелоидных клетках-супрессорах (MDSC); кроме того, он способствует пролиферации раковых клеток посредством производства полиаминов [96], а также посредством нарушения функции рецептора Т-клеток (TCR) [96,97] и дифференцировки Т-клеток [98]. С другой стороны, iNOS катализирует превращение аргинина в цитруллин и оксид азота (NO), что необходимо для различных этапов активации Т-клеток. Следовательно, разные ветви катаболизма аргинина могут оказывать различное влияние на активацию противоопухолевого иммунитета. Из-за иммуносупрессивной и про-онкогенной роли метаболизма аргинина через путь аргиназы (но не через путь iNOS), фармакологические ингибиторы аргиназы тестируются, отдельно или в сочетании с химиотерапией или ICI, для усиления противоопухолевых иммунных ответов [99, 100]. Следовательно, истощение аргиназы также может влиять на функцию макрофагов в TME. Ингибиторы аргиназы могут устанавливать противоопухолевый иммунный ответ, предотвращая образование орнитина и мочевины, одновременно стимулируя образование NO и активацию макрофагов М1 [65,66,101,102,103].

В 2016 году важное исследование, опубликованное Geiger at al., обнаружило несколько изменений в метаболических путях, таких как роль L-аргинина в контроле гликолиза и митохондриальной активности, в повышении выживаемости Т-клеток за счет взаимодействия с транскрипционными регуляторами и в стимулировании генерации центральных памятеподобных Т-клеток с мощной противоопухолевой активностью [104].

Триптофан - это незаменимая аминокислота для выживания, пролиферации и активации лимфоцитов. Несколько клеточных популяций в TME, включая опухолевые клетки и MDSC, экспрессируют индоламин-пиррол 2,3-диоксигеназу (IDO), которая катализирует первый биохимический этап каскада, приводящий к превращению L-триптофана в кинуренин. IDO-индуцированный катаболизм триптофана ухудшает гликолиз и функцию mTOR-комплекса 1 (mTORC1) в активированных Т-клетках [105,106,107], что приводит к ингибированию эффекторных Т-клеточных реакций и способствует усилению иммуносупрессивных Tregs [108,109,110]. Кроме того, повышенная внутриклеточная концентрация кинуренина проявляет иммуносупрессивную активность на Т-клетках и NK-клетках [63,105,106,107,111,112] и действует как эндогенный лиганд арилуглеводородного рецептора (AhR), который может стимулировать Treg-клетки [104].

Основываясь на этих доказательствах, фармакологическое ингибирование IDO1 в TME может способствовать снятию иммунного подавления путем усиления активности NK и Т-лимфоцитов, одновременно ингибируя Tregs.

Ингибитор IDO1 эпакадостат продемонстрировал хорошую переносимость [24,113,114] и находится в стадии исследования в комбинации с различными противоопухолевыми препаратами [115,116]. В частности, ингибиторы IDO были протестированы в I/II фазе клинических испытаний в комбинации с ипилимумабом (анти-CTLA4) у пациентов с метастатической меланомой [117]. Весьма разочаровывающе, что в недавно опубликованном исследовании ECHO 301 комбинация эпакадостат-пембролизумаб (анти-PD-1) не продемонстрировала улучшение PFS у пациентов по сравнению с монотерапией пембролизумабом [118,119].

Из-за важности триптофана в стимулировании противоопухолевого иммунитета пищевые добавки триптофана могут привести к увеличению концентрации триптофана в TME и снижению конверсии в кинурин. Триптофан содержится в высоких концентрациях в сушеной спирулине и бобах Гоа, которые могут быть добавлены в стандартную здоровую диету в качестве альтернативы обогащенной белком пище [112].

Однако до сих пор не было опубликовано ни одного клинического исследования эффективности диетических добавок триптофана в повышении функций противоопухолевого иммунитета и/или повышении клинической эффективности иммунотерапии [24].

Глутамин - это аминокислота, поглощение и метаболизм которой часто регулируются в раковых клетках. Действительно, большинство раковых клеток используют глютамин в качестве источника энергии и анаболических предшественников. В частности, глутаминзависимые злокачественные новообразования обычно повышают уровень фермента глутаминазы 1 (GLS1), который преобразует глутамин в глутамат и α-кетоглюратат (α-KG); затем α-KG входит в цикл Кребса, где он используется в качестве анаболического предшественника для производства цитрата (предшественника FAs и холестерина) и других промежуточных продуктов цикла Кребса [120].

Однако глутамин также поддерживает пролиферацию лимфоцитов и стимулирует выработку цитокинов активированными лимфоцитами и макрофагами [121].

В частности, нарушенный метаболизм глутамина ингибирует активацию эффекторных Т-клеток и поддерживает дифференцировку Treg за счет снижения активности mTORC1 и экспрессии гена c-Myc [122]. Недавние исследования показали, что GLS играет отчетливую роль в стимулировании Th17, но сдерживает Th1 и цитотоксическую эффекторную дифференцировку Т-клеток через IL-2-опосредованную активацию сигнального пути mTORC1 [123].

Опосредованный макрофагами фагоцитоз также зависит от наличия глутамина, и недавние данные также связывают метаболизм глутамина с функциями TAMs [121].

При синтезе глутамин необходим для активации клеток, участвующих как в врожденном, так и в адаптивном иммунитете. Основываясь на этих доказательствах, ингибиторы GLS1 (например, CB-839), которые исследуются для ингибирования утилизации глутамина в раковых клетках, потенциально могут препятствовать активации противоопухолевого иммунитета через ингибирование метаболизма глутамина как в Т-клетках, так и в макрофагах [124,125,126,127]. Однако данные исследования фазы I / II указывают на то, что CB-839 способен обратить вспять приобретенную резистентность к ингибиторам PD1/PD-L1 при прогрессирующей меланоме, NSCLC и почечно-клеточном раке со значительными показателями стабилизации заболевания или регрессии опухоли [128]. Хотя эти результаты должны быть подтверждены в более крупных текущих и будущих исследованиях, разумно предположить дифференциальные эффекты ингибиторов GLS-1 в раковых клетках и иммунных клетках. Действительно, поскольку многие раковые клетки экспрессируют GLS-1 на гораздо более высоких уровнях, чем нормальные клетки [129], ингибирование GLS-1 в раковых клетках может увеличить концентрацию глутамина в микроокружении опухоли и плазме человека, в результате чего стимулируются противоопухолевые Т-лимфоциты и повышается противоопухолевый иммунитет.

Снижение потребления глутамина с пищей также может привести к нарушению утилизации глутамина в раковых клетках; однако, поскольку глутамин присутствует почти в каждой белковой пище, снижение его потребления с пищей является трудной задачей. По этой причине фармакологические ингибиторы утилизации глутамина могут быть более целесообразной и потенциально более эффективной стратегией ингибирования метаболизма глутамина в высоко глутаминзависимых раковых клетках, а также способствовать его использованию в противоопухолевых иммунных клетках. Кроме того, пищевые добавки с орнитин-кетоглутаратом, повышающие концентрацию глутамина в крови, могут вызывать синергические противоопухолевые эффекты в сочетании с ингибиторами GLS1-пути, которые в основном ингибируют катаболизм глутамина в GLS1-сверхэкспрессирующих раковых клетках, но не в иммунных клетках (Рис.1) [130].

Недавно было замечено, что в отсутствие внеклеточных липидов аскорбиновая кислота ингибирует нитрозативный стресс, стимулируя превращение нитрозирующих видов в NO [131]. В этих экспериментальных условиях аскорбиновая кислота уменьшала количество образования N-нитрозодиметиламина в 5 раз, N-нитрозоморфолина более чем в 1000 раз и полностью предотвращала образование N-нитрозодиэтиламина и N-нитрозопиперидина. Напротив, в присутствии 10% внеклеточной концентрации липидов аскорбиновая кислота увеличивала, а не уменьшала количество N-нитрозодиметиламина, N-нитрозодиэтиламина и N-нитрозопиперидина примерно в 8, 60 и 140 раз соответственно. Поскольку липиды физиологически присутствуют в крови человека (в виде свободных жирных кислот или в виде встроенных в плазму липопротеинов), эти данные указывают на то, что снижение концентрации аскорбиновой кислоты в крови за счет снижения потребления витамина С с пищей может предотвратить потенциально вредные эффекты, связанные с ингибиторами Аргиназы-1, которые увеличивают выработку канцерогенных производных NO [98,105,131].

3.4. Липидный обмен

Баланс между синтезом жирных кислот (FAs) и окислением FAs контролирует дифференцировку различных подмножеств Т-клеток. Синтез FAs обеспечивает липидные мембранные структуры во время клеточной пролиферации и необходим для активированных эффекторных Т-клеток, в то время как катаболическое окисление FAs в основном обеспечивает АТФ для поддержания энергетических потребностей Treg и Т-клеток памяти [132,133].

В целом, окисление FAs способствует иммуносупрессивным функциям в различных опухолевых инфильтрирующих клетках, таких как Treg, MDSCs и TAMs. Например, иммуносупрессивные Treg экспрессируют низкие концентрации переносчика глюкозы GLUT-1 и в основном полагаются на окисление FAs для своих биоэнергетических потребностей [134]. Активация АМФ-активированной протеинкиназы (AMPK) и последующее ингибирование mTOR могут играть решающую роль в стимулировании окисления FAs [42]. AMPK обычно активируется в условиях низкой внутриклеточной концентрации АТФ; после активации AMPK организует метаболические реакции, приводящие к ингибированию энергозатратных анаболических процессов, таких как mTORC1-индуцированный белок и синтез FAs, а также к сопутствующей активации окисления FAs и аутофагии. Поскольку активация AMPK и ингибирование mTORC1 способствуют стимуляции окисления липидов в Tregs, фармакологические методы лечения, активирующие AMPK, такие как противодиабетический метформин, или фармакологические ингибиторы mTORC1, такие как противоопухолевое соединение Эверолимус, могут привести к стимуляции Tregs, таким образом сдерживая Т-клеточные иммунные реакции [134].

Арахидоновая кислота (AA) является предшественником простагландинов, которые играют решающую роль в модулировании системного иммунитета, включая противоопухолевый иммунитет. В частности, простагландин E2 (PGE2) участвует в перепрограммировании противоопухолевых макрофагов М1 в проопухолевые макрофаги М2 [125]. Более подробно, PGE2 усиливает активацию STAT3, индуцирует поляризацию макрофагов от M1 до M2 [135], подавляет продукцию цитокинов клетками естественных киллеров (NK) и индуцирует экспрессию Foxp3 в наивных Т-клетках, которые приобретают Treg-ассоциированные иммуносупрессивные функции [136]. Следовательно, PGE2 и сфинголипидная молекула сфингозин-1-фосфат (S1P), которые вырабатываются раковыми клетками или ТАМ, опосредуют иммуносупрессивную и метастазирующую функции [126,136,137,138]. Соответственно, блокада PGE2-продуцирующего фермента, микросомальной PGE2-синтазы 1 (mPGES1) и циклооксигеназы-2 (COX-2) способствовала реверсии поляризации M2-M1 TAMs в модели рака толстой кишки Apcmin/+ [136], в то время как ингибирование COX-2 приводило к снижению экспрессии PD-L1 при раке мочевого пузыря [90].

Связанный с адипоцитами гормон лептин физиологически регулирует системный метаболизм и влияет на активность иммунной системы [111]. В частности, лептин модулирует фагоцитарные функции макрофагов и продукцию провоспалительных цитокинов, а также количество и функцию Т-клеток. Дефицит лептина был связан с потерей врожденного и адаптивного иммунитета [139]. По этим причинам изменения системного метаболизма, приводящие к длительному снижению уровня лептина, могут негативно сказаться на функции противоопухолевого иммунитета.

В синтезе различные липидные метаболические пути или специфические липидные медиаторы могут стимулировать или подавлять активность определенных популяций иммунных клеток. Поэтому они являются потенциальными мишенями для фармакологического ингибирования. Ингибиторы бета-окисления жирных кислот, такие как ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы 1 (CPT1), или ингибиторы биосинтеза PGE2, такие как ингибиторы COX2, потенциально могут быть использованы для усиления иммунной системы, нацеливаясь на липидный обмен.

Диеты с низким содержанием жиров могут повысить эффективность нескольких противоопухолевых методов лечения за счет снижения массы тела и опухолевых эффектов висцерального жира. Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), включая эйкозапентеновую кислоту (ЭПК), альфа-линоленовую кислоту (АЛК) и докозагексеновую кислоту (ДГК), были связаны с пользой для здоровья, по крайней мере частично в результате их противовоспалительного действия [25,26,27,28,40]. Хорошо известно, что состав пищевых жиров играет важную роль в биологических процессах: например, омега-3 (n-3) ПНЖК, ЭПК и докозагексаеновая кислота (ДГК) конкурируют с n-6 ПНЖК за ферменты, способствующие превращению n-6 ПНЖК в провоспалительные и иммуносупрессивные простагландины, которые перепрограммируют макрофаги M1 в опухолевые макрофаги M2, как это обсуждалось ранее. По этим причинам увеличение абсолютного или относительного (соотношение n-3/n-6) пищевого потребления ЭПК и ДГК, отдельно или в комбинации с ингибиторами PGE2, может привести к усилению противоопухолевого иммунитета [139,140] (Рис.1).

3.5. Микробиота

Высоко метаболически активная кишечная микробиота в последнее время стала играть решающую роль в модуляции адаптивных и врожденных иммунных функций на местном и системном уровнях [22]. Имеющиеся данные подтверждают вывод о том, что конкретные диетические схемы/вмешательства, самостоятельно или в сочетании с микробными добавками (пробиотиками), одобренными регулирующими органами, могут повысить противоопухолевую активность имеющихся в настоящее время стратегий иммунотерапии.

Однако до настоящего времени было опубликовано лишь относительно небольшое число рандомизированных, клинически контролируемых исследований с использованием диетических вмешательств, направленных на изменение состава микробиоты кишечника или метаболизма [29,30,31,32,33,34,35,36,37]. В совокупности эти исследования показали, что ограничение энергии и диеты, богатые волокнами и овощами, связаны с микробными изменениями кишечника, которые могут повысить эффективность стандартных противоопухолевых методов лечения, включая иммунотерапию [22]. Что касается влияния специфических пероральных пробиотиков, то введение бифидобактериальных добавок модулировало активацию DCs и улучшало функцию опухолеспецифичных CD8⁺ Т-клеток [141] (Рис.1). У мышей, несущих опухоль, добавление бифидобактерий улучшало контроль опухоли аналогично иммунотерапии Анти-PD-L1, в то время как сочетание добавки бифидобактерий и терапии Анти–PD-L1 приводило к синергической противоопухолевой активности и почти полному ингибированию роста опухоли in vivo [142]. Аналогичным образом, исследования, проведенные как на людях, так и на мышах, показали, что специфические бактериальные виды кишечной микробиоты потенцируют противоопухолевый эффект моноклональных антител, ингибирующих CTLA-4. Т-клеточные ответы, специфичные для B. Thetaiotaomicron или B. fragilis, были связаны с эффективностью блокады CTLA-4 и введением B. fragilis мышам без микробов, сенсибилизированных к мышиным новообразованиям, для лечения CTLA-4, что было неэффективно у свободных от микробов животных [142,143,144].

Последние доклинические исследования связывают состав микробиоты кишечника или их модификации, происходящие после введения антибиотиков широкого спектра действия, с противоопухолевой активностью специфических цитотоксических или иммунотерапевтических агентов [29,145]. Кроме того, применение антибиотиков в ходе иммунотерапии у онкологических больных было связано с более низким уровнем PFS и общей выживаемости (OS) [29,36,146]. Таким образом, модуляция состава микробиоты кишечника, и в частности равновесие между различными видами бактерий, может влиять на противоопухолевую активность нескольких противоопухолевых методов лечения, включая иммунотерапию. Эти данные отражают модулирующее воздействие конкретных видов бактерий на местный и системный иммунитет.

В соответствии с влиянием состава микробиоты кишечника на эффективность противоопухолевой терапии недавний отчет по оценке микробиоты кишечника у пациентов с метастатической меланомой, получавших PD-1 ICIs, показал, что состав микробиоты кишечника значительно отличался у пациентов, ответивших или не ответивших на лечение. У ответивших пациентов иммунный инфильтрат опухоли и обилие специфических популяций бактерий были значительно выше [90,140]. Было также обнаружено, что состав микробиоты кишечника модулирует нежелательные явления в кишечнике во время ICI-лечения [36].

Поскольку антибиотики широкого спектра действия могут быстро истощать до 30% общего количества кишечных микробов, влияние приема антибиотиков на эффективность иммунотерапии было ретроспективно оценено у пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой, уротелиальной карциномой и NSCLC. Примечательно, что PFS и OS были значительно короче у пользователей (в течение 2 месяцев после начала иммунотерапии) по сравнению с непользователями (3,4 против 5,2 месяцев для PFS соответственно; и 12,2 против 20,8 месяцев для OS) [147].

Следует отметить, что численность, состав и разнообразие кишечной микробиоты динамически модулируется типом и количеством общего потребления калорий и составом макропитательных веществ в повседневной жизни. Например, диеты, основанные на продуктах животного происхождения, увеличивают количество желчь-толерантных микроорганизмов, в то же время уменьшая количество бактерий, которые метаболизируют полисахариды пищевых растений [46]. Большинство имеющихся данных в этой области получены из доклинических исследований, и только недавно были начаты исследования на людях для изучения корреляции между составом кишечной микробиоты и метаболическими функциями в перспективе определения стратегии профилактики или лечения опухолей [67,148,149,150,151,152,153,154]. Например, пероральные пробиотические добавки были протестированы у пациентов с колоректальным раком (CRC) и привели к снижению количества CRC-ассоциированных бактерий в фекальной микробиоте при пробиотическом вмешательстве [63,155].

Современные исследования также сосредоточены на стратегиях повышения эффективности иммунотерапии на основе состава микробиоты кишечника. В этом отношении недавно была опробована гетерологичная трансплантация фекальной микробиоты для манипулирования микробиомами от ответчика к пациентам с меланомой без ответа, проходящим иммунотерапию [156].

4. Обсуждение

В последние два десятилетия доклинические и клинические исследования убедительно продемонстрировали, что различные метаболические пути вовлечены в модуляцию специфических подмножеств иммунных клеток, участвующих в иммунном надзоре и противоопухолевом иммунном ответе [14,157]. В этом систематическом обзоре мы рассмотрели механизмы, посредством которых изменения системного метаболизма могут влиять на противоопухолевый иммунный ответ. Кроме того, мы рассмотрели имеющиеся доклинические и клинические данные, связывающие специфические метаболические пути с активацией противоопухолевого иммунитета и эффективностью иммунотерапии, и, как ожидается, это даст ценную информацию для уточнения влияния таргетирования на метаболизм хозяина или опухоли на активацию противоопухолевого иммунитета и на эффективность имеющихся в настоящее время вариантов иммунотерапии (Таблица 2).

Таблица 2. Текущие испытания

NSCLC: Немелкоклеточный рак легких. PDL1: Запрограммированной смерти лиганд 1. IDO: Индоламин 2,3-диоксигеназа. GIST: Стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта.

В то же время имеются данные о том, что иммунотерапевтические агенты, которые доказали свою эффективность в конкретных популяциях больных раком, также модулируют метаболизм иммунных клеток и что эта модуляция может способствовать их противоопухолевой активности. Например, Анти-PD-1 и анти-CTLA-4 моноклональные антитела могут реактивировать гликолиз и другие метаболические пути в истощенных Т-клетках, способствуя тем самым их активации и противоопухолевым функциям [22,158,159].

Связывание PD-1 с Т-лимфоцитами и с PD-L1 на опухолевых или миелоидных клетках стимулирует поглощение глюкозы и гликолиз раковыми клетками и снижает его доступность для лимфоцитов в TME [46, 46]. Блокируя эти взаимодействия, иммунотерапия анти-PD-1, анти-CTLA-4 и анти-PD-L1 стимулирует гликолитический метаболизм в инфильтрирующих опухоль Т-клетках и улучшает их противоопухолевые функции.

Противоопухолевая активность гликолитических соединений частично опосредована их вмешательством в системный или внутриопухолевый метаболизм. Поскольку нарушение специфических метаболических путей в TME, включая метаболизм аргинина, триптофана и глутамина, может быть связано с иммуномодулирующими и противоопухолевыми эффектами, комбинация анти-PD1/PD-L1 терапии с ингибиторами аргиназы, IDO1 или GLS1 может повысить их эффективность или вернуть вторичную резистентность [161,162]. Наконец, диетический образ жизни, по-видимому, является главным регулятором микробиоты кишечника.

Микробиом отвечает за установление толерантности комменсальных бактерий и пероральных пищевых антигенов и их метаболитов, поскольку короткоцепочечные SCFAs (ацетат, пропионат и бутират) играют определенную роль в модуляции местного иммунитета.

Микробиом кишечника регулирует местный адаптивный иммунитет, индуцируя провоспалительные Th17 и Treg, и влияет на врожденный иммунитет, регулируя старение нейтрофилов, что влияет на патогенез некоторых воспалительных заболеваний [145]. Старение нейтрофилов происходит через Toll-подобные рецепторы и сигнальные пути MyD88, что приводит к нарушению миграции нейтрофилов и их провоспалительных свойств. Истощение микробиоты значительно уменьшает количество циркулирующих нейтрофилов и улучшает патогенез повреждения органов на моделях серповидноклеточной анемии или вызванного эндотоксином септического шока.

Хотя активный иммунитет необходим для борьбы с микробными инфекциями, неконтролируемые иммунные реакции могут иметь тяжелые последствия, включая опасные для жизни аутоиммунные заболевания. Действительно, одна из физиологических функций иммунной толерантности заключается в ее способности поддерживать комменсальную микробиоту, состоящую из множества чужеродных микроорганизмов.

Было показано, что пищевые модели, влияющие на состав микробиоты и метаболизм, такие как средиземноморская диета и низко-кетогенные диеты, влияют на функцию иммунной системы и снижают риск развития нескольких видов рака, а также снижают смертность, связанную с ними, и способствуют развитию эубиоза вместо дисбиоза, который ассоциируется с западными и гиперкалорийными диетами. Некоторые специфические пробиотические добавки (Bacteroides, Clostridium, Faecalibacterium, Eubacterium, Peptidococcus, Peptidostreptococcus, Bifidobacterium и др.) ассоциируются со следующим: (1) восстановление врожденного и адаптивного иммунитета; (2) коррекция измененной кишечной микробиоты; (3) дифференцировка Т-клеток в сторону Tregs- и Th2-фенотипов; (4) противовоспалительная активность; и, наконец, (5) стимуляция антимикробных белков [140,163].

Таким образом, доклинические исследования показывают, что метаболизм влияет на реакцию опухоли на иммунотерапию. Клинические проспективные исследования необходимы для подтверждения этой гипотезы и определения того, какие метаболические элементы являются прогностическими для исходов пациентов в зависимости от локализации опухоли и проводимой иммунотерапии. Кроме того, следует изучить влияние таких питательных веществ, как витамины и микроэлементы (такие как цинк или магний), на стимуляцию иммунной системы, например состояние пациентов с точки зрения кахексии, саркопении, худощавого состава тела, индекса массы тела, индекса массы скелетных мышц и мини-оценки питания (МНА - mini nutritional assessment). Наконец, в то время как в ряде исследований проводится тестирование противоопухолевой активности диетических и фармакологических метаболических вмешательств, следует тщательно оценить влияние этих экспериментальных методов лечения на количество и активационный статус специфических популяций иммунных клеток, чтобы определить их роль в активации противоопухолевой иммунной системы и сдерживании иммуносупрессивных популяций.

5. Выводы

В этом систематическом обзоре мы выдвинули на первый план потенциальное терапевтическое воздействие, направленное на конкретные метаболические пути и / или изменение количества и качества потребления питательных веществ и / или содержания макро- и микроэлементов в повседневной жизни, чтобы стимулировать противоопухолевый иммунологический надзор и улучшить противоопухолевая эффективность доступных в настоящее время иммунотерапевтических средств у онкологических больных.

Дополнительная информация:

• Кишечная микрофлора: третий нелишний в иммунотерапии рака
• Микробиом кишечника направляет иммунную систему на борьбу с раком
• Пропионовокислые бактерии в профилактике и лечении рака желудка и колоректальной карциномы
• Бифидобактерии могут быть эффективными в предотвращении колоректального рака
• Колоректальный рак и кишечные бактерии
• Противоопухолевые свойства пропионовокислых бактерий
• Рак груди связали с вредными бактериями
• Кишечный микробиом и рак молочной железы
• Выдвинута "бактериальная" гипотеза рака молочной железы
• Как кишечные бактерии помогают лечить рак?

Литература

1. Robert, C.; Long, G.V.; Brady, B.; Dutriaux, C.; Maio, M.; Mortier, L.; Hassel, J.C.; Rutkowski, P.; McNeil, C.; Kalinka-Warzocha, E.; et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N. Engl. J. Med. 2015, 372, 320–330. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Postow, M.A.; Chesney, J.; Pavlick, A.C.; Robert, C.; Grossmann, K.; McDermott, D.; Linette, G.P.; Meyer, N.; Giguere, J.K.; Agarwala, S.S.; et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N. Engl. J. Med. 2015, 372, 2006–2017. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Topalian, S.L.; Sznol, M.; McDermott, D.F.; Kluger, H.M.; Carvajal, R.D.; Sharfman, W.H.; Brahmer, J.R.; Lawrence, D.P.; Atkins, M.B.; Powderly, J.D.; et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 2014, 32, 1020–1030. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Garon, E.B.; Rizvi, N.A.; Hui, R.; Leighl, N.; Balmanoukian, A.S.; Eder, J.P.; Patnaik, A.; Aggarwal, C.; Gubens, M.; Horn, L.; et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2015, 372, 2018–2028. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Ferris, R.L.; Blumenschein, G., Jr.; Fayette, J.; Guigay, J.; Colevas, A.D.; Licitra, L.; Harrington, K.; Kasper, S.; Vokes, E.E.; Even, C.; et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 1856–1867. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Motzer, R.J.; Escudier, B.; McDermott, D.F.; George, S.; Hammers, H.J.; Srinivas, S.; Tykodi, S.S.; Sosman, J.A.; Procopio, G.; Plimack, E.R.; et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N. Engl. J. Med. 2015, 373, 1803–1813. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Bellmunt, J.; de Wit, R.; Vaughn, D.J.; Fradet, Y.; Lee, J.L.; Fong, L.; Vogelzang, N.J.; Climent, M.A.; Petrylak, D.P.; Choueiri, T.K.; et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N. Engl. J. Med. 2017, 376, 1015–1026. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Cohen, E.E.W.; Soulières, D.; Le Tourneau, C.; Dinis, J.; Licitra, L.; Ahn, M.J.; Soria, A.; Machiels, J.P.; Mach, N.; Mehra, R.; et al. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): A randomised, open-label, phase 3. Lancet 2019, 393, 156–167. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Sharma, P.; Retz, M.; Siefker-Radtke, A.; Baron, A.; Necchi, A.; Bedke, J.; Plimack, E.R.; Vaena, D.; Grimm, M.O.; Bracarda, S.; et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): A multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017, 18, 312–322. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Carella, A.M.; Corradini, P.; Mussetti, A.; Ricardi, U.; Vitolo, U.; Viviani, S. Treatment of classical Hodgkin lymphoma in the era of brentuximab vedotin and immune checkpoint inhibitors. Ann. Hematol. 2018, 97, 1301–1315. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Sharma, P.; Hu-Lieskovan, S.; Wargo, J.A.; Ribas, A. Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell 2017, 168, 707–723. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Chowdhury, P.S.; Chamoto, K.; Honjo, T. Combination therapy strategies for improving PD-1 blockade efficacy: A new era in cancer immunotherapy. J. Intern. Med. 2018, 283, 110–120. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Hu-Lieskovan, S.; Ribas, A. New combination strategies using PD-1/L1 checkpoint inhibitors as a backbone. Cancer J. Sudbury Mass. 2017, 23, 10–22. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Chandra, R.K. Nutrition and the immune system from birth to old age. Eur J. Clin Nutr. 2002, 56, S73–S76. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Calder, P.C.; Kew, S. The immune system: A target for functional foods? Br. J. Nutr. 2002, 88 (Suppl. 2), S165–S177. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Grimble, R.F. Effect of antioxidative vitamins on immune function with clinical applications. Int. J. Vitam. Nutr. Res. Int. Z Vitam.bErnahr. J. Int. Vitam. Nutr. 1997, 67, 312–320. [Google Scholar]
17. Chandra, R.K.; Kumari, S. Effects of nutrition on the immune system. Nutr. Burbank Los Angel Cty Calif. 1994, 10, 207–210. [Google Scholar]
18. Laviano, A.; Di Lazzaro, L.; Koverech, A. Nutrition support and clinical outcome in advanced cancer patients. Proc. Nutr. Soc. 2018, 77, 388–393. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Tateya, S.; Kim, F.; Tamori, Y. Recent Advances in Obesity-Induced Inflammation and Insulin Resistance. Front. Endocrinol. 2013, 4, 4. [Google Scholar] [CrossRef]
20. DeBerardinis, R.J.; Chandel, N.S. Fundamentals of cancer metabolism. Sci. Adv. 2016, 2, e1600200. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Nencioni, A.; Caffa, I.; Cortellino, S.; Longo, V.D. Fasting and cancer: Molecular mechanisms and clinical application. Nat. Rev. Cancer. 2018, 18, 707–719. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Lynch, S.V.; Pedersen, O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 2369–2379. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. McInnes, M.D.F.; Moher, D.; Thombs, B.D.; McGrath, T.A.; Bossuyt, P.M.; the PRISMA-DTA Group. Preferred Reporting Items for a Systematic Review and Meta-analysis of Diagnostic Test Accuracy Studies: The PRISMA-DTA Statement. JAMA 2018, 319, 388–396. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Beatty, G.L.; O’Dwyer, P.J.; Clark, J.; Shi, J.G.; Bowman, K.J.; Scherle, P.A.; Newton, R.C.; Schaub, R.; Maleski, J.; Leopold, L.; et al. First-in-Human Phase I Study of the Oral Inhibitor of Indoleamine 2,3-Dioxygenase-1 Epacadostat (INCB024360) in Patients with Advanced Solid Malignancies. Clin. Cancer Res. Off. J. Am. Assoc. Cancer Res. 2017, 23, 3269–3276. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Machon, C.; Thezenas, S.; Dupuy, A.M.; Assenat, E.; Michel, F.; Mas, E.; Senesse, P.; Cristol, J.P. Immunonutrition before and during radiochemotherapy: Improvement of inflammatory parameters in head and neck cancer patients. Support Care Cancer 2012, 20, 3129–3135. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Sunpaweravong, S.; Puttawibul, P.; Ruangsin, S.; Laohawiriyakamol, S.; Sunpaweravong, P.; Sangthawan, D.; Pradutkanchana, J.; Raungkhajorn, P.; Geater, A. Randomized study of antiinflammatory and immune-modulatory effects of enteral immunonutrition during concurrent chemoradiotherapy for esophageal cancer. Nutr. Cancer 2014, 66, 1–5. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Maruyama, T.; Mimura, K.; Izawa, S.; Shiba, S.; Watanabe, M.; Kawaguchi, Y.; Fujii, H.; Kono, K. Immunonutritional diet modulates natural killer cell activation and Th17 cell distribution in patients with gastric and esophageal cancer. Nutrition 2011, 27, 146–152. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Talvas, J.; Garrait, G.; Goncalves-Mendes, N.; Rouanet, J.; Vergnaud-Gauduchon, J.; Kwiatkowski, F.; Bachmann, P.; Bouteloup, C.; Bienvenu, J.; Vasson, M.P. Immunonutrition stimulates immune functions and antioxidant defense capacities of leukocytes in radiochemotherapy-treated head & neck and esophageal cancer patients: A double-blind randomized clinical trial. Clin. Nutr. 2015, 34, 810–817. [Google Scholar]
29. Derosa, L.; Hellmann, M.D.; Spaziano, M.; Halpenny, D.; Fidelle, M.; Rizvi, H.; Long, N.; Plodkowski, A.J.; Arbour, K.C.; Chaft, J.E.; et al. Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small-cell lung cancer. Ann. Oncol. 2018, 29, 1437–1444. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Roller, M.; Clune, Y.; Collins, K.; Rechkemmer, G.; Watzl, B. Consumption of prebiotic inulin enriched with oligofructose in combination with the probiotics Lactobacillus rhamnosus and Bifidobacterium lactis has minor effects on selected immune parameters in polypectomised and colon cancer patients. Br. J. Nutr. 2007, 97, 676–684. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Botticelli, A.; Vernocchi, P.; Marini, F.; Quagliariello, A.; Cerbelli, B.; Reddel, S.; Del Chierico, F.; Di Pietro, F.; Giusti, R.; Tomassini, A.; et al. Gut metabolomics profiling of non-small cell lung cancer (NSCLC) patients under immunotherapy treatment. J. Transl. Med. 2020, 18, 49. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Routy, B.; Le Chatelier, E.; Derosa, L.; Duong, C.P.M.; Alou, M.T.; Daillère, R.; Fluckiger, A.; Messaoudene, M.; Rauber, C.; Roberti, M.P.; et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 2018, 359, 91–97. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Peters, B.A.; Wilson, M.; Moran, U.; Pavlick, A.; Izsak, A.; Wechter, T.; Weber, J.S.; Osman, I.; Ahn, J. Relating the gut metagenome and metatranscriptome to immunotherapy responses in melanoma patients. Genome Med. 2019, 11, 61. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Gopalakrishnan, V.; Spencer, C.N.; Nezi, L.; Reuben, A.; Andrews, M.C.; Karpinets, T.V.; Prieto, P.A.; Vicente, D.; Hoffman, K.; Wei, S.C.; et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science 2018, 359, 97–103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Matson, V.; Fessler, J.; Bao, R.; Chongsuwat, T.; Zha, Y.; Alegre, M.L.; Luke, J.J.; Gajewski, T.F. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science 2018, 359, 104–108. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Chaput, N.; Lepage, P.; Coutzac, C.; Soularue, E.; Le Roux, K.; Monot, C.; Boselli, L.; Routier, E.; Cassard, L.; Collins, M.; et al. Baseline gut microbiota predicts clinical response and colitis in metastatic melanoma patients treated with ipilimumab. Ann. Oncol. 2017, 28, 1368–1379. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Frankel, A.E.; Coughlin, L.A.; Kim, J.; Froehlich, T.W.; Xie, Y.; Frenkel, E.P.; Koh, A.Y. Metagenomic Shotgun Sequencing and Unbiased Metabolomic Profiling Identify Specific Human Gut Microbiota and Metabolites Associated with Immune Checkpoint Therapy Efficacy in Melanoma Patients. Neoplasia 2017, 19, 848–855. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Siska, P.J.; Beckermann, K.E.; Mason, F.M.; Andrejeva, G.; Greenplate, A.R.; Sendor, A.B.; Chiang, Y.J.; Corona, A.L.; Gemta, L.F.; Vincent, B.G.; et al. Mitochondrial dysregulation and glycolytic insufficiency functionally impair CD8 T cells infiltrating human renal cell carcinoma. JCI Insight 2017, 2, e93411. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Ostadrahimi, A.; Esfahani, A.; Asghari Jafarabadi, M.; Eivazi Ziaei, J.; Movassaghpourakbari, A.; Farrin, N. Effect of Beta glucan on quality of life in women with breast cancer undergoing chemotherapy: A randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Adv. Pharm. Bull. 2014, 4 (Suppl. 1), 471–477. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Paixão, E.M.D.S.; Oliveira, A.C.M.; Pizato, N.; Muniz-Junqueira, M.I.; Magalhães, K.G.; Nakano, E.Y.; Ito, M.K. The effects of EPA and DHA enriched fish oil on nutritional and immunological markers of treatment naïve breast cancer patients: A randomized double-blind controlled trial. Nutr. J. 2017, 16, 71. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Vander Heiden, M.G.; Cantley, L.C.; Thompson, C.B. Understanding the Warburg effect: The metabolic requirements of cell proliferation. Science 2009, 324, 1029–1033. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Fox, C.J.; Hammerman, P.S.; Thompson, C.B. Fuel feeds function: Energy metabolism and the T-cell response. Nat. Rev. Immunol. 2005, 5, 844–852. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Pearce, E.L.; Pearce, E.J. Metabolic pathways in immune cell activation and quiescence. Immunity 2013, 38, 633–643. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Le Bourgeois, T.; Strauss, L.; Aksoylar, H.I.; Daneshmandi, S.; Seth, P.; Patsoukis, N.; Boussiotis, V.A. Targeting T Cell Metabolism for Improvement of Cancer Immunotherapy. Front. Oncol. 2018, 8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Ho, P.C.; Bihuniak, J.D.; Macintyre, A.N.; Staron, M.; Liu, X.; Amezquita, R.; Tsui, Y.C.; Cui, G.; Micevic, G.; Perales, J.C.; et al. Phosphoenolpyruvate Is a Metabolic Checkpoint of Anti-tumor T Cell Responses. Cell 2015, 162, 1217–1228. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Chang, C.H.; Qiu, J.; O’Sullivan, D.; Buck, M.D.; Noguchi, T.; Curtis, J.D.; Chen, Q.; Gindin, M.; Gubin, M.M.; van der Windt, G.J.; et al. Metabolic Competition in the Tumor Microenvironment Is a Driver of Cancer Progression. Cell 2015, 162, 1229–1241. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Hirayama, A.; Kami, K.; Sugimoto, M.; Sugawara, M.; Toki, N.; Onozuka, H.; Kinoshita, T.; Saito, N.; Ochiai, A.; Tomita, M.; et al. Quantitative metabolome profiling of colon and stomach cancer microenvironment by capillary electrophoresis time-of-flight mass spectrometry. Cancer Res. 2009, 69, 4918–4925. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Yin, Z.; Bai, L.; Li, W.; Zeng, T.; Tian, H.; Cui, J. Targeting T cell metabolism in the tumor microenvironment: An anti-cancer therapeutic strategy. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019, 38, 403. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Delgoffe, G.M.; Kole, T.P.; Zheng, Y.; Zarek, P.E.; Matthews, K.L.; Xiao, B.; Worley, P.F.; Kozma, S.C.; Powell, J.D. The mTOR kinase differentially regulates effector and regulatory T cell lineage commitment. Immunity 2009, 30, 832–844. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Wang, R.; Dillon, C.P.; Shi, L.Z.; Milasta, S.; Carter, R.; Finkelstein, D.; McCormick, L.L.; Fitzgerald, P.; Chi, H.; Munger, J.; et al. The transcription factor Myc controls metabolic reprogramming upon T lymphocyte activation. Immunity 2011, 35, 871–882. [Google Scholar] [CrossRef]
51. O’Neill, L.A.J.; Hardie, D.G. Metabolism of inflammation limited by AMPK and pseudo-starvation. Nature 2013, 493, 346–355. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Doedens, A.L.; Stockmann, C.; Rubinstein, M.P.; Liao, D.; Zhang, N.; DeNardo, D.G.; Coussens, L.M.; Karin, M.; Goldrath, A.W.; Johnson, R.S. Macrophage expression of hypoxia-inducible factor-1 alpha suppresses T-cell function and promotes tumor progression. Cancer Res. 2010, 70, 7465–7475. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Tannahill, G.M.; Curtis, A.M.; Adamik, J.; Palsson-McDermott, E.M.; McGettrick, A.F.; Goel, G.; Frezza, C.; Bernard, N.J.; Kelly, B.; Foley, N.H.; et al. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1β through HIF-1α. Nature 2013, 496, 238–242. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Emens, L.A.; Middleton, G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: Harnessing potential synergies. Cancer Immunol. Res. 2015, 3, 436–443. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Profiling and Reversing Metabolic Insufficiency in the Tumor Microenvironment in Advanced Melanoma: A Trial of Pembrolizumab and Metformin versus Pembrolizumab Alone in Advanced Melanoma; NCT03311308; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2017.
56. Rubic, T.; Lametschwandtner, G.; Jost, S.; Hinteregger, S.; Kund, J.; Carballido-Perrig, N.; Schwärzler, C.; Junt, T.; Voshol, H.; Meingassner, J.G.; et al. Triggering the succinate receptor GPR91 on dendritic cells enhances immunity. Nat. Immunol. 2008, 9, 1261–1269. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Rodríguez-Prados, J.C.; Través, P.G.; Cuenca, J.; Rico, D.; Aragonés, J.; Martín-Sanz, P.; Cascante, M.; Boscá, L. Substrate fate in activated macrophages: A comparison between innate, classic, and alternative activation. J. Immunol. 2010, 185, 605–614. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Noman, M.Z.; Desantis, G.; Janji, B.; Hasmim, M.; Karray, S.; Dessen, P.; Bronte, V.; Chouaib, S. PD-L1 is a novel direct target of HIF-1α, and its blockade under hypoxia enhanced MDSC-mediated T cell activation. J. Exp. Med. 2014, 211, 781–790. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Noman, M.Z.; Janji, B.; Hu, S.; Wu, J.C.; Martelli, F.; Bronte, V.; Chouaib, S. Tumor-Promoting Effects of Myeloid-Derived Suppressor Cells Are Potentiated by Hypoxia-Induced Expression of miR-210. Cancer Res. 2015, 75, 3771–3787. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Cramer, T.; Yamanishi, Y.; Clausen, B.E.; Förster, I.; Pawlinski, R.; Mackman, N.; Haase, V.H.; Jaenisch, R.; Corr, M.; Nizet, V.; et al. HIF-1alpha is essential for myeloid cell-mediated inflammation. Cell 2003, 112, 645–657. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Maus, M.V.; Grupp, S.A.; Porter, D.L.; June, C.H. Antibody-modified T cells: CARs take the front seat for hematologic malignancies. Blood 2014, 123, 2625–2635. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Cheng, M.; Chen, Y.; Xiao, W.; Sun, R.; Tian, Z. NK cell-based immunotherapy for malignant diseases. Cell Mol. Immunol. 2013, 10, 230–252. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Using Probiotics to Reactivate Tumor Suppressor Genes in Colon Cancer; NCT03072641; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2017.
64. Siska, P.J.; Rathmell, J.C. T cell metabolic fitness in antitumor immunity. Trends Immunol. 2015, 36, 257–264. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Vats, D.; Mukundan, L.; Odegaard, J.I.; Zhang, L.; Smith, K.L.; Morel, C.R.; Wagner, R.A.; Greaves, D.R.; Murray, P.J.; Chawla, A. Oxidative metabolism and PGC-1beta attenuate macrophage-mediated inflammation. Cell Metab. 2006, 4, 13–24. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Freemerman, A.J.; Johnson, A.R.; Sacks, G.N.; Milner, J.J.; Kirk, E.L.; Troester, M.A.; Macintyre, A.N.; Goraksha-Hicks, P.; Rathmell, J.C.; Makowski, L.; et al. Metabolic reprogramming of macrophages: Glucose transporter 1 (GLUT1)-mediated glucose metabolism drives a proinflammatory phenotype. J. Biol. Chem. 2014, 289, 7884–7896. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Changes in Intestinal Microbiota in Association with Chemotherapy Treatment; NCT02370277; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2015.
68. Kishton, R.J.; Sukumar, M.; Restifo, N.P. Metabolic regulation of T cell longevity and function in tumor immunotherapy. Cell Metab. 2017, 26, 94–109. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Beckermann, K.E.; Dudzinski, S.O.; Rathmell, J.C.; Dysfunctional, T. cell metabolism in the tumor microenvironment. Cytokine Growth Factor Rev. 2017, 35, 7–14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Salani, B.; Marini, C.; Rio, A.D.; Ravera, S.; Massollo, M.; Orengo, A.M.; Amaro, A.; Passalacqua, M.; Maffioli, S.; Pfeffer, U.; et al. Metformin impairs glucose consumption and survival in Calu-1 cells by direct inhibition of hexokinase-II. Sci. Rep. 2013, 3, 2070. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Marini, C.; Salani, B.; Massollo, M.; Amaro, A.; Esposito, A.I.; Orengo, A.M.; Capitanio, S.; Emionite, L.; Riondato, M.; Bottoni, G.; et al. Direct inhibition of hexokinase activity by metformin at least partially impairs glucose metabolism and tumor growth in experimental breast cancer. Cell Cycle. 2013, 12, 3490–3499. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Laskar, J.; Bhattacharjee, K.; Sengupta, M.; Choudhury, Y. Anti-diabetic drugs: Cure or risk factors for cancer? Pathol. Oncol. Res. 2018, 24, 745–755. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Wu, L.; Zhu, J.; Prokop, L.J.; Murad, M.H. Pharmacologic therapy of diabetes and overall cancer risk and mortality: A meta-analysis of 265 studies. Sci. Rep. 2015, 5, 10147. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Zhou, Y.; Zheng, J.; Li, Y.; Xu, D.P.; Li, S.; Chen, Y.M.; Li, H.B. Natural polyphenols for prevention and treatment of cancer. Nutrients 2016, 8, 515. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Afzal, M.Z.; Mercado, R.R.; Shirai, K. Efficacy of metformin in combination with immune checkpoint inhibitors (anti-PD-1/anti-CTLA-4) in metastatic malignant melanoma. J. Immunother. Cancer 2018, 6, 64. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Nivolumab and Metformin Hydrochloride in Treating Patients with Stage III-IV Non-small Cell Lung Cancer That Cannot Be Removed by Surgery; NCT03048500; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2017.
77. Boocock, D.J.; Faust, G.E.; Patel, K.R.; Schinas, A.M.; Brown, V.A.; Ducharme, M.P.; Booth, T.D.; Crowell, J.A.; Perloff, M.; Gescher, A.J.; et al. Phase I dose escalation pharmacokinetic study in healthy volunteers of resveratrol, a potential cancer chemopreventive agent. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2007, 16, 1246–1252. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Brown, V.A.; Patel, K.R.; Viskaduraki, M.; Crowell, J.A.; Perloff, M.; Booth, T.D.; Vasilinin, G.; Sen, A.; Schinas, A.M.; Piccirilli, G.; et al. Repeat dose study of the cancer chemopreventive agent resveratrol in healthy volunteers: Safety, pharmacokinetics, and effect on the insulin-like growth factor axis. Cancer Res. 2010, 70, 9003–9011. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Chow, H.H.; Garland, L.L.; Hsu, C.H.; Vining, D.R.; Chew, W.M.; Miller, J.A.; Perloff, M.; Crowell, J.A.; Alberts, D.S. Resveratrol modulates drug-and carcinogen-metabolizing enzymes in a healthy volunteer study. Cancer Prev. Res. 2010, 3, 1168–1175. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Patel, K.R.; Brown, V.A.; Jones, D.J.; Britton, R.G.; Hemingway, D.; Miller, A.S.; West, K.P.; Booth, T.D.; Perloff, M.; Crowell, J.A.; et al. Clinical pharmacology of resveratrol and its metabolites in colorectal cancer patients. Cancer Res. 2010, 70, 7392–7399. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Howells, L.M.; Berry, D.P.; Elliott, P.J.; Jacobson, E.W.; Hoffmann, E.; Hegarty, B.; Brown, K.; Steward, W.P.; Gescher, A.J. Phase I randomised double-blind pilot study of micronized resveratrol (SRT501) in patients with hepatic metastases-safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics. Cancer Prev. Res. 2011, 4, 1419–1425. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Burns, J.S.; Manda, G. Metabolic Pathways of the Warburg Effect in Health and Disease: Perspectives of Choice, Chain or Chance. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2755. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Andrejeva, G.; Rathmell, J.C. Similarities and Distinctions of Cancer and Immune Metabolism in Inflammation and Tumors. Cell Metab. 2017, 26, 49–70. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Formenti, S.C.; Demaria, S. Combining radiotherapy and cancer immunotherapy: A paradigm shift. J. Natl. Cancer Inst. 2013, 105, 256–265. [Google Scholar] [CrossRef]
85. de Rosa, V.; Galgani, M.; Porcellini, A.; Colamatteo, A.; Santopaolo, M.; Zuchegna, C.; Romano, A.; de Simone, S.; Procaccini, C.; la Rocca, C.; et al. Glycolysis controls the induction of human regulatory T cells by modulating the expression of FOXP3 exon 2 splicing variants. Nat. Immunol. 2015, 16, 1174–1184. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Parallel Proof of Concept Phase 2 Study of Nivolumab and Metformin Combination Treatment in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with and without Prior Treatment with PD-1/PD-L1 Inhibitors; NCT03048500; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2017.
87. Scharping, N.E.; Menk, A.V.; Whetstone, R.D.; Zeng, X.; Delgoffe, G.M. Efficacy of PD-1 Blockade Is Potentiated by Metformin-Induced Reduction of Tumor Hypoxia. Cancer Immunol. Res. 2017, 5, 9–16. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Podhorecka, M.; Ibanez, B.; Dmoszyńska, A. Metformin—Its potential anti-cancer and anti-aging effects. Postepy. Hig. Med. Dosw. (Online) 2017, 71, 170–175. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Lord, S.R.; Cheng, W.-C.; Liu, D.; Gaude, E.; Haider, S.; Metcalf, T.; Patel, N.; Teoh, E.J.; Gleeson, F.; Bradley, K.; et al. Integrated Pharmacodynamic Analysis Identifies Two Metabolic Adaption Pathways to Metformin in Breast Cancer. Cell Metab. 2018, 28, 679–688.e4. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Alwarawrah, Y.; Kiernan, K.; Maciver, N.J. Changes in Nutritional Status Impact Immune Cell Metabolism and Function. Front. Immunol. 2018, 9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Morris, S.M. Enzymes of arginine metabolism. J. Nutr. 2004, 134, 2743S–2747S. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Bernard, A.C.; Mistry, S.K.; Morris, S.M., Jr.; O’Brien, W.E.; Tsuei, B.J.; Maley, M.E.; Shirley, L.A.; Kearney, P.A.; Boulanger, B.R.; Ochoa, J.B.; et al. Alterations in arginine metabolic enzymes in trauma. Shock 2001, 15, 215–219. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Bronte, V.; Zanovello, P. Regulation of immune responses by L-arginine metabolism. Nat. Rev. Immunol. 2005, 5, 641–654. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Bronte, V.; Serafini, P.; de Santo, C.; Marigo, I.; Tosello, V.; Mazzoni, A.; Segal, D.M.; Staib, C.; Lowel, M.; Sutter, G.; et al. IL-4-induced arginase 1 suppresses alloreactive T cells in tumor-bearing mice. J. Immunol. 2003, 170, 270–278. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Mandal, A. Do malnutrition and nutritional supplementation have an effect on the wound healing process? J. Wound Care 2006, 15, 254–257. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Mills, C.D. M1 and M2 Macrophages: Oracles of Health and Disease. Crit. Rev. Immunol. 2012, 32, 463–488. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Raber, P.; Ochoa, A.C.; Rodríguez, P.C. Metabolism of L-arginine by myeloid-derived suppressor cells in cancer: Mechanisms of T cell suppression and therapeutic perspectives. Immunol. Investig. 2012, 41, 614–634. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Rath, M.; Müller, I.; Kropf, P.; Closs, E.I.; Munder, M. Metabolism via Arginase or Nitric Oxide Synthase: Two Competing Arginine Pathways in Macrophages. Front. Immunol. 2014, 5, 532. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. A Phase 1/2 Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Efficacy of INCB001158 in Combination with Chemotherapy, in Subjects with Advanced or Metastatic Solid Tumors; NCT03314935; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2017.
100. Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Escalating Oral Doses of the Arginase Inhibitor INCB001158 (Formerly Known as CB1158) as a Single Agent and in Combination with Immune Checkpoint Therapy in Patients with Advanced/Metastatic Solid Tumors; NCT02903914; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2016.
101. Amiel, E.; Everts, B.; Fritz, D.; Beauchamp, S.; Ge, B.; Pearce, E.L.; Pearce, E.J. Mechanistic target of rapamycin inhibition extends cellular lifespan in dendritic cells by preserving mitochondrial function. J. Immunol. 2014, 193, 2821–2830. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Jha, A.K.; Huang, S.C.-C.; Sergushichev, A.; Lampropoulou, V.; Ivanova, Y.; Loginicheva, E.; Chmielewski, K.; Stewart, K.M.; Ashall, J.; Everts, B.; et al. Network integration of parallel metabolic and transcriptional data reveals metabolic modules that regulate macrophage polarization. Immunity 2015, 42, 419–430. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Everts, B.; Amiel, E.; van der Windt, C.J.W.; Freitas, T.C.; Chott, R.; Yarasheski, K.E.; Pearce, E.L.; Pearce, E.J. Commitment to glycolysis sustains survival of NO-producing inflammatory dendritic cells. Blood 2012, 120, 1422–1431. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Geiger, R.; Rieckmann, J.C.; Wolf, T.; Basso, C.; Feng, Y.; Fuhrer, T.; Kogadeeva, M.; Picotti, P.; Meissner, F.; Mann, M.; et al. L-Arginine Modulates T Cell Metabolism and Enhances Survival and Anti-tumor Activity. Cell 2016, 167, 829–842.e13. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Fletcher, M.; Ramirez, M.E.; Sierra, R.A.; Raber, P.; Thevenot, P.; Al-Khami, A.A.; Sanchez-Pino, D.; Hernandez, C.; Wyczechowska, D.D.; Ochoa, A.C.; et al. l-Arginine depletion blunts antitumor T-cell responses by inducing myeloid-derived suppressor cells. Cancer Res. 2015, 75, 275–283. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Metz, R.; Rust, S.; Duhadaway, J.B.; Mautino, M.R.; Munn, D.H.; Vahanian, N.N.; Link, C.J.; Prendergast, G.C. IDO inhibits a tryptophan sufficiency signal that stimulates mTOR: A novel IDO effector pathway targeted by D-1-methyl-tryptophan. Oncoimmunology 2012, 1, 1460–1468. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Böttcher, M.; Hofmann, A.D.; Bruns, H.; Haibach, M.; Loschinski, R.; Saul, D.; Mackensen, A.; le Blanc, K.; Jitschin, R.; Mougiakakos, D. Mesenchymal Stromal Cells Disrupt mTOR-Signaling and Aerobic Glycolysis during T-Cell Activation. Stem Cells Dayt. Ohio. 2016, 34, 516–521. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Jitschin, R.; Braun, M.; Büttner, M.; Dettmer-Wilde, K.; Bricks, J.; Berger, J.; Eckart, M.J.; Krause, S.W.; Oefner, P.J.; le Blanc, K.; et al. CLL-cells induce IDOhi CD14+HLA-DRlo myeloid-derived suppressor cells that inhibit T-cell responses and promote TRegs. Blood 2014, 124, 750–760. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Powell, J.D.; Pollizzi, K.N.; Heikamp, E.B.; Horton, M.R. Regulation of immune responses by mTOR. Annu. Rev. Immunol. 2012, 30, 39–68. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
110. Delgoffe, G.M.; Pollizzi, K.N.; Waickman, A.T.; Heikamp, E.; Meyers, D.J.; Horton, M.R.; Xiao, B.; Worley, P.F.; Powell, J.D. The kinase mTOR regulates the differentiation of helper T cells through the selective activation of signaling by mTORC1 and mTORC2. Nat. Immunol. 2011, 12, 295–303. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
111. Frumento, G.; Rotondo, R.; Tonetti, M.; Damonte, G.; Benatti, U.; Ferrara, G.B. Tryptophan-derived catabolites are responsible for inhibition of T and natural killer cell proliferation induced by indoleamine 2,3-dioxygenase. J. Exp. Med. 2002, 196, 459–468. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Weber, W.P.; Feder-Mengus, C.; Chiarugi, A.; Rosenthal, R.; Reschner, A.; Schumacher, R.; Zajac, P.; Misteli, H.; Frey, D.M.; Oertli, D.; et al. Differential effects of the tryptophan metabolite 3-hydroxyanthranilic acid on the proliferation of human CD8+ T cells induced by TCR triggering or homeostatic cytokines. Eur. J. Immunol. 2006, 36, 296–304. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Platten, M.; von Knebel Doeberitz, N.; Oezen, I.; Wick, W.; Ochs, K. Cancer Immunotherapy by Targeting IDO1/TDO and Their Downstream Effectors. Front. Immunol. 2014, 5, 673. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Wang, X.-F.; Wang, H.-S.; Wang, H.; Zhang, F.; Wang, K.-S.; Guo, Q.; Zhang, G.; Cai, S.-H.; Du, J. The role of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) in immune tolerance: Focus on macrophage polarization of THP-1 cells. Cell Immunol. 2014, 289, 42–48. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Combination Therapy with Nivolumab and PD-L1/IDO Peptide Vaccine to Patients with Metastatic Melanoma; NCT03047928; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2017.
116. A Phase II Study of Epacadostat and Pembrolizumab in Patients with Imatinib Refractory Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors; NCT03291054; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2017.
117. A Phase 1/2 Randomized, Blinded, Placebo Controlled Study of Ipilimumab in Combination with Epacadostat or Placebo in Subjects with Unresectable or Metastatic Melanoma; NCT01604889; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2012.
118. Komiya, T.; Huang, C.H. Updates in the Clinical Development of Epacadostat and Other Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 Inhibitors (IDO1) for Human Cancers. Front. Oncol. 2018, 8. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Muller, A.; Manfredi, M.G.; Zakharia, Y.; Prendergast, G. Inhibiting IDO pathways to treat cancer: Lessons from the ECHO-301 trial and beyond. Semin. Immunopathol. 2019, 41, 41–48. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Pavlova, N.N.; Thompson, C.B. The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism. Cell Metab. 2016, 23, 27–47. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Shah, A.M.; Wang, Z.; Ma, J. Glutamine Metabolism and Its Role in Immunity, a Comprehensive Review. Animals 2020, 10, 326. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Sinclair, L.V.; Rolf, J.; Emslie, E.; Shi, Y.B.; Taylor, P.M.; Cantrell, D.A. Control of amino-acid transport by antigen receptors coordinates the metabolic reprogramming essential for T cell differentiation. Nat. Immunol. 2013, 14, 500–508. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Johnson, M.O.; Wolf, M.M.; Madden, M.Z.; Andrejeva, G.; Sugiura, A.; Contreras, D.C.; Maseda, D.; Liberti, M.V.; Paz, K.; Kishton, R.J.; et al. Distinct Regulation of Th17 and Th1 Cell Differentiation by Glutaminase-Dependent Metabolism. Cell. 2018, 175, 1780–1795.e19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Phase I/II Study of CB-839 and Capecitabine in Patients with Advanced Solid Tumors and Fluoropyrimidine Resistant PIK3CA Mutant Colorectal Cancer; NCT02861300; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2016.
125. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Clinical Trial Comparing CB-839 in Combination with Cabozantinib (CB-Cabo) vs. Placebo with Cabozantinib (Pbo-Cabo) in Patients with Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma (RCC); NCT03428217; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2018.
126. Prima, V.; Kaliberova, L.N.; Kaliberov, S.; Curiel, D.T.; Kusmartsev, S. COX2/mPGES1/PGE2 pathway regulates PD-L1 expression in tumor-associated macrophages and myeloid-derived suppressor cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 1117–1122. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Domblides, C.; Lartigue, L.; Faustin, B. Control of the Antitumor Immune Response by Cancer Metabolism. Cells 2019, 8, 104. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. A Phase 1/2 Study of the Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of the Glutaminase Inhibitor CB-839 in Combination with Nivolumab in Patients with Advanced/Metastatic Melanoma, Renal Cell Carcinoma and Non-Small Cell Lung Cancer; NCT02771626; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2016.
129. Cluntun, A.A.; Lukey, M.J.; Cerione, R.A.; Locasale, J.W. Glutamine Metabolism in Cancer: Understanding the Heterogeneity. Trends Cancer. 2017, 3, 169–180. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Calder, P.C.; Yaqoob, P. Glutamine and the immune system. Amino Acids 1999, 17, 227–241. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Combet, E.; Paterson, S.; Iijima, K.; Winter, J.; Mullen, W.; Crozier, A.; Preston, T.; McColl, K.E.L. Fat transforms ascorbic acid from inhibiting to promoting acid-catalysed N-nitrosation. Gut 2007, 56, 1678–1684. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Berod, L.; Friedrich, C.; Nandan, A.; Freitag, J.; Hagemann, S.; Harmrolfs, K.; Sandouk, A.; Hesse, C.; Castro, C.N.; Bähre, H.; et al. De novo fatty acid synthesis controls the fate between regulatory T and T helper 17 cells. Nat. Med. 2014, 20, 1327–1333. [Google Scholar] [CrossRef]
133. van der Windt, G.J.W.; O’Sullivan, D.; Everts, B.; Huang, S.C.-C.; Buck, M.D.; Curtis, J.D.; Chang, C.-H.; Smith, A.M.; Ai, T.; Faubert, B.; et al. CD8 memory T cells have a bioenergetic advantage that underlies their rapid recall ability. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 14336–14341. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Michalek, R.D.; Gerriets, V.A.; Jacobs, S.R.; Macintyre, A.N.; MacIver, N.J.; Mason, E.F.; Sullivan, S.A.; Nichols, A.G.; Rathmell, J.C. Cutting edge: Distinct glycolytic and lipid oxidative metabolic programs are essential for effector and regulatory CD4+ T cell subsets. J. Immunol. 2011, 186, 3299–3303. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Newsholme, P. Why is L-glutamine metabolism important to cells of the immune system in health, postinjury, surgery or infection? J. Nutr. 2001, 131 (Suppl. 9), 2515S–2522S; [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Nakanishi, M.; Rosenberg, D.W. Multifaceted roles of PGE2 in inflammation and cancer. Semin. Immunopathol. 2013, 35, 123–137. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
137. Beloribi-Djefaflia, S.; Vasseur, S.; Guillaumond, F. Lipid metabolic reprogramming in cancer cells. Oncogenesis 2016, 5, e189. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Jung, M.; Ören, B.; Mora, J.; Mertens, C.; Dziumbla, S.; Popp, R.; Weigert, A.; Grossmann, N.; Fleming, I.; Brüne, B. Lipocalin 2 from macrophages stimulated by tumor cell-derived sphingosine 1-phosphate promotes lymphangiogenesis and tumor metastasis. Sci. Signal. 2016, 9, ra64. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Khatib, S.A.; Rossi, E.L.; Bowers, L.W.; Hursting, S.D. Reducing the burden of obesity-associated cancers with anti-inflammatory long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids. Prostaglandins Lipid Mediat. 2016, 125, 100–107. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Soldati, L.; Di Renzo, L.; Jirillo, E.; Ascierto, P.A.; Marincola, F.M.; De Lorenzo, A. The influence of diet on anti-cancer immune responsiveness. J. Transl. Med. 2018, 16, 75. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Sivan, A.; Corrales, L.; Hubert, N.; Williams, J.B.; Aquino-Michaels, K.; Earley, Z.M.; Benyamin, F.W.; Lei, Y.M.; Jabri, B.; Alegre, M.-L.; et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy. Science 2015, 350, 1084–1089. [Google Scholar] [CrossRef]
142. Wei, H.; Chen, L.; Lian, G.; Yang, J.; Li, F.; Zou, Y.; Lu, F.; Yin, Y. Antitumor mechanisms of bifidobacteria. Oncol. Lett. 2018, 16, 3–8. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Mendes, M.C.S.; Paulino, D.S.; Brambilla, S.R.; Camargo, J.A.; Persinoti, G.F.; Carvalheira, J.B.C. Microbiota modification by probiotic supplementation reduces colitis associated colon cancer in mice. World J. Gastroenterol. 2018, 24, 1995–2008. [Google Scholar] [CrossRef]
144. Vétizou, M.; Pitt, J.M.; Daillère, R.; Lepage, P.; Waldschmitt, N.; Flament, C.; Rusakiewicz, S.; Routy, B.; Roberti, M.P.; Duong, C.P.M.; et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science 2015, 350, 1079–1084. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Thomas, S.; Izard, J.; Walsh, E.; Batich, K.; Chongsathidkiet, P.; Clarke, G.; Sela, D.A.; Muller, A.J.; Mullin, J.M.; Albert, K.; et al. The Host Microbiome Regulates and Maintains Human Health: A Primer and Perspective for Non-Microbiologists. Cancer Res. 2017, 77, 1783–1812. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Huang, X.-H.; Gao, P.; Song, Y.-X.; Xu, Y.; Sun, J.-X.; Chen, X.-W.; Zhao, J.-H.; Wang, Z.-N. Antibiotic use and the efficacy of immune checkpoint inhibitors in cancer patients: A pooled analysis of 2740 cancer patients. Oncoimmunology 2019, 8, e1665973. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Elkrief, A.; El Raichani, L.; Richard, C.; Messaoudene, M.; Belkaid, W.; Malo, J.; Belanger, K.; Miller, W.; Jamal, R.; Letarte, N.; et al. Antibiotics are associated with decreased progression-free survival of advanced melanoma patients treated with immune checkpoint inhibitors. Oncoimmunology 2019, 8, e1568812. [Google Scholar] [CrossRef]
148. PDL-1 Targeting in Resectable Oesophageal Cancer: A Phase II Feasibility Study of Atezolizumab and Chemoradiation; NCT03087864; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2017.
149. The Role of Microbiome in Cancer Therapy; NCT02960282; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2016.
150. A Multicenter Phase 1b Randomized, Placebo-controlled, Blinded Study to Evaluate the Safety, Tolerability and Efficacy of Microbiome Study Intervention Administration in Combination with Anti-PD-1 Therapy in Adult Patients with Unresectable or Metastatic Melanoma; NCT03817125; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2019.
151. Gut Microbiota in Patients with HCC; NCT02599909; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2015.
152. Characterization of Microbiota (Intestinal, From Lungs, and Upper Airways) in Patients with Non-Small Cell Lung Carcinoma: Exploratory Study; NCT03068663; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2017.
153. Gut Microbiota Prediction of Metachronous Colorectal Neoplasms in Patients with Colorectal Cancer; NCT03383159; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2017.
154. Characteristics of the Intestinal Microbiota in Patients with Cancer (Catalogue-Onco); NCT03196609; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2017.
155. Hibberd, A.; Lyra, A.; Ouwehand, A.C.; Rolny, P.; Lindegren, H.; Cedgård, L.; Wettergren, Y. Intestinal microbiota is altered in patients with colon cancer and modified by probiotic intervention. BMJ Open Gastroenterol. 2017, 4, e000145. [Google Scholar] [CrossRef]
156. Altering the Gut Microbiota of Melanoma Patients Who Failed Immunotherapy Using Fecal Microbiota Transplantation (FMT) From Responding Patients; NCT03353402; United States National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2017.
157. Kim, J. Regulation of Immune Cell Functions by Metabolic Reprogramming. J. Immunol. Res. 2018, 2018, 8605471. [Google Scholar] [CrossRef]
158. Lee, J.; Ahn, E.; Kissick, H.T.; Ahmed, R. Reinvigorating Exhausted T Cells by Blockade of the PD-1 Pathway. Forum Immunopathol. Dis. Ther. 2015, 6, 7–17. [Google Scholar] [CrossRef]
159. Delgoffe, G.M.; Powell, J.D. Feeding an army: The metabolism of T cells in activation, anergy, and exhaustion. Mol. Immunol. 2015, 68, 492–496. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Patsoukis, N.; Bardhan, K.; Chatterjee, P.; Sari, D.; Liu, B.; Bell, L.N.; Karoly, E.D.; Freeman, G.J.; Petkova, V.; Seth, P.; et al. PD-1 alters T-cell metabolic reprogramming by inhibiting glycolysis and promoting lipolysis and fatty acid oxidation. Nat. Commun. 2015, 6, 6692. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Finlay, D.K.; Rosenzweig, E.; Sinclair, L.V.; Feijoo-Carnero, C.; Hukelmann, J.L.; Rolf, J.; Panteleyev, A.A.; Okkenhaug, K.; Cantrell, D.A. PDK1 regulation of mTOR and hypoxia-inducible factor 1 integrate metabolism and migration of CD8+ T cells. J. Exp. Med. 2012, 209, 2441–2453. [Google Scholar] [CrossRef]
162. Donnelly, R.P.; Loftus, R.M.; Keating, S.E.; Liou, K.T.; Biron, C.A.; Gardiner, C.M.; Finlay, D.K. mTORC1-dependent metabolic reprogramming is a prerequisite for NK cell effector function. J. Immunol. 2014, 193, 4477–4484. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
163. Lévesque, S.; le Naour, J.; Pietrocola, F.; Paillet, J.; Kremer, M.; Castoldi, F.; Baracco, E.E.; Wang, Y.; Vacchelli, E.; Stoll, G.; et al. A synergistic triad of chemotherapy, immune checkpoint inhibitors, and caloric restriction mimetics eradicates tumors in mice. Oncoimmunology 2019, 8, e1657375. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]