Антиоксидантные свойства лакто- и бифидобактерий

АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА ЛАКТО- И БИФИДОБАКТЕРИЙ

Биомаркеры и полезность антиоксидантного потенциала пробиотических лактобацилл и бифидобактерий как представителей кишечной микробиоты человека

Резюме

Лактобациллы и бифидобактерии являются важной частью микробиоты кишечника человека. Среди многочисленных преимуществ их антиоксидантные свойства привлекают все больше внимания. Многочисленные исследования in vivo и in vitro показали, что лактобациллы и бифидобактерии, а также их клеточные компоненты обладают превосходной антиоксидантной способностью, что обеспечивает определенную степень защиты человеческого организма от заболеваний, связанных с окислительным стрессом. В последнее время лактобациллы и бифидобактерии стали рассматривать как новый источник природных антиоксидантов. В этом обзоре суммируется текущее состояние исследований различных антиоксидантных свойств лактобактерий и бифидобактерий. Особое внимание уделяется механизмам антиоксидантной активности этих бактерий в микробиоте кишечника человека, которые включают компоненты и метаболиты бактериальных клеток. Этот обзор также посвящен генам, участвующим в антиоксидантных свойствах штаммов лактобацилл и бифидобактерий, как индикаторам их антиоксидантного потенциала в микробиоте кишечника человека. Идентификация антиоксидантных биомаркеров микробиоты кишечника имеет большое значение как для создания диагностических систем для оценки окислительного стресса, так и для выбора стратегий, направленных на восстановление нормального функционирования микробиоты и, через это, восстановление здоровья человека. В этом обзоре также рассматривается практическое применение штаммов пробиотиков с доказанными антиоксидантными свойствами для предотвращения окислительного стресса.

1. Введение

Окислительный стресс (ОС) - распространенный патогенетический механизм повреждения тканей и один из основных факторов, влияющих на течение многих заболеваний. ОС вызывается основными активными формами кислорода (АФК): супероксидными радикалами, гидроксильными радикалами (HO·), липидными пероксидными радикалами (LOO·) и перекисью водорода (H₂O₂). Эндогенные АФК являются побочным продуктом метаболизма, который естественным образом происходит внутри клетки во время метаболизма кислорода как часть клеточного дыхания, осуществляемого митохондриями – свободно-радикального окисления (FRO, free radical oxidation) биомолекул, включая белки, липиды и нуклеиновые кислоты [1,2,3]. Экзогенные АФК являются результатом многих негативных внешних факторов: загрязнения окружающей среды, радиации, лекарств, бактериальной инфекции, чрезмерного потребления железа, дисбаланса кишечной микробиоты и т.д. [1,4]. Чтобы нейтрализовать прооксиданты, человеческий организм синтезирует антиоксидантные (АО) ферменты и молекулы, которые образуют естественный биологический АО-барьер. АО взаимодействуют со свободными радикалами, образующимися в клетках, и предотвращают нарушение клеточных функций цепными реакциями, вызванными активными формами кислорода. Однако при повреждении мембран и митохондрий количество АФК резко возрастает. ОС определяется как состояние, при котором нарушается прооксидантно-антиоксидантный баланс в клетке, что приводит к гидроксилированию ДНК, денатурации белков, перекисному окислению липидов и апоптозу, что в конечном итоге ставит под угрозу жизнеспособность клеток. ОС сопровождается различными воспалительными процессами и участвует в большом количестве заболеваний, включая многие хронические состояния, такие как сердечно-сосудистые, респираторные, неврологические и воспалительные заболевания [1,5].

Окислительное повреждение является основной причиной воспалений, а также возрастных заболеваний. Возрастное воспаление описывается как хроническое медленное системное провоспалительное состояние, характеризующееся повышенным уровнем цитокинов и медиаторов воспаления. Этот тип воспаления лежит в основе широкого спектра возрастных патологий, включая атеросклероз, рак, эмфизему, цирроз печени, артрит, нейродегенеративные и сердечно-сосудистые заболевания, хроническую обструктивную болезнь легких, хроническую болезнь почек и т.д. [1,5]. Хронические заболевания легких, в том числе спровоцированные инфекционными и токсическими агентами, развиваются в результате чрезмерного количества АФК, образующихся в результате хронической активации иммунной системы [6]. ОС и окислительная модификация белков являются общими чертами почти всех сердечно-сосудистых патологий, включая инфаркт миокарда, инсульт и заболевания периферических сосудов [7]. Реперфузия вызывает тканевые реакции, которые стимулируют выработку АФК, секвестрацию провоспалительных иммуноцитов в ишемизированных тканях, стресс эндоплазматического ретикулума и развитие постишемического капиллярного «непереплавления» (или феномена «no-reflow»), которые усугубляют повреждение тканей. (Примечание редактора: Феномен «no-reflow» наиболее яркий пример клинических неудач реперфузии миокарда. Он обусловлен отсутствием адекватного кровотока на уровне тканей после успешной реканализации инфаркт-ответственной артерии и имеет мультифакторную природу. Основной причиной «no-reflow» бывает повреждение сосудов микроциркуляторного русла, носящее как структурный, так и функциональный характер). Таким образом, ОС является одним из наиболее важных патологических механизмов реперфузионного повреждения, которое вызывает апоптоз, аутофагию, воспаление и другие повреждения тканей несколькими способами, в конечном итоге вызывая необратимые повреждения органов [8,9,10]. Ишемическое / реперфузионное повреждение является наиболее частой причиной заболевания и смерти, а также широко распространенной проблемой при трансплантации органов [11,12].

ОС также способствует развитию нейродегенеративных заболеваний и сопровождает их. Центральная нервная система состоит из наиболее метаболически активных тканей тела. Потребление большого количества кислорода клетками мозга неизбежно приводит к образованию большого количества его активных форм. Нервная ткань особенно чувствительна к ОС, что связано с особенностями метаболизма нейронов, митохондриальной дисфункцией и нейровоспалением, вызванными активацией микроглии, астроцитов и других клеток мозга в ответ на присутствие различных антигенов, включая микробные агенты [13]. ОС служит триггером нейродегенеративных заболеваний головного мозга, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз и другие [14]. Кроме того, нейродегенеративные расстройства связаны с кишечной микробиотой, которая участвует в двунаправленной коммуникации как часть оси кишечник-мозг [15,16]. ОС также является основной причиной депрессии [17,18]. Некоторые исследования предполагают, что депрессия является клиническим проявлением активированных путей иммунного, воспалительного, окислительного и нитрозативного стресса, включая катаболиты триптофана, сопровождающие аутоиммунные реакции и повышенную бактериальную транслокацию [19]. Одним из возможных биохимических механизмов, лежащих в основе развития депрессии, является нарушение регуляции кинуренинового пути в результате повышения уровня провоспалительных цитокинов и развития ОС. Эти факторы приводят к дефициту серотонина и мелатонина, который считается одной из основных причин депрессии [20]. При депрессии неоднократно выявлялось усиление воспаления и ОС [21,22,23].

Учитывая центральную роль ОС во многих заболеваниях, существует острая необходимость в поиске новых решений. Рассматривается использование пробиотиков для снижения ОС в организме человека. Лактобациллы и бифидобактерии составляют важный пробиотический компонент микробиоты кишечника. Они улучшают барьерные функции эпителия и слизистых оболочек, регулируют состав кишечной микробиоты и подавляют чрезмерное размножение вредных бактерий [24]. Множественные исследования in vivo и in vitro показали, что лактобациллы и бифидобактерии обладают превосходной АО-способностью, обеспечивая определенную степень защиты от окислительного стресса [25,26]. В последнее время лактобациллы и бифидобактерии рассматриваются как новый источник природных АО. Способность пробиотических бактерий продуцировать ферменты и метаболиты АО делает их наиболее перспективным средством борьбы со свободными радикалами. Новые перспективы открываются при использовании лактобацилл и бифидобактерий не в виде живых культур пробиотических бактерий, а в виде постбиотиков - метаболитов и компонентов клеток, обладающих антиоксидантной активностью [27].

Лактобациллы и бифидобактерии, как обычные обитатели желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) как у людей, так и у животных, могут проявлять АО-активность через различные механизмы: хелатирование токсичных ионов (Fe²⁺ и Cu²⁺); синтез АО-ферментов, пептидов и тиолов; соединения со свойствами АО; воздействие на рецепторы клеток и регуляция внутренних систем передачи сигналов эукариотических клеток; активация транскрипции ферментов, нейтрализующих свободные радикалы; модуляция видового состава микробиоты кишечника; и влияние на проницаемость кишечного барьера [28,29].

Многие недавно опубликованные обзоры описывают АО-свойства лактобацилл и бифидобактерий, а также механизмы и пути передачи сигналов, используемые ими для предотвращения окислительного повреждения. Кроме того, активно обсуждаются гены, связанные с окислительно-восстановительным потенциалом лактобактерий и бифидобактерий, а также подходящие методы оценки АО-способности бактерий [29,30,31]. В этом обзоре рассматриваются биомаркеры АО-потенциала пробиотических лактобацилл и бифидобактерий кишечника человека и их практическое применение для профилактики ОС. Его основная цель - обобщить текущее состояние исследований АО-соединений, полученных из лактобацилл и бифидобактерий. Особое внимание уделяется механизмам АО-активности, используемой пробиотическими лактобациллами и бифидобактериями, а также их метаболитами в кишечнике человека. АО-свойства лактобацилл, бифидобактерий и их компонентов были продемонстрированы в многочисленных исследованиях in vivo и in vitro. В этом обзоре исследуются известные функциональные АО-ферменты, метаболиты и клеточные соединения штаммов лактобацилл и бифидобактерий для лучшего понимания их роли в защите хозяина и его собственных клеток от ОС. Гены, кодирующие эти АО, могут быть выбраны и использованы для проведения метагеномного анализа кишечной микробиоты и для идентификации биомаркеров АО-потенциала пробиотических бактерий при различных заболеваниях, сопровождающихся ОС. Идентификация АО-биомаркеров пробиотических бактерий имеет большое значение как для создания диагностических систем для идентификации ОС, так и для выбора стратегий, направленных на восстановление нормального функционирования микробиоты и восстановление здоровья человека.

2. Лактобациллы и бифидобактерии как члены кишечной микробиоты человека

Микробиота кишечника играет жизненно важную роль в здоровье и патологии человека и, соответственно, является популярной областью научных исследований [32]. Бифидобактерии [33,34] и лактобациллы [35] являются наиболее важными пробиотическими бактериями микробиоты кишечника. Их положительные функции включают антагонизм и конкуренцию с условно-патогенными микроорганизмами, улучшение пищеварения, участие в созревании иммунной системы в раннем возрасте и сохранение иммунного гомеостаза в течение жизни, нейромодуляцию и производство витаминов и других полезных соединений, включая АО [36,37]. Эти бактерии могут проявлять значительную АО-активность в кишечнике хозяина и способствовать выработке АО-ферментов и соединений, которые нейтрализуют АФК и предотвращают окислительное повреждение [6,12]. Однако большинство их функций специфичны для штаммов и не являются общими для нескольких родов или видов [6,12,13].

Род Bifidobacterium - одна из преобладающих бактериальных популяций микробиоты кишечника человека. Изобилие бифидобактерий у младенцев на грудном вскармливании, рожденных естественным путем, составляет 90% от общей микробиоты кишечника. В течение жизни количество бифидобактерий в толстой кишке у взрослых снижается до 5% и еще больше снижается у пожилых людей [36]. Многие исследования показывают, что количество бифидобактерий ниже в микробиоте кишечника пациентов с различными расстройствами, такими как воспалительные заболевания кишечника, расстройства аутистического спектра (РАС), депрессия и другие [38,39].

Бифидобактерии играют важную роль в поддержании здорового микробиома кишечника человека [36,40]. Одной из важных функций рода бифидобактерий является выработка ацетата и лактата после ферментации углеводов, которые могут быть преобразованы в бутират другими бактериями толстой кишки посредством перекрестного питания [41].

Виды Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium longum subsp. longum (B. longum), Bifidobacterium longum subsp. Infantis (B. infantis), Bifidobacterium pseudolongum, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium animalis subsp. lactis (B. lactis), Bifidobacterium dentium и Bifidobacterium angulatum выделяют из образцов стула здоровых людей [40]. Бифидобактерии - анаэробы, которые колонизируют бескислородную среду, например, толстую кишку, но их чувствительность к кислороду, как было показано, различается у разных видов. Например, B. lactis считается устойчивым к кислороду, тогда как B. bifidum, B. breve и B. longum чувствительны к кислороду (растут в присутствии 5% O₂ в жидкой культуре), а B. infantis и B. adolescentis гиперчувствительны к кислороду (рост задерживается в условиях 5% O₂) [42].

Лактобациллы - это грамположительные микроорганизмы, неспособные к образованию спор. Их выделяют из растений и растительных продуктов, силоса, молочных продуктов и молока, ферментированных пищевых продуктов (сыр, оливки, соленые огурцы, салями и т.д.), полости рта, влагалища и кишечника людей и животных, а также из бытовых и промышленных отходов. Лактобациллы делятся на свободноживущие, адаптированные к хозяину и «кочевые» виды. Кочевые виды не являются автохтонными в классическом понимании, но они адаптированы к экосистемам ЖКТ и полости рта, что позволяет им выживать там в течение длительного времени [43]. В кале взрослых особей лактобациллы составляют всего 0,01–0,06% (от 10⁵ до 10⁸ КОЕ / г) от всех видов бактерий. Несмотря на то, что лактобациллы составляют незначительную часть микробиоты кишечника, они являются постоянным и важным компонентом. Преобладающими местными видами Lactobacillus являются Lactobacillus gasseri, Limosilactobacillus reuteri, Lactobacillus crispatus, Ligilactobacillus salivarius и Ligilactobacillus ruminis. Обитающие в кишечнике лактобациллы включают Lactocaseibacillus casei, Limosilactobacillus plantarum, Limosilactobacillus fermentum и Lactocaseibacillus rhamnosus. Наиболее распространенными изолятами слизистой оболочки желудка являются Limosilactobacillus antri, Limosilactobacillus gastricus, Lactobacillus kalixensis, L. reuteri и Lactobacillus ultunensis. Виды L. crispatus, L. gasseri, Lactobacillus jensenii, Limosilactobacillus vaginalis и Lactobacillus iners часто обнаруживаются во влагалище [44]. Тщательное исследование с использованием полногеномного секвенирования позволило идентифицировать 86 штаммов Lactobacillus, принадлежащих к 52 видам, в фекалиях человека; 43 из этих видов заселили ЖКТ в качестве постоянных жителей [45].

Лактобациллы - это факультативные анаэробы или микроаэрофилы. Было продемонстрировано, что некоторые штаммы способны использовать кислород в качестве субстрата в реакциях, опосредованных флавиноксидазами, и, в некоторых случаях, синтезировать минимальную дыхательную цепь. Возникновение генов, связанных с аэробным (кислород) и респираторным (кислород, экзогенный гем и менахинон для активации минимальной цепи переноса электронов) метаболизмом, коррелирует с таксономической классификацией лактобацилл. Об аэробном и респираторном метаболизме сообщалось у L. casei, L. plantarum, Lactobacillus johnsonii, Lentilactobacillus buchneri и L. reuteri. Переход от анаэробного роста к аэробному и / или респираторному дает физиологические преимущества и влияет на профили метаболитов нескольких видов. Несмотря на то, что эти различия не обязательно приводят к увеличению продукции биомассы или скорости роста, клетки, выращенные в этих условиях, часто демонстрируют улучшенную устойчивость к теплу и ОС [46].

ОС вносит значительный вклад в дисбиоз, уменьшая микробное разнообразие микробиоты кишечника [47, 48]. Микробиота кишечника может регулировать окислительно-восстановительную передачу сигналов и окислительно-восстановительный гомеостаз у хозяина [49]. Лактобациллы и бифидобактерии, как обычные обитатели ЖКТ людей и животных, могут регулировать состав кишечной микробиоты и подавлять чрезмерное размножение вредных бактерий, что может способствовать снижению ОС.

Лактобациллы и бифидобактерии могут снижать рН кишечника и подавлять рост различных патогенных бактерий для поддержания баланса микробиоты кишечника [50]. Кроме того, некоторые штаммы лактобацилл и бифидобактерий продуцируют различные вещества, токсичные для патогенных микроорганизмов, такие как органические кислоты, бактериоцины и биосурфактанты [51]. Лактобациллы и бифидобактерии конкурируют с патогенами за питательные вещества и адгезию к эпителиальным клеткам кишечника. Белок, связывающийся с поверхностью коллагена, продуцируемый L. fermentum RC-14, ингибирует адгезию Enterococcus faecalis 1131 к эпителиальным клеткам [52]. Диетическое изменение микробиоты кишечника тесно связано с ОС. Мыши, получавшие диету с высоким содержанием жиров и получавшую липоевую кислоту, демонстрировали снижение уровней АФК и увеличение общей емкости АО, которые были положительно связаны с лактобациллами и отрицательно коррелировали с Escherichia coli и энтерококками. Добавка L. johnsonii BS15 уменьшала ОС, вызванную диетой с высоким содержанием жиров, и изменяла соотношение кишечных Firmicutes / Bacteroidetes у мышей, предполагая, что модуляция кишечной микробиоты лактобациллами может улучшить окислительно-восстановительное состояние хозяина [30]. Пробиотические лактобациллы и бифидобактерии способны изменять состав кишечной микробиоты, склоняя чашу весов в сторону увеличения количества полезных бактерий. Состав пробиотика, содержащий L. rhamnosus GG, L. acidophilus, L. plantarum, L. paracasei и Lactobacillus delbrueckii, увеличивал содержание бактерий, таких как Prevotella и Oscillibacter, проявляющих противовоспалительную активность в кишечной микробиоте крыс [53]. Потребление B. longum BB536 изменило содержание биотина в просвете кишечника и метаболизм бутирата за счет изменения состава кишечной микробиоты [54]. Wang et al. исследовали АО-активность штамма B. bifidum ATCC 29521 - вида, типичного для микрофлоры толстой кишки человека - в кишечном тракте мышей, оценивая изменения в составе микробиоты кишечника и уровни АФК в их кишечном содержимом в течение 28 дней перорального приема. B. bifidum ATCC 29521 значительно (p <0,05) улучшил экосистему кишечного тракта мышей BALB / c за счет увеличения количества пробиотических бактерий и уменьшения нежелательных бактериальных популяций [55].

3. Изучение антиоксидантных свойств лактобацилл и бифидобактерий in vitro и in vivo.

АО-свойства интактных клеток лактобацилл и бифидобактерий, а также их внеклеточных экстрактов (супернатантов), внутриклеточных экстрактов, метаболитов и компонентов клеточной стенки были продемонстрированы как в исследованиях in vitro, так и in vivo (таблица 1).

Основными анализами, обычно используемыми в исследованиях in vitro, являются, среди прочего, DPPH-улавливание радикалов, анализ клеточной антиоксидантной активности (CAA), ингибирование перекисного окисления линолевой кислоты (ILAP), улавливание гидроксильных радикалов (HRS) и анализ снижения мощности (RP). В исследовании Amaretti et al. [28], штаммы Levilactobacillus brevis, L. acidophilus и B. lactis были выбраны как те, которые демонстрируют самые высокие уровни АО-активности. Было обнаружено, что абсорбционная способность кислородных радикалов (ORAC) является высокоспецифичной характеристикой B. longum CUETM 172 [56]. В другом исследовании [57] изучали АО-эффекты внутриклеточных экстрактов и интактных клеток L. acidophilus ATCC 4356 и B. longum ATCC 15708. Оба эксперимента подтвердили сильную АО-способность этих штаммов. Белки, выделенные из Bifidobacterium animalis subsp. animalis 01 обладают АО-активностью [58]. АО-Потенциал супернатантов, интактных клеток и внутриклеточного экстракта B. animalis 01 также оценивали в исследовании Chen et al. [59]. Lin и Yen [60] в своих исследованиях выявили ингибирующее действие штаммов B. longum на перекисное окисление липидов. АО-действие супернатантов бесклеточных культур различных штаммов Lactobacillus оценивали с помощью тест-системы на основе штаммов Escherichia coli MG1655, несущих плазмиды, кодирующие люминесцентные белки. Большинство штаммов (51 из 81), принадлежащих к шести разным видам, продемонстрировали высокий уровень АО-активности [61].

Способность пробиотических бактерий и их метаболитов ингибировать увеличение внутриклеточных АФК была показана на клеточных моделях [62,63]. Некоторые пробиотические бактерии могут активировать внутриклеточную активность супероксиддисмутазы (SOD), каталазы (CAT) и глутатионпероксидазы (GSH-Px) как на ферментативном, так и на транскрипционном уровнях, а также защищать клетки от окислительного повреждения [64]. Предварительная инкубация с супернатантами B. longum CCFM752, L. plantarum CCFM1149 или L. plantarum CCFM10 значительно подавляла индуцированное ангиотензином-II повышение уровней АФК и повышала активность CAT в клетках A7R5, тогда как CCFM752 ингибировал активацию NADPH-оксидазы и CCFM1149. одновременно усиливали внутриклеточную активность SOD. Супернатант CCFM752 подавлял экспрессию активатора NADPH-оксидазы 1 (Noxa1) и ангиотензиногена в клетках A7R5 [65]. Исследование Choi et al. на клетках HT-29 показали, что и полисахариды, и убитые нагреванием L. acidophilus 606 демонстрируют высокую АО-активность [66].

Антиоксидантные свойства штаммов Lactobacillus и Bifidobacterium были продемонстрированы на различных моделях животных. L. plantarum KSFY02 и B. animalis RH продемонстрировали АО-свойства у старых мышей. Было обнаружено, что оба штамма увеличивают активность SOD, CAT и GSH-Px в этой модели [67]. Штамм L. brevis MG000874 тестировали на мышиной модели окислительного стресса (ОС), индуцированного D-галактозой. Животные, которых кормили пробиотическими бактериями, имели повышенное количество АО-ферментов во всех тканях, включая глутатион-S-трансферазу в печени и крови [68]. В исследовании Wanchao с использованием модели ишемии и реперфузионного шока мозга у крыс Sprague Dawley было показано, что введение инактивированной культуры штамма Lactobacillus значительно улучшило неврологические параметры, уменьшило размер пораженной области, уменьшило количество малонового диальдегида (MDA) и увеличивало активность SOD [69]. Tang et al. исследовали влияние L. reuteri DSM 17938 на развитие ОС на модели некротического энтероколита у новорожденных мышей. L. reuteri DSM 17938 снижает патологические параметры, такие как экспрессия TNF-α и IL-1β, MDA, GSSG и соотношение GSSG / GSH, и значительно увеличивает активность SOD и уровни GSH у мышей [70]. Введение штамма L. brevis 47f мышам BALB/c с 5-фторурацилом (5-FU)-индуцированным мукозитом защищало энтероциты и снижало уровни MDA в плазме крови и уровни MDA в тканях кишечника (в 2-3 раза ниже, чем в положительной контрольной группе) [71]. Положительное АО-влияние штамма L. fermentum U-21 на мышей C57/BL6, обработанных паракватом, наблюдали в исследовании Marsova et al. [72].

Grompone et al. провели интересный эксперимент, цель которого заключалась в оценке АО-потенциала пробиотических бактерий в отношении Caenorhabditis elegans [73]. Всего в исследовании было изучено 78 штаммов Bifidobacterium и Lactobacillus. Одним из наиболее эффективных штаммов был L. rhamnosus CNCM I-3690, который защищал C. elegans от Н₂О₂-индуцированноого ОС, увеличивая их жизнеспособность на 30% и увеличивая среднюю продолжительность жизни червей на 20% [73]. Влияние 86 штаммов Lactobacillus на выживаемость C. elegans, подвергшихся воздействию оксиданта параквата, было изучено Marsova et al. В результате скрининга было выявлено несколько многообещающих штаммов, обладающих высокой АО-активностью [61].

Влияние приема пробиотических штаммов на снижение ОС и улучшение АО-биомаркеров было изучено в интервенционных исследованиях [74,75]. Мета-анализ, проведенный Heshmati et al. изучил влияние потребления пробиотиков и синбиотиков на показатели ОС у здоровых людей. Авторы пришли к выводу, что эти добавки улучшают устойчивость АО и увеличивают количество АО-ферментов в организме человека [76]. Другой метаанализ, проведенный на пациентах с хроническим заболеванием почек, показал, что бактериальная терапия оказывает значительное положительное влияние на сывороточные уровни С-реактивного белка (СРБ), общий GSH, MDA и общую емкость АО [77]. Рандомизированное клиническое исследование, проведенное Chamari et al. исследовали влияние пробиотиков на уровни CAT в плазме здоровых женщин [78]. Группа пробиотиков продемонстрировала значительное увеличение активности CAT по сравнению с необработанной контрольной группой. Влияние приема пробиотика, содержащего штаммы B. longum CECT 7347, L. casei CECT 9104 и L. rhamnosus CECT 8361, на OС, вызванный физическими упражнениями (высокой интенсивности и продолжительности), изучали на здоровых людях (велосипедистах-мужчинах) [79]. Добавки с пробиотиками способствовали повышению уровня АО в плазме и нейтрализации АФК.

Многие исследования доказали, что штаммы лактобацилл и бифидобактерий вместе с их метаболитами и клеточными компонентами способны снижать ОС в клетках-хозяевах. Хотя АО-активность пробиотических бактерий до конца не изучена, некоторые механизмы описаны в опубликованных статьях и обзорах.

Таблица 1. Примеры изучения антиоксидантной (АО) активности лактобацилл и бифидобактерий.

4. Механизмы антиоксидантной активности лактобацилл и бифидобактерий как основа антиоксидантных биомаркеров.

Недавние результаты показывают, что основные механизмы, используемые пробиотическими бактериями для снижения ОС в своих собственных клетках, а также в клетках хозяев, включают в себя поглощение АФК, хелатирование ионов металлов, повышение уровней АО-ферментов, синтез неферментативных АО и метаболитов с АО-свойствами, воздействие на клеточные рецепторы и регуляция внутренних систем передачи сигналов эукариотических клеток, улучшение проницаемости кишечника. Эти механизмы определяют антиоксидантный потенциал пробиотических бактерий и должны использоваться для выбора генетических биомаркеров (рис. 1).

Рисунок 1. Механизмы антиоксидантного действия лактобацилл и бифидобактерий в кишечнике хозяина. АО: антиоксидант; ОС: окислительный стресс; SCFAs: короткоцепочечные жирные кислоты; NF-κB: ядерный фактор «каппа-би», фактор транскрипции эукариот; SIRT: семейство NAD-зависимых протеиндеацетилаз; PKC: протеинкиназа С; MAPKs: митоген-активируемые протеинкиназы; SOD: супероксиддисмутаза; CAT: каталаза; GSH: восстановленный глутатион; GSSH: окисленный глутатион; GSH-Px: глутатионпероксидаза; GR: глутатионредуктаза; NRF2-Keap1-ARE: сигнальная система, ответственная за экспрессию антиоксидантно-чувствительных элементов (ARE-генов).

4.1. Хелатирование прооксидантных ионов металлов

Ионы металлов способны инициировать разложение пероксида водорода на пероксильные и алкоксильные радикалы и запускать перекисное окисление липидов [80]. Хелатирующая способность пробиотических штаммов может быть объяснена содержанием определенных хелаторов, которые обычно обнаруживаются во внутриклеточном бесклеточном экстракте бактериальных клеток [29]. Например, L. rhamnosus GG и L. paracasei Fn032 значительно подавляют продукцию H₂O₂, индуцированную ионами двухвалентного железа. L. casei KCTC 3260 также обладает высокой АО-способностью за счет хелатирования Fe²⁺ или Cu²⁺ [81].

ДНК-связывающий ферритин-подобный белок (Dps), обнаруженный в штамме B. longum NCC2705, содержит консервативные сайты связывания железа, которые могут осуществлять хелатирование ионов металлов [82]. Белки Dps широко распространены среди лактобацилл [83]. Один ген, кодирующий ферроксидазу, которая, как было показано, участвует в хелатировании железа, был обнаружен в геноме B. longum NCC2705 [84]. Белок HprA1, полученный из L. casei, придает устойчивость к H₂O₂; он связывается с Fe²⁺ и препятствует образованию гидроксильных радикалов [85]. Гены copB (экспорт АТФазы для ионов меди) и copR (фактор-индуктор транскрипции) также участвуют в ответе на окислительный стресс (ОС) запускаемом H₂O₂ у L. plantarum. Предполагается, что эти белки связаны с хелатированием ионов меди [86]. Хелатирующая активность лактобацилл и бифидобактерий штаммоспецифична [87].

4.2. Синтез антиоксидантных ферментов

АО-ферменты, являющиеся основной частью системы АО-защиты, испытывают дефицит в облигатных анаэробных бактериях, таких как бифидобактерии и лактобациллы.

Супероксиддисмутаза (SOD) - самый эффективный фермент, способный инактивировать супероксид-анион. Он разлагает супероксид-анион на молекулярный O₂ и пероксид водорода (H₂O₂), используя Zn / Cu, Fe / Mn и Ni в качестве кофакторов. MnSOD были обнаружены у нескольких видов лактобацилл, тогда как FeSOD и Cu / ZnSOD встречаются не так часто. Было продемонстрировано, что активность MnSOD зависит от внутриклеточной концентрации Mn²⁺ [66]. Только некоторые виды лактобацилл, такие как L. casei, L. paraplantarum, L. buchneri, L. sakei и L. brevis, проявляют активность SOD. Интересно, что активность SOD отсутствовала у штамма L. casei Shirota [88]. Выбор промоторов и sod-экспрессирующих кассет в нескольких копиях, позволил клонировать ген sod из L. casei LC2W в S. thermophilus. Активность фермента SOD была повышена в генетически модифицированном штамме, который был более устойчив к H₂O₂ [89], доказывая, что ген sod L. casei активен и играет роль в устойчивости к H₂O₂.

Каталаза (CAT) - это фермент, разлагающий H₂O₂ на воду и кислород. CAT также окисляет низкомолекулярные спирты и нитриты в присутствии H₂O₂. Хотя большинство лактобацилл являются CAT-отрицательными, гены, кодирующие каталазы, были обнаружены у ряда лактобацилл. CAT у лактобацилл содержит группу гема или Mn (реже) в качестве простетической группы [46, 90]. Анализ in silico 321 генома промышленно значимых лактобацилл показал, что гены гем-каталазы широко распространены среди групп L. brevis, L. plantarum и L. sakei, тогда как Mn-каталаза присутствует только в нескольких штаммах, таких как L . casei и L. zeae [91]. L. casei N87 содержит два гена CAT — гем^- и Mn-тип, которые редко встречаются у лактобацилл [92]. L. brevis был описан как CAT-отрицательный независимо от того факта, что эндогенный гем-зависимый фермент CAT был идентифицирован по гетерологичной экспрессии в L. casei. Действительно, L. brevis не может синтезировать гем из-за недостатка ферментов для синтеза протопорфирина IX и, следовательно, теряет свою CAT-активность. Каталаза L. brevis может активироваться экзогенными геминами. Активированный фермент CAT обеспечивает защиту от токсичности H₂O₂ [93]. Было продемонстрировано, что активность гем^-CAT зависит от концентрации гематина [94]. У лактобацилл эволюция белков, содержащих гем, все еще плохо изучена, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, были ли гены, кодирующие гем-каталазы, такие как гены, кодирующие цитохромоксидазу, горизонтально приобретены у аэробных доноров или они перенесли события потери генов [92].

До сих пор ни один ген, кодирующий CAT и SOD, не был аннотирован в базах данных последовательностей генома бифидобактерий [95].

Система NADH-оксидаза / NADH-пероксидаза (NOX / NPR) также предотвращает накопление кислорода в бактериальных клетках, продуцируя H₂O₂ через NOX, а затем восстанавливая его до воды через NPR. Эти потребляющие O₂ ферменты отвечают за быстрое удаление O₂ и играют важную роль в поддержании внутриклеточного окислительно-восстановительного баланса. Активность системы NOX / NPR способствует поддержанию баланса NADH / NAD⁺, способствуя регенерации кофактора. Встречаемость генов nox среди лактобацилл ограничена. NOX, образующий H₂O, широко распространен в группе L. casei (обычно присутствует одна последовательность), в то время как некоторые штаммы L. plantarum несут несколько генов NOX (nox1, nox2, nox3, nox4, nox5, nox6). У L. plantarum WCFS1 активность NOX во время аэробного роста определяется исключительно геном nox5 [96,97,98]. Все штаммы L. plantarum несут два NPR (npr1, npr2), но некоторые исследования показали, что только npr2 (lp_2544) активируется во время аэробного роста [98]. У L. casei IGM394 механизм устойчивости к H₂O₂ зависит исключительно от NPR [96].

NOX и кислород-зависимая оксидаза копропорфириноген III участвуют в детоксикации молекулярного кислорода и / или H₂O₂ у B. animalis [99,100]. Другие бифидобактерии демонстрируют снижение активности NOX и NPR [101].

Тиоредоксины (Trxs) являются редуктазами, которые катализируют конверсию дисульфида белка/дитиола с мотивом консервативного CGPC-активного сайта. Системы Trx и GSH-глутаредоксина играют важную роль в защите от ОС, поддерживая внутриклеточный гомеостаз дитиола/дисульфида как в прокариотических, так и в эукариотических клетках. Они участвуют в передаче электронов тиолзависимым пероксидазам, тем самым поддерживая окислительно-восстановительный гомеостаз. Система Trx включает тиоредоксинредуктазу, NADPH, тиоредоксин и тиоредоксинпероксидазу. Система восстановления, зависящая от тиоредоксина, уменьшает количество белков, включая пероксиредоксины, путем прямого восстановления Н₂О₂, удаления гидроксильных радикалов, гашения синглетного кислорода и поддержания внутриклеточного баланса тиола и дисульфида [102]. Система тиоредоксина играет важную роль в репарации ДНК и белка путем снижения рибонуклеотидредуктазы и редуктазы сульфоксида метионина, а также регулирует активность многочисленных редокс-чувствительных факторов транскрипции [103].

Пероксиредоксины (Prxs) - это ферменты, содержащие окислительно-восстановительный центр цистеина, который окисляется пероксидным субстратом. Возврат в тиолы снижается за счет тиоредоксина. У бактерий пероксиредоксины часто называют алкилгидропероксидредуктазой (AhpC); также используются другие названия, такие как тиолспецифический антиоксидант (TSA) или тиоредоксинпероксидаза (TPx). Многие бактерии также экспрессируют флавопротеин AhpF, который действует как дисульфидредуктаза, рециркулирующая бактериальные пероксиредоксины. Пероксиредоксины являются важным компонентом системы защиты бактерий от токсичных пероксидов. Фермент AhpC локализован в цитоплазме и имеет широкий диапазон субстратов, который включает H₂O₂, органические пероксиды и пероксинитрит. Этот фермент участвует в контроле эндогенных пероксидов, а также в индуцируемом защитном ответе на экзогенные пероксиды или общие стрессы.

Транскриптомный анализ показывает, что пероксиредоксины и тиоредоксинредуктаза являются мощными системами защиты от стресса, вызванного H₂O₂, у видов B. longum и B. lactis [104]. Эта способность определяется геном, кодирующим субъединицу AhpC алкилгидропероксидредуктазы, которая снижает содержание H₂O₂ и защищает клетки от ОС [105]. Алкилгидропероксидредуктаза является основным поглотителем эндогенной перекиси водорода H₂O₂, образующейся при аэробном культивировании B. longum [106,107,108]. Секвенирование генома B. longum выявило присутствие гена trl, кодирующего тиоредоксинредуктазу (NADPH), которая вместе с алкилгидропероксидредуктазой предположительно участвует в элиминации H₂O₂ и восстановлении глутаредоксина [75,77]. Геномы штаммов B. longum LTBL16, B. longum NCC2705 и B. lactis содержат ген, кодирующий пероксиредоксин Q/BCP, который устраняет АФК [104,107,109]. Тиоредоксин-зависимая АО-система может быть основной системой окислительно-восстановительного гомеостаза в штамме B. longum BBMN68, в котором ген, кодирующий тиоредоксинредуктазу, сильно активируется после 60 минут воздействия кислорода [105].

Тиоредоксин–тиоредоксинредуктазная система является основной редокс-системой тиол / дисульфид в штаммах Lactobacillus, а гены, кодирующие тиоредоксин (TRX) и тиоредоксинредуктазу (TR), присутствуют почти во всех секвенированных штаммах. Общий транскриптомный анализ показал, что после воздействия на L. plantarum CAUH2 стресса, вызванного H₂O₂, экспрессия тиоредоксинредуктазы увеличилась в 36,76 раза. Было предсказано, что некоторые регуляторы транскрипции (Spx, CcpA и MarR1) также участвуют в адаптивном ответе на H₂O₂ [110]. У L. plantarum WCFS1 сверхэкспрессия гена тиоредоксинредуктазы (trxB1) приводила к более высокой активности TR и повышенной устойчивости к окислительному стрессу (ОС), что сопровождалось индуцированной транскрипцией 16 генов, связанных с ответом на ОС. Авторы предположили, что тиоредоксинредуктаза является основным ферментом в ответе на ОС у L. plantarum WCFS1 [111]. Обычно геном лактобацилл содержит несколько генов тиоредоксина, и их функции отличаются друг от друга. Штамм L. casei Shirota обладает четырьмя предполагаемыми генами тиоредоксина и одним предполагаемым геном тиоредоксинредуктазы. Мутанты в разных генах trx проявляют разные свойства и разные реакции на индукцию ОС H₂O₂ [112]. Гены trx и trxR могут быть локализованы на плазмидах лактобацилл [113]. Геномы лактобацилл содержат ген пероксиредоксина (ahpC) [114]; они также содержат ген dsbA, кодирующий бактериальную тиолдисульфид оксидоредуктазу. DsbA катализирует образование внутрицепочечных дисульфидных связей, когда пептиды проникают в периплазму клетки [113].

B. bifidum, который хорошо растет в аэробных условиях, содержит гомолог дигидрооротатдегидрогеназы b-типа (DHOD), состоящий из субъединиц PyrK (31 кДа) и PyrDb (34 кДа). Очищенный фермент катализирует реакцию NADH-оксидазы с образованием H₂O₂ в присутствии O₂. Было высказано предположение, что фермент может участвовать в производстве H₂O₂ у бифидобактерий в сильно аэрированной среде [114].

Возможная пиридин-нуклеотид-дисульфид-оксидоредуктаза (PNDR) класса I участвует в клеточном ответе на ОС, обнаруженном в штаммах B. longum NCC 2705 и B. longum BBMN68 [105, 115]. В геноме штамма LTBL16 B. longum были идентифицированы гены, кодирующие пероксид-оксидоредуктазу (LTBL16-000027, LTBL16-000028 и LTBL16-000976) и NADH-оксидазу (LTBL-001911), которые могут эффективно устранять АФК в бифидобактериях и повышать устойчивость к кислороду [116].

Указанные основные АО-ферменты широко распространены среди лактобацилл и бифидобактерий, но существуют и другие ферменты. К сожалению, многие из этих ферментов остаются неидентифицированными. Помимо АО-ферментов, пробиотические бактерии могут продуцировать неферментативные АО.

4.3. Неферментные антиоксиданты

Тиоловые соединения, содержащие две молекулы цистеина, играют важную роль в АО-защите, обеспечиваемой лактобациллами и бифидобактериями; это соединения групп глутатиона и тиоредоксина. Глутатион (GSH) представляет собой трипептид гамма-глутамил-цистеинил-глицина, синтезируемый из аминокислот. GSH участвует в поддержании окислительно-восстановительного статуса клеток [117,118]. Генетический анализ показывает, что первый из генов синтеза GSH - ген гамма-глутамилцистеинсинтетазы (глутамат-цистеинлигаза, gshA) - обнаружен у многих лактобацилл, а второй ген - альфа-L-глутаматлигаза (gshB) - отсутствует. Ряд бактерий, особенно S. thermophilus, имеют мультидоменный бифункциональный гибридный ген глутамат-цистеинлигазы / глутатионсинтетазы (gshAB, gshF), кодирующий белок ~ 700 AA, способный выполнять обе реакции. Лактобациллы также обладают подобным белком (например, GshAB L. plantarum subsp. Plantarum P-8, 751 AA); однако, несмотря на сходство по размеру и частичную гомологию с белками Streptococcus, он проявляет только функцию глутамат-цистеинлигазы. Эти данные указывают на то, что лактобациллы не способны синтезировать GSH de novo. Полногеномные последовательности 26 пищевых молочнокислых бактерий (LAB) подтвердили, что все протестированные штаммы были неспособны к синтезу GSH, но могли импортировать его из окружающей среды [119]. Однако, когда гены gsfF из L. plantarum и L. casei были клонированы и экспрессированы в клетках E. coli, титры GSH значительно увеличились, демонстрируя, что предполагаемый GshF из Lactobacillus оказывает функциональную активность на биосинтез GSH [120]. Лактобациллы импортируют GSH из среды роста с помощью транспортера CysCD ABC, связывающего АТФ-белки [121]. Несмотря на неспособность синтезировать GSH, лактобациллы обладают ферментами метаболизма глутатиона: глутатионпероксидаза восстанавливает перекись водорода при участии глутатиона, глутатионредуктаза восстанавливает дисульфидную связь окисленного глутатиона, а глутатионтрансфераза осуществляет глутатионовую атаку на клеточные токсичные соединения, наряду с детоксикацией и деградацией ксенобиотиков [122]. При Н₂О₂-индуцированном ОС транскрипционная активность гена глутатионредуктазы увеличивалась более чем в шесть раз у L. plantarum, а также возрастала транскрипция глутатионпероксидазы [123]. Killisaar et al. были первыми, кто сообщил, что L. fermentum ME-3 обладает полностью функциональной системой GSH, включающей как GSH-пероксидазу, так и GSH-редуктазу [124]. Лактобациллы содержат гены синтеза глутаредоксина - малых окислительно-восстановительных ферментов, окисляемых субстратами и неферментативно восстанавливаемых глутатионом [125].

Большинство изученных бифидобактерий не продуцируют каких-либо обнаруживаемых количеств GSH, но ген белка с прокариотическим доменом глутатионсинтетазы, участвующего в синтезе глутатиона, расположен в геноме штамма B. dentium JCVIHMP022 (база данных BioCyc). Большинство бифидобактерий содержат ген GSIA для импорта глутатиона через АТФ-связывающий белок, который участвует в транспортировке глутатиона из среды роста в клетку.

Ферменты, описанные выше, определяют устойчивость к ОС в бактериальных клетках. Они могут быть важными биомаркерами для отбора бактерий со АО-свойствами (таблица 2).

4.4. Другие пробиотические метаболиты и клеточные компоненты, обладающие антиоксидантными свойствами

Помимо эндогенных ферментных и неферментативных АО, бифидобактерии и лактобациллы могут продуцировать ряд метаболитов и клеточных компонентов, которые могут блокировать реакции свободнорадикального окисления.

Было показано, что пептиды, полученные из гидролизованных пищевых белков, обладают АО-активностью, которая может обеспечивать защиту от перекисного окисления липидов и жирных кислот [126]. Было замечено, что пептическое расщепление казеина высвобождает небольшие пептиды с активностью улавливания радикалов [127]. Наблюдается повышенная АО-активность в молоке после ферментации с использованием обычно используемых молочных заквасок, включая L. jensenii и L. acidophilus [23, 128].

О продукции бифидобактериями биоактивных пептидов со свойствами АО редко сообщается в литературе. Одним из примеров является исследование, которое продемонстрировало возможность производства антиоксидантного пептида из казеина от крупного рогатого скота с помощью B. longum [129]. Субтилизиноподобная сериновая протеаза клеточной оболочки (CEP), которая катализирует расщепление пептидных связей, может быть использована B. longum KACC91563 для получения биоактивных пептидов со свойствами АО [130]. [130].

Способность пробиотических бактерий к АО-действию можно рассматривать как результат способности продуцировать аминокислоты в больших количествах. Бифидобактерии обладают способностью продуцировать аминокислоты со свойствами АО, такие как цистеин и метионин [131]. Некоторые бифидобактерии обладают генами, участвующими в пути обратной транссульфурации, который производит цистеин из метионина с использованием гомоцистеина в качестве промежуточного продукта. Есть гены, такие как ahcY, которые кодируют S-аденозилгомоцистеиназу, и luxS, которые кодируют S-рибозилгомоцистеиназу для S-аденозилметионинового цикла [130, 131].

Метаболиты триптофана вызывают АО и противовоспалительные иммунные ответы частично за счет активации пути Nrf2-ARE. Эти метаболиты увеличивают экспрессию генов-мишеней в пути АО, опосредованном NF-E2-связанным фактором 2 (NRF2) (HMOX1, HS3ST2, TXNRD1, MGST1, ZNF643, EPS8 и TIPARP), и повышают регуляцию AhR-индуцируемого гена CYP1A1 [132]. L. reuteri и L. johnsonii превращают триптофан в индол-3-альдегид, который обостряет воспалительные заболевания и влияет на кишечник. Триптофан действует как метаболический субстрат для производства лигандов AhR, таких как индол-3-альдегид и индол-3-молочная кислота, членами Lactobacillus, и эти лиганды ингибируют колонизацию Candida albicans и некультивируемых сегментированных нитчатых бактерий [133]. АО-способность была идентифицирована для некоторых метаболитов триптофана, таких как п-гидроксифенилацетат [134], индолакриловая кислота [132] и индолепропионовая кислота [88]. Ферменты тираминдегидрогеназа (ген hpa), индолелактатдегидратаза (из кластера генов (fldAIBC)) и фениллактатдегидратаза (из кластера генов (fldAIBC)) могут быть использованы бифидобактериями для производства этих метаболитов [132].

Недавние исследования показали, что гистамин также играет роль в АО-потенциале лактобактерий. Супернатанты, содержащие различные концентрации гистамина, продуцируемого штаммами L. reuteri, увеличивают активность CAT и SOD, а также фагоцитарную активность лейкоцитов человека [135, 136].

Несколько исследований связали улучшение здоровья кишечника с увеличением емкости АО в желудочно-кишечном тракте после приема таких АО, как полифенолы и токоферолы [137]. Полифенолы, такие как лигнаны и флавоноиды - оба продукта ферментации растительных компонентов бифидобактериями - обладают эффектом АО [138, 139]. В исследовании Braune et al. изучали способность штаммов Bifidobacterium (n = 25) продуцировать лигнаны и флавоноиды агликоны из экстрактов льняного семени и сои [140]. Большинство штаммов Bifidobacterium увеличивают концентрацию секоизоларицирезинола, даидзеина, генистеина, нарингенина, эриодиктиола, лютеолина и апигенина. Кроме того, штаммы B. pseudocatenulatum и B. breve показали высокую продукцию гербацетина, увеличили концентрацию кемпферола и продуцировали кверцетин и кверцетагетин. Штаммы Bifidobacterium превращали гликозиды широкого спектра флавоноидов в их агликоны, увеличивая АО-активность и улучшая их биодоступность [141].

Отдельные штаммы, такие как L. acidophilus, L. buchneri, L. casei и L. plantarum, способны осуществлять O-дегликозилирование флавоноидов. Штамм L. plantarum IFPL935 был способен осуществлять дегликозилирование C-гликозидов флавоноидов. В этом процессе участвуют ферменты β-глюкозидазы и α-рамнозидазы. Некоторые штаммы катализируют только отдельные стадии известных путей трансформации, тогда как другие катализируют полное превращение в типичные продукты деградации [140]. Штамм L. pentosus NGI01 продуцировал высокие выходы гесперетина и кверцетина из гесперидина и рутина соответственно [142].

Феруловая кислота (FA) - это природная фенольная кислота, которая в изобилии присутствует во многих типах пищевых продуктов, а именно в злаках, фруктах и ​​кофе. FA - мощный АО, способный устранять свободные радикалы посредством реакций нейтрализации [143]. Некоторые пробиотические бактерии продуцируют ферулоилэстеразу (FE), которая гидролизует и высвобождает FA из связанного состояния [144], тем самым обеспечивая полезные для здоровья свойства АО. На основании качественного осаждения и количественного анализа ВЭЖХ было обнаружено, что L. fermentum NCIMB 5221 продуцирует наиболее активную FE среди нескольких протестированных бактерий [145], а тесты на антиоксидантную способность подтвердили её значительную АО-активность. Пероральное введение L. fermentum CRL1446 мышам увеличивало общую активность FE кишечника, уменьшало базальное процентное содержание липопероксидов в плазме и повышало активность глутатионредуктазы, таким образом улучшая окислительный статус. Штаммы пробиотиков могут секретировать ферменты FE непосредственно в кишечник или посредством регуляции кишечной микробиоты, стимулируя активность FE [146].

Штаммы B. longum используют эстеразу гидроксикоричной кислоты (ген caeA) для высвобождения гидроксициннаматов из растительных пищевых источников [141]. β-глюкозидаза используется бифидобактериями для производства флавоноидов и лигнанов из различных растительных источников [137, 138, 147]. Уролитин A (UroA) представляет собой микробный метаболит, полученный из полифенолов (например, эллагитанинов / эллаговой кислоты) граната и ягод дегидроксилазой из уролитина C. UroA обладает мощными противовоспалительными, антиоксидантными и антивозрастными свойствами [148]. B. pseudocatenulatum INIA P815 может использовать до 9 и 10 дегидроксилаз для превращения эллаговой кислоты в UroA [149].

Некоторые лактобациллы производят органические пигменты, называемые каротиноидами, которые связаны с активностью АО. Lactiplantibacillus pentosus KCCP11226 содержит гены биосинтеза каротиноидов C30 (crtM, crtN), которые не являются общими для большинства видов Lactobacillus. Этот штамм продемонстрировал самую высокую выживаемость при воздействии ОС и самую высокую способность DPPH-улавливания свободных радикалов. Продукция каротиноидов в штамме увеличивалась после воздействия 7 мМ H₂O₂ [150].

Пробиотические бактерии, входящие в состав кишечной микробиоты, способны синтезировать витамин К и большинство водорастворимых витаминов группы В. B. bifidum, B. breve, B. adolescentis, B. infantis и B. longum продуцируют витамины никотинат, тиамин (B1), пиридоксин (B6), фолат (B9) и кобаламин (B12) [147].

Фолиевая кислота (B9) повышает устойчивость липопротеинов к окислению [151]. Ген pabC, кодирующий 4-амино-4-дезоксихоризматлиазу для продукции фолиевой кислоты, был обнаружен в геномах B. adolescentis ATCC15703 и B. pseudocatenulatum [152]. Лактобациллы дикого типа не могут синтезировать фолиевую кислоту. L. plantarum составляет исключение среди лактобацилл, поскольку он способен продуцировать фолиевую кислоту в присутствии парааминобензойной кислоты [153].

Витамин B6 играет важную роль в механизме АО-активности [147]. Синтаза (субъединица пиридоксаль-5'-фосфатсинтазы PdxS) (ген pdxS) 5'-фосфатсинтаза субъединица PdxT (ген pdxT) участвует в продукции витамина B6 у бифидобактерий [152].

Кобаламин (витамин B12) обладает свойствами АО [154]. Основными продуцентами витамина B12 являются B. animalis, B. infantis и B. longum. Ферменты кобальтохелатаза и синтаза аденозилкобирной кислоты используются для синтеза аденозилкобаламина [155]. Лактобациллы традиционно известны как боксотрофные по отношению к кобаламину. Однако отдельные штаммы L. reuteri, L. fermentum, L. buchneri, Lentilactobacillus hilgardii и L. brevis были способны синтезировать кобаламин [156]. Примерно 30 генов участвовали в синтезе витамина B12 de novo [157].

Рибофлавин участвует в различных окислительно-восстановительных реакциях и утилизации энергии. Ферментативная активность, необходимая для биосинтеза рибофлавина из гуанозинтрифосфата (GTP) и рибулозо-5-фосфата, кодируется генами ribG, ribB, ribA, ribH и ribC. Способность синтезировать рибофлавин показана для многих лактобацилл: L. plantarum, L. fermentum, Limosilactobacillus mucosae, L. acidophilus и др. Количество синтезированного рибофлавина достигало 2,36 мг / л и более в зависимости от условий культивирования [158].

Витамин K2 (менахинон) вырабатывается бактериями в кишечнике и играет важную роль в транспорте электронов. Есть одно сообщение о производстве менахинона отдельными членами лактобацилл [159]. Продукция витамина К2 L. fermentum LC272 достигла 184,94 мкг / л в среде Rogosa [160].

Некоторые компоненты клеточной стенки пробиотических бактерий проявляют свойства АО. Экзополисахариды (EPS) представляют собой группу углеводных полимеров, которые играют важную роль в образовании биопленок и адгезии клеток. EPS, которые обычно выделяются пробиотическими бактериями, потенциально играют роль в снижении окислительного стресса [161, 162, 163]. Неоднократно показана АО-активность EPS лактобацилл. EPS синтезируются широким спектром лактобацилл, включая L. plantarum, L. helveticus, L. gasseri и L. sakei [164]. Тестирование in vitro АО-активности EPS-1 L. helveticus KLDS1.8701 продемонстрировало сильные улавливающие свойства в отношении 2,2-дифенил-1-пикрилгидразильных радикалов, супероксидных радикалов и гидроксильных радикалов, а также хелатирование ионов двухвалентного железа. Мыши, которым вводили D-gal EPS-1, показали значительно ослабленные показатели чрезмерного окисления, такие как снижение органического индекса, повреждение печени и окислительный стресс печени. Добавление EPS-1 изменило состав микробиоты кишечника по сравнению с контрольной группой [165]. Синтез EPS кодируется многими генами, которые в основном организованы в опероны [166, 167].

Многие организмы могут полностью компенсировать потерю ферментативной защиты АО за счет накопления метаболитов и Mn²⁺. Появляется все больше свидетельств того, что комплексы Mn – Pi (ортофосфат) действуют как мощные поглотители супероксида во всех трех ветвях жизни. Более того, очевидно, что комплексы Mn²⁺ с карбонатами, пептидами, нуклеозидами и органическими кислотами также могут образовывать каталитические Mn-AO, что указывает на различные метаболические пути устойчивости к ОС. Mn может служить поглотителем O₂ в клетках лактобацилл с дефицитом SOD, таких как L. plantarum. Было продемонстрировано, что активность MnSOD зависит от внутриклеточной концентрации Mn²⁺ [168]. И ферментированный супернатант, и клеточный гомогенат штамма L. plantarum MA2, лишенный SOD, проявляли активность супероксиддисмутазы [169]. У L. plantarum, в котором отсутствуют АО-ферменты, Mn-антиоксиданты могут служить дополнительной защитой, когда ферментных антиоксидантов недостаточно [170]. Транспортеры марганца, кодируемые mntH1-mntH2, и переносчики марганца ABC-типа, кодируемые mts CBA кластером L. casei Shirota, участвуют в накоплении внутриклеточного марганца и необходимы для аэробного роста штамма [171]. Марганец может защищать бифидобактерии от ОС, действуя как поглотитель как O₂, так и H₂O₂, в дополнение к нескольким важным функциям в биологических системах. Экспрессия гена zntA1 (BBMN68_1149), кодирующего гомолог АТФазы P-типа, который может участвовать в поглощении Mn²⁺, повышалась в 2,01 раза после воздействия кислорода в B. longum BBMN68 в течение 60 мин [105]. Кроме того, B. longum BBMN68 быстрее рос в бульоне MRS с добавлением Mn²⁺ при воздействии 3% кислорода [105]. 

4.5. Влияние на клеточные рецепторы и регуляцию внутренних систем передачи сигналов эукариотических клеток

Пробиотические бактерии могут стимулировать активность АО-ферментов хозяина. Повышенная активность SOD, каталазы, GSH S-трансферазы, GSH, и GSH пероксидазы после приема Lactobacillus наблюдалась не только в сыворотке крови, но и в различных тканях, включая печень, у различных животных [172].

В последние годы исследования как in vivo, так и in vitro показали, что пробиотические бактерии могут защищать от ОС посредством регуляции пути Nrf2-Keap1-ARE [30] (Рисунок 2). Ряд сигнальных путей, связанных с АО-механизмами пробиотических бактерий в клетках-хозяевах, также включает регулятор SIRT1, митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK) и протеинкиназу C (PKC).

Рисунок 2. Влияние лактобацилл и бифидобактерий на клеточные рецепторы и регуляцию внутренних систем передачи сигналов эукариотических клеток. ?: идентифицированные, но неопределенные рецепторы и сигнальные молекулы.

Nrf2-Keap1-ARE - это система АО, которая обеспечивает передачу сигнала извне в клетку и ядро. В нормальных условиях Keap1 связан с Nrf2. После инфильтрации АФК в клетку связь между Keap1 и Nrf2 расщепляется, и Nrf2 транспортируется в ядро, где он связывается с последовательностями ARE (антиоксидантно-чувствительный элемент), активируя транскрипцию управляемых ARE-генов, кодирующих АО-ферменты [173]. Животные, получавшие L. plantarum CAI6 или L. plantarum SC4, демонстрировали повышенные уровни Nrf2 в печени и почках по сравнению с контрольной группой [29]. Saeedi et al. показали, что пероральное введение L. rhamnosus GG индуцировало Nrf2 в печени нормальных мышей, и этой активации было достаточно для защиты от двух различных моделей острого окислительного повреждения печени (передозировка ацетаминофена и острая токсичность этанола) [174].

SIRTs представляют собой эволюционно консервативное семейство NAD-зависимых протеин-деацетилаз, которые играют важную АО-роль в клетках млекопитающих и бактерий посредством регуляции ключевых генов и молекул, которые являются неотъемлемой частью окислительно-восстановительного гомеостаза [175]. Функциональные исследования пробиотических SIRs проводятся редко. Однако существует гипотеза, что SIR2 играет ту же роль АО в пробиотиках, что и у эукариот. Guo et al. продемонстрировали, что гены, подобные SIR2, существуют у B. longum и L. acidophilus и, вероятно, увеличивают аэротолерантность за счет увеличения активности АО-фермента [176]; эти авторы продемонстрировали, что SIR2 B. longum усиливает экспрессию и активность АО-ферментов путем деацетилирования транскрипционного белка SigH (σH). Более того, SIR2 B. longum может деацетилировать фактор транскрипции FOXO3a в клетках HEK293T, который опосредует экспрессию генов АО-соединений. Эксперименты in vitro на человеческих Т-клетках показали, что SIR2 B. longum может активировать MnSOD / SOD2 и CAT, снижая уровни АФК в клетках человека [176]. Введение пробиотической композиции LAB51, состоящей из бифидобактерий, лактобацилл и Streptococcus thermophilus, мышам явно снижает ОС, что опосредовано повышенной активностью и экспрессией SIRT1 [110]. Ген sir2, кодирующий NAD-зависимую протеиндеацетилазу семейства SIR2, был обнаружен в геноме B. longum LTBL16 [176, 177]. Белки SIR2 могут улучшать фоксозависимую транскрипцию антиоксидантов. B. longum с геном sir2 может устранять свободные радикалы из клеток человека, тем самым замедляя старение и снижая частоту рака, болезней сердца и других заболеваний [177]. Нокаут sir2 из L. acidophilus снижает АО-активность дефицитного штамма, в то время как повторное введение LA-sir2 восстанавливает АО-активность штамма [176].

Митоген-активированные протеинкиназы (MAPKs) участвуют во многих сигнальных путях, в том числе связанных с ОС. MAPK включают четыре подсемейства, из которых лучше всего охарактеризованы внеклеточные регулируемые протеинкиназы (ERKs), N-концевые киназы c-jun (JNKs) и p38-MAPK; они могут быть активированы множеством стимулов [178]. Tao et al. предположили, что предварительная обработка клеток только L. rhamnosus GG-CM активировала все три изученных ими MAPKs [179]. После введения L. gasseri SBT2055 (LG2055) к C. elegans, SKN-1 (ортолог Nrf) активировался, что индуцировало транскрипцию АО-генов через p38, путь MAPK [180]. Другое исследование обнаружило, что LG2055 активирует JNK, в то время как ингибирование JNK ведет к подавлению активации передачи сигналов Nrf-2 ARE и защите от ОС в клетках млекопитающих [181].

PKC - это семейство протеинкиназ, которые фосфорилируют гидроксильные группы остатков серина и треонина в белках. PKC является мишенью редокс-модификации из-за своих уникальных структурных особенностей [182]. Чжоу и др. показали, что введение L. plantarum улучшает функцию кишечного барьера и ОС на крысиной модели механической желтухи за счет усиления экспрессии и активности PKC-пути [183]. Нарушение эпителиального барьера, вызванное H₂O₂, может быть улучшено с помощью растворимых белков p40 и p75, продуцируемых L. rhamnosus GG посредством PKC- и MAPK-зависимого механизма [184].

NF-κB - фактор транскрипции эукариот, который отвечает на ОС. АФК могут активировать NF-κB, вызывая экспрессию воспалительных цитокинов. Пробиотический состав VSL#3, содержащий лактобациллы, бифидобактерии и стрептококки, способен ингибировать NF-κB и индуцировать белки теплового шока в эпителиальных клетках толстой кишки [185].

Взаимодействие микробных продуктов с Toll-подобными (TLRs) рецепторами способствует высвобождению сигнальных молекул, которые приводят к активации сигнального пути Nrf2-Keap. Диссоциация комплекса Nrf2-Keap может происходить под влиянием различных факторов: фосфорилирования Nrf2 различными протеинкиназами (PKC: протеинкиназа C; JNK: группа стресс-активируемых киназ и других факторов; SOD: супероксиддисмутаза; CAT: каталаза; GSH: восстановленный глутатион; GPX: глутатионпероксидаза; TRX: тиоредоксин; NRF2: ядерный фактор эритроидного 2-связанного фактора 2; Keap1: Kelch-подобный ECH-ассоциированный белок 1; ARE: антиоксидант-чувствительный элемент (ARE-гены).

4.6. Влияние на проницаемость кишечного барьера

Основная функция кишечного барьера - защита внутренних органов от вредных агентов. Увеличение кишечной проницаемости приводит к проникновению эндотоксинов и других микробных метаболитов в кровоток и транслокации микроорганизмов, которые посредством стимуляции TLRs инициируют клеточные иммунные ответы, активируют макрофаги и провоцируют воспаление и ОС [186]. Дисфункциональный барьер, наблюдаемый при некоторых заболеваниях, часто является причиной увеличения ОС, что в конечном итоге приводит к дисбиозу [187]. Одной из основных функций пробиотических бактерий является метаболизм пищевых компонентов, который приводит к образованию активных метаболитов, регулирующих барьерную функцию [188].

Конъюгированные жирные кислоты и производные индола - метаболиты кишечных лактобацилл и бифидобактерий - участвуют в регуляции кишечной проницаемости [188]. Известно, что конъюгированные жирные кислоты, такие как конъюгированная линолевая кислота (CLA), влияют на барьерную функцию кишечника. Обработка изомером транс-10 CLA вызывает перераспределение ZO-1 и OCLN и увеличивает параклеточную проницаемость в эпителиальных клетках толстой кишки Caco-2 [189]. Ген, кодирующий изомеразу линолевой кислоты, был обнаружен в геномах различных видов бифидобактерий [190, 191].

Низкомолекулярные метаболиты, продуцируемые кишечными микробами из пищевого триптофана (индол-3-этанол, индол-3-пируват и индол-3-альдегид), улучшают целостность кишечного барьера и защищают от воспаления.

Метаболиты лактобацилл и бифидобактерий, такие как секретируемые белки, бактериоцины и органические кислоты, увеличивают секрецию слизи за счет выработки бокаловидными клетками антимикробных пептидов, а также экспрессии белков плотного соединения [192]. Внеклеточные белки, секретируемые L. plantarum BMCM12, эффективно предотвращают прилипание патогенов к эпителиальным клеткам. Растворимый белок HM0539, полученный из L. rhamnosus GG, обеспечивает экспрессию плотных контактов и секрецию слизи [193]. B. infantis секретирует белки, которые положительно регулируют белки окклюдина и ZO-1, и увеличивают трансэпителиальную резистентность (TER), тем самым снижая проницаемость толстой кишки [194]. Бутират бактериального происхождения увеличивал экспрессию белков плотных контактов in vivo [195] и стимулировал бокаловидные клетки к секреции муцина, особенно MUC2 [196]. Бифидобактерии продуцируют ацетат и лактат, которые могут превращаться в бутират другими бактериями толстой кишки посредством перекрестного питания [41]. Поверхностные компоненты пробиотических клеток, такие как мембранные белки, полисахариды, жгутики и пили, образуют молекулярные структуры, которые специфически связываются с рецепторами распознавания образов и регулируют сигнальные пути, повышая уровни цитокинов, противодействующих воспалению и улучшая функцию эпителия кишечника. Микроинтегральные мембранные белки L. plantarum могут восстанавливать повреждение плотных контактов за счет увеличения экспрессии JAM-1, окклюдинов и клаудина-1 [197]. Тад пили (Tight-adherence (Tad) pili) бифидобактерий могут стимулировать рост слизистой оболочки новорожденных и созревание кишечника [198].

Таблица 2. Каталог генов, включающий ключевые бактериальные ферменты, имеющие отношение к антиоксидантной защите.

5. Перспективы применения антиоксидантных свойств пробиотических лактобацилл и бифидобактерий.

Воспаление и ОС - общие симптомы хронических заболеваний: аутоиммунных, неврологических, сердечных и онкологических. Развитие хронических заболеваний часто сопровождается дисбиозом или нарушением функции микробиома кишечника [201]. Пробиотические бактерии семейств Lactobacillaceae и Bifidobacteriaceae являются многообещающими кандидатами на роль антиоксидантных препаратов [202, 203]. Разработка лекарств, направленных на устранение воспалительного фенотипа микробиома кишечника, будет значительно облегчена, если будут реализованы новые методологические и концептуальные подходы к поиску уникальных штаммов пробиотических бактерий; Сюда входит сравнительный анализ геномов лактобацилл и бифидобактерий, а также метагеномов микробиома кишечника здоровых людей и пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями с использованием омикс-технологий. Характеристика кишечного микробиома с точки зрения здоровья и болезни с большей вероятностью станет возможной, когда будут лучше изучены биомаркеры дисфункционального микробиома.

Сегодня ведутся исследования по выявлению генов, отвечающих за нейромодулирующие и иммуномодулирующие свойства микробиома кишечника. Нейромодулирующий потенциал микробиома кишечника человека изучается с момента появления концепции оси кишечник-мозг. Были идентифицированы потенциальные биомаркеры, которые объясняют нейромодулирующий потенциал кишечного микробиома [38, 204, 205]. Иммуномодулирующий потенциал микробиома кишечника человека, в частности лактобацилл и бифидобактерий, представляет собой интересную и новую тему для исследований [206].

Однако исследования антиоксидантных свойств бактерий не систематизированы. Этот обзор систематически обобщает накопленные знания об антиоксидантном потенциале бактерий, составляя каталог генов, кодирующих белки, обладающие антиоксидантным потенциалом. Каталог генов может служить инструментом для характеристики антиоксидантного потенциала кишечного микробиома в отношении здоровья и болезней.

Оценка антиоксидантного потенциала кишечного микробиома и пробиотических бактерий обеспечивается анализом in silico и разработкой алгоритмов. Первым шагом является идентификация генов, кодирующих продукты, обладающие антиоксидантными свойствами, в секвенированных геномах пробиотических бактерий. Второй шаг - использование протеомного и метаболомного анализа для идентификации внеклеточных белков и других соединений, обладающих антиоксидантной активностью. Третий этап включает оценку антиоксидантных свойств выбранных штаммов пробиотических бактерий in vitro с использованием клеточных линий и модельных организмов. Этот подход оказался эффективным для отбора штаммов, таких как L. brevis 47f и L. fermentum U-21, которые обладают выдающимися антиоксидантными свойствами [61,71,72,206,207,208,209].

Коррекцию микробиома кишечника пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями, характеризующимися несбалансированной антиоксидантной системой, следует проводить с использованием штаммов пробиотических бактерий с выбранными антиоксидантными свойствами. Микробиом кишечника людей, устойчивых к ОС, может быть добыт для получения уникальных штаммов, которые могут быть использованы для лечения пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями с использованием подхода, основанного на кишечном микробиоме.

Пандемия COVID-19 представляет серьезную угрозу для здоровья населения, и не только из-за количества смертей, исчисляемых сотнями тысяч, но и из-за условий после COVID-19, которые осложнили жизнь миллионов людей после того, как они переболели. Осложнения COVID-19 включают аутоиммунные, кардиологические, онкологические, неврологические и хронические воспалительные состояния [210, 211]. Перед системами общественного здравоохранения во всем мире стоит сложная задача реабилитации сотен миллионов людей, пострадавших от COVID-19. Антиоксидантные свойства пробиотиков на основе лактобацилл и бифидобактерий остаются недооцененными в этой области [212]. Например, было показано, что белок FN3, полученный из B. longum GT15, избирательно связывается с фактором некроза опухоли альфа (TNF-α) [213, 214]. Появляются новые перспективы использования компонентов лактобацилл и бифидобактерий, а не использования их в качестве живых культур. Сегодня они известны как постбиотики, которые определяются как метаболиты и клеточные компоненты, приносящие пользу для здоровья [215, 216]. Постбиотики - многообещающая область исследований для будущих фармацевтических препаратов и функциональных пищевых продуктов, обладающих антиоксидантными свойствами, для лечения депрессивных расстройств [217]. Потенциал постбиотиков можно использовать, упаковывая их в наноструктуры, позволяя доставлять их к органам, пораженным воспалением [218]. Использование внеклеточных везикул грамположительных пробиотических бактерий, которые могут свободно попадать в кровоток, а также в ткани и органы человеческого тела, является еще одной интересной областью исследований [219, 220].

Метагеномика как современный метод широко используется не только для исследования различий в составе микробиоты при болезненных состояниях по сравнению со здоровыми людьми, но и для изучения функциональных генов микробиоты кишечника. По этой причине желательно использовать метагеномный анализ секвенированной полногеномной бактериальной ДНК для изучения антиоксидантного (АО) потенциала микробиоты кишечника. Такой подход может дать значительные результаты при поиске генов-мишеней, включенных в каталог эталонных генов поискового инструмента. В таблице 2 представлен каталог генов, включающий ключевые бактериальные продукты, имеющие отношение к АО-свойствам пробиотических лактобактерий и бифидобактерий. Ортологи этих генов могут быть идентифицированы в доступных секвенированных геномах лактобацилл и бифидобактерий - представителей кишечной микробиоты человека - с тем, чтобы искать их в кишечной микробиоте для идентификации следующих потенциальных АО-биомаркеров. Пример использования каталога генов, участвующих в производстве соединений, связанных с расстройствами аутистического спектра (РАС), представлен в исследовании Averina et al.; Использование такого методологического подхода оказалось эффективным для выявления значительных изменений метагеномной сигнатуры кишечной микробиоты детей с РАС по сравнению с нейротипичными детьми [38]. Valles-Colomer et al. также использовали каталог бактериальных генов, кодирующих метаболиты, коррелирующие с депрессивными расстройствами, для поиска ассоциаций между кишечной микробиотой и депрессией [221]. Знания о бактериальных АО-маркерах можно использовать для диагностики окислительного сресса (ОС), а также для обеспечения индикаторов для мониторинга и руководства индивидуальной терапией в клинике.

6. Выводы

Многочисленные исследования in vivo и in vitro показали, что лактобациллы и бифидобактерии, а также их компоненты обладают выдающейся антиоксидантной способностью, которая обеспечивает определенную степень защиты как их собственных клеток, так и клеток их хозяев от окислительного повреждения. Обширный объем исследований доказывает, что пробиотические бактерии способны передавать полезные АО-свойства человеческому организму, предотвращая заболевания, связанные с ОС. Геномный, транскриптомный и протеомный анализы пробиотических штаммов лактобацилл и бифидобактерий позволили выявить различные внутренние защитные системы, которые защищают клетки от ОС. АО-активность более выражена у лактобацилл, что связано с тем, что они являются факультативными анаэробами или микроаэрофилами. АО-ферменты, такие как системы тиоредоксина и GSH-глутаредоксина, и, в меньшей степени, супероксиддисмутаза и каталаза, определяют АО-свойства лактобацилл. АО-ферменты - алкилгидропероксидредуктаза, тиоредоксинредуктаза и NADH-оксидаза - чаще встречаются у бифидобактерий. Основные известные механизмы АО-активности, используемые пробиотическими бактериями для снижения ОС в организме человека, включают регуляцию сложных сигнальных сетей - в основном окислительно-восстановительную передачу сигналов Nrf2 - повышение уровней АО-фермента, удаление АФК различными путями, хелатирование ионов металлов, улучшение проницаемости кишечника и модуляция кишечной микробиоты. Компоненты клеточной стенки и метаболиты лактобацилл и бифидобактерий (например, EPS, метаболиты триптофана, гистамин) способствуют увеличению АО-активности клеток-хозяев, воздействуя на клеточные рецепторы и регулируя передачу внутреннего сигнала. Однако действие АО пробиотических бактерий в организме человека до конца не выяснено. В ближайшем будущем необходимо провести всесторонние исследования способов, которыми бактерии обеспечивают защиту от ОС как своим собственным клеткам, так и клеткам своих хозяев.

Исследования антиоксидантных свойств бактерий, позволяющие идентифицировать биомаркеры антиоксидантного потенциала штаммов лакто- и бифидобактерий, а также микробиома кишечника человека, пока не систематизированы. В этом обзоре систематизированы накопленные знания об антиоксидантном потенциале бактерий и представлен каталог генов антиоксидантных продуктов бактерий, который может быть использован для характеристики антиоксидантного потенциала микробиома, включая лактобациллы и бифидобактерии. Целью этого обзора было выявить АО-биомаркеры, которые характеризуют потенциал как отдельных штаммов, так и консорциумов бактерий, населяющих микробиоту кишечника. Эти биомаркеры могут отражать АО-статус организма-хозяина, поскольку анализ метагеномных данных пациентов с различными заболеваниями коррелировал с ОС и измененной микробиотой кишечника. Создание генных каталогов, содержащих антиоксидантные гены, позволит полностью расшифровать метагеномные данные. Между тем, определение метагеномных АО-сигнатур лактобацилл и бифидобактерий в норме имеет решающее значение для выделения генов с диагностическим потенциалом в контексте различных заболеваний. Пандемия COVID-19 мобилизовала научное сообщество, бизнес и правительственные учреждения по всему миру для разработки вакцин и лекарств, которые могут остановить SARS-CoV-2 и уменьшить его социально-экономические последствия. Несмотря на прогресс в разработке вакцин, количество новых случаев продолжает расти. Данные о высоком риске пост-ковидных состояний после выздоровления очень настораживают. Таким образом, ведутся интенсивные исследования, чтобы выявить связь между воспалением, хроническими заболеваниями и микробиомом кишечника.

Сообщалось, что после заражения SARS-CoV-2 состав микробиома кишечника изменяется и характеризуется как дисбиотический. В целом это часто сопровождается уменьшением количества определенных видов лактобактерий и бифидобактерий. Стойкий дисбиоз после COVID-19 может быть частью мультисистемного воспалительного синдрома. Хорошо известно, что микробиом кишечника способен синтезировать комплекс соединений с нейромодулирующей, иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью, которые могут характеризовать микробиом кишечника.

Сегодня микробиом кишечника считается ценным источником для разработки фармацевтических препаратов и функциональных пищевых продуктов. Это особенно важно в свете острой необходимости лечения и реабилитации огромной части населения в эпоху после COVID-19. Глобальные достижения в изучении микробиома человека и переход от классических пробиотиков, таких как пищевые добавки, к фармабиотикам, безопасным и с установленным механизмом действия, открывают новые горизонты в персонализированной медицине.

Дополнительная информация:

• Антиоксиданты и свободные радикалы
• Антиоксидантные ферменты
• Антиоксидантные свойства пробиотиков
• Роль супероксиддисмутазы при акне и терапевтический потенциал пропионовокислых бактерий
• Селен-зависимая глутатионпероксидаза

Литература

1. Vona, R.; Pallotta, L.; Cappelletti, M.; Severi, C.; Matarrese, P. The Impact of Oxidative Stress in Human Pathology: Focus on Gastrointestinal Disorders. Antioxidants 2021, 10, 201. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Sies, H.; Jones, D.P. Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2020, 21, 363–383. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Watson, J. Oxidants, antioxidants and the current incurability of metastatic cancers. Open Biol. 2013, 3, 120144. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Davalli, P.; Marverti, G.; Lauriola, A.; D’Arca, D. Targeting Oxidatively Induced DNA Damage Response in Cancer: Opportunities for Novel Cancer Therapies. Oxidative Med. Cell. Longev. 2018, 2018, 1–21. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Zuo, L.; Prather, E.R.; Stetskiv, M.; Garrison, D.E.; Meade, J.R.; Peace, T.I.; Zhou, T. Inflammaging and oxidative stress in human diseases: From molecular mechanisms to novel treatments. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 4472. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Domej, W.; Oetll, K.; Renner, W. Oxidative stress and free radicals in COPD—Implications and relevance for treatment. Int. J. Chronic Obstr. Pulm. Dis. 2014, 9, 1207–1224. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Rana, A.K.; Singh, D. Targeting glycogen synthase kinase-3 for oxidative stress and neuroinflammation: Opportunities, challenges and future directions for cerebral stroke management. Neuropharmacology 2018, 139, 124–136. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Kalogeris, T.; Baines, C.P.; Krenz, M.; Korthuis, R.J. Ischemia/Reperfusion. Compr. Physiol. 2016, 7, 113–170. [Google Scholar]
9. Soares, R.O.S.; Losada, D.M.; Jordani, M.C.; Évora, P.; Castro, E.; Silva, O. Ischemia/Reperfusion Injury Revisited: An Overview of the Latest Pharmacological Strategies. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5034. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Chazelas, P.; Steichen, C.; Favreau, F.; Trouillas, P.; Hannaert, P.; Thuillier, R.; Giraud, S.; Hauet, T.; Guillard, J. Oxidative Stress Evaluation in Ischemia Reperfusion Models: Characteristics, Limits and Perspectives. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2366. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Schleicher, J.; Dahmen, U. Computational Modeling of Oxidative Stress in Fatty Livers Elucidates the Underlying Mechanism of the Increased Susceptibility to Ischemia/Reperfusion Injury. Comput. Struct. Biotechnol. J. 2018, 16, 511–522. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Senoner, T.; Schindler, S.; Stättner, S.; Öfner, D.; Troppmair, J.; Primavesi, F. Associations of Oxidative Stress and Postoperative Outcome in Liver Surgery with an Outlook to Future Potential Therapeutic Options. Oxidative Med. Cell. Longev. 2019, 2019, 1–18. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Calabrese, V.; Santoro, A.; Monti, D.; Crupi, R.; di Paola, R.; Latteri, S.; Cuzzocrea, S.; Zappia, M.; Giordano, J.; Calabrese, E.J.; et al. Aging and Parkinson’s Disease: Inflammaging, neuroinflammation and biological remodeling as key factors in pathogenesis. Free Radic. Biol. Med. 2018, 115, 80–91. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Prasad, K.N. Oxidative Stress, Pro-Inflammatory Cytokines, and Antioxidants Regulate Expression Levels of MicroRNAs in Parkinson’s Disease. Curr. Aging Sci. 2017, 10, 177–184. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Fung, T.C. The microbiota-immune axis as a central mediator of gut-brain communication. Neurobiol. Dis. 2020, 136, 104714. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Ma, Q.; Xing, C.; Long, W.; Wang, H.Y.; Liu, Q.; Wang, R.-F. Impact of microbiota on central nervous system and neurological diseases: The gutbrain axis. J. Neuroinflam. 2019, 16, 53. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Rodrigues, R.; Petersen, R.B.; Perry, G. Parallels Between Major Depressive Disorder and Alzheimer’s Disease: Role of Oxidative Stress and Genetic Vulnerability. Cell Mol. Neurobiol. 2014, 34, 925–949. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Duarte-Silva, E.; Macedo, D.; Maes, M.; Peixoto, C.A. Novel insights into the mechanisms underlying depression-associated experimental autoimmune encephalomyelitis. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 2019, 93, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Martin-Subero, M.; Anderson, G.; Kanchanatawan, B.; Berk, M.; Maes, M. Comorbidity between depression and inflammatory bowel disease explained by immune-inflammatory, oxidative, and nitrosative stress; tryptophan catabolite; and gut–brain pathways. CNS Spectr. 2016, 21, 184–198. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Gałecki, P.; Talarowska, M. Inflammatory theory of depression. Psychiatr. Polska. 2018, 52, 437–447. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Black, C.N.; Bot, M.; Scheffer, P.G.; Cuijpers, P.; Penninx, B.W. Is depression associated with increased oxidative stress? A systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology 2015, 51, 164–175. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Lindqvist, D.; Dhabhar, F.S.; James, S.J.; Hough, C.M.; Jain, F.A.; Bersani, F.S.; Reus, V.; Verhoeven, J.E.; Epel, E.S.; Mahan, L.; et al. Oxidative stress, inflammation and treatment response in major depression. Psychoneuroendocrinology 2017, 76, 197–205. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Fedoce, A.; Das, G.; Ferreira, F.; Bota, R.G.; Bonet-Costa, V.; Sun, P.Y.; Davies, K.J.A. The role of oxidative stress in anxiety disorder: Cause or consequence. In Free Radical Research; Taylor and Francis Ltd.: New York, NY, USA, 2018; Volume 52, pp. 737–750. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Markowiak-Kopeć, P.; Śliżewska, K. Effects of Probiotics, Prebiotics, and Synbiotics on Human Health. Nutrients 2017, 9, 1021. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Mishra, V.; Shah, C.; Mokashe, N.; Chavan, R.; Yadav, H.; Prajapati, J. Probiotics as Potential Antioxidants: A Systematic Review. J. Agric. Food Chem. 2015, 63, 3615–3626. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Nowak, A.; Paliwoda, A.; Błasiak, J. Anti-proliferative, pro-apoptotic and anti-oxidative activity of Lactobacillus and Bifidobacterium strains: A review of mechanisms and therapeutic perspectives. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2019, 59, 3456–3467. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Moradi, M.; Kousheh, S.A.; Almasi, H.; Alizadeh, A.; Guimarães, J.T.; Yılmaz, N.; Lotfi, A. Postbiotics produced by lactic acid bacteria: The next frontier in food safety. Compr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2020, 19, 3390–3415. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Amaretti, A.; Di Nunzio, M.; Pompei, A.; Raimondi, S.; Rossi, M.; Bordoni, A. Antioxidant properties of potentially probiotic bacteria: In vitro and in vivo activities. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2013, 97, 809–817. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Wang, Y.; Wu, Y.; Wang, Y.; Xu, H.; Mei, X.; Yu, D.; Wang, Y.; Li, W. Antioxidant Properties of Probiotic Bacteria. Nutrients 2017, 9, 521. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Feng, T.; Wang, J. Oxidative stress tolerance and antioxidant capacity of lactic acid bacteria as probiotic: A systematic review. Gut Microbes 2020, 12, e1801944. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Hoffmann, A.; Kleniewska, P.; Pawliczak, R. Antioxidative activity of probiotics. Arch. Med. Sci. 2021, 17, 792–804. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Wong, C.; Sugahara, H.; Odamaki, T.; Xiao, J. Different physiological properties of human-residential and non-human-residential bifidobacteria in human health. Benef. Microbes 2018, 9, 111–122. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Turroni, F.; Milani, C.; Ventura, M.; van Sinderen, D. The human gut microbiota during the initial stages of life: Insights from bifidobacteria. Cur. Opin. Biotechn. 2021, 73, 81–87. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Turroni, F.; Milani, C.; Duranti, S.; Ferrario, C.; Lugli, G.A.; Mancabelli, L.; Van Sinderen, D.; Ventura, M. Bifidobacteria and the infant gut: An example of co-evolution and natural selection. Cell. Mol. Life Sci. 2018, 75, 103–118. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Salvetti, E.; O’Toole, P.W. When regulation challenges innovation: The case of the genus Lactobacillus. Trends Food Scie. Tech. 2017, 66, 187–194. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Arboleya, S.; Watkins, C.; Stanton, C.; Ross, R.P. Gut Bifidobacteria Populations in Human Health and Aging. Front. Microbiol. 2016, 7, e1204. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Stavropoulou, E.; Bezirtzoglou, E. Probiotics in Medicine: A Long Debate. Front. Immunol. 2020, 11, e2192. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Averina, O.V.; Kovtun, A.S.; Polyakova, S.I.; Savilova, A.M.; Rebrikov, D.V.; Danilenko, V.N. The bacterial neurometabolic signature of the gut microbiota of young children with autism spectrum disorders. J. Med. Microbiol. 2020, 69, 558–571. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Averina, O.V.; Zorkina, Y.A.; Yunes, R.A.; Kovtun, A.S.; Ushakova, V.M.; Morozova, A.Y.; Kostyuk, G.P.; Danilenko, V.N.; Chekhonin, V.P. Bacterial Metabolites of Human Gut MicrobiotaCorrelating with Depression. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9234. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Wong, C.B.; Odamaki, T.; Xiao, J.Z. Insights into the reason of Human-Residential Bifidobacteria (HRB) being the natural inhabitants of the human gut and their potential health promoting benefits. FEMS Microbiol. Rev. 2020, 44, 369–385. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Rivière, A.; Selak, M.; Lantin, D.; Leroy, F.; De Vuyst, L. Bifidobacteria and Butyrate-Producing Colon Bacteria: Importance and Strategies for Their Stimulation in the Human Gut. Front. Microb. 2016, 7, 979. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Kawasaki, S.; Watanabe, M.; Fukiya, S.; Yokota, A. Chapter 7—Stress Responses of Bifidobacteria: Oxygen and Bile Acid as the Stressors. The Bifidobacteria and Related Organisms. Biol. Taxon. Appl. 2018, 10, 131–143. [Google Scholar]
43. Duar, R.M.; Lin, X.B.; Zheng, J.; Martino, M.E.; Grenier, T.; Pérez-Muñoz, M.E.; Leulier, F.; Gänzle, M.; Walter, J. Lifestyles in transition: Evolution and natural history of the genus Lactobacillus. FEMS Microbiol. Rev. 2017, 41, S27–S48. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Zhang, Z.; Lv, J.; Pan, L.; Zhang, Y. Roles and applications of probiotic Lactobacillus strains. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2018, 102, 8135–8143. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Rossi, M.; Martínez-Martínez, D.; Amaretti, A.; Ulrici, A.; Raimondi, S.; Moya, A. Mining metagenomic whole genome se-quences revealed subdominant but constant Lactobacillus population in the human gut microbiota. Environ. Microbiol. 2016, 8, 399–406. [Google Scholar]
46. Kono, Y.; Fridovich, I. Isolation and characterization of the pseudocatalase of Lactobacillus plantarum. J. Biolog. Chem. 1983, 258, 6015–6019. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Million, M.; Raoult, D. Linking gut redox to human microbiome. Hum. Microbiome J. 2018, 10, 27–32. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Wang, H.; Wang, G.; Banerjee, N.; Liang, Y.; Du, X.; Boor, P.J.; Hoffman, K.L.; Khan, M.F. Aberrant Gut Microbiome Contrib-utes to Intestinal Oxidative Stress, Barrier Dysfunction, Inflammation and Systemic Autoimmune Responses in MRL/lpr Mice. Front. Immunol. 2021, 12, 651191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. O’Toole, P.W.; Cooney, J. Probiotic Bacteria Influence the Composition and Function of the Intestinal Microbiota. Interdiscip. Perspect. Infect. Dis. 2008, 2008, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Doron, S.; Gorbach, S.L. Probiotics: Their role in the treatment and prevention of disease. Expert Rev. Anti-Infect. Ther. 2006, 4, 261–275. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Novik, G.; Savich, V. Beneficial microbiota. Probiotics and pharmaceutical products in functional nutrition and medicine. Microbes Infect. 2020, 22, 8–18. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Heinemann, C.; Vlieg, J.E.T.V.; Janssen, D.B.; Busscher, H.J.; van der Mei, H.C.; Reid, G. Purification and characterization of a surface–binding protein from Lactobacillus fermentum RC-14 that inhibits adhesion of Enterococcus faecalis 1131. FEMSMicrobiol. Lett. 2000, 190, 177–180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Li, K.; Duan, C.; Wang, C.; Clain, M.; Feng, W. Probiotics and alcoholic liver disease: Treatment and potential mechanisms Gastroenter. Resea. Pract. 2016, 2016, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Sugahara, H.; Odamaki, T.; Fukuda, S.; Kato, T.; Xiao, J.-Z.; Abe, F.; Kikuchi, J.; Ohno, H. Probiotic Bifidobacterium longum alters gut luminal metabolism through modification of the gut microbial community. Sci. Rep. 2015, 5, 13548. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Wang, B.G.; Xu, H.B.; Wei, H.; Zeng, Z.L.; Xu, F. Oral administration of Bifidobacterimbifidum for modulating microflora, acid and bile resistance, and physiological indices in mice. Can. J. Microbiol. 2015, 61, 155–163. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Gagnon, M.; Savard, P.; Riviére, A.; LaPointe, G.; Roy, D. Bioaccessible antioxidants in milk fermented by Bifidobacterium longum subsp. longum strains. Biomed. Res. Int. 2015, 2015, e169381. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Lin, M.Y.; Chang, F.J. Antioxidative effect of intestinal bacteria Bifidobacterium longum ATCC 15708 and Lactobacillus ac-idophilus ATCC 4356. Dig. Dis. Sci. 2000, 45, 1617–1622. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Shen, Q.; Zhang, B.; Xu, R.; Wang, Y.; Ding, X.; Li, P. Antioxidant activity in vitro of the selenium-contained protein from the Se-enriched Bifidobacterium animalis 01. Anaerobe 2010, 16, 380–386. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Shen, Q.; Shang, N.; Li, P. In vitro and in vivo antioxidant activity of Bifidobacterium animalis 01 isolated from centenari-ans. Curr. Microbiol. 2011, 62, 1097–1103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Lin, M.Y.; Yen, C.L. Inhibition of lipid peroxidation by Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium longum. J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 3661–3664. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Marsova, M.; Abilev, S.; Poluektova, E.; Danilenko, V. A bioluminescent test system reveals valuable antioxidant properties of lactobacillus strains from human microbiota. World J. Microbiol. Biotechnol. 2018, 34, 27. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Xing, J.; Wang, G.; Zhang, Q.; Liu, X.; Yin, B.; Fang, D.; Zhao, J.; Zhang, H.; Chen, Y.Q.; Chen, W. Determining antioxidant activities of lactobacilli by cellular antioxidant assay in mammal cells. J. Funct. Foods 2015, 19, 554–562. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Liu, Z.; Dong, L.; Jia, K.; Zhan, H.; Zhang, Z.; Shah, N.P.; Tao, X. Sulfonation of Lactobacillus plantarum WLPL04 exopoly-saccharide amplifies its antioxidant activities in vitro and in a Caco2 cell model. J. Dairy Sci. 2019, 102, 5922–5932. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Achuthan, A.A.; Duary, R.K.; Madathil, A.; Panwar, H.; Kumar, H.; Batish, V.K.; Grover, S. Antioxidative potential of lactobacilli isolated from the gut of Indian people. Mol. Biol. Rep. 2012, 39, 7887–7897. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Wang, Y.; Fang, Z.; Zhai, Q.; Cui, S.; Zhao, J.; Zhang, H.; Chen, W.; Lu, W. Supernatants of Bifidobacterium longum and Lac-tobacillus plantarum Strains Exhibited Antioxidative Effects on A7R5 Cells. Microorganisms 2021, 9, 452. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Choi, S.S.; Kim, Y.; Han, K.S.; You, S.; Oh, S.; Kim, S.H. Effects of Lactobacillus strains on cancer cell proliferation and oxida-tive stress in vitro. Lett. Appl. Microbiol. 2006, 42, 452–458. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Zhao, X.; Yi, R.; Zhou, X.; Mu, J.; Long, X.; Pan, Y.; Song, J.-L.; Park, K.-Y. Preventive effect of Lactobacillus plantarum KSFY02 isolated from naturally fermented yogurt from Xinjiang, China, on d-galactose–induced oxidative aging in mice. J. Dairy Sci. 2019, 102, 5899–5912. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Noureen, S.; Riaz, A.; Arshad, M.; Arshad, N. In vitro selection and in vivo confirmation of the antioxidant ability of Lactobacillus brevis MG 000874. J. Appl. Microbiol. 2019, 126, 1221–1232. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Wanchao, S.; Chen, M.; Zhiguo, S.; Futang, X.; Mengmeng, S. Protective effect and mechanism of Lactobacillus on cerebral ischemia reperfusion injury in rats. Braz. J. Med. Biol. Res. 2018, 51, e7172. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Tang, J.; Guo, C.; Gong, F. Protective effect of Lactobacillus reuteri against oxidative stress in neonatal mice with necrotiz-ing enterocolitis. Nan Fang Yi Ke Da XueXue Bao 2019, 39, 1221–1226. [Google Scholar]
71. Marsova, M.; Odorskaya, M.; Novichkova, M.D.; Polyakova, V.; Abilev, S.; Kalinina, E.V.; Shtil, A.; Poluektova, E.; Danilenko, V. The Lactobacillus brevis 47 f Strain Protects the Murine Intestine from Enteropathy Induced by 5-Fluorouracil. Microorganisms 2020, 8, 876. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Marsova, M.V.; Poluektova, E.U.; Odorskaya, M.V.; Ambaryan, A.V.; Revishchin, A.V.; Pavlova, G.S.; Danilenko, V.N. Pro-tective effects of Lactobacillus fermentum U-21 against paraquat-induced oxidative stress in Caenorhabditis elegans and mouse models. World J. Microbiol. Biotech. 2020, 36, 104. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Grompone, G.; Martorell, P.; Llopis, S.; González, N.; Genovés, S.; Mulet, A.P.; Fernández-Calero, T.; Tiscornia, I.; Bollati-Fogolín, M.; Chambaud, I.; et al. Anti-Inflammatory Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 Strain Protects against Oxidative Stress and Increases Lifespan in Caenorhabditis elegans. PLoS ONE 2012, 7, e52493. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Soleimani, A.; Mojarrad, M.Z.; Bahmani, F.; Taghizadeh, M.; Ramezani, M.; Tajabadi-Ebrahimi, M.; Jafari, P.; Esmaillzadeh, A.; Asemi, Z. Probiotic supplementation in diabetic hemodialysis patients has beneficial metabolic effects. Kidney Int. 2017, 91, 435–442. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Miraghajani, M.; Zaghian, N.; Mirlohi, M.; Feizi, A.; Ghiasvand, R. The impact of probiotic soy milk consumption on oxidative stress among type 2 diabetic kidney disease patients: A randomized controlled clinical trial. J. Ren. Nutr. 2017, 27, 317–324. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Heshmati, J.; Farsi, F.; Shokri, F.; Rezaeinejad, M.; Almasi-Hashiani, A.; Vesali, S.; Sepidarkish, M. A systematic review and meta-analysis of the probiotics and synbiotics effects on oxidative stress. J. Funct. Foods. 2018, 46, 66–84. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Zheng, H.J.; Guo, J.; Wang, Q.; Wang, L.; Wang, Y.; Zhang, F.; Huang, W.-J.; Zhang, W.; Liu, W.J.; Wang, Y.; et al. Probiotics, prebiotics, and synbiotics for the improve-ment of metabolic profiles in patients with chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2021, 61, 577–598. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Chamari, M.; Djazayery, A.; Jalali, M. The effect of daily consumption of probiotic and conventional yogurt on some oxidative stress factors in plasma of young healthy women. ARYA Atheroscler J. 2008, 4, 175–179. [Google Scholar]
79. Macarro, M.S.; Ávila-Gandía, V.; Pérez-Piñero, S.; Cánovas, F.; García-Muñoz, A.M.; Abellán-Ruiz, M.S.; Victoria-Montesinos, D.; Luque-Rubia, A.J.; Climent, E.; Genovés, S.; et al. Antioxidant Effect of a Probiotic Product on a Model of Oxidative Stress Induced by High-Intensity and Duration Physical Exercise. Antioxidants 2021, 10, 323. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Spyropoulos, B.G.; Misiakos, E.P.; Fotiadis, C.; Stoidis, C.N. Antioxidant Properties of Probiotics and Their Protective Effects in the Pathogenesis of Radiation-Induced Enteritis and Colitis. Dig. Dis. Sci. 2011, 56, 285–294. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Lee, J.; Hwang, K.-T.; Chung, M.-Y.; Cho, D.-H.; Park, C.-S. Resistance of Lactobacillus casei KCTC 3260 to Reactive Oxygen Species (ROS): Role for a Metal Ion Chelating Effect. J. Food Sci. 2005, 70, m388–m391. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Halsey, T.A.; Vazquez-Torres, A.; Gravdahl, D.J.; Fang, F.C.; Libby, S.J. The Ferritin-Like Dps Protein Is Required for Salmonella enterica Serovar Typhimurium Oxidative Stress Resistance and Virulence. Amer. Soc. Microbiol. Infect. Immun. 2004, 72, 1155–1158. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Kwak, W.; Kim, K.; Lee, C.; Lee, C.; Kang, J.; Cho, K.; Yoon, S.H.; Kang, D.K.; Kim, H.; Heo, J.; et al. Comparative analysis of the complete genome of Lactobacillus plantarum GB-LP2 and potential candidate genes for host immune system en-hancement. J. Microbiol. Biotechnol. 2016, 26, 684–692. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Kot, E.; Haloftis, G.; Bezkorovainy, A. Iron accumulation by bifidobacteria at low pO2 and in air: Action of putative ferrox-idase. J. Agric. Food Chem. 1994, 42, 685–688. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Serata, M.; Kiwaki, M.; Iino, T. Functional analysis of a novel hydrogen peroxide resistance gene in Lactobacillus casei strain Shirota. Microbiology 2016, 162, 1885–1894. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Yang, Y.; Yin, J.; Liu, J.; Xu, Q.; Lan, T.; Ren, F.; Hao, Y. The Copper Homeostasis Transcription Factor CopR Is Involved in H2O2 Stress in Lactobacillus plantarum CAUH2. Front. Microbiol. 2017, 8, 2015. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Düz, M.; Doğan, Y.N.; Doğan, I. Antioxidant activitiy of Lactobacillus plantarum, Lactobacillus sake and Lactobacillus curvatus strains isolated from fermented Turkish Sucuk. Anais Acad. Bras. Ciências 2020, 92, e20200105. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Serata, M.; Yasuda, E.; Sako, T. Effect of superoxide dismutase and manganese on superoxide tolerance in Lactobacillus casei strain Shirota and analysis of multiple manganese transporters. Biosci. Microbiota Food Health 2018, 37, 31–38. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Kong, L.; Xiong, Z.; Song, X.; Xia, Y.; Zhang, H.; Yang, Y.; Ai, L. Enhanced Antioxidant Activity in Streptococcus thermophilus by High-Level Expression of Superoxide Dismutase. Front. Microbiol. 2020, 11, 579804. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Glorieux, C.; Calderon, P.B. Catalase, a remarkable enzyme: Targeting the oldest antioxidant enzyme to find a new cancer treatment approach. Biol. Chem. 2017, 398, 1095–1108. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Zotta, T.; Parente, E.; Ricciardi, A. Aerobic metabolism in the genusLactobacillus: Impact on stress response and potential applications in the food industry. J. Appl. Microbiol. 2017, 122, 857–869. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Ricciardi, A.; Ianniello, R.G.; Parente, E.; Zotta, T. Factors affecting gene expression and activity of heme- and manga-nese-dependent catalases in Lactobacillus casei strains. Int. J. Food Microbiol. 2018, 280, 66–77. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Lin, J.; Zou, Y.; Cao, K.; Ma, C.; Chen, Z. The impact of heterologous catalase expression and superoxide dismutase overex-pression on enhancing the oxidative resistance in Lactobacillus casei. J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 2016, 43, 703–711. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Lyu, C.; Hu, S.; Huang, J.; Luo, M.; Mei, L.; Yao, S. Contribution of the activated catalase to oxidative stress resistance and γ-aminobutyric acid production in Lactobacillus brevis. Int. J. Food Microbiol. 2016, 5, 302–310. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. O’Callaghan, A.; van Sinderen, D. Bifidobacteria and their role as members of the human gut microbiota. Front. Microbiol. 2016, 7, 925. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Naraki, S.; Igimi, S.; Sasaki, Y. NADH peroxidase plays a crucial role in consuming H₂O₂ in Lactobacillus casei IGM394. Biosci. Microbiota Food Health. 2020, 39, 45–56. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Mazzeo, M.F.; Cacace, G.; Peluso, A.; Zotta, T.; Muscariello, L.; Vastano, V.; Parente, E.; Siciliano, R. Effect of inactivation of ccpA and aerobic growth in Lactobacillus plantarum: A proteomic perspective. J. Proteom. 2012, 75, 4050–4061. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Bron, P.A.; Wels, M.; Bongers, R.S.; van Bokhorst-van de Veen, H.; Wiersma, A.; Overmars, L.; Marco, M.L.; Kleerebezem, M. Transcriptomes reveal genetic signatures underlying physiological variations imposed by different fermentation conditions in Lactobacillus plantarum. PLoS ONE 2012, 7, e38720. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Higuchi, M.; Yamamoto, Y.; Kamio, Y. Molecular biology of oxygen tolerance in lactic acid bacteria: Functions of NADH oxidases and Dpr in oxidative stress. J. Biosci. Bioeng. 2000, 90, 484–493. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Ruiz, L.; Gueimonde, M.; Ruas-Madiedo, P.; Ribbera, A.; de los Reyes-Gavilán, C.G.; Ventura, M.; Margolles, A.; Sánchez, B. Molecular clues to understand the aerotolerance phenotype of Bifidobacterium animalis subsp. lactis. Appl. Environ. Microbiol. 2012, 78, 644–650. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
101. Shimamura, S.; Abe, F.; Ishibashi, N.; Miyakawa, H.; Yaeshima, T.; Araya, T.; Tomita, M. Relationshlp Between Oxygen Sen-sitivity and Oxygen Metabolism of Blfldobacterium Species. J. Dairy Sci. 1992, 75, 3296–3306. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Jastrząb, A.; Skrzydlewska, E. Thioredoxin-dependent system. Application of inhibitors. J. Enzym. Inhib. Med. Chem. 2021, 36, 362–371. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Lu, J.; Holmgren, A. The thioredoxin antioxidant system. Free Radic. Biol. Med. 2014, 66, 75–87. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Oberg, T.S.; Broadbent, J.R. Hydrogen Peroxide Resistance in Bifidobacterium Animalis Subsp. Lactis and Bifidobacterium Longum. In Stress and Environmental Regulation of Gene Expression and Adaptation in Bacteria, II; de Bruijn, F.J., Ed.; Wiley: New York, NY, USA, 2016; Volume 2, pp. 638–656. [Google Scholar]
105. Xiao, M.; Xu, P.; Zhao, J.; Wang, Z.; Zuo, F.; Zhang, J.; Ren, F.; Li, P.; Chen, S.; Ma, H. Oxidative stress-related responses of Bifidobacterium longum subsp. longum BBMN68 at the proteomic level after exposure to oxygen. Microbiology 2011, 157, 1573–1588. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Zuo, F.; Yu, R.; Khaskheli, G.B.; Ma, H.; Chen, L.; Zeng, Z.; Mao, A.; Chen, S. Homologous overexpression of alkyl hydroperoxide reductase subunit C (ahpC) protects Bifidobacterium longum strain NCC2705 from oxidative stress. Res. Microbiol. 2014, 165, 581–589. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Schell, M.A.; Karmirantzou, M.; Sneletal, B. The genome sequence of Bifidobacterium longum reflects its adaptation to the human gastrointestinal tract. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 14422–14427. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Klijn, A.; Mercenier, A.; Arigoni, F. Lessons from the genomes of bifidobacteria. FEMS Microbiol. Rev. 2005, 29, 491–509. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Oberg, T.S.; Warda, R.E.; Steele, J.L.; Broadbent, J.R. Transcriptome analysis of Bifidobacterium longum strains that show a differential response to hydrogen peroxide stress. J. Biotechn. 2015, 212, 58–64. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Zhai, Z.; Yang, Y.; Wang, H.; Wang, G.; Ren, F.; Li, Z.; Hao, Y. Global transcriptomic analysis of Lactobacillus plantarum CAUH2 in response to hydrogen peroxide stress. Food Microbiol. 2020, 87, e103389. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Serrano, L.M.; Molenaar, D.; Wels, M.; Teusink, B.A.; Bron, P.; de Vos, W.M.; Smid, E.J. Thioredoxin reductase is a key factor in the oxidative stress response of Lactobacillus plantarum WCFS1. Microb. Cell Factories 2007, 6, 29. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Serata, M.; Iino, T.; Yasuda, E.; Sako, T. Roles of thioredoxin and thioredoxin reductase in the resistance to oxidative stress in Lactobacillus casei. Microbiology 2012, 158, 953–962. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Zhai, Z.; Yang, Y.; Wang, J.; Wang, G.; Ren, F.; Hao, Y. Complete genome sequencing of Lactobacillus plantarum CAUH2 reveals a novel plasmid pCAUH203 associated with oxidative stress tolerance. Biotechnology 2019, 9, 1–6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Kawasaki, S.; Satoh, T.; Todoroki, M.; Niimura, Y. b-Type Dihydroorotate Dehydrogenase Is Purified as a H₂O₂-Forming NADH Oxidase from Bifidobacterium bifidum. Appl. Environ. Microbiol. 2009, 75, 629–636. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Delcardayre, S.B.; Davies, J.E. Staphylococcus aureus coenzyme A disulfide reductase, a new subfamily of pyridine nucleo-tide-disulfide oxidoreductase. Sequence, expression, and analysis of cdr. J. Biol. Chem. 1998, 273, 5752–5757. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Zhang, J.; Wang, S.; Zeng, Z.; Qin, Y.; Li, P. The complete genome sequence of Bifidobacterium animalis subsp. lactis 01 and its integral components of antioxidant defense system. 3 Biotech 2019, 9, 1–7. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Kerksick, C.; Willoughby, D. The Antioxidant Role of Glutathione and N-Acetyl-Cysteine Supplements and Exercise-Induced Oxidative Stress. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2005, 2, 38–44. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Pophaly, S.D.; Singh, R.; Pophaly, S.D.; Kaushik, J.K.; Tomar, S.K. Current status and emerging role of glutathione in food grade lactic acid bacteria. Microb. Cell Factories 2012, 11, 114. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Pophaly, S.D.; Poonam, S.; Pophaly, S.D.; Kapila, S.; Nanda, D.K.; Tomar, S.K.; Singh, R. Glutathione biosynthesis and activity of dependent enzymes in food grade lactic acid bacteria harboring multidomain bifunctional fusion gene (gshF). J. Appl. Microbiol. 2017, 123, 194–203. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Xiong, Z.-Q.; Kong, L.-H.; Wang, G.-Q.; Xia, Y.-J.; Zhang, H.; Yin, B.-X.; Ai, L.-Z. Functional analysis and heterologous expression of bifunctional glutathione synthetase from Lactobacillus. J. Dairy Sci. 2018, 101, 6937–6945. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Pittman, M.S.; Robinson, H.C.; Poole, R.K. A Bacterial Glutathione Transporter (Escherichia coli CydDC) Exports Reductant to the Periplasm. J. Biol. Chem. 2005, 280, 32254–32261. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Al-Madboly, L.A.; Ali, S.M.; Fakharany, E.M.E.; Ragab, A.E.; Khedr, E.G.; Elokely, K.M. Stress-based production, and charac-terization of glutathione peroxidase and glutathione S-transferase enzymes from Lactobacillus plantarum. Front. Bioeng. Biotechnol. 2020, 8, 78. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Lin, X.; Xia, Y.; Yang, Y.; Wang, G.; Zhou, W.; Ai, L. Probiotic characteristics of Lactobacillus plantarum AR113 and its molecular mechanism of antioxidant. LWT 2020, 126, 109278. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Kullisaar, T.; Songisepp, E.; Aunapuu, M.; Kilk, K.; Arend, A.; Mikelsaar, M.; Rehema, A.; Zilmer, M. Complete glutathione system in probiotic Lactobacillus fermentum ME-3. Appl. Biochem. Microbiol. 2010, 46, 481–486. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Yu, X.; Li, Y.; Wu, Q.; Shah, N.P.; Wei, H.; Xu, F. Genomic analysis for antioxidant property of Lactobacillus plantarum FLPL05 from chinese longevity people. Probiotics Antimicrob. Proteins 2020, 12, 1451–1458. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Elias, R.J.; Kellerby, S.S.; Decker, E.A. Antioxidant activity of proteins and peptides. Crit. Rev. Food Scien. Nutr. 2008, 48, 430–441. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Sánchez, A.; Vázquez, A. Bioactive peptides: A review. Food Qual. Safety 2017, 1, 29–46. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Virtanen, T.; Pihlanto, A.; Akkanen, S.; Korhonen, H. Development of antioxidant activity in milk whey during fermentation with lactic acid bacteria. J. Appl. Microbiol. 2007, 102, 106–115. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
129. Alhaj, O.A.; Kanekanian, A.D.; Peters, A.C.; Tatham, A.S. Hypocholesterolemic Effect of Bifidobacterium animalis Subspecies. Lactis (Bb12) and Trypsin Casein Hydrolysate. Food Chem. 2010, 123, 430–435. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Chang, O.; Seol, K.-H.; Jeong, S.-G.; Oh, M.-H.; Park, B.-Y.; Perrin, C.; Ham, J.-S. Casein hydrolysis by Bifidobacterium longum KACC91563 and antioxidant activities of peptides derived therefrom. J. Dairy Sci. 2013, 96, 5544–5555. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Wada, M.; Fukiya, S.; Suzuki, A.; Matsumoto, N.; Matsuo, M.; Yokota, A. Methionine utilization by bifidobacteria: Possible existence of a reverse transsulfuration pathway. Biosci. Microbiota Food Health 2021, 40, 80–83. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
132. Wlodarska, M.; Luo, C.; Kolde, R.; d’Hennezel, E.; Annand, J.W. Indoleacrylic acid produced by commensal Pepto-streptococcus species suppresses inflammation. Cell Host Microbe 2017, 22, 25–37. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Zelante, T.; Iannitti, R.G.; Cunha, C.; De Luca, A.; Giovannini, G.; Pieraccini, G.; Zecchi, R.; D’Angelo, C.; Massi-Benedetti, C.; Fallarino, F.; et al. Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22. Immunity 2013, 39, 372–385. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Zhao, H.; Jiang, Z.; Chang, X.; Xue, H.; Yahefu, W.; Zhang, X. 4-Hydroxyphenylacetic Acid Prevents Acute APAP-Induced Liver Injury by Increasing Phase II and Antioxidant Enzymes in Mice. Front. Pharmacol. 2018, 9, 653. [Google Scholar] [CrossRef]
135. Greifová, G.; Body, P.; Greif, G.; Greifová, M.; Dubničková, M. Human phagocytic cell response to histamine derived from potential probiotic strains of Lactobacillus reuteri. Immunobiology 2018, 223, 618–626. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Azuma, Y.-T.; Shinohara, M.; Wang, P.-L.; Hidaka, A.; Ohura, K. Histamine inhibits chemotaxis, phagocytosis, superoxide anion production, and the production of TNFα and IL-12 by macrophages via H2-receptors. Int. Immunopharmacol. 2001, 1, 1867–1875. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Trabelsi, I.; Ktari, N.; Ben Slima, S.; Triki, M.; Bardaa, S.; Mnif, H.; Ben Salah, R. Evaluation of dermal wound healing activity and in vitro antibacterial and antioxidant activities of a new exopolysaccharide produced by Lactobacillus sp.Ca 6. Int. J. Biol. Macromol. 2017, 103, 194–201. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. Wang, Y.-C.; Yu, R.-C.; Chou, C.-C. Antioxidative activities of soymilk fermented with lactic acid bacteria and bifidobacteria. Food Microbiol. 2006, 23, 128–135. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Peirotén, Á.; Álvarez, I.; Landete, J.M. Production of flavonoid and lignan aglycones from flaxseed and soy extracts by Bifidobacterium strains. Int. J. Food Sci. Technol. 2019, 55, 2122–2131. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Braune, A.; Blaut, M. Bacterial species involved in the conversion of dietary flavonoids in the human gut. Gut Microbes 2016, 7, 216–234. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
141. Kelly, S.M.; O’Callaghan, J.; Kinsella, M.; Van Sinderen, D. Characterisation of a Hydroxycinnamic Acid Esterase from the Bifidobacterium longum subsp. longum Taxon. Front. Microbiol. 2018, 9, 2690. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Park, C.-M.; Kim, G.-M.; Cha, G.-S. Biotransformation of Flavonoids by Newly Isolated and Characterized Lactobacillus pentosus NGI01 Strain from Kimchi. Microorganisms 2021, 9, 1075. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Rice-Evans, C.A.; Miller, N.J.; Paganga, G. Structure-antioxidant activity relationships of flavonoids and phenolic acids. Free. Radic. Biol. Med. 1996, 20, 933–956. [Google Scholar] [CrossRef]
144. Bhathena, J.; Kulamarva, A.; Urbanska, A.M.; Martoni, C.; Prakash, S. Microencapsulated bacterial cells can be used to produce the enzyme feruloyl esterase: Preparation and in-vitro analysis. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2007, 75, 1023–1029. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Tomaro-Duchesneau, C.; Malhotra, M.; Coussa-Charley, M.; Al-Salami, H.; Jones, M.; Labbe, A. Lactobacillus fermentum NCIMB 5221 has a greater ferulic acid production compared to other ferulic acid esterase producing Lactobacilli. Int. J. Probiotics Prebiotics 2012, 7, 23–32. [Google Scholar]
146. Mukdsi, M.C.; Cano, M.P.; González, S.N.; Medina, R.B. Administration of Lactobacillus fermentum CRL1446 increases in-testinal feruloyl esterase activity in mice. Lett. Appl. Microbiol. 2012, 54, 18–25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Mayo, B.; van Sinderen, D. Bifidobacteria: Genomics and Molecular Aspects; Mayo, B., van Sinderen, D., Eds.; Caister Academic Press: Norfolk, UK, 2010. [Google Scholar]
148. Saha, P.; Yeoh, B.S.; Singh, R.; Chandrasekar, B.; Vemula, P.K.; Haribabu, B.; Vijay-Kumar, M.; Jala, V.R. Gut Microbiota Conversion of Dietary Ellagic Acid into Bioactive Phytoceutical Urolithin a Inhibits Heme Peroxidases. PLoS ONE 2016, 11, e0156811. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
149. Gaya, P.; Peirotén, Á.; Medina, M.; Álvarez, I.; Landete, J.M. Bifidobacterium pseudocatenulatum INIA P815: The first bacterium able to produce urolithins A and B from ellagic acid. J. Funct. Foods 2018, 45, 95–99. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Kim, M.; Seo, D.H.; Park, Y.S.; Cha, I.T.; Seo, M.J. Isolation of Lactobacillus plantarum subsp. plantarum producing C30 ca-rotenoid 4,4′-diaponeurosporene and the assessment of its antioxidant activity. J. Microbiol. Biotechnol. 2019, 29, 1925–1930. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
151. McEneny, J.; Couston, C.; McKibben, B.; Young, I.S.; Woodside, J.V. Folate: In vitro and in vivo effects on VLDL and LDL oxidation. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2007, 77, 66. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Yoshii, K.; Hosomi, K.; Sawane, K.; Kunisawa, J. Metabolism of Dietary and Microbial Vitamin B Family in the Regulation of Host Immunity. Front. Nutr. 2019, 6, 48. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Rossi, M.; Amaretti, A.; Raimondi, S. Folate Production by Probiotic Bacteria. Nutrients 2011, 3, 118–134. [Google Scholar] [CrossRef]
154. Van de Lagemaat, E.E.; de Groot, L.C.P.G.M.; van den Heuvel, E.G.H.M. Vitamin B12 in relation to oxidative stress: A Systematic review. Nutrients 2019, 11, 482. [Google Scholar] [CrossRef]
155. Danchin, A.; Braham, S. Coenzyme B12 synthesis as a baseline to study metabolite contribution of animal microbiota. Microb. Biotechnol. 2017, 10, 688–701. [Google Scholar] [CrossRef]
156. Capozzi, V.; Russo, P.; Dueñas, M.T.; López, P.; Spano, G. Lactic acid bacteria producing B-group vitamins: A great potential for functional cereals products. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2012, 96, 1383–1394. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Santos, F.; Vera, J.L.; Lamosa, P.; De Valdez, G.F.; De Vos, W.M.; Santos, H.; Sesma, F.; Hugenholtz, J. Pseudovitamin B12 is the corrinoid produced byLactobacillus reuteriCRL1098 under anaerobic conditions. FEBS Lett. 2007, 581, 4865–4870. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
158. Thakur, K.; Tomar, S.K.; De, S. Lactic acid bacteria as a cell factory for riboflavin production. Microb. Biotechnol. 2015, 9, 441–451. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
159. Morishita, T.; Tamura, N.; Makino, T.; Kudo, S. Production of manaquinones by lactic acid bacteria. J. Dairy Sci. 1999, 82, 1897–1903. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Lim, S.-D.; Kim, K.-S.; Do, J.-R. Physiological Characteristics and Production of Vitamin K2by Lactobacillus fermentum LC272 Isolated from Raw Milk. Food Sci. Anim. Resour. 2011, 31, 513–520. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Kodali, V.P.; Sen, R. Antioxidant and free radical scavenging activities of an exopolysaccharide from a probiotic bacterium. Biotechnol. J. 2008, 3, 245–251. [Google Scholar] [CrossRef]
162. Kšonžeková, P.; Bystrický, P.; Vlčková, S.; Pätoprstý, V.; Pulzova, L.B.; Mudroňová, D.; Kubašková, T.M.; Csank, T.; Tkáčiková, Ľ. Exopolysaccharides of Lactobacillus reuteri: Their influence on adherence of E. coli to epithelial cells and inflammatory response. Carbohydr. Polym. 2016, 141, 10–19. [Google Scholar] [CrossRef]
163. Saadat, R.Y.; Khosroushahi, Y.A.; Gargari, P.B. A comprehensive review of anticancer, immunomodulatory and health ben-eficial effects of the lactic acid bacteria exopolysaccharides. Carbohydr. Polym. 2019, 217, 79–89. [Google Scholar] [CrossRef]
164. Polak-Berecka, M.; Waśko, A.; Szwajgier, D.; Choma, A. Bifidogenic and Antioxidant Activity of Exopolysaccharides Produced by Lactobacillus rhamnosus E/N Cultivated on Different Carbon Sources. Pol. J. Microbiol. 2013, 62, 181–188. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
165. Li, B.; Du, P.; Smith, E.E.; Wang, S.; Jiao, Y.; Guo, L.; Huo, G.; Liu, F. In vitro and in vivo evaluation of an exopolysaccharide produced by Lactobacillus helveticus KLDS1.8701 for the alleviative effect on oxidative stress. Food Funct. 2019, 10, 1707–1717. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
166. Deo, D.; Davray, D.; Kulkarni, R. A diverse repertoire of exopolysaccharide biosynthesis gene clusters in Lactobacillus revealed by comparative analysis in 106 sequenced genomes. Microoorganisms 2019, 7, 444. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
167. Nguyen, P.-T.; Nguyen, T.-T.; Bui, D.-C.; Hong, P.-T.; Hoang, Q.-K.; Nguyen, H.-T. Exopolysaccharide production by lactic acid bacteria: The manipulation of environmental stresses for industrial applications. AIMS Microbiol. 2020, 6, 451–469. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
168. Bruno-Bárcena, J.M.; Andrus, J.M.; Libby, S.L.; Klaenhammer, T.R.; Hassan, H.M. Expression of a Heterologous Manganese Superoxide Dismutase Gene in Intestinal Lactobacilli Provides Protection against Hydrogen Peroxide Toxicity. Appl. Environ. Microbiol. 2004, 70, 4702–4710. [Google Scholar] [CrossRef]
169. Tang, W.; Xing, Z.; Li, C.; Wang, J.; Wang, Y. Molecular mechanisms and in vitro antioxidant effects of Lactobacillus plantarum MA2. Food Chem. 2017, 221, 1642–1649. [Google Scholar] [CrossRef]
170. Archibald, F.S.; Fridovich, I. Manganese and Defenses against Oxygen Toxicity in Lactobacillus plantarum. J. Bacteriol. 1981, 145, 442–451. [Google Scholar] [CrossRef]
171. Groot, M.N.N.; Klaassens, E.; de Vos, W.M.; Delcour, J.; Hols, P.; Kleerebezem, M. Genome-based in silico detection of putative manganese transport systems in Lactobacillus plantarum and their genetic analysis. Microbiology 2005, 151, 1229–1238. [Google Scholar] [CrossRef]
172. Pana, Y.; Wang, H.; Tan, F.; Yi, R.; Li, W.; Long, X.; Mu, J.; Zhao, X. Lactobacillus plantarum KFY02 enhances the prevention of CCl4-induced liver injury by transforming geniposide into genipin to increase the antioxidant capacity of mice. J. Funct. Foods 2020, 73, e104128. [Google Scholar] [CrossRef]
173. Wang, L.-X.; Liu, K.; Gao, D.-W.; Hao, J.-K. Protective effects of two Lactobacillus plantarum strains in hyperlipidemic mice. World, J. Gastroenterol. 2013, 19, 3150–3156. [Google Scholar] [CrossRef]
174. Saeedi, B.; Liu, K.H.; Owens, J.A.; Hunter-Chang, S.; Camacho, M.C.; Eboka, R.U.; Chandrasekharan, B.; Baker, N.F.; Darby, T.; Robinson, B.S.; et al. Gut-Resident Lactobacilli Activate Hepatic Nrf2 and Protect Against Oxidative Liver Injury. Cell Metab. 2020, 31, 956–968.e5. [Google Scholar] [CrossRef]
175. Singh, C.K.; Chhabra, G.; Ndiaye, M.A.; Garcia-Peterson, L.M.; Mack, N.J.; Ahmad, N. The Role of Sirtuins in Antioxidant and Redox Signaling. Antioxid. Redox Signal. 2018, 28, 643–661. [Google Scholar] [CrossRef]
176. Guo, Q.; Li, S.; Xie, Y.; Zhang, Q.; Liu, M.; Xu, Z.; Sun, H.; Yang, Y. The NAD+-dependent deacetylase, Bifidobacterium longum Sir2 in response to oxidative stress by deacetylating SigH (σH) and FOXO3a in Bifidobacterium longum and HEK293T cell respectively. Free Radic. Biol. Med. 2017, 108, 929–939. [Google Scholar] [CrossRef]
177. Huang, G.; Pan, H.; Zhu, Z.; Li, Q. The complete genome sequence of Bifidobacterium longum LTBL16, a potential probiotic strain from healthy centenarians with strong antioxidant activity. Genome 2020, 112, 769–773. [Google Scholar] [CrossRef]
178. Chang, L.; Karin, M. Mammalian MAP kinase signalling cascades. Nat. Cell Biol. 2001, 410, 37–40. [Google Scholar] [CrossRef]
179. Tao, Y.; Drabik, K.A.; Waypa, T.S.; Musch, M.W.; Alverdy, J.C.; Schneewind, O.; Chang, E.B.; Petrof, E.O. Soluble factors from Lactobacillus GG activate MAPKs and induce cytoprotective heat shock proteins in intestinal epithelial cells. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, 1018–1030. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
180. Nakagawa, H.; Shiozaki, T.; Kobatake, E.; Hosoya, T.; Moriya, T.; Sakai, F.; Taru, H.; Miyazaki, T. Effects and mechanisms of prolongevity induced by Lactobacillus gasseri SBT2055 in Caenorhabditis elegans. Aging Cell 2015, 15, 227–236. [Google Scholar] [CrossRef]
181. Kobatake, E.; Nakagawa, H.; Seki, T.; Miyazaki, T. Protective effects and functional mechanisms of Lactobacillus gasseri SBT2055 against oxidative stress. PLoS ONE 2017, 12, e0177106. [Google Scholar] [CrossRef]
182. Gopalakrishna, R.; Jaken, S. Protein kinase C signaling and oxidative stress. Free Radic. Biol. Med. 2000, 28, 1349–1361. [Google Scholar] [CrossRef]
183. Zhou, Y.-K.; Qin, H.-L.; Zhang, M.; Shen, T.-Y.; Chen, H.-Q.; Ma, Y.-L. Effects of Lactobacillus plantarum on gut barrier function in experimental obstructive jaundice. World J. Gastroenterol. 2012, 14, 3977–3991. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
184. Seth, A.; Yan, F.; Polk, D.B.; Rao, R.K. Probiotics ameliorate the hydrogen peroxide-induced epithelial barrier disruption by a PKC- and MAP kinase-dependent mechanism. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2008, 294, G1060–G1069. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
185. Petrof, E.O.; Kojima, K.; Ropeleski, M.J.; Musch, M.W.; Tao, Y.; De Simone, C.; Chang, E.B. Probiotics inhibit nu-clear factor- κappaB and induce heat shock proteins in colonic epithelial cells through proteasome inhibition. Gastroenterology 2004, 127, 1474–1487. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
186. Vancamelbeke, M.; Vermeire, S. The intestinal barrier: A fundamental role in health and disease. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 11, 821–834. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
187. Sommer, F.; Anderson, J.M.; Bharti, R.; Raes, J.; Rosenstiel, P. The resilience of the intestinal microbiota infuences health and disease. Nat. Rev. Microbiol. 2017, 15, 630–638. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
188. Ghosh, S.; Whitley, C.S.; Haribabu, B.; Jala, V.R. Regulation of Intestinal Barrier Function by Microbial Metabolites. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 11, 1463–1482. [Google Scholar] [CrossRef]
189. Roche, H.M.; Terres, A.M.; Black, I.B.; Gibney, M.J.; Kelleher, D. Fatty acids and epithelial permeability: Effect of conjugated linoleic acid in Caco-2 cells. Gut 2001, 48, 797–802. [Google Scholar] [CrossRef]
190. Macdonald, H.B. Conjugated Linoleic Acid and Disease Prevention: A Review of Current Knowledge. J. Am. Coll. Nutr. 2000, 19, 111S–118S. [Google Scholar] [CrossRef]
191. Raimondi, S.; Amaretti, A.; Leonardi, A.; Quartieri, A.; Gozzoli, C.; Rossi, M. Conjugated Linoleic Acid Production by Bifidobacteria: Screening, Kinetic, and Composition. BioMed Res. Int. 2016, 2016, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
192. Liu, Q.; Yu, Z.; Tian, F.; Zhao, J.; Zhang, H.; Zhai, Q.; Chen, W. Surface components and metabolites of probiotics for regulation of intestinal epithelial barrier. Microb. Cell Factories 2020, 19, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
193. Gao, J.; Li, Y.; Wan, Y.; Hu, T.; Liu, L.; Yang, S.; Gong, Z.; Zeng, Q. A novel postbiotic from Lactobacillus rhamnosus GG with a benefcialefect on intestinal barrier function. Front. Microbiol. 2019, 10, 477. [Google Scholar] [CrossRef]
194. Ewaschuk, J.B.; Diaz, H.; Meddings, L.; Diederichs, B.; Dmytrash, A.; Backer, J.; Looijer-van Langen, M.; Madsen, K.L. Secreted bioactive factors from Bifdobacteriuminfantis enhance epithelial cell barrier function. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2008, 295, 1025–1034. [Google Scholar] [CrossRef]
195. Liu, H.; Wang, J.; He, T.; Becker, S.; Zhang, G.; Li, D.; Ma, X. Butyrate: A Double-Edged Sword for Health? Adv. Nutr. 2018, 9, 21–29. [Google Scholar] [CrossRef]
196. Burger-van Paassen, N.; Vincent, A.; Puiman, P.J.; Van Der Sluis, M.; Bouma, J.; Boehm, G.; van Goudoever, J.B.; Van Seuningen, I.; Renes, I.B. The regulation of intestinal mucin MUC2 expression by short-chain fatty acids: Implications for epithelial protection. Biochem. J. 2009, 420, 211–219. [Google Scholar] [CrossRef]
197. Yin, M.; Yan, X.; Weng, W.; Yang, Y.; Gao, R.; Liu, M.; Pan, C.; Zhu, Q.; Li, H.; Wei, Q.; et al. Micro integral membrane protein (MIMP), a newly dis-covered anti-infammatory protein of Lactobacillus Plantarum, enhances the gut barrier and modulates microbiota and infammatory cytokines. Cell Physiol. Biochem. 2018, 45, 474–490. [Google Scholar] [CrossRef]
198. O’Connell Motherway, M.; Houston, A.; O’Callaghan, G.; Reunanen, J.; O’Brien, F.; O’Driscoll, T.; Casey, P.G.; de Vos, W.M.; van Sinderen, D.; Shanahan, F. A Bifdobacterial pilus-associated protein promotes colonic epithelial proliferation. Mol. Microbiol. 2019, 111, 287–301. [Google Scholar] [CrossRef]
199. Jia, F.-F.; Zhang, L.-J.; Pang, X.-H.; Gu, X.-X.; Abdelazez, A.; Liang, Y.; Sun, S.-R.; Meng, X.-C. Complete genome sequence of bacteriocin-producing Lactobacillus plantarum KLDS1.0391, a probiotic strain with gastrointestinal tract resistance and adhesion to the intestinal epithelial cells. Genome 2017, 109, 432–437. [Google Scholar] [CrossRef]
200. Dubbs, J.M.; Mongkolsuk, S. Peroxiredoxins in Bacterial Antioxidant Defense. Subcell. Biochem. 2007, 44, 143–193. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
201. Wilkins, L.J.; Monga, M.; Aaron, W.M. Defning Dysbiosis for a Cluster of Chronic Diseases. Sci. Rep. 2019, 9, 12918. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
202. Rani, A.; Saini, K.C.; Bast, F.; Mehariya, S.; Bhatia, S.K.; Lavecchia, R.; Zuorro, A. Microorganisms: A Potential Source of Bioactive Molecules for Antioxidant Applications. Molecules 2021, 26, 1142. [Google Scholar] [CrossRef]
203. Dixit, Y.; Wagle, A.; Vakil, B. Patents in the Field of Probiotics, Prebiotics, Synbiotics: A Review. J. Food Microbiol. Saf. Hyg. 2016, 1, 111. [Google Scholar] [CrossRef]
204. Kovtun, A.S.; Averina, O.V.; Zakharevich, N.V.; Kasianov, A.S.; Danilenko, V.N. In silico Identification of Metagenomic Signature Describing Neurometabolic Potential of Normal Human Gut Microbiota. Russ. J. Genet. 2018, 54, 1101–1110. [Google Scholar] [CrossRef]
205. Benakis, C.; Martin-Gallausiaux, C.; Trezzi, J.-P.; Melton, P.; Liesz, A.; Wilmes, P. The microbiome-gut-brain axis in acute and chronic brain diseases. Curr. Opin. Neurobiol. 2020, 61, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
206. Belkina, T.V.; Averina, O.V.; Savenkova, E.V.; Danilenko, V.N. Human Intestinal Microbiome and the Immune System: The Role of Probiotics in Shaping an Immune System Unsusceptible to COVID-19 Infection. Biol. Bull. Rev. 2021, 11, 329–343. [Google Scholar] [CrossRef]
207. Danilenko, V.N.; Marsova, M.V.; Poluektova, E.U.; Odorskaya, M.V.; Yunes, R.A. Lactobacillus Fermentum U-21 Strain, Which Produces Complex of Biologically Active Substances Which Neutralize Superoxide Anion Induced by Chemical Agents. Patent RU0002705250, 2019. [Google Scholar]
208. Danilenko, V.N.; Marsova, M.V.; Poluektova, E.U. The Use of Cells of the Lactobacillus Fermentum u-21 Strain and Biologically Active Substances Obtained from Them. Patent RU2019141103, 2021. [Google Scholar]
209. Danilenko, V.N.; Stavrovskaya, A.V.; Voronkov, D.; Gushchina, A.S.; Marsova, M.; Yamshchikova, N.G.; Ol’shansky, A.S.; Ivanov, M.V.; Illarioshkin, S.N. The use of a pharmabiotic based on the Lactobacillus fermentum U-21 strain to modulate the neurodegenerative process in an experimental model of parkinson’s disease. Ann. Clin. Experim. Neurol. 2020, 14, 62–69. [Google Scholar]
210. Khatoon, F.; Prasad, K.; Kumar, V. COVID-19 associated nervous system manifestations. Sleep Med. 2021, 1–6. [Google Scholar] [CrossRef]
211. Yeoh, Y.K.; Zuo, T.; Lui, G.C.-Y.; Zhang, F.; Liu, Q.; Li, A.Y.; Chung, A.C.; Cheung, C.P.; Tso, E.Y.; Fung, K.S.; et al. Gut microbiota composition reflects disease severity and dysfunctional immune responses in patients with COVID-19. Gut 2021, 70, 698–706. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
212. Din, A.U.; Mazhar, M.; Waseem, M.; Ahmad, W.; Bibi, A.; Hassan, A.; Ali, N.; Gang, W.; Qian, G.; Ullah, R.; et al. Sars-cov-2 microbiome dysbiosis linked disorders and possible probiotics role. Biomed. Pharmacother. 2021, 133, e110947. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
213. Dyakov, I.N.; Mavletova, D.A.; Chernyshova, I.N.; Snegireva, N.A.; Gavrilova, M.V.; Bushkova, K.K.; Dyachkova, M.S.; Alekseeva, M.G.; Danilenko, V.N. FN3 protein fragment containing two type III fibronectin domains from B. longum GT15 binds to human tumor necrosis factor alpha in vitro. Anaerobe 2020, 65, e102247. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
214. Nezametdinova, V.Z.; Yunes, R.A.; Dukhinova, M.S.; Alekseeva, M.G.; Danilenko, V.N. The Role of the PFNA Operon of Bifidobacteria in the Recognition of Host’s Immune Signals: Prospects for the Use of the FN3 Protein in the Treatment of COVID-19. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9219. [Google Scholar] [CrossRef]
215. Todorov, S.D.; Tagg, J.R.; Ivanova, I.V. Could Probiotics and Postbiotics Function as “Silver Bullet” in the Post-COVID-19 Era? Probiot Antimicrob. Proteins 2021, 13, 1–9. [Google Scholar]
216. Salminen, S.; Collado, M.C.; Endo, A.; Hill, C.; Lebeer, S.; Quigley, E.M.M.; Sanders, M.E.; Shamir, R.; Swann, J.R.; Szajewska, H.; et al. The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the defi-nition and scope of postbiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 18, 649–667. [Google Scholar] [CrossRef]
217. Poluektova, E.; Yunes, R.; Danilenko, V. The Putative Antidepressant Mechanisms of Probiotic Bacteria: Relevant Genes and Proteins. Nutrients 2021, 13, 1591. [Google Scholar] [CrossRef]
218. Xu, C.; Qiao, L.; Guo, Y.; Ma, L.; Cheng, Y. Preparation, characteristics and antioxidant activity of polysaccharides and pro-teins-capped selenium nanoparticles synthesized by Lactobacillus casei ATCC 393. Carbohydr. Polym. 2018, 195, 576–585. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
219. Molina-Tijeras, J.A.; Gálvez, J.; Rodríguez-Cabezas, M.E. The Immunomodulatory Properties of Extracellular Vesicles Derived from Probiotics: A Novel Approach for the Management of Gastrointestinal Diseases. Nutrients 2019, 11, 1038. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
220. Keita, N. Extracellular vesicles produced by Bifidobacterium longum export mucin-binding proteins. Appl. Environm. Microbiol. 2020, 86, e01464-20. [Google Scholar]
221. Valles-Colomer, M.; Falony, G.; Darzi, Y.; Tigchelaar, E.F.; Wang, J.; Tito, R.Y.; Schiweck, C.; Kurilshikov, A.; Joossens, M.; Wijmenga, C.; et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nat. Microbiol. 2019, 4, 623–632. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!