Главная \ 3. Пробиотики \ Микробиом человека \ Рак толстой кишки и кишечные бактерии

Колоректальный рак и кишечный микробиом

Колоректальный рак и кишечные бактерии

Кишечные бактерии и их метаболиты: кто является ответчиком за колоректальный рак?

Кишечные бактерии и их метаболиты: кто является ответчиком за колоректальный рак?

Samira Tarashi, Seyed Davar Siadat, et al.
Gut Bacteria and their Metabolites: Which One Is the Defendant for Colorectal Cancer?
Microorganisms 20197(11), 561

liniya.png

СОДЕРЖАНИЕ:

Резюме: Колоректальный рак (CRC) является проблемой здравоохранения во всем мире, которая требует эффективных терапевтических стратегий. Механизмы, лежащие в основе CRC, остаются важным предметом исследований в области биологии рака. Оценка микробиоты человека может иметь решающее значение в этом отношении, так как нарушение нормального сообщества кишечных бактерий является важной проблемой в развитии CRC. Тем не менее, несколько исследований уже оценили различные аспекты связи между микробиотой и CRC. Текущее исследование было направлено на обзор и обобщение большинства исследований модификаций кишечных бактерий, обнаруженных в образцах стула и тканей в случаях CRC. Кроме того, была оценена важность метаболитов, происходящих из кишечных бактерий, их связь с микробиотой и эпигенетические модификации.

1. Введение

Колоректальный рак (CRC) остается серьезной проблемой для здоровья во всем мире [1]. Этот многофакторный и широко распространенный рак считается одной из наиболее распространенных причин смерти от рака [2]. CRC тесно связан с образом жизни, клинически затрагивая толстую кишку и прямую кишку [3,4]. Последние данные свидетельствуют о том, что нарушение регуляции взаимодействия микробиота-хозяин связано с различными заболеваниями, включая диабет, заболевания кишечника и рак [5,6]. В дополнение к генетическим факторам и факторам окружающей среды, таким как воспалительные процессы, диета, употребление алкоголя и курение, дисбиоз бактерий кишечника и эпигенетические модификации являются критической связью с повышенным риском CRC [7,8]. Термин «дисбиоз» относится к дисбалансу в сообществе здоровой микробиоты человека [9], известном как микробное сообщество (микробиом), населяющее кожу, полость рта, нижние дыхательные пути, влагалище, мочевыводящие пути и кишечник [10]. Самая высокая и самая разнообразная плотность бактерий - это обитатели толстой кишки человека, которые взаимодействуют с хозяином в симбиотических отношениях [11]. Последние данные связывают реакцию на противораковую иммунную терапию (или иммунную терапию ингибиторов контрольных точек) с наличием специфических видов в микробиоте пациентов [12,13,14]. Кроме того, микробные метаболиты также играют фундаментальную роль в метаболизме хозяина и прогрессировании CRC [15,16]. Поэтому в последние несколько десятилетий растет интерес к определению возможной связи между кишечными бактериями и CRC [17,18]. Тем не менее, существует пробел в знаниях о роли различных кишечных бактерий и их метаболитов в CRC, а также учитывая, что эпигенетические модификации играют значительную роль в развитии CRC. Таким образом, полный механизм, лежащий в основе патогенеза CRC, полностью не изучен, и различные аспекты бактериального воздействия также совершенно неясны. В настоящее время основной проблемой является определение того, как интегрировать данные о микробиоте в медицинские подходы, чтобы внедрить эффективные стратегии профилактики, диагностики и лечения. Кроме того, текущее исследование предоставляет подробный обзор наиболее важных ДНК кишечных бактерий, обнаруженных в стандартных типах образцов CRC. Наконец, кратко обсуждаются наиболее важные механизмы, микробные метаболиты и эпигенетические модификации, которые влияют на прогрессирование до CRC.

2. Кишечные бактерии во время CRC

Люди известны как "суперорганизмы" из-за присущей им способности организовывать микробные сообщества в дополнение к своим клеткам [19]. Бактериальная популяция кишечника состоит из различных типов бактерий [20]. Эти организмы оказывают значительное влияние на несколько важных аспектов здоровья человека, включая поглощение питательных веществ, физиологию, метаболизм, иммунную функцию и защиту от патогенов. Недавно были получены ценные сведения о дисбиозе кишечных бактерий при развитии CRC [19,21]. Некоторые из наиболее важных представлений о кишечных бактериях влияют на это развитие, которое обсуждается в следующих разделах и суммировано на рис. 1 и рис. 2. Существует долгая история ассоциации между кишечными бактериями и прогрессией CRC, которая была впервые введена Reddy et al. в 1975 году [22], предполагая, что бактериально-зависимая дисрегуляция в иммунной системе может изменить метаболизм хозяина. Однако то, как микробиота может влиять на развитие CRC, было предметом большой дискуссии. В недавнем исследовании была предложена модель, которая подчеркивает роль некоторых бактерий как водителей или пассажиров [23], указывая на то, что патогенные бактерии (водители) сначала быстро колонизируют эпителий кишечника, тогда как условно-патогенные микроорганизмы (пассажиры) затем отягощают состояние рака. Соответственно, бактерии с про-канцерогенными способностями, особенно оппортунистические патогены и полимикробные анаэробные бактерии, часто выявляются на ранних стадиях CRC [24]. Действительно, высокая доля бактерий, принадлежащих к родам Shigella, Salmonella и Citrobacter, была обнаружена на ранних стадиях CRC по сравнению со здоровыми контролями, тогда как они исчезали на более поздней стадии развития CRC [21]. Напротив, наличие Fusobacterium ssp. и семейства Streptococcaceae, как бактерии-пассажиры, не были обнаружены на ранних стадиях CRC. В то время как сначала бактерии-пассажиры могут использовать преимущества изменений в микроокружении опухоли, чтобы лучше развиваться и расширяться [25, 26], их высокая доля на первых стадиях CRC может играть роль в развитии рака [21]. Nakatsu et al. изучали бактериальные изменения на всех этапах CRC [27]. Об обогащении Fusobacterium, Gemella, Leptotrichia и Parvimonas и потерях Alistipes, Bacterioides, Blautia, Collinsella сообщалось на ранних стадиях (стадия I-II) CRC. Ни одна из этих вариаций не была обнаружена достоверно на поздних стадиях (стадия III-IV) CRC. Zeller et al. сообщили о сильном обогащении Fusobacterium и Peptostreptococcus и потерях Eubacterium и Streptococcus на ранних стадиях CRC [28].

Схематическая ассоциация кишечных бактерий и их метаболитов в поддержании клеточного гомеостаза

Рисунок 1. Схематическая ассоциация кишечных бактерий и их метаболитов в поддержании клеточного гомеостаза.

Схематические ассоциации бактерий и их метаболитов, которые влияют на развитие опухолей

Рисунок 2. Схематические ассоциации бактерий и их метаболитов, которые влияют на развитие опухолей.

3. Важность кишечных бактерий, обнаруженных в стуле и тканях при колоректальном раке

Несколько исследований сравнивают оценку микробиоты, полученной из образцов тканей и стула пациентов с CRC и здоровых контрольных групп. В качестве примера руководства данные о значительном относительном обилии кишечных бактериальных родов в случаях CRC представлены на Рис.1, Рис. 2 и табл. 1. Кроме того, в нескольких исследованиях (не показаны в табл. 1) оценивалась вариабельность кишечных бактерий. между опухолевой тканью и ее здоровой прилежащей тканью у пациентов с CRC [24,26,29,30,31,32,33,34,35]. Риск заболеваемости CRC в развитых странах выше, чем в развивающихся, что в значительной степени связано с различиями в питании. Однако большинство исследований оценивали кишечные бактерии и CRC в развитых странах, за исключением некоторых исследований из Малайзии, Индонезии, Индии и Марокко [36,37,38,39]. Данные, полученные на основе глобальных эпидемиологических исследований, свидетельствуют о повышенном риске CRC вследствие высокого потребления калорий и потребления некоторых диет, таких как белок (красное мясо) и животный жир, а также низкого потребления поливитаминов и волокон, что влияет на микробный метаболизм кишечника [40,41]. В случае местного CRC диапазон эффективности лечения составляет от 70% до 90%, в то время как высокий уровень смертности отмечается в запущенных случаях CRC [42]. В целом, общемировая заболеваемость CRC составляет приблизительно 4% -5%, а личностные особенности и образ жизни считаются наиболее значимыми факторами риска [43]. Более того, значительная роль в развитии CRC была установлена ​​для доминантных кишечных бактерий [43], хотя в настоящее время неясно, как дисбиоз может прогрессировать CRC.

Таблица 1. Данные об относительной численности кишечных бактериальных родов, выделенных из образцов стула и тканей пациентов с колоректальным раком (CRC)

Основываясь на молекулярных методах, одно из первых исследований выявило надежную связь между родом Escherichia и CRC [42]. Действительно, Escherichia, комменсальная микробиота кишечника, увеличена в толстой кишке пациентов CRC по сравнению со здоровыми людьми, и некоторые штаммы, такие как филогруппы B2 и D, часто связаны с CRC [44]. Генотоксин колибактин, продуцируемый геномным островком поликетидной синтазы, pks, представлен в штаммах E. coli филогенетической группы B2 и может способствовать развитию CRC [45]. Другие штаммы E.coli, тесно связанные с CRC, могут продуцировать цитотоксический некротизирующий фактор (CNF) или токсин, расширяющий цито-летальный характер (CDT) [46]. CRC и Streptococcus bacteremia также показали тесную связь с 1951 года, когда сообщалось о случае энтерококкового эндокардита S. bovis в сочетании с CRC [47]. Приблизительно в 25–80% случаев бактериемии S. bovis прогрессируют до CRC, но первичные механизмы не выявлены [47,48]. Однако S. bovis и его антиген могут стимулировать выработку IL-8 в толстой кишке [49], что, в свою очередь, может способствовать канцерогенезу толстой кишки за счет индукции NO и ROS [47]. Кроме того, S. gallolyticus подвид gallolyticus, как и биотип 1 S. bovis, показал сильную связь с CRC [50,51]. Этот организм был обнаружен в 20–50% случаев CRC и колоректальной аденомы (CRA) [52], последняя известна как опухоль толстой кишки, которая может прогрессировать в CRC. S. gallolyticus кодирует пили с коллаген-связывающим доменом, который более выгоден для развития CRC [52,53], через воспалительные сигналы, производимые его пилями [53,54].

В родах Bacteroides штаммы B. fragilis составляют примерно 0,1% здоровой кишечной микробиоты. Токсин B. fragilis (BFT) энтеротоксигенного B. fragilis (ETBF) был связан с CRC [55,56], поскольку он был обнаружен в 38% изолятов от случаев CRC по сравнению с 12% здоровых контролей [57]. BFT индуцирует расщепление E-кадгерина и усиливает пролиферацию CRC и экспрессию Myc в качестве протоонкогена. Кроме того, BFT инициирует передачу сигналов NF-kB и индуцирует секрецию цитокинов, которые в конечном итоге приводят к вкладу воспаления слизистой оболочки [42,58]. Другим предполагаемым бактериальным родом среди субъектов CRC является энтерококк. Некоторые штаммы E. faecalis могут стимулировать выработку АФК (ROS) и супероксидных анионов и вызывать нестабильность генома за счет повреждения ДНК [42]. E. faecalis может индуцировать продуцирование диффундирующих кластогенов, хромосомного фактора разрушения, который вызывает повреждения ДНК [59]. Поэтому эти штаммы были предложены в качестве мотиваторов и усилителей CRC. Более того, род Fusobacterium выступает в роли доминирующего филотипа, влияющего на CRC. Этот вывод подтверждается ассоциацией между изобилием Fusobacterium и NF-kB-управляемых воспалительных генов в человеческих CRC [42]. В частности, содержание F. nucleatum в CRC коррелирует с высокой продукцией провоспалительных цитокинов, что приводит к усилению регуляции NF-kB [60]. Канцерогенные свойства штаммов F. nucleatum опосредуются уникальным адгезином, FadA (FadAc) [61], через связывание с E-кадгерином с последующей активацией сигнальных путей, связанных с ростом клеток [42]. Кроме того, F. nucleatum может ингибировать лизис опухолевых клеток за счет взаимодействия его белка Fap2 и рецепторов NK-клеток, таким образом ингибируя цитотоксический потенциал NK-клеток [62]. Кроме того, сальмонелла может усиливать риск CRC через активацию сигнальных путей своим патогенным продуктом AvrA [63]. С другой стороны, роль Helicobacter pylori в CRC остается спорной, хотя некоторые новые исследования представили роль хеликобактерного цитотоксин-ассоциированного гена A (CagA), а также производство ROS и NOS, в индукции воспалительных путей и прогрессии CRC [64,65]. Некоторые исследования мета-анализа также сообщают о высоком риске CRC у H. pylori-позитивных пациентов, особенно на ранней стадии CRC [66,67]. Наконец, инфекция Clostridium septicum была клинически связана с CRC [68], но связанный с ней механизм остается неопределенным, и прямой связи не выявлено. Было высказано лишь предположение, что споры C. septicum могут легко прорасти в условиях гипоксической и кислой среды опухоли [69].

Хотя вышеприведенные примеры указывают на неблагоприятное воздействие бактерий кишечника на прогрессирование CRC, некоторые положительные воздействия на профилактику CRC были обнаружены аналогичным образом. Часто механизмы потенциально пробиотических кишечных бактерий исследуются на животных моделях [70,71]. Тем не менее, в нескольких клинических исследованиях на людях был учтен защитный эффект различных пробиотиков у пациентов с CRC [72,73]. Термин «пробиотик» относится к назначению некоторых живых бактерий, которые обеспечивают пользу для здоровья [74]. Например, Bifidobacterium longum и Lactobacillus acidophilus были введены в качестве ингибиторов прогрессирования CRC [75,76]. L. acidophilus, по-видимому, влияет на индуцированный 1,2-диметилгидразином CRC, используемый в качестве канцерогенного агента в просвете кишечника, и снижает риск прогрессирования CRC у крыс [75]. B. adolescentis и B. infantis также подавляют индуцированную 3-метилхолантреном CRC на мышиной модели [77]. Кроме того, защитный эффект L. acidophilus у пациентов с CRC, по-видимому, обусловлен его связыванием с канцерогенами в просвете кишечника человека, что снижает пролиферацию кишечных клеток [78]. Клинические испытания показали влияние L. casei на снижение рецидива CRC [79], в то время как другие исследования указывают на защитный эффект L. rhamnosus GG и B. lactis Bb12 у пациентов с CRC [70,80]. Как правило, защитные эффекты полезных кишечных бактерий в случаях CRC главным образом связаны с уменьшением повреждения ДНК, пролиферации кишечных клеток и секреции интерлейкина-2, а также с усилением иммунных ответов хозяина, продукцией интерферона-γ и модификацией физико-химических условий и метаболической активности бактерий в кишечнике [70,80,81]. Увеличение и уменьшение количества кишечных бактерий, о которых сообщалось в различных проанализированных исследованиях, выделено в Таблице 1. Кроме того, в Таблице 1 показано использование различных методов анализа в качестве одной из наиболее важных причин наблюдаемых обширных изменений. До конца прошлого века связь между кишечными бактериями и CRC определялась методами культивирования [82,83]. Следовательно, подавляющее большинство кишечных бактерий, которые недавно были связаны с CRC, остаются нехарактерными из-за невозможности их культивирования. Развитие молекулярных методов, в основном основанных на анализе гипервариабельной области гена 16S рибосомальной РНК (рРНК), предоставило большое количество данных и привело к лучшей характеристике различных бактериальных сообществ [19,47]. Действительно, методы секвенирования с высокой пропускной способностью значительно расширили наши знания о значительной роли кишечных бактерий в развитии CRC [84].

4. Метаболиты микробного происхождения и колоректальный рак

Новые аспекты быстро выходят на первый план как возможные игроки кишечных бактерий в прогрессировании CRC. Различные виды диеты потенциально контролируют выработку микробных метаболитов, которые оказывают существенное влияние на метаболизм хозяина и развитие CRC (рис. 1 и рис. 2) [21]. Данные о значительных микробных метаболитах в образцах стула случаев CRC представлены в таблице 2. Данные основаны на базе данных метаболома человека (http://www.hmdb.ca/). Состояние всех зарегистрированных метаболитов микробного происхождения в образцах стула больных CRC было «обнаружено, но не определено количественно». В целом потребление пищевых волокон, которые не перевариваются и не всасываются, известно как одна из эффективных стратегий модуляции состава кишечных бактерий, даже для тех, которые вводятся как потенциально пребиотические [144]. Термин «пребиотик» относится к селективным пищевым продуктам, которые индуцируют специфические полезные изменения в кишечном бактериальном сообществе хозяина [145]. Связь между потреблением клетчатки и бактериальной структурой кишечника сильно зависит от типа потребляемого волокна. Для описания пищевых волокон вводятся различные классификации, в том числе по происхождению, физико-химическим характеристикам, химическому составу и другим подклассам, основанным на длине углеводной цепи, в силу их гетерогенной природы. Комиссия Codex Alimentarius классифицирует пищевые волокна как съедобные углеводы естественного происхождения в потребляемых продуктах, съедобные углеводы, подвергшиеся манипулированию, путем ферментативных, химических или физических модификаций в продуктах питания и съедобные синтетические углеводы [144]. Все они установили полезные физиологические эффекты, которые подтверждены научными данными и могут влиять на ферментацию различных видов кишечных бактерий и, следовательно, на терапевтические эффекты потребителей. Что касается физико-химических характеристик, пищевые волокна могут быть разделены на основе растворимости, ферментируемости и вязкости. Показано, что растворимость сильно влияет на ферментацию, вызываемую кишечными бактериями [144]. Растворимая клетчатка, например пектин и камедь, легко переваривается в проксимальном отделе толстой кишки и в основном является частью метаболизма организма, вызванного снижением всасывания углеводов, кровяного давления, инсулина и уровня ЛПНП [146]. Хотя нерастворимое волокно, например целлюлоза и лигнин, частично ферментируется в дистальной части толстой кишки, плотность бактерий выше и обычно участвует в здоровье кишечника. В целом, клетчатка овощей и фруктов в основном растворима, а зерновая клетчатка в основном нерастворима [147]. Кишечные бактерии начинают ферментацию пищевых волокон в толстой кишке и производят огромное количество метаболитов [148]. Наиболее оригинальными продуктами кишечных бактерий в толстой кишке в процессе ферментации являются короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), такие как бутират, ацетат и пропионат, которые модулируются диетой, богатой клетчаткой (пищевыми волокнами) [149]. Бутират и пропионат влияют на регуляцию физиологии кишечника и иммунной системы, а ацетат является субстратом в процессе глюконеогенеза и липогенеза [145]. Члены типа Firmicutes часто производят бутират, который вызывает несколько спорных действий в толстой кишке [150]. Существует множество данных, описывающих роль бутирата в профилактике рака, но его роль в CRC остается неубедительной. Бутират стимулирует естественную пролиферацию эпителиальных клеток в толстой кишке [151]. Кроме того, фенольные соединения, ингибируя несколько провоспалительных медиаторов, могут приводить к изменениям в кишечном бактериальном сообществе [152]. Тем не менее, его способность взаимодействовать в зависимости от генетического фона усилила опасения относительно его роли в развитии CRC [21]. Следовательно, рассмотрение типа метаболитов микробного происхождения имеет важное значение, но их взаимодействие с генетическим и эпигенетическим фоном является сложной задачей, которую также необходимо учитывать.

Таблица 2. Доказательства микробных метаболитов в CRC.

Метаболит
Химический класс
Бактериальный
 источник
Бактери-альный уровень
в CRCa
ссылка
Бензойная кислота
Бензоид
(бензол)
Serratia
+
15,
16,
171
Гиппуровая кислота (Бензамидоуксусная
кислота)
Бензоид
(бензол)
Clostridium
Eubacterium
Ruminococcus
Faecalibacterium
±
±
±
±
171
Гидроксибензойная
кислота
Бензоид
(бензол)
Arthrobacter
Bifidobacterium
Microbulbifer
Escherichia
Eubacterium
Corynebacterium
Clostridium
*
±
*
±
±
*
±
16,
171
Сиринговая кислота
Бензоид
(бензол)
Bifidobacterium
±
171
3-Гидроксифенил-
уксусная кислота
Бензеноид
(Фенол)
Klebsiella
Clostridium
+
±
15,
171
4-Гидроксифенил-
уксусная кислота
Бензеноид
(Фенол)
Pseudomonas
Klebsiella
Acinetobacter
Clostridium
±
+
-
±
15,
16,
171
П-крезол
Бензеноид
(Фенол)
Bacteriodes
Bifidobacterium
Enterobacter
Lactobacillus
Clostridium
±
±
*
±
±
15
Аллантоин
Органогетеро-циклическое соединение
(Азол)
Bacillus
Streptomyces
-
*
171
N-ацетилпутресцин
Органическая кислота
(Органическая
карбокс-имидатная кислота)
Corynebacterium
*
15,
16,
171
5-Аминопентановая
Кислота
Органическая кислота
(Органическая
карбокс-имидатная кислота)
Corynebacterium
*
15,
16,
171
Уксусная кислота
Органическая кислота
(Органическая
карбокс-имидатная кислота)
Acinetobacter
Bacteriodes
Bifidobacterium
Enterobacter
Prevotella
Ruminococcus
Streptococcus
Staphylococcus
Pseudomonas
Proteus
Klebsiella
Escherichia
Enterococcus
Citrobacter
Akkermansia
-
±
±
*
±
±
±
-
±
*
+
±
±
+
+
85,
172,
173,
174,
175,
176
гамма-
Аминомасляная 
кислота (GABA)
Органическая кислота
(Органическая
карбокс-имидатная кислота)
Bifidobacterium
Lactobacillus
±
±
15,
16,
171
Глутаминовая
кислота
Органическая кислота
(Органическая
карбокс-имидатная кислота)
Escherichia
±
15,
16,
171
янтарная кислота
Органическая кислота
(Органическая
карбокс-имидатная кислота)
Acinetobacter
Enterobacter
Corynebacterium
Basfia
Pseudomonas
Proteus
Mannheimia
Klebsiella
Escherichia
Enterococcus
Citrobacter
Anaerobiospirillum
Actinobacillus
-
*
*
*
±
*
*
+
±
±
+
*
*
15,
16,
171,
174
5-кето-D-глюконат
Органическая кислота
(Органическая оксикислота)
Gluconobacter
*
15,
171
Гидроксипропионовая кислота
Органическая кислота
(Органическая оксикислота)
Escherichia
Klebsiella
±
+
15,
16,
171
Молочная кислота
Органическая кислота
(Органическая оксикислота)
Acinetobacter
Enterobacter
Corynebacterium
Bacillus
Streptococcus
Staphylococcus
Pseudomonas
Proteus
Klebsiella
Escherichia
Enterococcus
Citrobacter
-
*
*
-
±
-
±
*
+
±
±
+
15,
16,
171,
174,
176
Гидроксиуксусная
Кислота (Гликолевая Кислота)
Органическая кислота
(Органическая оксикислота)
Alcaligenes
Acetobacter
Rhodococcus
Pseudomonas
Leptospirillum
Gluconobacter
Escherichia
Acidithiobacillus
Corynebacterium
*
*
*
±
*
*
±
*
*
15,
16,
171
Пировиноградная
кислота
Органическая кислота
(Органическая кетокислота)
Corynebacterium
Escherichia
*
±
16,
171
Оксоглутаровая
кислота
(кетоглутаровая кислота)
Органическая кислота
(Органическая кетокислота)
Corynebacterium
*
15
п-крезол сульфат
Органическая кислота
(Органическая серная кислота)
Clostridium
Lactobacillus
Enterobacter
Bifidobacterium
±
±
*
±
15,
16,
171
кадаверин
Органонитрогенное соединение
(Амин)
Corynebacterium
*
15,
16,
171
Путресцин
Органонитрогенное соединение
(Амин)
Enterobacter
Cronobacter
Citrobacter
Corynebacterium
*
*
+
*
15,
16,
171
2,3-бутандиол
Органокислородное соединение
(Алкоголь)
Serratia
Klebsiella
Bacillus
Enterobacter
+
+
-
*
15
D-арабинозы
Органокислородное соединение
(Углеводы)
Streptococcus
Pediococcus
Lactococcus
Lactobacillus
Geobacillus
Escherichia

Enterococcus
Enterobacter
Clostridium
Alicyclobacillus
Bifidobacterium
±
*
+
±
*
±
±
*
±
*
±
15
маннитол
Органокислородное соединение
(Углеводы)
Clostridium
Streptococcus
Leuconostoc
Zymomonas
Torulaspora
Rhodobacter
Pseudomonas
Lactococcus
Gluconobacter
Lactobacillus
±
±
*
*
*
*
±
+
*
±
171
Ribulose
Органокислородное соединение
(Углеводы)
Acetobacter
Gluconobacter
*
*
15
Винная кислота
Органокислородное соединение
(Углеводы)
Agrobacterium
Nocardia
Rhizobium
*
*
+
171
Индолуксусная
кислота
Органо-гетероциклическое соединение
(Индол)
Bradyrhizobium
Rhizobium
Pseudomonas
Pantoea
Enterobacter
Clostridium
Bacillus
Agrobacterium
Azospirillum
*
+
±
+
*
±
-
*
*
15,
16,
171
5-гидрокситриптамин (серотонин)
Индол
Enterococcus
Streptococcus
Escherichia
±
±
±
15
Триптамин
Индол
Ruminococcus
Clostridium
±
±
15,
171
Феруловая кислота
фенилпропаноид
Поликетид
(Фенилпропановая кислота)
Pseudomonas
±
15,
16,
171
Дезаминотирозин (4-гидрокси-фенилпропионовая
кислота)
фенилпропаноид
Поликетид
(Фенилпропановая кислота)
Klebsiella
Staphylococcus
Pseudomonas
Lactobacillus
Eubacterium
Enterococcus
Clostridium
Bifidobacterium
Acinetobacter
Bacteriodes
+
-
±
±
±
±
±
±
-
±
15,
16,
171
Гидроксикоричные
кислоты 
(гидроксициннаматы)
фенилпропаноид
Поликетид
(Фенилпропановая кислота)
Clostridium
Eubacterium
±
±
15,
16,
171
Гидроксифенил-
лактоновая кислота
фенилпропаноид
Поликетид
(Фенилпропановая кислота)
Clostridium
Bifidobacterium
Staphylococcus
Pseudomonas
Lactobacillus
Klebsiella
Eubacterium
Escherichia
Enterococcus
Acinetobacter
Bacteriodes
±
±
-
±
±
+
±
±
±
-
±
15,
171
Фенилмолочная
кислота
фенилпропаноид
Поликетид
(Фенилпропановая кислота)
Clostridium Klebsiella
Staphylococcus
Pseudomonas
Lactobacillus
Eubacterium
Escherichia
Enterococcus
Bifidobacterium
Acinetobacter
Bacteriodes
±
+
-
±
±
±
±
±
±
-
±
15
6-гидроксиникотиновая кислота
Органо-гетероциклическое соединение
(Пиридин)
Serratia
Achromobacter
Pseudomonas
+
*
±
15,
16,
171
Масляная кислота
липид
(Жирный Ацил)
Anaerostipes
Eubacterium
Roseburia
Faecalibacterium
Coprococcus
-
±
±
±
-
85,
174,
176
Копростерол
стероид
(Холестерин)
Lactobacillus
±
15
Гликолевая кислота
стероид
(Желчная кислота)
Bacteriodes
Bifidobacterium
Clostridium
Lactobacillus
±
±
±
±
15,
16,
171

a относительное обилие бактерий в CRC на основе представленных данных в Таблице 1. Увеличение ( + ), уменьшение ( - ), как увеличение, так и уменьшение ( ± ), недоступно (*).


Несмотря на полезную ферментацию SCFA, аминокислоты могут продуцировать потенциально вредные соединения во время ферментации. Некоторые из них, такие как аммиак, п-крезол, сероводород и некоторые амины, могут быть важны при CRC и при других расстройствах кишечника, которые контролируются диетой без клетчатки [115,153]. Эти соединения могут увеличивать риск повреждения ДНК, протекания кишечника, воспаления и развития CRC [153]. Например, была установлена ​​безопасная связь между кишечными бактериями и метаболизмом сульфата с образованием цистеина, метионина и сероводорода (H2S), которые, в свою очередь, токсичны в высоких концентрациях и способствуют размножению клеток толстой кишки и прогрессированию CRC [154]. Выработка H2S в кишечнике в основном осуществляется членами Desulfovibrio spp., специализирующимися на сульфатредуцирующих бактериях. Они могут использовать лактат для улучшения своего роста и образования сульфидов [155], чтобы стимулировать прогрессирование CRC путем ингибирования окисления бутирата и индуцирования разрушения барьера кишечника. На уровень сероводорода в основном влияет активность бактерий, а не их обилие [156,157]. Производящие бутират бактерии могут также использовать лактат в конкуренции с сульфатредуцирующими бактериями, особенно Desulfovibrio spp. Лактат является одним из полезных продуктов колонизации молочнокислых кишечных бактерий, в том числе лактобацилл, стрептококков, бифидобактерий, энтерококков и эубактерий, которые обычно используются другими родами бактерий кишечника в перекрестном питательном взаимодействии [158]. Проведено сравнение полученных бутиратов Eubacterium hallii и Anaerostipes caccae, как от двух основных продуцирующих бутират бактерий, из лактата в кокультуре с Desulfovibrio piger [155]. Полученные результаты подтвердили высокое снижение содержания производимого бутирата из лактата в этом состоянии. Кроме того, в результате эксперимента по трикультуре с участием Bifidobacterium adolescentis, как молочнокислых кишечных бактерий, было установлено ингибирование образования бутирата и индукции образования сульфидов в присутствии Eubacterium hallii, Anaerostipes caccae и Desulfovibrio piger. Точно так же высокий уровень аминов, особенно полиаминов, токсичен и связан с CRC [157]. Некоторые кишечные бактерии, такие как Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium, S. flexneri, H. pylori и S. pneumonia увеличивают свою вирулентность за счет злоупотребления полиаминами [159]. Фитохимические вещества также имеют решающее значение из-за их антиоксидантного действия и способности регулировать детоксикацию, пролиферацию клеток, апоптоз и воспаление [160]. Активные формы кислорода (АФК или ROS) могут повредить ДНК и увеличить риск CRC путем нейтрализации антиоксидантов [157]. Метаболиты азота, такие как N-нитрозосоединения (NOCs), потенциально способствуют CRC путем индукции повреждения ДНК [157].

Было высказано предположение, что дисбаланс в сообществе кишечных бактерий может усиливать размножение вредных бактерий и их канцерогенных продуктов [161]. Однако для установления этой гипотезы требуются дополнительные исследования. Желчные кислоты могут вызывать цитотоксические эффекты и увеличивать пролиферацию злокачественных клеток [162]. В целом, желчные кислоты, такие как дезоксихолевая кислота и литохолевая кислота, потенциально вводятся в качестве канцерогенных агентов, имеющих отрицательную корреляцию с уровнем антиканцерогенных продуктов в толстой кишке [163]. Урацил, другой микробный метаболит, также связан с продукцией АФК в кишечнике [164]. Метаболизм кишечных бактерий также может индуцировать триметиламин N-оксид (TMAO), который интенсивно ассоциируется с CRC [165]. Кроме того, многие кишечные бактерии, благодаря индукции этанола, продуцируют высоко канцерогенный ацетальдегид [166]. Как правило, ферментация - не единственный процесс метаболизма кишечных бактерий; действительно, они также могут вызывать анаэробный метаболизм. Например, сульфат, нитрат и различные органические соединения могут функционировать как электронные рецепторы в дыхательном процессе [167]. Кроме того, кислород может считаться электронным рецептором факультативных анаэробов Bacteroides spp. и Faecalibacterium prausnitzii [168, 169].

Помимо прямого влияния кишечных бактерий и их метаболитов на развитие гомеостаз и онкогенез, они могут быть косвенно вовлечены. Например, бактерии обычно обмениваются первичными метаболитами с другими организмами, что известно как перекрестное кормление [170]. Пищевые волокна значительно усиливают метаболические взаимодействия в кишечном бактериальном сообществе [144]. Конкуренция сульфатредуцирующих бактерий и бутиратпродуцирующих бактерий при обмене полученного от молочнокислых бактерий лактата с целью получения H2S или бутирата в различных условиях является одним из наиболее известных примеров перекрестного питания [155]. Кроме того, некоторые кишечные бактерии используют водород и формиат, и они в основном участвуют в анаэробном метаболизме посредством перекрестного питания [156]. Эти взаимодействия играют жизненно важную роль в формировании кишечных микробных сообществ [170]. Вкратце, можно сделать вывод, что сложная двунаправленная сеть участвует в регуляции бактериального сообщества кишечника метаболитами, а метаболитов-бактериальным сообществом кишечника.

5. Роль бактериальных метаболитов в эпигенетических модификациях колоректального рака

Хорошо известно, что эпигенетические модификации влияют на многие клеточные процессы, регулируя экспрессию генов, особенно без прямой модификации последовательности ДНК в геноме. Идентифицировано несколько типов эпигенетических модификаций, включая модификации гистонов, метилирование ДНК, ремоделирование хроматина и регуляцию на основе РНК [172]. Однако значение эпигенетических модификаций в развитии различных нарушений по сравнению с генетическими мутациями в основном игнорировалось. С ростом знаний о потенциальной связи между эпигенетикой и экспрессией генов, оценка эпигенетических модификаций при различных расстройствах стала популярной областью исследований [7]. Бактерии и их метаболиты оказывают глубокое влияние на транскрипционный профиль клеток-хозяев путем индукции эпигенетических модификаций [177]. Эти метаболиты являются важными мессенджерами в перекрестных помехах между микробиотой и клетками-хозяевами, и микробиота может сотрудничать в развитии нескольких основных нарушений путем индукции эпигенетических модификаций [7]. Растущий интерес представляет Ассоциация между различными эпигенетическими модификациями в прогрессии CRC и кишечными бактериями. Эпигенетическая регуляция многих общих генов (таких как GATA4, MLH1, p16INK4a, LKB1 и APC) и генетических путей в CRC хорошо документированы [178]. Как уже упоминалось, SCFAs известны как основные продукты кишечных бактерий, которые индуцируют модификацию гистонов [179]. Бутират и ацетат действуют как ингибиторы гистондеацетилазы, которые влияют на эпигенетические модификации, регулирующие развитие CRC [180]. Пропионат известен как менее эффективный ингибитор гистондеацетилазы по отношению к бутирату из-за его более высокой биодоступности и меньшего накопления в колоноцитах [178]. В частности, Faecalibacterium, Eubacterium и Roseburia были определены как наиболее важные продуценты бутирата в кишечной микробиоте. Однако были найдены и другие производители бутирата, такие как Fusobacterium, Peptoniphilus, Coprococcus, Porphyromonas, Clostridium, Megasphaera и другие [181]. Данные свидетельствуют о том, что Fusobacterium увеличивает метилирование гена hMLH1 и нестабильность микросателлитов [182]. Потеря моноацетилирования лизина гистона H4 и триметилирования H4K16 и H4K20 была идентифицирована как отличительный признак в CRC [183]. Детальная оценка показала, что ацетилирование H3K27 наряду с метилированием H3K4 является возможной причиной активации вариантных энхансерных локусов в тканевых образцах случаев CRC [184]. Кроме того, триметилирование H3K4, H3K9 и H4K20 было также оценено в CRC [185]. Также, бактерии кишечника производят метионин во время метаболизма сульфата. Метионин модулирует бактериальный метаболизм для увеличения синтеза S-аденозилметионина (SAM), который является метильным донором для ДНК-метилтрансферазы [186]. F. nucleatum был также обнаружен в отношении метилирования ДНК путем нацеливания на передачу сигналов врожденного иммунитета [187]. Несколько исследований эпигенома CRC ввели многочисленные аберрантные метилированные гены в случаях CRC, такие как RAAS F2A, WIF1, ALX4, MGM2, APC, RUNX3, p14, p16, SOX2 и NDRG4 [188,189,190]. Примечательно, что аберрантное метилирование гена cMyc, кодирующего онкопротеин c-myc, было обнаружено в случаях CRC [191]. Кроме того, H. pylori индуцирует метилирование некоторых генов, связанных с ростом клеток, адгезией клеток и репарацией ДНК [192]. Кроме того, триметиламин, главным образом продуцируемый кишечной палочкой, индуцирует метилирование ДНК [179]. Кроме того, во многих исследованиях часто сообщается о нарушении регуляции миРНК, потенциальных биомаркеров рака [193, 194]. Например, избыточная экспрессия miR-21 и miR-106 была обнаружена в образцах стула случаев CRC [195], и было показано, что F. nucleatum снижает уровень miR-18a и модулирует некоторые врожденные иммунные сигналы в CRC [196]. Кроме того, массив кандидатов в миРНК, которые участвуют в различных процессах, таких как передача сигналов, пролиферация, апоптоз, дифференцировка, миграция и инвазия (т.е. семейство let-7, miR-17–92, miR-34a, miR-34b/c, miR-92a, miR-135a/b, miR-139, miR-145, miR-126, miR-133b, miR-141, miR-143, miR-144, miR-192, miR-195, miR-200c, miR-215 и miR-675) были предложены в связи с CRC [195,196,197,198]. В целом, были обнаружены различные связи между разными миРНК и кишечными бактериями, которые влияют на развитие CRC [199]. Таким образом, несколько исследований объяснили более подробно перекрестные помехи между микробиотой и эпигенетическими модификациями в CRC [7,178,198]. Предполагается, что назначение L. acidophilus, L. casei и B. breve в случаях CRC может усиливать экспрессию некоторых генов-супрессоров опухолей, которые обычно подавляются процессом метилирования [180]. На сегодняшний день имеющиеся данные об эпигеноме убедительно подтверждают тот факт, что эпигенетические факторы, а не генетика, могут быть отнесены к более точным патогенетическим биомаркерам заболевания. В этом контексте необходимы дальнейшие исследования для глубокого изучения корреляции между эпигенетическими модификациями и микробиотой у субъектов с CRC.

6. Выводы

Новые научные достижения роли сообщества кишечных бактерий в патогенезе CRC продолжают выясняться и уточняться. Учитывая имеющиеся данные о дисбиозе в CRC, связь между кишечными бактериями и развитием CRC стала актуальной темой будущих биомедицинских исследований. Мы попытались проанализировать влияние сообщества кишечных бактерий и их метаболитов на случаи колоректального рака и основные эпигенетические механизмы. В конечном счете, комбинированное использование эпигенетических, микробиологических и метаболических анализов может быть очень важным для достижения целевой терапии и инновационной стратегии точности для CRC. Следовательно, введение персонализированной модуляции структуры кишечных бактерий и их метаболитической активности или эпигенетических модификаций может быть новым и полезным подходом для снижения риска прогрессирования CRC.

Дополнительно см.:

См. также:

К разделуДисбактериоз кишечника

Литература

Источник: Samira Tarashi, Seyed Davar Siadat, et al. Gut Bacteria and their Metabolites: Which One Is the Defendant for Colorectal Cancer? Microorganisms 20197(11), 561

  1. Azadeh, S.; Moghimi-Dehkordi, B.; Fatem, S.R.; Pourhoseingholi, M.A.; Ghiasi, S.; Zali, M.R. Colorectal cancer in Iran: An epidemiological study. Asian Pac. J. Cancer Prev.2008, 9, 123–126. [Google Scholar] [PubMed]
  2. Stewart, B.; Wild, C.P. World Cancer Report 2014; World Cancer Report Publisher; International Agency for Research on Cancer, WHO: Geneva, Switzerland, 2014. [Google Scholar]
  3. Van, T.R.; Allen-Vercoe, E. Microbial Interactions and Interventions in Colorectal Cancer. Microbiology 2017, 47, 777–780. [Google Scholar]
  4. Pourhoseingholi, M.A.; Zali, M.R. Colorectal cancer screening: Time for action in Iran. World J. Gastrointest. Oncol. 2012, 4, 82–83. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  5. McQuade, J.L.; Daniel, C.R.; Helmink, B.A.; Wargo, J.A. Modulating the microbiome to improve therapeutic response in cancer. Lancet Oncol. 2019, 20, e77–e91. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Jobin, C.J.S. Precision medicine using microbiota. Science 2018, 359, 32–34. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Yang, T.; Owen, J.L.; Lightfoot, Y.L.; Kladde, M.P.; Mohamadzadeh, M.; Lightfooot, Y.L. Microbiota impact on the epigenetic regulation of colorectal cancer. Trends Mol. Med.2013, 19, 714–725. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Moghimi-Dehkordi, B.; Safaee, A.; Zali, M.R. Prognostic factors in 1,138 Iranian colorectal cancer patients. Int. J. Color. Dis. 2008, 23, 683–688. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Petersen, C.; Round, J.L. Defining dysbiosis and its influence on host immunity and disease. Cell. Microbiol. 2014, 16, 1024–1033. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Tarashi, S.; Badi, S.A.; Moshiri, A.; Nasehi, M.; Fateh, A.; Vaziri, F.; Siadat, S.D. The human microbiota in pulmonary tuberculosis: Not so innocent bystanders. Tuberculosis2018, 113, 215–221. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Candela, M.; Guidotti, M.; Fabbri, A.; Brigidi, P.; Franceschi, C.; Fiorentini, C. Human intestinal microbiota: Cross-talk with the host and its potential role in colorectal cancer. Crit. Rev. Microbiol. 2011, 37, 1–14. [Google Scholar] [CrossRef]
  12. Vétizou, M.; Pitt, J.M.; Daillère, R.; Lepage, P.; Waldschmitt, N.; Flament, C.; Rusakiewicz, S.; Routy, B.; Roberti, M.P.; Duong, C.P.M.; et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science 2015, 350, 1079–1084. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  13. Adachi, K.; Tamada, K. Microbial biomarkers for immune checkpoint blockade therapy against cancer. J. Gastroenterol. 2018, 53, 999–1005. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  14. Garrett, W.S. The gut microbiota and colon cancer. Science 2019, 364, 1133–1135. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  15. Brown, D.G.; Rao, S.; Weir, T.L.; O’Malia, J.; Bazan, M.; Brown, R.J.; Ryan, E.P. Metabolomics and metabolic pathway networks from human colorectal cancers, adjacent mucosa, and stool. Cancer Metab. 2016, 4, 11. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Sinha, R.; Ahn, J.; Sampson, J.N.; Shi, J.; Yu, G.; Xiong, X.; Hayes, R.B.; Goedert, J.J. Fecal Microbiota, Fecal Metabolome, and Colorectal Cancer Interrelations. PLoS ONE2016, 11, e0152126. [Google Scholar] [CrossRef]
  17. Papastergiou, V.; Karatapanis, S.; Georgopoulos, S.D. Helicobacter pylori and colorectal neoplasia: Is there a causal link? World J. Gastroenterol. 2016, 22, 649–658. [Google Scholar] [CrossRef]
  18. Tilg, H.; Adolph, T.E.; Gerner, R.R.; Moschen, A.R. The Intestinal Microbiota in Colorectal Cancer. Cancer Cell 2018, 33, 954–964. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. Walsh, C.J.; Guinane, C.M.; O’Toole, P.W.; Cotter, P.D.; O’Toole, P.W. Beneficial modulation of the gut microbiota. FEBS Lett. 2014, 588, 4120–4130. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Oke, S.; Martin, A. Insights into the role of the intestinal microbiota in colon cancer. Ther. Adv. Gastroenterol. 2017, 10, 417–428. [Google Scholar] [CrossRef]
  22. Reddy, B.S.; Narisawa, T.; Wright, P.; Vukusich, D.; Weisburger, J.H.; Wynder, E.L. Colon carcinogenesis with azoxymethane and dimethylhydrazine in germ-free rats. Cancer Res.1975, 35, 287–290. [Google Scholar]
  23. Tjalsma, H.; Boleij, A.; Marchesi, J.R.; Dutilh, B.E. A bacterial driver–passenger model for colorectal cancer: Beyond the usual suspects. Nat. Rev. Genet. 2012, 10, 575–582. [Google Scholar] [CrossRef]
  24. Warren, R.L.; Freeman, D.J.; Pleasance, S.; Watson, P.; Moore, R.A.; Cochrane, K.; Allen-Vercoe, E.; Holt, R.A. Co-occurrence of anaerobic bacteria in colorectal carcinomas. Microbiome 2013, 1, 16. [Google Scholar] [CrossRef]
  25. Lazarovitch, T.; Shango, M.; Levine, M.; Brusovansky, R.; Akins, R.; Hayakawa, K.; Lephart, P.; Sobel, J.; Kaye, K.; Marchaim, D. The relationship between the new taxonomy of Streptococcus bovis and its clonality to colon cancer, endocarditis, and biliary disease. Infection 2013, 41, 329–337. [Google Scholar] [CrossRef]
  26. Marchesi, J.R.; Dutilh, B.E.; Hall, N.; Peters, W.H.M.; Roelofs, R.; Boleij, A.; Tjalsma, H. Towards the Human Colorectal Cancer Microbiome. PLoS ONE 2011, 6, e20447. [Google Scholar] [CrossRef]
  27. Nakatsu, G.; Li, X.; Zhou, H.; Sheng, J.; Wong, S.H.; Wu, W.K.K.; Ng, S.C.; Tsoi, H.; Dong, Y.; Zhang, N.; et al. Gut mucosal microbiome across stages of colorectal carcinogenesis. Nat. Commun. 2015, 6, 8727. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Zeller, G.; Tap, J.; Voigt, A.Y.; Sunagawa, S.; Kultima, J.R.; Costea, P.I.; Amiot, A.; Böhm, J.; Brunetti, F.; Habermann, N.; et al. Potential of fecal microbiota for early-stage detection of colorectal cancer. Mol. Syst. Biol. 2014, 10, 766. [Google Scholar] [CrossRef]
  29. Li, Y.Y.; Ge, Q.X.; Cao, J.; Zhou, Y.J.; Du, Y.L.; Shen, B.; Wan, Y.J.Y.; Nie, Y.Q. Association of Fusobacterium nucleatum infection with colorectal cancer in Chinese patients. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 3227–3233. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Mangifesta, M.; Mancabelli, L.; Milani, C.; Gaiani, F.; De’Angelis, N.; De’Angelis, G.L.; Van Sinderen, D.; Ventura, M.; Turroni, F. Mucosal microbiota of intestinal polyps reveals putative biomarkers of colorectal cancer. Sci. Rep. 2018, 8, 13974. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Geng, J.; Fan, H.; Tang, X.; Zhai, H.; Zhang, Z. Diversified pattern of the human colorectal cancer microbiome. Gut Pathog. 2013, 5, 2. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Zhou, Y.; He, H.; Xu, H.; Li, Y.; Li, Z.; Du, Y.; He, J.; Zhou, Y.; Wang, H.; Nie, Y. Association of oncogenic bacteria with colorectal cancer in South China. Oncotarget2016, 7, 80794–80802. [Google Scholar] [CrossRef]
  33. Gao, R.; Kong, C.; Huang, L.; Li, H.; Qu, X.; Liu, Z.; Lan, P.; Wang, J.; Qin, H. Mucosa-associated microbiota signature in colorectal cancer. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.2017, 36, 2073–2083. [Google Scholar] [CrossRef]
  34. Burns, M.B.; Lynch, J.; Starr, T.K.; Knights, D.; Blekhman, R. Virulence genes are a signature of the microbiome in the colorectal tumor microenvironment. Genome Med.2015, 7, 55. [Google Scholar] [CrossRef]
  35. Wei, Z.; Cao, S.; Liu, S.; Yao, Z.; Sun, T.; Li, Y.; Li, J.; Zhang, D.; Zhou, Y. Could gut microbiota serve as prognostic biomarker associated with colorectal cancer patients’ survival? A pilot study on relevant mechanism. Oncotarget 2016, 7, 46158–46172. [Google Scholar] [CrossRef]
  36. Allali, I.; Boukhatem, N.; Bouguenouch, L.; Hardi, H.; Boudouaya, H.A.; Cadenas, M.B.; Ouldim, K.; Amzazi, S.; Azcarate-Peril, M.A.; Ghazal, H. Gut microbiome of Moroccan colorectal cancer patients. Med. Microbiol. Immunol. 2018, 207, 211–225. [Google Scholar] [CrossRef]
  37. Drewes, J.L.; White, J.R.; Dejea, C.M.; Fathi, P.; Iyadorai, T.; Vadivelu, J.; Roslani, A.C.; Wick, E.C.; Mongodin, E.F.; Loke, M.F. High-resolution bacterial 16S rRNA gene profile meta-analysis and biofilm status reveal common colorectal cancer consortia. NPJ Biofilms Microbiomes 2017, 3, 34. [Google Scholar] [CrossRef]
  38. Yusuf, F.; Ilyas, S.; Damanik, H.A.; Fatchiyah, F. Microbiota Composition, HSP70 and Caspase-3 Expression as Marker for Colorectal Cancer Patients in Aceh, Indonesia. Acta Med. Indones. 2016, 48, 289–299. [Google Scholar]
  39. Balamurugan, R.; Rajendiran, E.; George, S.; Samuel, G.V.; Ramakrishna, B.S. Real-time polymerase chain reaction quantification of specific butyrate-producing bacteria, Desulfovibrio and Enterococcus faecalis in the feces of patients with colorectal cancer. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008, 23, 1298–1303. [Google Scholar] [CrossRef]
  40. O’keefe, S.J. Diet, microorganisms and their metabolites, and colon cancer. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 13, 691. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Giovannucci, E.; Rimm, E.B.; Stampfer, M.J.; Colditz, G.A.; Ascherio, A.; Willett, W.C. Intake of fat, meat, and fiber in relation to risk of colon cancer in men. Cancer Res. 1994, 54, 2390–2397. [Google Scholar]
  42. Sears, C.L.; Garrett, W.S. Microbes, Microbiota, and Colon Cancer. Cell Host Microbe2014, 15, 317–328. [Google Scholar] [CrossRef]
  43. Mármol, I.; Sánchez-De-Diego, C.; Dieste, A.P.; Cerrada, E.; Yoldi, M.J.R. Colorectal Carcinoma: A General Overview and Future Perspectives in Colorectal Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 197. [Google Scholar] [CrossRef]
  44. Kohoutova, D.; Smajs, D.; Moravkova, P.; Cyrany, J.; Moravkova, M.; Forstlova, M.; Cihak, M.; Rejchrt, S.; Bures, J. Escherichia coli strains of phylogenetic group B2 and D and bacteriocin production are associated with advanced colorectal neoplasia. BMC Infect. Dis. 2014, 14, 733. [Google Scholar] [CrossRef]
  45. Cuevas-Ramos, G.; Petit, C.R.; Marcq, I.; Boury, M.; Oswald, E.; Nougayrède, J.P. Escherichia coli induces DNA damage in vivo and triggers genomic instability in mammalian cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 11537–11542. [Google Scholar] [CrossRef]
  46. Buc, E.; Dubois, D.; Sauvanet, P.; Raisch, J.; Delmas, J.; Darfeuille-Michaud, A.; Pezet, D.; Bonnet, R. High Prevalence of Mucosa-Associated E. coli Producing Cyclomodulin and Genotoxin in Colon Cancer. PLoS ONE 2013, 8, e56964. [Google Scholar] [CrossRef]
  47. Compare, D.; Nardone, G. The bacteria-hypothesis of colorectal cancer: Pathogenetic and therapeutic implications. Transl. Gastrointest. Cancer 2013, 3, 44–53. [Google Scholar]
  48. Tsai, C.E.; Chiu, C.T.; Rayner, C.K.; Wu, K.L.; Chiu, Y.C.; Hu, M.L.; Chuah, S.K.; Tai, W.C.; Liang, C.M.; Wang, H.M. Associated factors in Streptococcus bovis bacteremia and colorectal cancer. Kaohsiung J. Med. Sci. 2016, 32, 196–200. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Ellmerich, S.; Duranton, B.; Gosse, F.; Galluser, M.; Klein, J.P.; Raul, F.; Scholler, M. Promotion of intestinal carcinogenesis by Streptococcus bovis. Carcinogenesis 2000, 21, 753–756. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Boleij, A.; Tjalsma, H. The itinerary of Streptococcus gallolyticus infection in patients with colonic malignant disease. Lancet Infect. Dis. 2013, 13, 719–724. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Boleij, A.; Van Gelder, M.M.H.J.; Swinkels, D.W.; Tjalsma, H. Clinical Importance of Streptococcus gallolyticus Infection Among Colorectal Cancer Patients: Systematic Review and Meta-analysis. Clin. Infect. Dis. 2011, 53, 870–878. [Google Scholar] [CrossRef]
  52. Abdulamir, A.S.; Hafidh, R.R.; Abu Bakar, F. Molecular detection, quantification, and isolation of Streptococcus gallolyticus bacteria colonizing colorectal tumors: Inflammation-driven potential of carcinogenesis via IL-1, COX-2, and IL-8. Mol. Cancer 2010, 9, 249. [Google Scholar] [CrossRef]
  53. Boleij, A.; Dutilh, B.E.; Kortman, G.A.M.; Roelofs, R.; Laarakkers, C.M.; Engelke, U.F.; Tjalsma, H. Bacterial Responses to a Simulated Colon Tumor Microenvironment. Mol. Cell. Proteom. 2012, 11, 851–862. [Google Scholar] [CrossRef]
  54. Boleij, A.; Muytjens, C.M.J.; Bukhari, S.I.; Cayet, N.; Glaser, P.; Hermans, P.W.M.; Swinkels, D.W.; Bolhuis, A.; Tjalsma, H. Novel Clues on the Specific Association of Streptococcus gallolyticus subsp gallolyticus With Colorectal Cancer. J. Infect. Dis. 2011, 203, 1101–1109. [Google Scholar] [CrossRef]
  55. Sears, C.L.; Geis, A.L.; Housseau, F. Bacteroides fragilis subverts mucosal biology: From symbiont to colon carcinogenesis. J. Clin. Investig. 2014, 124, 4166–4172. [Google Scholar] [CrossRef]
  56. Zamani, S.; Shariati, S.H.; Zali, M.R.; Aghdaei, H.A.; Asiabar, A.S.; Bokaie, S.; Nomanpour, B.; Sechi, L.A.; Feizabadi, M.M. Detection of enterotoxigenic Bacteroides fragilis in patients with ulcerative colitis. Gut Pathog. 2017, 9, 53. [Google Scholar] [CrossRef]
  57. Toprak, N.U.; Yagci, A.; Güllüoglu, B.M.; Akin, M.; Demirkalem, P.; Celenk, T.; Soyletir, G. A possible role of Bacteroides fragilis enterotoxin in the aetiology of colorectal cancer. Clin. Microbiol. Infect. 2006, 12, 782–786. [Google Scholar] [CrossRef]
  58. Soler, A.P.; Miller, R.; Laughlin, K.V.; Carp, N.Z.; Klurfeld, D.M.; Mullin, J.M. Increased tight junctional permeability is associated with the development of colon cancer. Carcinogenesis 1999, 20, 1425–1432. [Google Scholar] [CrossRef]
  59. Yang, Y.; Wang, X.; Huycke, T.; Moore, D.R.; Lightfoot, S.A.; Huycke, M.M. Colon Macrophages Polarized by Commensal Bacteria Cause Colitis and Cancer through the Bystander Effect. Transl. Oncol. 2013, 6, 596–606. [Google Scholar] [CrossRef]
  60. Kostic, A.D.; Chun, E.; Robertson, L.; Glickman, J.N.; Gallini, C.A.; Michaud, M.; Clancy, T.E.; Chung, D.C.; Lochhead, P.; Hold, G.L.; et al. Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor immune microenvironment. Cell Host Microbe 2013, 14, 207–215. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Rubinstein, M.R.; Wang, X.; Liu, W.; Hao, Y.; Cai, G.; Han, Y.W. Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/β-catenin signaling via its FadA adhesin. Cell Host Microbe 2013, 14, 195–206. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Bashir, A.; Miskeen, A.Y.; Hazari, Y.M.; Asrafuzzaman, S.; Fazili, K.M. Fusobacterium nucleatum, inflammation, and immunity: The fire within human gut. Tumor Biol. 2016, 37, 2805–2810. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  63. Lu, R.; Wu, S.; Zhang, Y.G.; Xia, Y.; Liu, X.; Zheng, Y.; Chen, H.; Schaefer, K.L.; Zhou, Z.; Bissonnette, M.; et al. Enteric bacterial protein AvrA promotes colonic tumorigenesis and activates colonic beta-catenin signaling pathway. Oncogenesis 2014, 3, e105. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  64. Shmuely, H.; Passaro, D.; Figer, A.; Niv, Y.; Pitlik, S.; Samra, Z.; Koren, R.; Yahav, J. Relationship between Helicobacter pylori CagA status and colorectal cancer. Am. J. Gastroenterol. 2001, 96, 3406–3410. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  65. Handa, O.; Naito, Y.; Yoshikawa, T. Helicobacter pylori: A ROS-inducing bacterial species in the stomach. Inflamm. Res. 2010, 59, 997–1003. [Google Scholar] [CrossRef]
  66. Zumkeller, N.; Brenner, H.; Zwahlen, M.; Rothenbacher, D. Helicobacter pylori Infection and Colorectal Cancer Risk: A Meta-Analysis. Helicobacter 2006, 11, 75–80. [Google Scholar] [CrossRef]
  67. Guo, Y.; Li, H.Y. Association between Helicobacter pylori infection and colorectal neoplasm risk: A meta-analysis Based on East Asian population. J. Cancer Res. Ther.2014, 10, 263. [Google Scholar] [CrossRef]
  68. Mirza, N.N.; McCloud, J.M.; Cheetham, M.J. Clostridium septicum sepsis and colorectal cancer—A reminder. World J. Surg. Oncol. 2009, 7, 73. [Google Scholar] [CrossRef]
  69. Dylewski, J.; Luterman, L. Septic arthritis and Clostridium septicum: A clue to colon cancer. Can. Med. Assoc. J. 2010, 182, 1446–1447. [Google Scholar] [CrossRef]
  70. Davis, C.D.; Milner, J.A. Gastrointestinal microflora, food components and colon cancer prevention. J. Nutr. Biochem. 2009, 20, 743–752. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Mendes, M.C.S.; Paulino, D.S.; Brambilla, S.R.; Camargo, J.A.; Persinoti, G.F.; Carvalheira, J.B.C. Microbiota modification by probiotic supplementation reduces colitis associated colon cancer in mice. World J. Gastroenterol. 2018, 24, 1995–2008. [Google Scholar] [CrossRef]
  72. Ali, R.A.R.; Zaharuddin, L.; Chan, S.-N.; Wong, Z.; Ngiu, C.S.; Mokhtar, N.M. Sa1838—The Clinical and Circulating Inflammatory Cytokines Effects of Probiotic Containing Lactobacillus and Bifidobacterium Strains in Patients with Colorectal Cancer: A Randomized Double Blind Controlled Trial. Gastroenterology 2018, 154, 414. [Google Scholar] [CrossRef]
  73. Drago, L.J.M. Probiotics and Colon Cancer. Microorganisms 2019, 7, 66. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  74. Rafter, J. Probiotics and colon cancer. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2003, 17, 849–859. [Google Scholar] [CrossRef]
  75. McIntosh, G.H.; Royle, P.J.; Playne, M.J. A Probiotic Strain of L. Acidophilus Reduces DMH-Induced Large Intestinal Tumors in Male Sprague-Dawley Rats. Nutr. Cancer 1999, 35, 153–159. [Google Scholar] [CrossRef]
  76. Rowland, I.R.; Bearne, C.A.; Fischer, R.; Pool-Zobel, B.L. The effect of lactulose on DNA damage induced by DMH in the colon of human flora-associated rats. Nutr. Cancer 1996, 26, 37–47. [Google Scholar] [CrossRef]
  77. Kohwi, Y.; Imai, K.; Tamura, Z.; Hashimoto, Y. Antitumor effect of Bifidobacterium infantis in mice. Gan 1978, 69, 613–618. [Google Scholar]
  78. Lidbeck, A.; Övervik, E.; Rafter, J.; Nord, C.E.; Gustafsson, J.Å. Effect of Lactobacillus acidophilus Supplements on Mutagen Excretion in Faeces and Urine in Humans. Microb. Ecol. Health Dis. 1992, 5, 59–67. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. Ishikawa, H.; Akedo, I.; Otani, T.; Suzuki, T.; Nakamura, T.; Takeyama, I.; Ishiguro, S.; Miyaoka, E.; Sobue, T.; Kakizoe, T. Randomized trial of dietary fiber andLactobacillus casei administration for prevention of colorectal tumors. Int. J. Cancer 2005, 116, 762–767. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. Rafter, J.; Bennett, M.; Caderni, G.; Clune, Y.; Hughes, R.; Karlsson, P.C.; Klinder, A.; O’Riordan, M.; O’Sullivan, G.C.; Pool-Zobel, B.; et al. Dietary synbiotics reduce cancer risk factors in polypectomized and colon cancer patients. Am. J. Clin. Nutr. 2007, 85, 488–496. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Hirayama, K.; Rafter, J. The role of probiotic bacteria in cancer prevention. Microbes Infect. 2000, 2, 681–686. [Google Scholar] [CrossRef]
  82. Klein, R.S.; Recco, R.A.; Catalano, M.T.; Edberg, S.C.; Casey, J.I.; Steigbigel, N.H. Association ofStreptococcus boviswith Carcinoma of the Colon. N. Engl. J. Med. 1977, 297, 800–802. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  83. Vargo, D.; Moskovitz, M.; Floch, M.H. Faecal bacterial flora in cancer of the colon. Gut1980, 21, 701–705. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  84. Del Vecchio, F.; Mastroiaco, V.; Di Marco, A.; Compagnoni, C.; Capece, D.; Zazzeroni, F.; Capalbo, C.; Alesse, E.; Tessitore, A. Next-generation sequencing: Recent applications to the analysis of colorectal cancer. J. Transl. Med. 2017, 15, 246. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  85. Weir, T.L.; Manter, D.K.; Sheflin, A.M.; Barnett, B.A.; Heuberger, A.L.; Ryan, E.P. Stool Microbiome and Metabolome Differences between Colorectal Cancer Patients and Healthy Adults. PLoS ONE 2013, 8, e70803. [Google Scholar] [CrossRef]
  86. Sanapareddy, N.; Legge, R.M.; Jovov, B.; McCoy, A.; Burcal, L.; Araujo-Perez, F.; Randall, T.A.; Galanko, J.; Benson, A.; Sandler, R.S.; et al. Increased rectal microbial richness is associated with the presence of colorectal adenomas in humans. ISME J. 2012, 6, 1858–1868. [Google Scholar] [CrossRef]
  87. Peters, B.A.; Dominianni, C.; Shapiro, J.A.; Church, T.R.; Wu, J.; Miller, G.; Yuen, E.; Freiman, H.; Lustbader, I.; Salik, J.; et al. The gut microbiota in conventional and serrated precursors of colorectal cancer. Microbiome 2016, 4, 69. [Google Scholar] [CrossRef]
  88. Kasai, C.; Sugimoto, K.; Moritani, I.; Tanaka, J.; Oya, Y.; Inoue, H.; Tameda, M.; Shiraki, K.; Ito, M.; Takei, Y.; et al. Comparison of human gut microbiota in control subjects and patients with colorectal carcinoma in adenoma: Terminal restriction fragment length polymorphism and next-generation sequencing analyses. Oncol. Rep. 2016, 35, 325–333. [Google Scholar] [CrossRef]
  89. Mira-Pascual, L.; Cabrera-Rubio, R.; Ocon, S.; Costales, P.; Parra, A.; Suarez, A.; Moris, F.; Rodrigo, L.; Mira, A.; Collado, M.C. Microbial mucosal colonic shifts associated with the development of colorectal cancer reveal the presence of different bacterial and archaeal biomarkers. J. Gastroenterol. 2015, 50, 167–179. [Google Scholar] [CrossRef]
  90. Feng, Q.; Liang, S.; Jia, H.; Stadlmayr, A.; Tang, L.; Lan, Z.; Zhang, D.; Xia, H.; Xu, X.; Jie, Z.; et al. Gut microbiome development along the colorectal adenoma–carcinoma sequence. Nat. Commun. 2015, 6, 6528. [Google Scholar] [CrossRef]
  91. Wu, N.; Yang, X.; Zhang, R.; Li, J.; Xiao, X.; Hu, Y.; Chen, Y.; Yang, F.; Lu, N.; Wang, Z.; et al. Dysbiosis Signature of Fecal Microbiota in Colorectal Cancer Patients. Microb. Ecol.2013, 66, 462–470. [Google Scholar] [CrossRef]
  92. Vogtmann, E.; Hua, X.; Zeller, G.; Sunagawa, S.; Voigt, A.Y.; Hercog, R.; Goedert, J.J.; Shi, J.; Bork, P.; Sinha, R. Colorectal Cancer and the Human Gut Microbiome: Reproducibility with Whole-Genome Shotgun Sequencing. PLoS ONE 2016, 11, e0155362. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  93. Ahn, J.; Sinha, R.; Pei, Z.; Dominianni, C.; Wu, J.; Shi, J.; Goedert, J.J.; Hayes, R.B.; Yang, L. Human Gut Microbiome and Risk for Colorectal Cancer. J. Natl. Cancer Inst.2013, 105, 1907–1911. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  94. Chen, W.; Liu, F.; Ling, Z.; Tong, X.; Xiang, C. Human Intestinal Lumen and Mucosa-Associated Microbiota in Patients with Colorectal Cancer. PLoS ONE 2012, 7, e39743. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  95. Sobhani, I.; Tap, J.; Roudot-Thoraval, F.; Roperch, J.P.; Letulle, S.; Langella, P.; Corthier, G.; Van Nhieu, J.T.; Furet, J.P. Microbial Dysbiosis in Colorectal Cancer (CRC) Patients. PLoS ONE 2011, 6, e16393. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  96. Xu, K.; Jiang, B. Analysis of Mucosa-Associated Microbiota in Colorectal Cancer. Med. Sci. Monit. 2017, 23, 4422–4430. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  97. Brim, H.; Yooseph, S.; Zoetendal, E.G.; Lee, E.; Torralbo, M.; Laiyemo, A.O.; Shokrani, B.; Nelson, K.; Ashktorab, H. Microbiome Analysis of Stool Samples from African Americans with Colon Polyps. PLoS ONE 2013, 8, e81352. [Google Scholar] [CrossRef]
  98. Flemer, B.; Lynch, D.B.; Brown, J.M.; Jeffery, I.B.; Ryan, F.J.; Claesson, M.J.; O’riordain, M.; Shanahan, F.; O’toole, P.W. Tumour-associated and non-tumour-associated microbiota in colorectal cancer. Gut 2017, 66, 633–643. [Google Scholar] [CrossRef]
  99. Wang, T.; Cai, G.; Qiu, Y.; Fei, N.; Zhang, M.; Pang, X.; Jia, W.; Cai, S.; Zhao, L. Structural segregation of gut microbiota between colorectal cancer patients and healthy volunteers. ISME J. 2012, 6, 320–329. [Google Scholar] [CrossRef]
  100. Gao, Z.; Guo, B.; Gao, R.; Zhu, Q.; Qin, H. Microbiota disbiosis is associated with colorectal cancer. Front. Microbiol. 2015, 6, 20. [Google Scholar] [CrossRef]
  101. Liang, Q.; Chiu, J.; Chen, Y.; Huang, Y.; Higashimori, A.; Fang, J.; Brim, H.; Ashktorab, H.; Ng, S.C.; Ng, S.S.M. Fecal bacteria act as novel biomarkers for noninvasive diagnosis of colorectal cancer. Clin. Cancer Res. 2017, 23, 2061–2070. [Google Scholar] [CrossRef]
  102. Huipeng, W.; Lifeng, G.; Chuang, G.; Jiaying, Z.; Yuankun, C. The Differences in Colonic Mucosal Microbiota between Normal Individual and Colon Cancer Patients by Polymerase Chain Reaction-denaturing Gradient Gel Electrophoresis. J. Clin. Gastroenterol. 2014, 48, 138–144. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  103. Nugent, J.L.; McCoy, A.N.; Addamo, C.J.; Jia, W.; Sandler, R.S.; Keku, T.O. Altered Tissue Metabolites Correlate with Microbial Dysbiosis in Colorectal Adenomas. J. Proteome Res. 2014, 13, 1921–1929. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  104. Hale, V.L.; Chen, J.; Johnson, S.; Harrington, S.C.; Yab, T.C.; Smyrk, T.C.; Nelson, H.; Boardman, L.A.; Druliner, B.R.; Levin, T.R.; et al. Shifts in the Fecal Microbiota Associated with Adenomatous Polyps. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2017, 26, 85–94. [Google Scholar] [CrossRef]
  105. Hibberd, A.A.; Lyra, A.; Ouwehand, A.C.; Rolny, P.; Lindegren, H.; Cedgård, L.; Wettergren, Y. Intestinal microbiota is altered in patients with colon cancer and modified by probiotic intervention. BMJ Open Gastroenterol. 2017, 4, e000145. [Google Scholar] [CrossRef]
  106. Yazici, C.; Wolf, P.G.; Kim, H.; Cross, T.W.L.; Vermillion, K.; Carroll, T.; Augustus, G.J.; Mutlu, E.; Tussing-Humphreys, L.; Braunschweig, C.; et al. Race-dependent association of sulfidogenic bacteria with colorectal cancer. Gut 2017, 66, 1983–1994. [Google Scholar] [CrossRef]
  107. Ai, L.; Tian, H.; Chen, Z.; Chen, H.; Xu, J.; Fang, J.Y. Systematic evaluation of supervised classifiers for fecal microbiota-based prediction of colorectal cancer. Oncotarget 2017, 8, 9546–9556. [Google Scholar] [CrossRef]
  108. Dejea, C.M.; Wick, E.C.; Hechenbleikner, E.M.; White, J.R.; Welch, J.L.M.; Rossetti, B.J.; Peterson, S.N.; Snesrud, E.C.; Borisy, G.G.; Lazarev, M. Microbiota organization is a distinct feature of proximal colorectal cancers. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 18321–18326. [Google Scholar] [CrossRef]
  109. Zhang, Y.; Yu, X.; Yu, E.; Wang, N.; Cai, Q.; Shuai, Q.; Yan, F.; Jiang, L.; Wang, H.; Liu, J.; et al. Changes in gut microbiota and plasma inflammatory factors across the stages of colorectal tumorigenesis: A case-control study. BMC Microbiol. 2018, 18, 92. [Google Scholar] [CrossRef]
  110. Scanlan, P.D.; Shanahan, F.; Clune, Y.; Collins, J.K.; O’Sullivan, G.C.; O’Riordan, M.; Holmes, E.; Wang, Y.; Marchesi, J.R. Culture-independent analysis of the gut microbiota in colorectal cancer and polyposis. Environ. Microbiol. 2008, 10, 789–798. [Google Scholar] [CrossRef]
  111. Fukugaiti, M.H.; Ignacio, A.; Fernandes, M.R.; Ribeiro, U.; Nakano, V.; Avila-Campos, M.J. High occurrence of Fusobacterium nucleatum and Clostridium difficile in the intestinal microbiota of colorectal carcinoma patients. Braz. J. Microbiol. 2015, 46, 1135–1140. [Google Scholar] [CrossRef]
  112. Ohigashi, S.; Sudo, K.; Kobayashi, D.; Takahashi, O.; Takahashi, T.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Onodera, H. Changes of the Intestinal Microbiota, Short Chain Fatty Acids, and Fecal pH in Patients with Colorectal Cancer. Dig. Dis. Sci. 2013, 58, 1717–1726. [Google Scholar] [CrossRef]
  113. Xie, Y.H.; Gao, Q.Y.; Cai, G.X.; Sun, X.M.; Zou, T.H.; Chen, H.M.; Yu, S.Y.; Qiu, Y.W.; Gu, W.Q.; Chen, X.Y.; et al. Fecal Clostridium symbiosum for Noninvasive Detection of Early and Advanced Colorectal Cancer: Test and Validation Studies. EBioMedicine 2017, 25, 32–40. [Google Scholar] [CrossRef]
  114. Shen, X.J.; Rawls, J.F.; Randall, T.A.; Burcal, L.; Mpande, C.N.; Jenkins, N.; Jovov, B.; Abdo, Z.; Sandler, R.S.; Keku, T.O. Molecular characterization of mucosal adherent bacteria and associations with colorectal adenomas. Gut Microbes 2010, 1, 138–147. [Google Scholar] [CrossRef]
  115. Chen, H.M.; Yu, Y.N.; Wang, J.L.; Lin, Y.W.; Kong, X.; Yang, C.Q.; Yang, L.; Liu, Z.J.; Yuan, Y.Z.; Liu, F.; et al. Decreased dietary fiber intake and structural alteration of gut microbiota in patients with advanced colorectal adenoma. Am. J. Clin. Nutr. 2013, 97, 1044–1052. [Google Scholar] [CrossRef]
  116. Mori, G.; Rampelli, S.; Orena, B.S.; Rengucci, C.; De Maio, G.; Barbieri, G.; Passardi, A.; Gardini, A.C.; Frassineti, G.L.; Gaiarsa, S.; et al. Shifts of Faecal Microbiota During Sporadic Colorectal Carcinogenesis. Sci. Rep. 2018, 8, 10329. [Google Scholar] [CrossRef]
  117. Goedert, J.J.; Gong, Y.; Hua, X.; Zhong, H.; He, Y.; Peng, P.; Yu, G.; Wang, W.; Ravel, J.; Shi, J.; et al. Fecal Microbiota Characteristics of Patients with Colorectal Adenoma Detected by Screening: A Population-based Study. EBioMedicine 2015, 2, 597–603. [Google Scholar] [CrossRef]
  118. Yoon, H.; Kim, N.; Park, J.H.; Kim, Y.S.; Lee, J.; Kim, H.W.; Choi, Y.J.; Shin, C.M.; Park, Y.S.; Lee, D.H.; et al. Comparisons of Gut Microbiota Among Healthy Control, Patients with Conventional Adenoma, Sessile Serrated Adenoma, and Colorectal Cancer. J. Cancer Prev. 2017, 22, 108–114. [Google Scholar] [CrossRef]
  119. Bonnet, M.; Buc, E.; Sauvanet, P.; Darcha, C.; Dubois, D.; Pereira, B.; Déchelotte, P.; Bonnet, R.; Pezet, D.; Darfeuille-Michaud, A. Colonization of the human gut by E. coli and colorectal cancer risk. Clin. Cancer Res. 2014, 20, 859–867. [Google Scholar] [CrossRef]
  120. Swidsinski, A.; Khilkin, M.; Kerjaschki, D.; Schreiber, S.; Ortner, M.; Weber, J.; Lochs, H. Association between intraepithelial Escherichia coli and colorectal cancer. Gastroenterology 1998, 115, 281–286. [Google Scholar] [CrossRef]
  121. Sze, M.A.; Baxter, N.T.; Ruffin, M.T.; Rogers, M.A.M.; Schloss, P.D. Normalization of the microbiota in patients after treatment for colonic lesions. Microbiome 2017, 5, 150. [Google Scholar] [CrossRef]
  122. Yu, J.; Feng, Q.; Wong, S.H.; Zhang, D.; Yi Liang, Q.; Qin, Y.; Tang, L.; Zhao, H.; Stenvang, J.; Li, Y. Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for colorectal cancer. Gut 2017, 66, 70–78. [Google Scholar] [CrossRef]
  123. Deng, X.; Li, Z.; Li, G.; Li, B.; Jin, X.; Lv, G. Comparison of microbiota in patients treated by surgery or chemotherapy by 16S rRNA sequencing reveals potential biomarkers for colorectal cancer therapy. Front. Microbiol. 2018, 9, 1607. [Google Scholar] [CrossRef]
  124. Kostic, A.D.; Gevers, D.; Pedamallu, C.S.; Michaud, M.; Duke, F.; Earl, A.M.; Ojesina, A.I.; Jung, J.; Bass, A.J.; Tabernero, J. Genomic analysis identifies association of Fusobacterium with colorectal carcinoma. Genome Res. 2012, 22, 292–298. [Google Scholar] [CrossRef]
  125. Zackular, J.P.; Rogers, M.A.M.; Ruffin, M.T.; Schloss, P.D. The Human Gut Microbiome as a Screening Tool for Colorectal Cancer. Cancer Prev. Res. 2014, 7, 1112–1121. [Google Scholar] [CrossRef]
  126. Flemer, B.; Warren, R.D.; Barrett, M.P.; Cisek, K.; Das, A.; Jeffery, I.B.; Hurley, E.; Micheal, O.R.; Shanahan, F.; Paul, W.T. The oral microbiota in colorectal cancer is distinctive and predictive. Gut 2018, 67, 1454–1463. [Google Scholar] [CrossRef]
  127. Baxter, N.T.; Ruffin, M.T.; Rogers, M.A.M.; Schloss, P.D. Microbiota-based model improves the sensitivity of fecal immunochemical test for detecting colonic lesions. Genome Med. 2016, 8, 37. [Google Scholar] [CrossRef]
  128. Amitay, E.L.; Werner, S.; Vital, M.; Pieper, D.H.; Höfler, D.; Gierse, I.-J.; Butt, J.; Balavarca, Y.; Cuk, K.; Brenner, H. Fusobacterium and colorectal cancer: Causal factor or passenger? Results from a large colorectal cancer screening study. Carcinogenesis 2017, 38, 781–788. [Google Scholar] [CrossRef]
  129. Russo, E.; Bacci, G.; Chiellini, C.; Fagorzi, C.; Niccolai, E.; Taddei, A.; Ricci, F.; Ringressi, M.N.; Borrelli, R.; Melli, F. Preliminary Comparison of Oral and Intestinal Human Microbiota in Patients with Colorectal Cancer: A Pilot Study. Front. Microbiol. 2018, 8, 2699. [Google Scholar] [CrossRef]
  130. Wong, S.H.; Kwong, T.N.; Chow, T.-C.; Luk, A.K.; Dai, R.Z.; Nakatsu, G.; Lam, T.Y.; Zhang, L.; Wu, J.C.; Chan, F.K. Quantitation of faecal Fusobacterium improves faecal immunochemical test in detecting advanced colorectal neoplasia. Gut 2017, 66, 1441–1448. [Google Scholar] [CrossRef]
  131. Eklöf, V.; Löfgren-Burström, A.; Zingmark, C.; Edin, S.; Larsson, P.; Karling, P.; Alexeyev, O.; Rutegård, J.; Wikberg, M.L.; Palmqvist, R. Cancer-associated fecal microbial markers in colorectal cancer detection. Int. J. Cancer 2017, 141, 2528–2536. [Google Scholar] [CrossRef]
  132. Flanagan, L.; Schmid, J.; Ebert, M.; Soucek, P.; Kunicka, T.; Liška, V.; Bruha, J.; Neary, P.; DeZeeuw, N.; Tommasino, M.; et al. Fusobacterium nucleatum associates with stages of colorectal neoplasia development, colorectal cancer and disease outcome. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2014, 33, 1381–1390. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  133. Repass, J.; Maherali, N.; Owen, K.; Reproducibility Project: Cancer, B.; Reproducibility Project Cancer, B. Registered report: Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma. eLife 2016, 5, e10012. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  134. Castellarin, M.; Warren, R.L.; Freeman, J.D.; Dreolini, L.; Krzywinski, M.; Strauss, J.; Barnes, R.; Watson, P.; Allen-Vercoe, E.; Moore, R.A. Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma. Genome Res. 2012, 22, 299–306. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  135. Tahara, T.; Yamamoto, E.; Suzuki, H.; Maruyama, R.; Chung, W.; Garriga, J.; Jelinek, J.; Yamano, H.-O.; Sugai, T.; An, B.; et al. Fusobacterium in colonic flora and molecular features of colorectal carcinoma. Cancer Res. 2014, 74, 1311–1318. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  136. Ito, M.; Kanno, S.; Nosho, K.; Sukawa, Y.; Mitsuhashi, K.; Kurihara, H.; Igarashi, H.; Takahashi, T.; Tachibana, M.; Takahashi, H. Association of Fusobacterium nucleatum with clinical and molecular features in colorectal serrated pathway. Int. J. Cancer 2015, 137, 1258–1268. [Google Scholar] [CrossRef]
  137. McCoy, A.N.; Araujo-Perez, F.; Azcárate-Peril, A.; Yeh, J.J.; Sandler, R.S.; Keku, T.O. Fusobacterium Is Associated with Colorectal Adenomas. PLoS ONE 2013, 8, e53653. [Google Scholar] [CrossRef]
  138. Suehiro, Y.; Sakai, K.; Nishioka, M.; Hashimoto, S.; Takami, T.; Higaki, S.; Shindo, Y.; Hazama, S.; Oka, M.; Nagano, H.; et al. Highly sensitive stool DNA testing of Fusobacterium nucleatum as a marker for detection of colorectal tumours in a Japanese population. Ann. Clin. Biochem. Int. J. Lab. Med. 2017, 54, 86–91. [Google Scholar] [CrossRef]
  139. Lu, Y.; Chen, J.; Zheng, J.; Hu, G.; Wang, J.; Huang, C.; Lou, L.; Wang, X.; Zeng, Y. Mucosal adherent bacterial dysbiosis in patients with colorectal adenomas. Sci. Rep.2016, 6, 26337. [Google Scholar] [CrossRef]
  140. Geng, J.; Song, Q.; Tang, X.; Liang, X.; Fan, H.; Peng, H.; Guo, Q.; Zhang, Z. Co-occurrence of driver and passenger bacteria in human colorectal cancer. Gut Pathog.2014, 6, 26. [Google Scholar] [CrossRef]
  141. Richard, M.L.; Liguori, G.; Lamas, B.; Brandi, G.; da Costa, G.; Hoffmann, T.W.; Pierluigi Di Simone, M.; Calabrese, C.; Poggioli, G.; Langella, P.; et al. Mucosa-associated microbiota dysbiosis in colitis associated cancer. Gut Microbes 2018, 9, 131–142. [Google Scholar] [CrossRef]
  142. Scanlan, P.D.; Shanahan, F.; Marchesi, J.R. Culture-independent analysis of desulfovibrios in the human distal colon of healthy, colorectal cancer and polypectomized individuals. FEMS Microbiol. Ecol. 2009, 69, 213–221. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  143. Lopez-Siles, M.; Martinez-Medina, M.; Surís-Valls, R.; Aldeguer, X.; Sabat-Mir, M.; Duncan, S.H.; Flint, H.J.; Garcia-Gil, L.J. Changes in the Abundance of Faecalibacterium prausnitzii Phylogroups I and II in the Intestinal Mucosa of Inflammatory Bowel Disease and Patients with Colorectal Cancer. Inflamm. Bowel Dis. 2016, 22, 28–41. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  144. Holscher, H.D. Dietary fiber and prebiotics and the gastrointestinal microbiota. Gut Microbes 2017, 8, 172–184. [Google Scholar] [CrossRef]
  145. Macfarlane, G.T.; Macfarlane, S. Fermentation in the human large intestine: Its physiologic consequences and the potential contribution of prebiotics. J. Clin. Gastroenterol. 2011, 45, S120–S127. [Google Scholar] [CrossRef]
  146. Lattimer, J.M.; Haub, M.D. Effects of Dietary Fiber and Its Components on Metabolic Health. Nutrients 2010, 2, 1266–1289. [Google Scholar] [CrossRef]
  147. Terry, P.; Giovannucci, E.; Michels, K.B.; Bergkvist, L.; Hansen, H.; Holmberg, L.; Wolk, A. Fruit, Vegetables, Dietary Fiber, and Risk of Colorectal Cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2001, 93, 525–533. [Google Scholar] [CrossRef]
  148. Flint, H.J.; Scott, K.P.; Louis, P.; Duncan, S.H. The role of the gut microbiota in nutrition and health. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 9, 577–589. [Google Scholar] [CrossRef]
  149. Bishehsari, F.; Engen, P.A.; Preite, N.Z.; Tuncil, Y.E.; Naqib, A.; Shaikh, M.; Rossi, M.; Wilber, S.; Green, S.J.; Hamaker, B.R.; et al. Dietary Fiber Treatment Corrects the Composition of Gut Microbiota, Promotes SCFA Production, and Suppresses Colon Carcinogenesis. Genes 2018, 9, 102. [Google Scholar] [CrossRef]
  150. Belcheva, A.; Irrazabal, T.; Martin, A. Gut microbial metabolism and colon cancer: Can manipulations of the microbiota be useful in the management of gastrointestinal health? BioEssays 2015, 37, 403–412. [Google Scholar] [CrossRef]
  151. Donohoe, D.R.; Collins, L.B.; Wali, A.; Bigler, R.; Sun, W.; Bultman, S.J. The Warburg Effect Dictates the Mechanism of Butyrate Mediated Histone Acetylation and Cell Proliferation. Mol. Cell 2012, 48, 612–626. [Google Scholar] [CrossRef]
  152. Cardona, F.; Andres-Lacueva, C.; Tulipani, S.; Tinahones, F.J.; Queipo-Ortuño, M.I. Benefits of polyphenols on gut microbiota and implications in human health. J. Nutr. Biochem. 2013, 24, 1415–1422. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  153. Windey, K.; De Preter, V.; Verbeke, K. Relevance of protein fermentation to gut health. Mol. Nutr. Food Res. 2012, 56, 184–196. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  154. Marchesi, J.R.; Adams, D.H.; Fava, F.; Hermes, G.D.; Hirschfield, G.M.; Hold, G.; Quraishi, M.N.; Kinross, J.; Smidt, H.; Tuohy, K.M. The gut microbiota and host health: A new clinical frontier. Gut 2016, 65, 330–339. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  155. Marquet, P.; Duncan, S.H.; Chassard, C.; Bernalier-Donadille, A.; Flint, H.J. Lactate has the potential to promote hydrogen sulphide formation in the human colon. FEMS Microbiol. Lett. 2009, 299, 128–134. [Google Scholar] [CrossRef]
  156. Carbonero, F.; Benefiel, A.C.; Gaskins, H.R. Contributions of the microbial hydrogen economy to colonic homeostasis. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 9, 504–518. [Google Scholar] [CrossRef]
  157. Louis, P.; Hold, G.L.; Flint, H.J. The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer. Nat. Rev. Genet. 2014, 12, 661–672. [Google Scholar] [CrossRef]
  158. Duncan, S.H.; Louis, P.; Flint, H.J. Lactate-Utilizing Bacteria, Isolated from Human Feces, That Produce Butyrate as a Major Fermentation Product. Appl. Environ. Microbiol. 2004, 70, 5810–5817. [Google Scholar] [CrossRef]
  159. Di Martino, M.L.; Campilongo, R.; Casalino, M.; Micheli, G.; Colonna, B.; Prosseda, G. Polyamines: Emerging players in bacteria–host interactions. Int. J. Med. Microbiol. 2013, 303, 484–491. [Google Scholar] [CrossRef]
  160. Ramos, S. Cancer chemoprevention and chemotherapy: Dietary polyphenols and signalling pathways. Mol. Nutr. Food Res. 2008, 52, 507–526. [Google Scholar] [CrossRef]
  161. Arthur, J.C.; Jobin, C. The struggle within: Microbial influences on colorectal cancer. Inflamm. Bowel Dis. 2010, 17, 396–409. [Google Scholar] [CrossRef]
  162. Kahouli, I.; Tomaro-Duchesneau, C.; Prakash, S. Probiotics in colorectal cancer (CRC) with emphasis on mechanisms of action and current perspectives. J. Med. Microbiol.2013, 62, 1107–1123. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  163. Ou, J.; Delany, J.P.; Zhang, M.; Sharma, S.; O’Keefe, S.J.D. Association Between Low Colonic Short-Chain Fatty Acids and High Bile Acids in High Colon Cancer Risk Populations. Nutr. Cancer 2012, 64, 34–40. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  164. Lee, K.A.; Kim, B.; Bhin, J.; Kim, D.H.; You, H.; Kim, E.K.; Kim, S.H.; Ryu, J.H.; Hwang, D.; Lee, W.J. Bacterial Uracil Modulates Drosophila DUOX-Dependent Gut Immunity via Hedgehog-Induced Signaling Endosomes. Cell Host Microbe 2015, 17, 191–204. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  165. Xu, R.; Wang, Q.; Li, L. A genome-wide systems analysis reveals strong link between colorectal cancer and trimethylamine N-oxide (TMAO), a gut microbial metabolite of dietary meat and fat. BMC Genom. 2015, 16, S4. [Google Scholar] [CrossRef]
  166. Homann, N. Alcohol and upper gastrointestinal tract cancer: The role of local acetaldehyde production. Addict. Biol. 2001, 6, 309–323. [Google Scholar] [CrossRef]
  167. Sieber, J.R.; McInerney, M.J.; Gunsalus, R.P. Genomic Insights into Syntrophy: The Paradigm for Anaerobic Metabolic Cooperation. Annu. Rev. Microbiol. 2012, 66, 429–452. [Google Scholar] [CrossRef]
  168. Baughn, A.D.; Malamy, M.H. The strict anaerobe Bacteroides fragilis grows in and benefits from nanomolar concentrations of oxygen. Nature 2004, 427, 441–444. [Google Scholar] [CrossRef]
  169. Khan, M.T.; Duncan, S.H.; Stams, A.J.M.; Van Dijl, J.M.; Flint, H.J.; Harmsen, H.J.M. The gut anaerobe Faecalibacterium prausnitzii uses an extracellular electron shuttle to grow at oxic–anoxic interphases. ISME J. 2012, 6, 1578–1585. [Google Scholar] [CrossRef]
  170. D’Souza, G.; Shitut, S.; Preussger, D.; Yousif, G.; Waschina, S.; Kost, C. Ecology and evolution of metabolic cross-feeding interactions in bacteria. Nat. Prod. Rep. 2018, 35, 455–488. [Google Scholar] [CrossRef]
  171. Goedert, J.J.; Sampson, J.N.; Moore, S.C.; Xiao, Q.; Xiong, X.; Hayes, R.B.; Ahn, J.; Shi, J.; Sinha, R. Fecal metabolomics: Assay performance and association with colorectal cancer. Carcinogenesis 2014, 35, 2089–2096. [Google Scholar] [CrossRef]
  172. Wang, X.; Wang, J.; Rao, B.; Deng, L. Gut flora profiling and fecal metabolite composition of colorectal cancer patients and healthy individuals. Exp. Ther. Med. 2017, 13, 2848–2854. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  173. Lin, Y.; Ma, C.; Liu, C.; Wang, Z.; Yang, J.; Liu, X.; Shen, Z.; Wu, R. NMR-based fecal metabolomics fingerprinting as predictors of earlier diagnosis in patients with colorectal cancer. Oncotarget 2016, 7, 29454–29464. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  174. Ni, Y.; Xie, G.; Jia, W. Metabonomics of Human Colorectal Cancer: New Approaches for Early Diagnosis and Biomarker Discovery. J. Proteome Res. 2014, 13, 3857–3870. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  175. Monleon, D.; Morales, J.M.; Barrasa, A.; López, J.A.; Vázquez, C.; Celda, B. Metabolite profiling of fecal water extracts from human colorectal cancer. NMR BioMed 2009, 22, 342–348. [Google Scholar] [CrossRef]
  176. De Monerri, N.C.S.; Kim, K.J.T.A. Pathogens hijack the epigenome: A new twist on host-pathogen interactions. Am. J. Pathol. 2014, 184, 897–911. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  177. Hullar, M.A.J.; Fu, B.C. Diet, the Gut Microbiome, and Epigenetics. Cancer J. 2014, 20, 170–175. [Google Scholar] [CrossRef]
  178. Bultman, S.J. Interplay between diet, gut microbiota, epigenetic events, and colorectal cancer. Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61, 1500902. [Google Scholar] [CrossRef]
  179. Tetro, J.; Allen-Vercoe, E. The Human Microbiome Handbook; DEStech Publications, Inc.: Lancaster, PA, USA, 2016. [Google Scholar]
  180. Lightfoot, Y.L.; Yang, T.; Sahay, B.; Mohamadzadeh, M. Targeting aberrant colon cancer-specific DNA methylation with lipoteichoic acid-deficient Lactobacillus acidophilus. Gut Microbes 2013, 4, 84–88. [Google Scholar] [CrossRef]
  181. Demehri, F.R.; Frykman, P.K.; Cheng, Z.; Ruan, C.; Wester, T.; Nordenskjöld, A.; Kawaguchi, A.; Hui, T.T.; Granström, A.L.; Funari, V.J.J. Altered fecal short chain fatty acid composition in children with a history of Hirschsprung-associated enterocolitis. J. Pediatr. Surg. 2016, 51, 81–86. [Google Scholar] [CrossRef]
  182. Mima, K.; Nishihara, R.; Qian, Z.R.; Cao, Y.; Sukawa, Y.; Nowak, J.A.; Yang, J.; Dou, R.; Masugi, Y.; Song, M.J.G. Fusobacterium nucleatum in colorectal carcinoma tissue and patient prognosis. Gut 2016, 65, 1973–1980. [Google Scholar] [CrossRef]
  183. Fraga, M.F.; Ballestar, E.; Villar-Garea, A.; Boix-Chornet, M.; Espada, J.; Schotta, G.; Bonaldi, T.; Haydon, C.; Ropero, S.; Petrie, K.; et al. Loss of acetylation at Lys16 and trimethylation at Lys20 of histone H4 is a common hallmark of human cancer. Nat. Genet.2005, 37, 391–400. [Google Scholar] [CrossRef]
  184. Akhtar-Zaidi, B.; Cowper-Sal·lari, R.; Corradin, O.; Saiakhova, A.; Bartels, C.F.; Balasubramanian, D.; Myeroff, L.; Lutterbaugh, J.; Jarrar, A.; Kalady, M.F.; et al. Epigenomic enhancer profiling defines a signature of colon cancer. Science 2012, 336, 736–739. [Google Scholar] [CrossRef]
  185. Benard, A.; Goossens-Beumer, I.J.; Van Hoesel, A.Q.; De Graaf, W.; Horati, H.; Putter, H.; Zeestraten, E.C.; Van De Velde, C.J.; Kuppen, P.J. Histone trimethylation at H3K4, H3K9 and H4K20 correlates with patient survival and tumor recurrence in early-stage colon cancer. BMC Cancer 2014, 14, 531. [Google Scholar] [CrossRef]
  186. Ye, X.; Wang, R.; Bhattacharya, R.; Boulbes, D.R.; Fan, F.; Xia, L.; Adoni, H.; Ajami, N.J.; Wong, M.C.; Smith, D.P.; et al. Fusobacterium Nucleatum Subspecies Animalis Influences Proinflammatory Cytokine Expression and Monocyte Activation in Human Colorectal Tumors. Cancer Prev. Res. 2017, 10, 398–409. [Google Scholar] [CrossRef]
  187. Yu, T.; Guo, F.; Yu, Y.; Sun, T.; Ma, D.; Han, J.; Qian, Y.; Kryczek, I.; Sun, D.; Nagarsheth, N.; et al. Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy. Cell 2017, 170, 548–563.e16. [Google Scholar] [CrossRef]
  188. Mirchev, M.; Kahl, P.; Friedrichs, N.; Kotzev, I.; Buettner, R. DNA Methylation in Patients with Colorectal Cancer—Correlation with Some Clinical and Morphological Features and with Local Tumour Invasion. Folia Med. 2010, 52, 22–30. [Google Scholar] [CrossRef]
  189. Fan, X.Y.; Hu, X.L.; Han, T.M.; Wang, N.N.; Zhu, Y.M.; Hu, W.; Ma, Z.H.; Zhang, C.J.; Xu, X.; Ye, Z.Y.; et al. Association between RUNX3 promoter methylation and gastric cancer: A meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2011, 11, 92. [Google Scholar] [CrossRef]
  190. Farhana, L.; Banerjee, H.N.; Verma, M.; Majumdar, A.P.N. Role of Microbiome in Carcinogenesis Process and Epigenetic Regulation of Colorectal Cancer. In Advanced Structural Safety Studies; Springer: Berlin/Heidelberg, Germany, 2018; Volume 1856, pp. 35–55. [Google Scholar]
  191. Sharma, S.; Kelly, T.K.; Jones, P.A. Epigenetics in cancer. Carcinogenesis 2010, 31, 27–36. [Google Scholar] [CrossRef]
  192. Wen, X.Z.; Akiyama, Y.; Pan, K.F.; Liu, Z.J.; Lu, Z.M.; Zhou, J.; Gu, L.K.; Dong, C.X.; Zhu, B.D.; Ji, J.F.; et al. Methylation of GATA-4 and GATA-5 and development of sporadic gastric carcinomas. World J. Gastroenterol. 2010, 16, 1201–1208. [Google Scholar] [CrossRef]
  193. Fabbri, M.J. TLRs as miRNA receptors. Cancer Res. 2012, 72, 6333–6337. [Google Scholar] [CrossRef]
  194. Tanaka, T.; Tanaka, M.; Tanaka, T.; Ishigamori, R.J.I. Biomarkers for colorectal cancer. Int. J. Mol. Sci. 2010, 11, 3209–3225. [Google Scholar] [CrossRef]
  195. Kong, Y.W.; Ferland-McCollough, D.; Jackson, T.J.; Bushell, M.J. microRNAs in cancer management. Lancet Oncol. 2012, 13, e249–e258. [Google Scholar] [CrossRef]
  196. Wu, C.W.; Dong, Y.J.; Liang, Q.Y.; He, X.Q.; Ng, S.S.M.; Chan, F.K.L.; Sung, J.J.Y.; Yu, J. MicroRNA-18a Attenuates DNA Damage Repair through Suppressing the Expression of Ataxia Telangiectasia Mutated in Colorectal Cancer. PLoS ONE 2013, 8, e57036. [Google Scholar] [CrossRef]
  197. Hu, S.; Liu, L.; Chang, E.B.; Wang, J.-Y.; Raufman, J.-P. Butyrate inhibits pro-proliferative miR-92a by diminishing c-Myc-induced miR-17-92a cluster transcription in human colon cancer cells. Mol. Cancer 2015, 14, 1221. [Google Scholar] [CrossRef]
  198. Bardhan, K.; Liu, K. Epigenetics and Colorectal Cancer Pathogenesis. Cancers 2013, 5, 676–713. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  199. Yuan, C.; Burns, M.B.; Subramanian, S.; Blekhman, R. Interaction between host MicroRNAs and the gut microbiota in colorectal cancer. MSystems 2018, 3, e00205-17. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. БИФИДОБАКТЕРИИ
  9. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  10. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  11. СИНБИОТИКИ
  12. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  13. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  14. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  15. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  16. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  17. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  18. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  19. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  20. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  21. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  22. ДИСБАКТЕРИОЗ
  23. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  24. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  25. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  26. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  27. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  28. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  29. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  30. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  31. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  32. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  33. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  34. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  35. НОВОСТИ