Кишечный микробиом с точки зрения токсикологии

Токсичность кишечного микробиома

Токсичность кишечного микробиома: связь окружающей среды и заболеваний, связанных с кишечным микробиомом

Резюме: Микробиом кишечника человека может быть легко нарушен при воздействии целого ряда токсичных агентов окружающей среды. Экологически индуцированные возмущения в микробиоме кишечника тесно связаны с риском развития заболеваний человека. Функциональные изменения микробиома кишечника, которые могут отрицательно влиять на здоровье человека, являются все более ценным механизмом, с помощью которого химические вещества окружающей среды оказывают свое токсическое действие. В этом обзоре мы определяем функциональное повреждение, вызванное воздействием окружающей среды в микробиоме кишечника, как токсичность микробиома кишечника. Установление токсичности микробиома кишечника связывает токсическое воздействие различных агентов окружающей среды и связанных с микробиотой заболеваний, что требует более комплексной оценки токсичности с расширенным рассмотрением токсичности кишечного микробиома.

---

НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОМ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ТОКСИКОЛОГИИ

  

Примечание редактора: Новый дополнительный взгляд на кишечный микробиом с точки зрения токсикологии продиктован стремительным развитием науки, а также  "омических" направлений в исследованиях живых клеток, таких как метагеномика, метаболомика, метатранскриптомика и метапротеомика. Данный обзор является, пожалуй, оним из первых, где затрагивается тема т.н. токсичности кишечной микробиоты в совокупности с факторами окружающей среды и здоровьем человека.

---

1. Вступление

Микробиому кишечника человека, включая микроорганизмы, их геномы и окружающую среду в кишечнике, за последнее десятилетие было уделено беспрецедентное внимание [1]. Все больше данных свидетельствует о том, что метаболическая активность микробиома кишечника глубоко переплетена со здоровьем и болезнями человека [2]. Хорошо известен ряд важных функций, выполняемых микробиомом кишечника, включая переваривание полисахаридов, биосинтез витаминов и питательных веществ, устойчивость к колонизации и модуляцию иммунной системы [3,4,5]. Кроме того, влияние микробиома кишечника на метаболизм и физиологию хозяина распространяется за пределы кишечника на отдаленные органы, такие как печень, мышцы и мозг [2,6]. Благодаря своей решающей роли в приспособленности человека микробиом кишечника в настоящее время рассматривается как новый орган в организме человека [7,8,9]. Совершенно очевидно, что микробиом кишечника функционирует должным образом при условии поддержания нормального микробного гомеостаза кишечника [2]. Однако на Конституцию и функциональность микробиома кишечника могут легко влиять различные внутренние и внешние факторы [10]. Например, воздействие различных ксенобиотиков приводит к функциональным нарушениям в микробиоме кишечника [11,12,13,14,15]. Все больше исследований показывают, что эти экологически индуцированные возмущения потенциально связаны с повышенным риском развития заболеваний [2,16]. Неблагоприятные последствия для здоровья, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), ожирение, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени, колоректальный рак и неврологические расстройства, могут быть, по крайней мере частично, связаны с нежелательными функциональными изменениями в микробиоме кишечника [17,18,19,20,21,22,23].

Некоторые экологические токсины могут вызывать повреждение и дисфункцию печени, что называется печеночной токсичностью. Воздействие этих токсинов изменяет морфологию и функциональные возможности печени, что приводит к развитию заболеваний печени. Точно так же воздействие некоторых химических веществ окружающей среды вызывает структурные различия и функциональные изменения в микробиоме кишечника, что, вероятно, приводит к ряду неблагоприятных последствий для здоровья. Например, воздействие мышьяка может нарушить состав и метаболиты микробиома кишечника мыши, что потенциально способствует его токсичности [12]. Учитывая все более общепризнанную роль кишечного микробиома в здоровье человека в сочетании с его восприимчивостью к воздействию окружающей среды, важно определить токсичность кишечного микробиома. Поскольку микробиом кишечника по своей значимости рассматривается как новый орган человека, мы соответственно определяем экологически обусловленное функциональное повреждение в микробиоме кишечника как токсичность микробиома кишечника. Развитие заболеваний, связанных с кишечной микробиотой, может быть обобщено как факторы окружающей среды, приводящие к вредным изменениям в микробиоме кишечника, которые отрицательно влияют на здоровье человека через взаимодействие хозяина и кишечной микробиоты. Другими словами, токсичность микробиома кишечника, вызванная воздействием окружающей среды, способствует неблагоприятным исходам, связанным с кишечной микробиотой. Включив токсичность кишечного микробиома в семейство токсичности органов, мы теперь можем обсуждать взаимосвязь между окружающей средой и болезнями, связанными с кишечной микробиотой, в контексте токсикологии (Рис.1).

Рисунок 1. Потенциальный новый член семейства токсичности органов: токсичность микробиома кишечника. Токсичность органов, включая мозг, печень и почки, хорошо определена и признана. Аналогичным образом, обсуждение токсичности кишечного микробиома охватывает воздействие окружающей среды (причины), взаимодействие между токсичностью кишечного микробиома и болезнями человека (механизмы заболеваний, связанных с кишечной микробиотой), биомаркер и оценку (диагностику), а также модуляцию (лечение).

---

Воздействие окружающей среды является значимым фактором риска развития ряда заболеваний человека, перекрывающих те заболевания, которые связаны с микробиомом кишечника [24,25,26]. Таким образом, токсичность микробиома кишечника может быть недостающим звеном между воздействием окружающей среды и связанными с микробиомом заболеваниями человека. Кроме того, существующая система тестирования токсичности не включает в себя токсические конечные точки, касающиеся воздействия химических веществ окружающей среды на микробиом кишечника [27,28]. Учитывая потенциальное участие микробиома кишечника в развитии заболеваний человека, крайне важно интегрировать токсичность микробиома кишечника в оценку токсичности воздействия окружающей среды. Таким образом, установление токсичности микробиома кишечника может дать представление о механистической основе, лежащей в основе токсичности химических веществ окружающей среды, что требует более комплексной оценки риска с интеграцией токсичности микробиома кишечника. Кроме того, экологически обусловленные изменения в микробиоме кишечника не всегда являются неблагоприятными. Под функциональными повреждениями мы понимаем, в частности, те, которые потенциально способствуют неблагоприятным последствиям для здоровья, например, выработку провоспалительных метаболитов. С введением понятия "токсичность микробиома кишечника" мы выделяем недооцененные механизмы, с помощью которых факторы окружающей среды приводят к возникновению или обострению заболеваний, нарушая функции микробиома кишечника.

В этом обзоре мы тщательно определяем токсичность кишечного микробиома как экологически обусловленное функциональное повреждение кишечного микробиома. Функциональное повреждение может включать изменения в бактериальных метаболитах, потерю бактериального разнообразия или воздействие на энергетический метаболизм и баланс. Мы сосредотачиваемся на недавних исследованиях в поддержку установления токсичности микробиома кишечника и соответственно обсуждаем воздействие окружающей среды, метаболические взаимодействия при болезнях человека, биомаркеры и оценку, а также модуляцию (Рис. 1). В частности, мы рассматриваем недавние исследования, демонстрирующие функциональное возмущение в микробиоме кишечника, вызванное различными ксенобиотиками, такими как антибиотики, тяжелые металлы, пестициды и искусственные подсластители. Эти функциональные изменения включают, но не ограничиваются ими, изменения в бактериальной продукции метаболитов, потерю разнообразия в бактериальном сообществе и вмешательство в энергетический обмен, которые в дальнейшем связаны с развитием заболеваний, связанных с кишечной микробиотой. Кроме того, изменения микробиома, включая композиционные и функциональные изменения, могут служить биомаркерами токсичности микробиома кишечника. Кроме того, мы кратко обобщаем современные подходы к оценке токсичности микробиома кишечника, а также эффективной модуляции микробиома кишечника.

2. Воздействие окружающей среды

Тот факт, что ряд ксенобиотиков может вызывать токсичность микробиома кишечника, говорит о недооценке токсического действия конкретных химических веществ. С одной стороны, индукция токсичности микробиома кишечника может рассматриваться как потенциальный новый механизм, с помощью которого известные токсичные химические вещества (например, тяжелые металлы, пестициды) приводят к развитию или обострению заболеваний человека. С другой стороны, необходимо пересмотреть воздействие на здоровье и приемлемое ежедневное потребление (ADI) широко используемых химических веществ, таких как пищевые добавки, в контексте их вклада в токсичность микробиома кишечника. Воздействие ксенобиотиков на микробиом кишечника человека может быть прямым или косвенным. Микробиом кишечника человека кодирует более разнообразные метаболические ферменты, что значительно расширяет репертуар биохимических реакций в организме человека [29]. Некоторые химические вещества окружающей среды могут непосредственно воздействовать на кишечные бактерии, прерывая определенный метаболический путь или экспрессию генов, что приводит к различному давлению отбора, следовательно, формируя микробное сообщество кишечника из-за уникальности набора метаболических путей и генома, которыми обладают различные виды бактерий [29]. Таким образом, отбор устойчивых бактерий при определенном воздействии может привести к нарушению равновесия экосистемы кишечника. Кроме того, некоторые химические вещества окружающей среды могут косвенно влиять на микробиом кишечника через влияние на физиологию хозяина (например, слизистая оболочка кишечника [30]) и межклеточные коммуникации бактерий (например, определение кворума [31]). При этом механистическая основа, лежащая в основе микробного возмущения, вызванного специфическим химическим воздействием, остается неуловимой. Здесь мы выделяем репрезентативные ксенобиотики, такие как антибиотики, тяжелые металлы, пестициды и искусственные подсластители, которые вызывают токсичность микробиома кишечника со значительными функциональными изменениями.

2.1. Антибиотики / Лекарства

Общепризнано, что введение антибиотиков, особенно антибиотиков широкого спектра действия, оказывает серьезное воздействие на комменсальные бактерии. Как краткосрочное, так и долгосрочное лечение антибиотиками приводит к токсичности микробиома кишечника, хотя частичное выздоровление может наступить [32,33]. Во многих случаях воздействие антибиотиков на бактериальные сообщества приводит к потере разнообразия и дисбалансу состава [34]. Более того, антибиотики не только нарушают микробиом кишечника на композиционном уровне, но и существенно изменяют его функциональные профили. Например, в недавнем исследовании использовался мульти-омический подход для разрешения изменений, вызванных бета-лактамом в микробиоме кишечника человека [35]. Результаты показали, что лечение бета-лактамом вызывает как таксономические, так и функциональные изменения в микробиоме кишечника, сопровождающиеся изменениями на метагеномном, метатранскриптомном, метаметаболомном и метапротеомном уровнях. Воздействие антибиотиков на мышей было связано с такими заболеваниями, как ожирение и диабет [36,37]. Помимо антибиотиков, неантибиотические препараты также влияют на микробиом кишечника [38]. Например, метформин [39], нестероидные противовоспалительные препараты [40], ингибиторы протонной помпы [41] и атипичные антипсихотики [42], как сообщается, оказывают влияние на микробиом кишечника, хотя последствия для здоровья остаются недостаточно изученными. В самом последнем исследовании было протестировано 1200 продаваемых препаратов путем скрининга in vitro для изучения их влияния на микробиом кишечника [43]. Было обнаружено, что четверть препаратов, нацеленных на человека, в той или иной степени воздействуют на кишечные бактерии, что указывает на потенциальную способность лекарств вызывать токсичность кишечного микробиома.

2.2. Тяжелые металлы

Тяжелые металлы продолжают оставаться классом интенсивно изучаемых загрязнителей окружающей среды. Однако роль тяжелых металлов в токсичности кишечного микробиома все еще остается недооцененной. Фактически, кишечные бактерии играют важную роль в биотрансформации тяжелых металлов, что может способствовать или ослаблять их токсичность. Например, кишечные бактерии человека способны превращать неорганический мышьяк в менее токсичные органические соединения мышьяка [44], а деметилирование метилртути кишечными бактериями может генерировать более токсичную неорганическую ртуть [45]. Крысы, подвергшиеся воздействию тяжелых металлов, в том числе мышьяка, кадмия, кобальта, хрома и никеля, продемонстрировали значительные изменения в своем микробном составе кишечника [46]. Кроме того, функциональные профили в кишечном микробиоме могут быть нарушены тяжелыми металлами. Четыре недели воздействия мышьяка в питьевой воде (10 частей на миллион) вызывали значительно различные профили метаболитов в микробиоме кишечника мыши [12]. Аналогичным образом, 13 недель воздействия мышьяка дозой, соответствующей окружающей среде (100 частей на миллиард), также нарушали различные метаболические пути бактерий [47]. Индуцированная мышьяком токсичность кишечного микробиома дала новый взгляд на механизм токсичности мышьяка. Последующие исследования по оценке метаболизма мышьяка также показали, что на токсичность кишечного микробиома, вызванную мышьяком, могут влиять такие факторы, как генетика хозяина [48], пол [49] и бактериальная инфекция [50]. Кроме того, различные дозы мышьяка (10 частей на миллион и 100 частей на миллион) вызывали различные уровни возмущения в микробиоме кишечника мыши, что указывает на дозозависимые эффекты воздействия мышьяка, которые вместе с пороговыми значениями токсичности в ответ на вызванную мышьяком токсичность кишечного микробиома кишечника нуждаются в дальнейшем определении. Кроме того, воздействие марганца и свинца нарушает микробные функции кишечника мышей с нарушенными путями и метаболитами [51,52].

2.3. Пестициды

Чрезмерное использование пестицидов в сельском хозяйстве вызывает обеспокоенность по поводу их воздействия на здоровье. Аргумент, что определенные пестициды безопасны для человека, потому что их целевые пути даже не существуют в организме человека, не учитывает микробы в кишечнике [53]. Например, гербициды, такие как 2,4-дихлорфеноксиуксусная кислота (2,4-D), которые воздействуют на гормоны растений, могут воздействовать на кишечные бактерии, поскольку не только растения, но и бактерии могут синтезировать растительные гормоны [54]. Точно так же шикиматный путь, являющийся мишенью гербицида глифосата, обычно присутствует в кишечных бактериях человека [55,56]. У бактерий этот путь выполняет важную функцию, связывая метаболизм углеводов с биосинтезом фолатов и ароматических аминокислот. Несколько исследований показали связь между токсичностью микробиома кишечника и воздействием пестицидов. Например, фунгицид имазалил изменил состав микробиома кишечника у зебры и мышей [57,58]. Интересно, что недавнее исследование показало, что микробиом кишечника мыши был нарушен при 13-недельном воздействии диазинона  (4 частей / млн) [13]. Бактериальные гены и метаболиты, участвующие в синтезе нейротрансмиттеров, были значительно возмущены, что позволяет предположить, что индуцированная диазиноном токсичность микробиома кишечника с измененным бактериальным биосинтезом нейротрансмиттера может быть частично ответственна за нейротоксичность диазинона [59,60]. Кроме того, воздействие диазинона и малатиона влияет на чувствительность к кворуму кишечных бактерий, предоставляя доказательства того, что воздействие на бактериальные связи может быть одним из основных механизмов микробных нарушений кишечника [61,62].

2.4. Искусственные подсластители

Пищевые добавки способствовали развитию современной пищевой промышленности. Обычно пищевые добавки (например, искусственные подсластители, эмульгаторы, консерванты) добавляют в пищевые продукты с утвержденным безопасным количеством. Тем не менее, при определении соответствующих стандартов токсичность кишечного микробиома не учитывалась. Многие искусственные подсластители считаются безопасными, поскольку они плохо усваиваются организмом человека [29]. Однако кишечные бактерии активно участвуют в биотрансформации. Например, цикламат, который в настоящее время запрещен в США, может метаболизироваться кишечными бактериями в циклогексиламин, который является канцерогенным [63]. Искусственные подсластители стевиозид и ксилит также могут метаболизироваться кишечными бактериями [64,65]. Несколько исследований показали, что некоторые искусственные подсластители и эмульгаторы способны вызывать токсичность кишечного микробиома с потенциальными последствиями для здоровья кишечной микробиоты. Например, в изящно проведенном исследовании Суэца и его коллег потребление сахарина индуцировало как композиционные, так и функциональные изменения в микробиоме кишечника мышей, которые могли быть вовлечены в развитие непереносимости глюкозы [66]. В другом исследовании сообщалось о сходных результатах с повышением уровня воспаления в дополнение к кишечным микробным возмущениям, индуцируемым сахарином у мышей [15]. Кроме того, искусственные подсластители ацесульфам калия [61], сукралоза [67], аспартам [68] и неотам [69] также могут нарушать бактериальные метаболиты в сочетании с последствиями для здоровья, включая ожирение и воспаление. Кроме того, другое исследование показало, что два широко используемых эмульгатора изменяют микробный состав кишечника мыши вместе с повышенным уровнем воспаления [70].

2.5. Другие

Приведенное выше обсуждение не является исчерпывающим. Более подробную информацию можно было бы найти в недавних обзорах, касающихся взаимосвязи между ксенобиотиками и микробиомом кишечника [11,29,71]. В настоящем обзоре мы акцентируем внимание на функциональных изменениях микробиома кишечника, вызванных воздействием окружающей среды, поэтому были включены исследования, документирующие не только композиционные сдвиги после воздействия, но и функциональные изменения, проявляющиеся функциональной метагеномикой и метаболомикой. Быстро растущий список ксенобиотиков связан с токсичностью микробиома кишечника. Некоторые из них обычно присутствуют в нашей повседневной жизни; типичным примером является антибактериальное и противогрибковое средство триклозан. Неоднократно сообщалось, что триклозан индуцирует изменения в микробиоме кишечника с использованием нескольких животных моделей [14,72,73,74]. Однако влияние триклозана на микробиом кишечника человека остается спорным [75]. Кроме того, воздействие никотина (основного токсичного компонента табачного дыма) также нарушало микробиом кишечника, влияя на бактериальную продукцию нейромедиаторов у мышей [76]. Такой большой спектр химических веществ, которые могут вызывать токсичность микробиома кишечника, подтверждает необходимость рассмотрения токсичности микробиома кишечника в отношении оценки токсичности агентов окружающей среды.

3. Взаимосвязь между токсичностью микробиома кишечника и болезнями человека

Взаимовыгодные отношения между кишечным микробиомом и хозяином строятся на предпосылке сохранения хорошо сбалансированной кишечной микробиоты [2]. Однако при поражении кишечной микробиомной токсичностью происходят функциональные изменения в кишечном микробиоме. Хотя эти изменения трудно распутать, изменения в микробных метаболитах, потеря разнообразия и нарушение энергетического метаболизма являются тремя основными типами микробных нарушений, которые могут неблагоприятно влиять на здоровье хозяина через множественные оси хозяин-микробиота, что потенциально может привести к увеличению риска заболеваний. Таким образом, токсичность кишечного микробиома является новой связью между окружающей средой и болезнями человека. Следует отметить, что не все изменения в микробиоме кишечника, связанные с воздействием окружающей среды, обязательно являются неблагоприятными. Тем не менее, важно установить роль кишечного микробиома в токсичности ряда токсических веществ окружающей среды, что в значительной степени недооценивается в химических исследованиях токсичности. В этой части мы обсудим связь между токсичностью кишечного микробиома и болезнями человека, предоставив некоторые механистические идеи относительно заболеваний, связанных с кишечными микробиомами, обусловленными окружающей средой.

3.1. Изменения в микробных метаболитах

Продукция функциональных метаболитов бактериями играет ключевую роль в здоровье и заболевании человека [4]. Токсичность кишечного микробиома имеет измененный профиль бактериальных метаболитов, который оказывает существенное влияние на метаболизм и физиологию хозяина. Во-первых, многочисленные бактериальные метаболиты действуют как сигнальные молекулы, связываясь с рецепторами и активируя различные сигнальные каскады. Связанные с патогеном молекулярные структуры (PAMP), включая липополисахарид (LPS) и пептидогликан, могут связываться с Toll-подобным рецептором 4 и нуклеотидсвязывающим доменом олигомеризации соответственно; оба из которых приводят к провоспалительным эффектам [77,78,79]. Классические метаболиты кишечных бактерий, короткоцепочечных жирные кислоты (SCFAs) и желчные кислоты также могут функционировать в качестве сигнальных молекул и связываться с клеточными рецепторами. В частности, SCFAs могут связываться с рецепторами, связанными с G-белком (GPCR), а желчные кислоты могут связываться с GPCR TGR5 и рецептором фарнезоида X ядерного рецептора (FXR) [80]. Активация сигнальных путей участвует в важных биологических функциях; Таким образом, кишечный микробиом может способствовать здоровью и болезням человека, регулируя метаболическую деятельность, участвующую в выработке SCFAs и желчных кислот. Например, SCFAs и желчные кислоты могут модулировать секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) путем связывания с GPR43 [81] и TGR5 [82], соответственно, что влияет на секрецию инсулина и гомеостаз глюкозы. Возмущение в этих бактериальных действиях может затронуть риск диабета. Кроме того, метаболиты триптофана, продуцируемые бактериями, такими как индол-3-пропионовая кислота и индол-3-уксусная кислота, регулируют кишечные иммунные клетки и барьерные функции посредством активации арилуглеводородного рецептора (AHR) и рецептора прегнана X (PXR) [83, 84,85]. Активация AHR участвует в воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) среди других заболеваний, и предполагается, что снижение бактериального метаболизма триптофана может способствовать ВЗК [85].

Во-вторых, некоторые бактериальные метаболиты тесно связаны с конкретными заболеваниями и фенотипами. Неопровержимым примером является связь триметиламин N-оксида (ТМАО) и сердечно-сосудистых заболеваний [19]. Кишечные бактерии могут преобразовывать пищевые компоненты холин и L-карнитин в триметиламин (ТМА), который в дальнейшем метаболизируется в ТМАО в печени. ТМАО, полученный из кишечного микробиома, тесно связан с риском сердечно-сосудистых заболеваний. Аналогично, продукты ферментации белка (например, N-нитрозосоединения, полиамины), полученные из кишечных бактерий, оказывают канцерогенное действие и способствуют развитию колоректального рака [21].

В-третьих, полученные из микробиома метаболиты играют роль в функциях мозга через ось кишка-мозг, многие из которых являются нейротрансмиттерами или их предшественниками (например, серотонин, гамма-аминомасляная кислота) [4]. Как упоминалось ранее, бактериальные метаболиты, являющиеся нейротрансмиттерами, были возмущены химическими веществами окружающей среды, такими как фосфорорганический диазинон и никотин, что может частично объяснить их нейротоксичность. Кроме того, микробиом кишечника является важным источником полезных витаминов и питательных веществ, поэтому снижение бактериальной продукции этих полезных метаболитов может быть вредным для здоровья человека [86]. Взятые вместе, эти примеры подтверждают, что токсичность микробиома кишечника может привести к заболеваниям через измененные профили метаболитов.

3.2. Потеря Разнообразия

Потеря разнообразия была связана со многими заболеваниями, связанными с микробиотой, такими как ВЗК [87,88], синдром раздраженного кишечника (СРК) [89], острая диарея [90] и болезнь, ассоциированная с Clostridiumdifficile (CDAD) [91]. Триллионы микроорганизмов, обитающих в кишечнике человека, образуют сложную микробную экосистему, которая глубоко переплетена с биологией человека [34]. Поэтому важно рассматривать микробиом кишечника с экологической точки зрения, хотя он и является чрезвычайно сложным из-за флуктуаций во времени и вариаций между особями [34]. Устойчивость - это степень возмущения, которое может выдержать экосистема, прежде чем она достигнет равновесия с другим состоянием [92]. Устойчивость кишечного микробиома имеет решающее значение для устойчивости колонизации к патогенам [34,93]. Видовое богатство и равномерность является ключом к устойчивости кишечного микробного сообщества. Кишечный микробиом с сообществами, богатыми видами, менее подвержен возмущению и стрессу, потому что разные виды специализируются на каждом потенциально ограничивающем ресурсе [94]. Кроме того, высокое видовое богатство позволяет альтернативным видам с аналогичными функциями заполнять нишу и сохранять разнообразие, когда первоначальный вид подвергается риску [95]. Разнообразие кишечной микробной экосистемы может быть нарушено факторами окружающей среды (например, антибиотиками), что делает ее менее устойчивой и более восприимчивой к проникновению патогенных микроорганизмов. Например, антибиотики могут вызывать изменения в микробиоме кишечника и метаболических особенностях, которые повышают его восприимчивость к инфекции Clostridium difficile [96]. Кроме того, основной набор кишечных микробных видов среди людей не существует. Тем не менее, функциональный ядро ​​микробиома имеет общие функциональные профили генов [97]. Поддержание функционального ядра микробиома кишечника необходимо, потому что нормальное функционирование человеческой биологии частично зависит от основных функций, выполняемых кишечным микробиомом. Однако воздействие токсичных химических веществ окружающей среды, возможно, снижает богатство видов и разнообразие кишечного микробиома, что приводит к потенциальной дисфункции.

3.3. Вмешательство в энергетический обмен.

Накопленные данные свидетельствуют о том, что микробиом кишечника играет решающую роль в энергетическом обмене. Люди не могут деградировать большинство растительных полисахаридов, которые вместо этого могут быть использованы кишечными бактериями, производя SCFAs, которые являются важными энергетическими субстратами [80]. Прямым доказательством, подтверждающим роль кишечного микробиома в энергетическом балансе, является то, что у безмикробных крыс снижен кишечный уровень SFCAs и удвоена экскреция калорий с мочой и калом [98,99]. Предполагается, что способность к энергетическому сбору микробиома кишечника коррелирует с его микробным составом [100], а именно с соотношением двух основных типов - Firmicutes и Bacteroidetes. Кроме того, в кишечном микробиоме тучных мышей были обнаружены обогащенные гены, кодирующие ферменты, важные для начальных стадий сложного углеводного обмена [101]. Исследования показали, что энергетический баланс и масса тела хозяина связаны с типами микробиома кишечника. Например, безмикробные мыши с трансплантацией фекальной микробиоты от тучных мышей набрали больше веса, чем от худых мышей [100]. Точно так же мыши с микробиотой от людей, страдающих Квашиоркором, формой недоедания, страдали тяжелой потерей веса [102]. Таким образом, вполне возможно, что токсичность микробиома кишечника препятствует добыче и сбору энергии, приводя к таким заболеваниям, как ожирение или недоедание.

4. Биомаркеры и оценка токсичности микробиома кишечника

Рутинный скрининг токсичности и оценка химических веществ окружающей среды не учитывают токсичность микробиома кишечника. В настоящее время не установлено ни одной токсической конечной точки, позволяющей сообщать об относительном токсическом воздействии определенных химических веществ на микробиом кишечника. Таким образом, крайне важно оценить функциональные изменения, вызванные различными химическими веществами окружающей среды или, по крайней мере, химическими веществами частого и длительного воздействия (например, искусственными подсластителями). Современные подходы к оценке токсичности микробиома кишечника в основном включают интеграцию моделей животных (например, мышей, крыс и животных без микробов) и инструментария meta-omics (мета-омики) [10]. Использование животных моделей позволяет нам имитировать прогресс токсичности микробиома кишечника при воздействии окружающей среды; инструментарий meta-omics включает секвенирование на основе генного профилирования и масс-спектрометрическое профилирование метаболитов. Мета-Омика включает в себя подходы, раскрывающие как композиционные уровни, так и функциональные уровни. Композиционное профилирование, то есть таксономическое профилирование, обеспечивает детализацию микробной Конституции и разнообразия. Однако знание только таксономической информации не обязательно приводит к точному пониманию функций микробиома из-за наличия функциональной избыточности в микробиоте [34]. В контексте токсичности микробиома кишечника мы должны подчеркнуть функциональные изменения, включая гены, мРНК, белки и метаболиты. Кроме того, гуманизированные гнотобиотические мыши с кишечной микробиотой, более похожей на человеческую, позволяют лучше понять взаимодействие между кишечным микробиомом человека и окружающей средой [103]. Использование безмикробных мышей и методов in vitro расширяет наблюдательные исследования до причинно-следственных связей [10]. Точная оценка токсичности микробиома кишечника обеспечивает знание того, как кишечные микробы реагируют на воздействие окружающей среды , предлагая понимание механистической основы химических индуцированных микробных возмущений и диагностических маркеров заболеваний, связанных с микробиотой.

Для диагностики токсичности микробиома кишечника необходимы специфические и эффективные биомаркеры. Микробиом кишечника и его функции будут меняться под различным давлением окружающей среды почти всегда, однако не все изменения обязательно являются неблагоприятными и приводят к неблагоприятным исходам. Поэтому крайне важно разработать стратегии выявления изменений, которые негативно влияют на здоровье человека. В настоящее время методы и подходы, используемые для оценки микробиома кишечника, как правило, находятся на метауровне; таким образом, точное определение специфических бактериальных генов или метаболитов, которые могут быть использованы для чувствительного указания на экологически индуцированную дисфункцию в микробиоме кишечника, является оправданным. Кроме того, следует отметить, что развитие биомаркеров может происходить в каждом конкретном случае. Различные ксенобиотики вызывали бы отчетливые изменения микробиома кишечника. Выяснение роли кишечного микробиома в токсичности определенных воздействий является предпосылкой развития биомаркеров токсичности кишечного микробиома.

Биомаркеры обычно используются в качестве основных конечных точек в фундаментальных и клинических исследованиях, связывающих воздействие окружающей среды с последствиями для здоровья [104]. Принимая во внимание токсичность кишечного микробиома, наше понимание биомаркеров должно включать функциональные изменения в микробиоме кишечника как критические индикаторы в прогрессии от воздействия заболеваний, связанных с микробиомом [105]. Функциональная роль кишечного микробиома в метаболизме и физиологии хозяина во многом определяется метаболическими профилями микробиома, особенно метаболическими путями и продуктами кишечных бактерий. Воздействие ряда ксенобиотиков может привести к нарушению профилей микробиома, что приведет к функциональным изменениям и токсичности кишечного микробиома. Углубленный анализ изменений в микробиомах при различных воздействиях на окружающую среду позволит получить представление о биомаркерах токсичности кишечного микробиома, вызванных конкретными химическими веществами в окружающей среде. При этом сохраняя хозяина в кадре, разработка и характеристика чувствительных и надежных биомаркеров токсичности микробиома кишечника может стимулировать новые достижения в области взаимодействия окружающей среды с микробиомом и связанных с микробиомом заболеваний.

Биомаркерами токсичности микробиома кишечника могут быть бактериальные виды, гены или метаболиты, даже комбинация нескольких этих маркеров. Сигнатурные изменения в микробиоме кишечника при воздействии определенного химического вещества могут быть использованы для указания на воздействие или эффекты воздействия специфических ксенобиотиков, что обеспечивает новый и потенциально менее инвазивный метод мониторинга состояния окружающей среды. Что еще более важно, если лежащие в основе механизмы химической токсичности включают возмущение микробиома кишечника специфическими функциональными изменениями, то эти изменения также могут быть использованы в качестве потенциальных биомаркеров экологически обусловленных состояний здоровья.

Недавние исследования задокументировали функциональные изменения микробиома кишечника при воздействии различных ксенобиотиков (табл.1) [12,13,14,15,47,51,52,61,62,66,67,68,69,70,76,106,107,108,109]. Последовательные изменения микробного профиля кишечника могут быть потенциальными биомаркерами токсичности микробиома кишечника, связанной со специфическими химическими воздействиями. Очерчивая изменяющиеся закономерности и траектории микробного состава, мы предлагаем набросок биомаркеров токсичности микробиома кишечника. Предполагается, что соотношение Firmicutes/Bacteroidetes указывает на способность сбора энергии в микробиоме кишечника, которая связана с ожирением хозяина [100]. Точно так же Enterobacteriaceae ассоциируется с воспалением кишечника [110]. Соотношение Firmicutes и Bacteroidetes, а также обилие Enterobacteriaceae в кишечнике могут быть легко изменены такими химическими веществами, как карбендазим [108] и аспартам [68]. Таким образом, такие таксономические характеристики могут служить биомаркерами токсичности микробиома кишечника, связанной с такими исходами для здоровья, как воспаление и ожирение. Кроме того, отличительные изменения в функциональных профилях, такие как ключевые метаболиты и метаболические пути, могут служить более релевантными биомаркерами, поскольку изменения в функциональных профилях непосредственно влияют на хозяина. Например, воздействие мышьяка нарушало профиль микробных метаболитов кишечника, особенно индолсодержащих метаболитов, метаболитов изофлавона и желчных кислот [12]. Изменения в этих функциональных метаболитах могут быть потенциальным новым механизмом токсичности мышьяка, и в частности, изменения этих метаболитов (например, желчных кислот и индолсодержащих соединений) могут быть использованы в качестве биомаркеров индуцированной мышьяком токсичности микробиома кишечника. Аналогично, потребление искусственных подсластителей связано с повышенным уровнем провоспалительных метаболитов и генов в кишечном микробиоме. Это может быть использовано в качестве биоиндикаторов токсичности кишечного микробиома, вызванной искусственными подсластителями, что в результате приводит к воспалению [15,67]. Кроме того, диазинон изменял бактериальные пути и метаболиты, участвующие в нейротрансмиттерах, в зависимости от пола, что указывает на то, что полученные из бактерий нейротрансмиттеры могут быть биомаркерами для исследования токсичности кишечного микробиома, возникающего из-за химических веществ, обладающих неврологической токсичностью [13]. Эффект, зависящий от пола, также указывает на индивидуальные вариации в биомаркерах токсичности кишечного микробиома в результате половых различий в кишечном микробиоме.

Таблица 1. Изменения микробиома, связанные со специфическим химическим воздействием, которые могут служить потенциальными биомаркерами токсичности кишечного микробиома.

Необходимо приложить больше усилий для поиска и проверки биомаркеров токсичности кишечных микробиомов, что позволит дополнительно выяснить связь между химическими веществами окружающей среды и болезнями, связанными с микробиомами. Разграничение этих микробных изменений и выяснение их биологических эффектов, несомненно, является сложной задачей из-за сложностей внутри кишечного микробиома, а также из-за переплетения кишечного микробиома с другими системами, включая иммунную, эндокринную и нервную системы. Тем не менее, последние достижения и новые подходы позволяют продвигаться к лучшему пониманию биомаркеров токсичности микробиома кишечника, что будет способствовать оценке риска токсикологии и разработке терапевтических вмешательств посредством модуляции микробиома кишечника.

5. Кишечная микробиомная модуляция

Все чаще признается, что одним из важнейших механизмов, лежащих в основе химической токсичности, является нарушение функций кишечного микробиома. Включение раздела о модуляции соответствует «лечению» при традиционной токсичности органов и сопутствующих заболеваний. Поэтому целесообразно включить лечение заболеваний, связанных с кишечным микробиомом, - модуляцию кишечного микробиома.

Микробиом кишечника становится привлекательной терапевтической мишенью, особенно сейчас, когда его роль хорошо признана в человеческом здоровье и болезнях. Современные подходы к модуляции микробиома кишечника, включая трансплантацию фекальной микробиоты (ФМТ), пробиотики и пребиотики, в основном нецелесообразны без предсказуемых результатов [10]. Чтобы перейти от нецелевой модуляции к целевой, необходимо определить здоровый кишечный микробиом. Консенсус относительно здоровых конечных точек модуляции микробиома кишечника остается неуловимым, что является серьезной проблемой [111]. Тем не менее, потенциал целенаправленной, гипотетически обусловленной модуляции микробиома кишечника был продемонстрирован в некоторых недавних исследованиях. Использование цельных пищевых продуктов или пищевых компонентов в качестве диетического вмешательства для модуляции микробиома кишечника привлекает все большее внимание благодаря их низким профилям токсичности и высокой комплаентности пациентов [112]. Даже при хорошо признанной пользе для здоровья и способности модуляции микробиома кишечника следует отметить, что существуют доказательства того, что пищевые волокна также могут усугублять состояние кишечника [113,114]. Здесь мы используем Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) в качестве примера для обзора недавнего прогресса в попытках целенаправленной модуляции микробиома.

A. muciniphila, муцин-деградирующая бактерия, обычно присутствующая в кишечном микробиоме человека и мыши, обладает многими пробиотическими эффектами в барьерной функции кишечника, гомеостазе глюкозы и воспалении у людей и различных животных моделей [115,116,117,118,119]. В нескольких исследованиях сообщалось о целенаправленной модуляции микробиома кишечника с увеличением популяции A. muciniphila за счет потребления цельных пищевых продуктов или пищевых компонентов. Например, употребление нескольких ягодных плодов, включая клюкву и малину, способствовало увеличению содержания и усилению функции A. muciniphila в микробиоме кишечника при исследовании грызунов. В частности, экстракт клюквы улучшал чувствительность к инсулину и снижал увеличение массы тела в сочетании со значительным увеличением A. muciniphila у мышей с ожирением, вызванным диетой [120]. Кроме того, черная малина увеличила популяцию A. muciniphila в микробиоме кишечника вместе с глубокими изменениями микробных функций и метаболитов [121,122,123]. Полифенолы, обильно содержащиеся в ягодных плодах, могут быть причиной процветания A. muciniphila. Кормление полифенолов из винограда мышам показало схожие результаты с резким увеличением A. muciniphila [124]. Микробиом кишечника обеспечивает связь между полифенолами и их разнообразными полезными эффектами, поскольку полифенолы плохо усваиваются и метаболизируются организмом человека [124]. В то же время A. muciniphila использует муцин в качестве источника углерода, азота и энергии [125]. Бокаловидные клетки являются основным продуцентом муцина в кишечном эпителии [126]. Сообщается, что количество бокаловидных клеток и толщина слизистой оболочки кишечника были увеличены у крыс, получавших олигофруктозу [127]. Следовательно, олигофруктоза может быть альтернативным фактором для увеличения A. muciniphila у мышей, которых кормят ягодами, что подтверждается исследованием, что введение олигофруктозы действительно увеличивало популяцию A. muciniphila в микробиоме кишечника мышей [128]. Особый интерес представляет метформин, препарат для лечения сахарного диабета 2-го типа , который также способствует популяциям A. muciniphila в микробиоме кишечника, что, как полагают, способствует его терапевтическому эффекту [129,130]. Возмущение токсичными химическими веществами окружающей среды и модуляция диетическими компонентами в отношении кишечного микробиома в основном сходны, за исключением разных ожидаемых результатов. Знание того, как кишечные микробы реагируют на ксенобиотики и диетические компоненты, поможет устранить пробелы в нашем понимании как возмущения, так и модуляции кишечного микробиома.

6. Выводы

Таким образом, воздействие ксенобиотиков, таких как антибиотики, тяжелые металлы и искусственные подсластители, вызывает токсичность микробиома кишечника. Наряду с этим процессом в кишечном микробиоме происходят композиционные изменения и функциональные изменения, которые могут служить потенциальными биомаркерами токсичности кишечного микробиома. Эти химические возмущения приводят к заболеваниям человека через несколько механизмов, включая изменения в профилях метаболитов, потерю разнообразия и изменение энергетического метаболизма (Рис. 2).

Рисунок 2. Схематическое представление о том, как токсичность кишечного микробиома связывает окружающую среду и заболевания, связанные с микробиотой. Треугольники разных цветов внизу представляют собой функциональные метаболиты, вырабатываемые возмущенным микробиомом кишечника, такие как сигнальные молекулы, вредные метаболиты и нейротрансмиттеры, которые потенциально могут способствовать неблагоприятным последствиям для здоровья.

---

Учитывая продолжающийся энтузиазм в области исследований микробиома кишечника, сейчас самое подходящее время для изучения экологически обусловленных изменений микробиома кишечника через призму токсикологии. Хотя уже была установлена тесная связь между нарушениями микробиома кишечника и воздействием окружающей среды, механизмы этих нарушений и последствия для здоровья ожидают дальнейших исследований. Целью данной работы было установить и подчеркнуть токсичность кишечного микробиома с помощью определения функционального повреждения, вызванного химическими веществами в кишечном микробиоме, и проанализировать текущее состояние знаний в отношении биомаркера, оценки и модуляции токсичности кишечного микробиома. Нельзя недооценивать токсическое воздействие различных факторов окружающей среды на микробиом кишечника. Интеграция конечных точек токсичности кишечного микробиома в оценку химической токсичности обеспечит лучшее понимание связей между окружающей средой, здоровьем и болезнями человека и будет способствовать разработке диагностических маркеров и терапевтических вмешательств.

Дополнительно см.: Эндокринные разрушители

Литература:

1. Marchesi, J.R.; Ravel, J. The vocabulary of microbiome research: A proposal. Microbiome 2015, 3, 31. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Nicholson, J.; Holmes, E.; Kinross, J.; Burcelin, R.; Gibson, G.; Jia, W.; Pettersson, S. Host-Gut Microbiota Metabolic Interactions. Science 2012, 336, 1262–1267. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Buffie, C.G.; Bucci, V.; Stein, R.R.; McKenney, P.T.; Ling, L.; Gobourne, A.; No, D.; Liu, H.; Kinnebrew, M.; Viale, A.; et al. Precision microbiome reconstitution restores bile acid mediated resistance to Clostridium difficile. Nature 2015, 517, 205–208. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Sharon, G.; Garg, N.; Debelius, J.; Knight, R.; Dorrestein, P.C.; Mazmanian, S.K. Specialized metabolites from the microbiome in health and disease. Cell Metab. 2014, 20, 719–730. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Bäckhed, F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Schroeder, B.O.; Bäckhed, F. Signals from the gut microbiota to distant organs in physiology and disease. Nat. Med. 2016, 22, 1079–1089. [Google Scholar] [CrossRef]
7. O’Hara, A.M.; Shanahan, F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep. 2006, 7, 688–693. [Google Scholar]
8. Baquero, F.; Nombela, C. The microbiome as a human organ. Clin. Microbiol. Infect. 2012, 18, 2–4. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Clarke, G.; Stilling, R.; Kennedy, P.J.; Stanton, C.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Minireview: Gut Microbiota: The Neglected Endocrine Organ. Mol. Endocrinol. 2014, 28, 1221–1238. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Schmidt, T.; Raes, J.; Bork, P. The Human Gut Microbiome: From Association to Modulation. Cell 2018, 172, 1198–1215. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Claus, S.P.; Guillou, H.; Ellero-Simatos, S. The gut microbiota: A major player in the toxicity of environmental pollutants? Npj Biofilms Microbiomes 2016, 2, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Lu, K.; Abo, R.P.; Schlieper, K.A.; Graffam, M.E.; Levine, S.S.; Wishnok, J.S.; Swenberg, J.A.; Tannenbaum, S.R.; Fox, J.G. Arsenic Exposure Perturbs the Gut Microbiome and Its Metabolic Profile in Mice: An Integrated Metagenomics and Metabolomics Analysis. Environ. Health Perspect. 2014, 122, 284–291. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Gao, B.; Bian, X.; Mahbub, R.; Lu, K. Sex-Specific Effects of Organophosphate Diazinon on the Gut Microbiome and Its Metabolic Functions. Environ. Health Perspect. 2017, 125, 198–206. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Gao, B.; Tu, P.; Bian, X.; Chi, L.; Ru, H.; Lu, K. Profound perturbation induced by triclosan exposure in mouse gut microbiome: A less resilient microbial community with elevated antibiotic and metal resistomes. BMC Pharmacol. Toxicol. 2017, 18, 46. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Bian, X.; Tu, P.; Chi, L.; Gao, B.; Ru, H.; Lu, K. Saccharin induced liver inflammation in mice by altering the gut microbiota and its metabolic functions. Food Chem. Toxicol. 2017, 107, 530–539. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Cho, I.; Blaser, M. The human microbiome: At the interface of health and disease. Nat. Rev. Genet. 2012, 13, 260–270. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Manichanh, C.; Borruel, N.; Casellas, F.; Guarner, F. The gut microbiota in IBD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 9, 599–608. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Hartstra, A.V.; Bouter, K.E.; Bäckhed, F.; Nieuwdorp, M. Insights Into the Role of the Microbiome in Obesity and Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2015, 38, 159–165. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B.J.; Koeth, R.; Levison, B.S.; Dugar, B.; Feldstein, A.E.; Britt, E.B.; Fu, X.; Chung, Y.-M.; et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011, 472, 57–63. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Schnabl, B.; Brenner, D.A. Interactions between the intestinal microbiome and liver diseases. Gastroenterology 2014, 146, 1513–1524. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Louis, P.; Hold, G.; Flint, H.J. The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer. Nat. Rev. Genet. 2014, 12, 661–672. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Collins, S.M.; Surette, M.; Bercik, P. The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Nat. Rev. Genet. 2012, 10, 735–742. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Tremlett, H.; Bauer, K.C.; Appel-Cresswell, S.; Finlay, B.B.; Waubant, E. The gut microbiome in human neurological disease: A review. Ann. Neurol. 2017, 81, 369–382. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Ananthakrishnan, A.N. Epidemiology and risk factors for IBD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 12, 205–217. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Thayer, K.; Heindel, J.J.; Bucher, J.R.; Gallo, M.A. Role of Environmental Chemicals in Diabetes and Obesity: A National Toxicology Program Workshop Review. Environ. Health Perspect. 2012, 120, 779–789. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Alavanja, M.C.R.; Hoppin, J.A.; Kamel, F. Health Effects of Chronic Pesticide Exposure: Cancer and Neurotoxicity. Annu. Rev. Public Health 2004, 25, 155–197. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Council, N.R. Complex Mixtures: Methods for in Vivo Toxicity Testing; National Academies Press: Washington, DC, USA, 1988. [Google Scholar]
28. Andersen, M.; Krewski, D. Toxicity Testing in the 21st Century: Bringing the Vision to Life. Toxicol. Sci. 2009, 107, 324–330. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Koppel, N.; Rekdal, V.M.; Balskus, E.P. Chemical transformation of xenobiotics by the human gut microbiota. Science 2017, 356, 2770. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Zhang, L.; Nichols, R.G.; Correll, J.; Murray, I.A.; Tanaka, N.; Smith, P.B.; Hubbard, T.D.; Sebastian, A.; Albert, I.; Hatzakis, E.; et al. Persistent Organic Pollutants Modify Gut Microbiota–Host Metabolic Homeostasis in Mice Through Aryl Hydrocarbon Receptor Activation. Environ. Health Perspect. 2015, 123, 679–688. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Thompson, J.; Oliveira, R.; Djukovic, A.; Ubeda, C.; Xavier, K.B. Manipulation of the Quorum Sensing Signal AI-2 Affects the Antibiotic-Treated Gut Microbiota. Cell Rep. 2015, 10, 1861–1871. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Becattini, S.; Taur, Y.; Pamer, E.G. Antibiotic-Induced Changes in the Intestinal Microbiota and Disease. Trends Mol. Med. 2016, 22, 458–478. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Langdon, A.; Crook, N.; Dantas, G. The effects of antibiotics on the microbiome throughout development and alternative approaches for therapeutic modulation. Genome Med. 2016, 8, 39. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Lozupone, C.A.; Stombaugh, J.I.; Gordon, J.I.; Jansson, J.; Knight, R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 2012, 489, 220–230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Ferrer, M.; Santos, V.A.P.M.D.; Ott, S.J.; Moya, A. Gut microbiota disturbance during antibiotic therapy: A multi-omic approach. Gut Microbes 2013, 5, 64–70. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Cho, I.; Yamanishi, S.; Cox, L.M.; Methe, B.A.; Zavadil, J.; Li, K.; Gao, Z.; Mahana, U.; Raju, K.; Teitler, I.; et al. Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature 2012, 488, 621–626. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Livanos, A.E.; Greiner, T.U.; Vangay, P.; Pathmasiri, W.; Stewart, D.; McRitchie, S.; Li, H.; Chung, J.; Sohn, J.; Kim, S.; et al. Antibiotic-mediated gut microbiome perturbation accelerates development of type 1 diabetes in mice. Nat. Microbiol. 2016, 1, 16140. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Le Bastard, Q.; Grégoire, M.; Chapelet, G.; Javaudin, F.; Dailly, E.; Batard, E.; Knights, D.; Montassier, E.; Al-Ghalith, G.A. Systematic review: Human gut dysbiosis induced by non-antibiotic prescription medications. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018, 47, 332–345. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Forslund, K.; Consortium, M.; Hildebrand, F.; Nielsen, T.; Falony, G.; Le Chatelier, E.; Sunagawa, S.; Prifti, E.; Vieira-Silva, S.; Gudmundsdottir, V.; et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature 2015, 528, 262–266. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Rogers, M.; Aronoff, D.M. The influence of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the gut microbiome. Clin. Microbiol. Infect. 2016, 22, e171–e179. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Imhann, F.; Bonder, M.J.; Vila, A.V.; Fu, J.; Mujagic, Z.; Vork, L.; Tigchelaar, E.F.; Jankipersadsing, S.A.; Cenit, M.C.; Harmsen, H.J.M.; et al. Proton pump inhibitors affect the gut microbiome. Gut 2016, 65, 740–748. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Flowers, S.A.; Evans, S.; Ward, K.M.; McInnis, M.G.; Ellingrod, V.L. Interaction Between Atypical Antipsychotics and the Gut Microbiome in a Bipolar Disease Cohort. Pharmacother. J. Hum. Pharmacol. Drug Ther. 2017, 37, 261–267. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Maier, L.; Pruteanu, M.; Kuhn, M.; Zeller, G.; Telzerow, A.; Anderson, E.E.; Brochado, A.R.; Fernandez, K.C.; Dose, H.; Mori, H.; et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature 2018, 555, 623–628. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Van De Wiele, T.; Gallawa, C.M.; Kubachk, K.M.; Creed, J.T.; Basta, N.; Dayton, E.A.; Whitacre, S.; Du Laing, G.; Bradham, K. Arsenic Metabolism by Human Gut Microbiota upon in Vitro Digestion of Contaminated Soils. Environ. Health Perspect. 2010, 118, 1004–1009. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Liebert, C.A.; Wireman, J.; Smith, T.; Summers, A. Phylogeny of mercury resistance (mer) operons of gram-negative bacteria isolated from the fecal flora of primates. Appl. Environ. Microbiol. 1997, 63, 1066–1076. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Richardson, J.B.; Dancy, B.C.R.; Horton, C.L.; Lee, Y.S.; Madejczyk, M.; Xu, Z.Z.; Ackermann, G.; Humphrey, G.; Palacios, G.; Knight, R.; et al. Exposure to toxic metals triggers unique responses from the rat gut microbiota. Sci. Rep. 2018, 8, 6578. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Chi, L.; Bian, X.; Gao, B.; Tu, P.; Ru, H.; Lu, K. The Effects of an Environmentally Relevant Level of Arsenic on the Gut Microbiome and Its Functional Metagenome. Toxicol. Sci. 2017, 160, 193–204. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Lu, K.; Mahbub, R.; Cable, P.H.; Ru, H.; Parry, N.; Bodnar, W.M.; Wishnok, J.S.; Stýblo, M.; Swenberg, J.A.; Fox, J.G.; et al. Gut Microbiome Phenotypes Driven by Host Genetics Affect Arsenic Metabolism. Chem. Res. Toxicol. 2014, 27, 172–174. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Chi, L.; Bian, X.; Gao, B.; Ru, H.; Tu, P.; Lu, K. Sex-Specific Effects of Arsenic Exposure on the Trajectory and Function of the Gut Microbiome. Chem. Res. Toxicol. 2016, 29, 949–951. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Lu, K.; Cable, P.H.; Abo, R.P.; Ru, H.; Graffam, M.E.; Schlieper, K.A.; Parry, N.; Levine, S.S.; Bodnar, W.M.; Wishnok, J.S.; et al. Gut Microbiome Perturbations Induced by Bacterial Infection Affect Arsenic Biotransformation. Chem. Res. Toxicol. 2013, 26, 1893–1903. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Chi, L.; Gao, B.; Bian, X.; Tu, P.; Ru, H.; Lu, K. Manganese-induced sex-specific gut microbiome perturbations in C57BL/6 mice. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2017, 331, 142–153. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Gao, B.; Chi, L.; Mahbub, R.; Bian, X.; Tu, P.; Ru, H.; Lu, K. Multi-Omics Reveals that Lead Exposure Disturbs Gut Microbiome Development, Key Metabolites, and Metabolic Pathways. Chem. Res. Toxicol. 2017, 30, 996–1005. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Samsel, A.; Seneff, S. Glyphosate’s Suppression of Cytochrome P450 Enzymes and Amino Acid Biosynthesis by the Gut Microbiome: Pathways to Modern Diseases. Entropy 2013, 15, 1416–1463. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Costacurta, A.; Vanderleyden, J. Synthesis of Phytohormones by Plant-Associated Bacteria. Crit. Rev. Microbiol. 1995, 21, 1–18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Hashimoto, T.; Perlot, T.; Rehman, A.; Trichereau, J.; Ishiguro, H.; Paolino, M.; Sigl, V.; Hanada, T.; Hanada, R.; Lipinski, S.; et al. ACE2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal inflammation. Nature 2012, 487, 477–481. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Amrhein, N.; Deus, B.; Gehrke, P.; Steinrücken, H.C. The Site of the Inhibition of the Shikimate Pathway by Glyphosate. Plant Physiol. 1980, 66, 830–834. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Jin, C.; Luo, T.; Zhu, Z.; Pan, Z.; Yang, J.; Wang, W.; Fu, Z.; Jin, Y. Imazalil exposure induces gut microbiota dysbiosis and hepatic metabolism disorder in zebrafish. Comp. Biochem. Physiol. Part C Toxicol. Pharmacol. 2017, 202, 85–93. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Jin, C.; Xia, J.; Wu, S.; Tu, W.; Pan, Z.; Fu, Z.; Wang, Y. Insights Into a Possible Influence on Gut Microbiota and Intestinal Barrier Function During Chronic Exposure of Mice to Imazalil. Toxicol. Sci. 2018, 162, 113–123. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Timofeeva, O.A.; Roegge, C.S.; Seidler, F.J.; Slotkin, T.A.; Levin, E.D. Persistent cognitive alterations in rats after early postnatal exposure to low doses of the organophosphate pesticide, diazinon. Neurotoxicol. Teratol. 2008, 30, 38–45. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Slotkin, T.A.; Ryde, I.T.; Levin, E.D.; Seidler, F.J. Developmental neurotoxicity of low dose diazinon exposure of neonatal rats: Effects on serotonin systems in adolescence and adulthood. Brain Res. Bull. 2008, 75, 640–647. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Bian, X.; Chi, L.; Gao, B.; Tu, P.; Ru, H.; Lu, K. The artificial sweetener acesulfame potassium affects the gut microbiome and body weight gain in CD-1 mice. PLoS ONE 2017, 12, e0178426. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Gao, B.; Chi, L.; Tu, P.; Bian, X.; Thomas, J.; Ru, H.; Lu, K. The organophosphate malathion disturbs gut microbiome development and the quorum-Sensing system. Toxicol. Lett. 2018, 283, 52–57. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Drasar, B.S.; Renwick, A.G.; Williams, R.T. The role of the gut flora in the metabolism of cyclamate. Biochem. J. 1972, 129, 881–890. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Renwick, A.; Tarka, S. Microbial hydrolysis of steviol glycosides. Food Chem. Toxicol. 2008, 46, S70–S74. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Krishnan, R.; Wilkinson, I.; Joyce, L.; Rofe, A.M.; Bais, R.; Conyers, R.A.; Edwards, J.B. The effect of dietary xylitol on the ability of rat caecal flora to metabolise xylitol. Aust. J. Exp. Boil. Med Sci. 1980, 58, 639–652. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Suez, J.; Korem, T.; Zeevi, D.; Zilberman-Schapira, G.; Thaiss, C.A.; Maza, O.; Israeli, D.; Zmora, N.; Gilad, S.; Weinberger, A.; et al. Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature 2014, 514, 181–186. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Bian, X.; Chi, L.; Gao, B.; Tu, P.; Ru, H.; Lu, K. Gut Microbiome Response to Sucralose and Its Potential Role in Inducing Liver Inflammation in Mice. Front. Physiol. 2017, 8, 487. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Palmnäs, M.S.A.; Cowan, T.E.; Bomhof, M.R.; Su, J.; Reimer, R.A.; Vogel, H.J.; Hittel, D.S.; Shearer, J. Low-Dose Aspartame Consumption Differentially Affects Gut Microbiota-Host Metabolic Interactions in the Diet-Induced Obese Rat. PLoS ONE 2014, 9, e109841. [Google Scholar]
69. Chi, L.; Bian, X.; Gao, B.; Tu, P.; Lai, Y.; Ru, H.; Lu, K. Effects of the Artificial Sweetener Neotame on the Gut Microbiome and Fecal Metabolites in Mice. Molecules 2018, 23, 367. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Chassaing, B.; Koren, O.; Goodrich, J.K.; Poole, A.; Srinivasan, S.; Ley, R.E.; Gewirtz, A.T. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome. Nature 2015, 519, 92–96. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Roca-Saavedra, P.; Mendez-Vilabrille, V.; Miranda, J.M.; Nebot, C.; Cobas, A.C.; Franco, C.M.; Cepeda, A. Food additives, contaminants and other minor components: Effects on human gut microbiota—A review. J. Physiol. Biochem. 2018, 74, 69–83. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Narrowe, A.B.; Albuthi-Lantz, M.; Smith, E.P.; Bower, K.J.; Roane, T.M.; Vajda, A.; Miller, C.S. Perturbation and restoration of the fathead minnow gut microbiome after low-level triclosan exposure. Microbiome 2015, 3, 6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Hu, J.; Raikhel, V.; Gopalakrishnan, K.; Fernandez-Hernandez, H.; Lambertini, L.; Manservisi, F.; Falcioni, L.; Bua, L.; Belpoggi, F.L.; Teitelbaum, S.; et al. Effect of postnatal low-dose exposure to environmental chemicals on the gut microbiome in a rodent model. Microbiome 2016, 4, 26. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Gaulke, C.A.; Barton, C.L.; Proffitt, S.; Tanguay, R.L.; Sharpton, T.J. Triclosan Exposure Is Associated with Rapid Restructuring of the Microbiome in Adult Zebrafish. PLoS ONE 2016, 11, e0154632. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Poole, A.; Pischel, L.; Ley, C.; Suh, G.; Goodrich, J.K.; Haggerty, T.D.; Ley, R.E.; Parsonnet, J. Crossover Control Study of the Effect of Personal Care Products Containing Triclosan on the Microbiome. mSphere 2016, 1, e00056-15. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Chi, L.; Mahbub, R.; Gao, B.; Bian, X.; Tu, P.; Ru, H.; Lu, K. Nicotine Alters the Gut Microbiome and Metabolites of Gut–Brain Interactions in a Sex-Specific Manner. Chem. Res. Toxicol. 2017, 30, 2110–2119. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Cani, P.D.; Amar, J.; Iglesias, M.A.; Poggi, M.; Knauf, C.; Bastelica, D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Tuohy, K.; Chabo, C.; et al. Metabolic Endotoxemia Initiates Obesity and Insulin Resistance. Diabetes 2007, 56, 1761–1772. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Amar, J.; Chabo, C.; Waget, A.; Klopp, P.; Vachoux, C.; Bermúdez-Humarán, L.G.; Smirnova, N.; Berge, M.; Sulpice, T.; Lahtinen, S.; et al. Intestinal mucosal adherence and translocation of commensal bacteria at the early onset of type 2 diabetes: Molecular mechanisms and probiotic treatment. EMBO Mol. Med. 2011, 3, 559–572. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Schertzer, J.D.; Tamrakar, A.K.; Magalhães, J.G.; Pereira, S.; Bilan, P.J.; Fullerton, M.D.; Liu, Z.; Steinberg, G.R.; Giacca, A.; Philpott, D.J.; et al. NOD1 Activators Link Innate Immunity to Insulin Resistance. Diabetes 2011, 60, 2206–2215. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Tremaroli, V.; Bäckhed, F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature 2012, 489, 242–249. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Tolhurst, G.; Heffron, H.; Lam, Y.S.; Parker, H.E.; Habib, A.M.; Diakogiannaki, E.; Cameron, J.; Grosse, J.; Reimann, F.; Gribble, F.M. Short-Chain Fatty Acids Stimulate Glucagon-Like Peptide-1 Secretion via the G-Protein–Coupled Receptor FFAR2. Diabetes 2012, 61, 364–371. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Thomas, C.; Gioiello, A.; Noriega, L.; Strehle, A.; Oury, J.; Rizzo, G.; Macchiarulo, A.; Yamamoto, H.; Mataki, C.; Pruzanski, M.; et al. TGR5-Mediated Bile Acid Sensing Controls Glucose Homeostasis. Cell Metab. 2009, 10, 167–177. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Zelante, T.; Iannitti, R.G.; Cunha, C.; De Luca, A.; Giovannini, G.; Pieraccini, G.; Zecchi, R.; D’Angelo, C.; Massi-Benedetti, C.; Fallarino, F.; et al. Tryptophan Catabolites from Microbiota Engage Aryl Hydrocarbon Receptor and Balance Mucosal Reactivity via Interleukin-22. Immunity 2013, 39, 372–385. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Venkatesh, M.; Mukherjee, S.; Wang, H.; Li, H.; Sun, K.; Benechet, A.; Qiu, Z.; Maher, L.; Redinbo, M.R.; Phillips, R.S.; et al. Symbiotic bacterial metabolites regulate gastrointestinal barrier function via the xenobiotic sensor PXR and Toll-like receptor 4. Immunity 2014, 41, 296–310. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Lamas, B.; Richard, M.L.; Leducq, V.; Pham, H.-P.; Michel, M.-L.; Da Costa, G.; Bridonneau, C.; Jegou, S.; Hoffmann, T.W.; Natividad, J.M.; et al. CARD9 impacts colitis by altering gut microbiota metabolism of tryptophan into aryl hydrocarbon receptor ligands. Nat. Med. 2016, 22, 598–605. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Biesalski, H.K. Nutrition meets the microbiome: Micronutrients and the microbiota. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2016, 1372, 53–64. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Dicksved, J.; Halfvarson, J.; Rosenquist, M.; Järnerot, G.; Tysk, C.; Apajalahti, J.; Engstrand, L.; Jansson, J. Molecular analysis of the gut microbiota of identical twins with Crohn’s disease. ISME J. 2008, 2, 716–727. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Frank, D.N.; Amand, A.L.S.; Feldman, R.A.; Boedeker, E.C.; Harpaz, N.; Pace, N.R. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 13780–13785. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Carroll, I.M.; Ringel-Kulka, T.; Keku, T.O.; Chang, Y.-H.; Packey, C.D.; Sartor, R.B.; Ringel, Y. Molecular analysis of the luminal- and mucosal-associated intestinal microbiota in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2011, 301, G799–G807. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Young, V.B.; Schmidt, T.M. Antibiotic-Associated Diarrhea Accompanied by Large-Scale Alterations in the Composition of the Fecal Microbiota. J. Clin. Microbiol. 2004, 42, 1203–1206. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Chang, J.Y.; Antonopoulos, D.A.; Kalra, A.; Tonelli, A.; Khalife, W.T.; Schmidt, T.M.; Young, V.B. Decreased Diversity of the Fecal Microbiome in Recurrent Clostridium difficile–Associated Diarrhea. J. Infect. Dis. 2008, 197, 435–438. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Folke, C.; Carpenter, S.; Walker, B.; Scheffer, M.; Elmqvist, T.; Gunderson, L.; Holling, C.S. Regime Shifts, Resilience, and Biodiversity in Ecosystem Management. Annu. Rev. Ecol. Evol. Syst. 2004, 35, 557–581. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Van Der Waaij, D.; Berghuis, J.M.; Lekkerkerk, J.E.C. Colonization resistance of the digestive tract of mice during systemic antibiotic treatment. Epidemiology Infect. 1972, 70, 605–610. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Levine, J.M.; D’Antonio, C.M. Elton Revisited: A Review of Evidence Linking Diversity and Invasibility. Oikos 1999, 87, 15. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Elmqvist, T.; Folke, C.; Nyström, M.; Peterson, G.; Bengtsson, J.; Walker, B.; Norberg, J. Response diversity, ecosystem change, and resilience. Front. Ecol. Environ. 2003, 1, 488–494. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Theriot, C.M.; Koenigsknecht, M.J.; Carlson, P.E.; Hatton, G.E.; Nelson, A.M.; Li, B.; Huffnagle, G.B.; Li, J.; Young, V.B. Antibiotic-induced shifts in the mouse gut microbiome and metabolome increase susceptibility to Clostridium difficile infection. Nat. Commun. 2014, 5, 3114. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Turnbaugh, P.J.; Hamady, M.; Yatsunenko, T.; Cantarel, B.L.; Duncan, A.; Ley, R.E.; Sogin, M.L.; Jones, W.J.; Roe, B.A.; Affourtit, J.P.; et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009, 457, 480–484. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Høverstad, T.; Midtvedt, T. Short-Chain Fatty Acids in Germfree Mice and Rats. J. Nutr. 1986, 116, 1772–1776. [Google Scholar]
99. Wostmann, B.S.; Larkin, C.; Moriarty, A.; Bruckner-Kardoss, E. Dietary intake, energy metabolism, and excretory losses of adult male germfree Wistar rats. Lab. Anim. Sci. 1983, 33, 46–50. [Google Scholar]
100. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Mahowald, M.A.; Magrini, V.; Mardis, E.R.; Gordon, J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006, 444, 1027–1031. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Hamady, M.; Fraser, C.M.; Knight, R.; Gordon, J.I. The Human Microbiome Project. Nature 2007, 449, 804–810. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Smith, M.I.; Yatsunenko, T.; Manary, M.; Trehan, I.; Mkakosya, R.; Cheng, J.; Kau, A.; Rich, S.S.; Concannon, P.; Mychaleckyj, J.C.; et al. Gut Microbiomes of Malawian Twin Pairs Discordant for Kwashiorkor. Science 2013, 339, 548–554. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Nguyen, T.L.A.; Vieira-Silva, S.; Liston, A.; Raes, J. How informative is the mouse for human gut microbiota research? Dis. Model. Mech. 2015, 8, 1–16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Strimbu, K.; Tavel, J.A. What are biomarkers? Curr. Opin. HIV AIDS 2010, 5, 463–466. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Dietert, R.R.; Silbergeld, E.K. Biomarkers for the 21st Century: Listening to the Microbiome. Toxicol. Sci. 2015, 144, 208–216. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Zhang, S.; Jin, Y.; Zeng, Z.; Liu, Z.; Fu, Z. Subchronic Exposure of Mice to Cadmium Perturbs Their Hepatic Energy Metabolism and Gut Microbiome. Chem. Res. Toxicol. 2015, 28, 2000–2009. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Jin, C.; Zeng, Z.; Fu, Z.; Jin, Y. Oral imazalil exposure induces gut microbiota dysbiosis and colonic inflammation in mice. Chemosphere 2016, 160, 349–358. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Jin, Y.; Zeng, Z.; Wu, Y.; Zhang, S.; Fu, Z. Oral Exposure of Mice to Carbendazim Induces Hepatic Lipid Metabolism Disorder and Gut Microbiota Dysbiosis. Toxicol. Sci. 2015, 147, 116–126. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Gao, B.; Chi, L.; Tu, P.; Gao, N.; Lu, K. The Carbamate Aldicarb Altered the Gut Microbiome, Metabolome, and Lipidome of C57BL/6J Mice. Chem. Res. Toxicol. 2018, 32, 67–79. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Zeng, M.Y.; Inohara, N.; Núñez, G. Mechanisms of inflammation-driven bacterial dysbiosis in the gut. Mucosal Immunol. 2017, 10, 18–26. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Lloyd-Price, J.; Abu-Ali, G.; Huttenhower, C. The healthy human microbiome. Genome Med. 2016, 8, 51. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Montrose, D.C.; Horelik, N.A.; Madigan, J.P.; Stoner, G.D.; Wang, L.-S.; Bruno, R.S.; Park, H.J.; Giardina, C.; Rosenberg, D.W. Anti-inflammatory effects of freeze-dried black raspberry powder in ulcerative colitis. Carcinogenesis 2011, 32, 343–350. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Muir, J.; Shepherd, S.; Rosella, O.; Gibs, P. Fructans exacerbate gastrointestinal symptoms in irritable bowel syndrome and Crohn’s disease. In Proceedings of the 55th Australian Cereal Chemistry Conference: Biomolecular Aspects of Analysis, Food and Health, Charles Sturt University, Wagga Wagga, NSW, Australia, 3–7 July 2005. [Google Scholar]
114. Miles, J.P.; Zou, J.; Kumar, M.-V.; Pellizzon, M.; Ulman, E.; Ricci, M.; Gewirtz, A.T.; Chassaing, B. Supplementation of Low- and High-fat Diets with Fermentable Fiber Exacerbates Severity of DSS-induced Acute Colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2017, 23, 1133–1143. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Everard, A.; Belzer, C.; Geurts, L.; Ouwerkerk, J.P.; Druart, C.; Bindels, L.B.; Guiot, Y.; Derrien, M.; Muccioli, G.G.; Delzenne, N.M.; et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 9066–9071. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Greer, R.L.; Dong, X.; De Moraes, A.; Zielke, R.A.; Fernandes, G.D.R.; Peremyslova, E.; Vasquez-Perez, S.; Schoenborn, A.A.; Gomes, E.P.; Pereira, A.C.; et al. Akkermansia muciniphila mediates negative effects of IFNγ on glucose metabolism. Nat. Commun. 2016, 7, 13329. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Li, J.; Lin, S.; Vanhoutte, P.M.; Woo, C.W.H.; Xu, A. Akkermansia Muciniphila Protects Against Atherosclerosis by Preventing Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation in Apoe^−/− Mice. Circulation 2016, 133, 2434–2446. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Schneeberger, M.; Everard, A.; Gómez-Valadés, A.G.; Matamoros, S.; Ramírez, S.; Delzenne, N.M.; Gomis, R.; Claret, M.; Cani, P.D. Akkermansia muciniphila inversely correlates with the onset of inflammation, altered adipose tissue metabolism and metabolic disorders during obesity in mice. Sci. Rep. 2015, 5, 16643. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Derrien, M.; Belzer, C.; De Vos, W.M. Akkermansia muciniphila and its role in regulating host functions. Microb. Pathog. 2017, 106, 171–181. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Anhê, F.F.; Roy, D.; Pilon, G.; Dudonné, S.; Matamoros, S.; Varin, T.V.; Garofalo, C.; Moine, Q.; Desjardins, Y.; Levy, E.; et al. A polyphenol-rich cranberry extract protects from diet-induced obesity, insulin resistance and intestinal inflammation in association with increased Akkermansia spp. population in the gut microbiota of mice. Gut 2015, 64, 872–883. [Google Scholar]
121. Tu, P.; Bian, X.; Chi, L.; Gao, B.; Ru, H.; Knobloch, T.J.; Weghorst, C.; Lu, K. Characterization of the Functional Changes in Mouse Gut Microbiome Associated with Increased Akkermansia muciniphila Population Modulated by Dietary Black Raspberries. ACS Omega 2018, 3, 10927–10937. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Tu, P.; Bian, X.; Chi, L.; Xue, J.; Gao, B.; Lai, Y.; Ru, H.; Lu, K. Metabolite Profiling of the Gut Microbiome in Mice with Dietary Administration of Black Raspberries. ACS Omega 2020, 5, 1318–1325. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Tu, P.; Xue, J.; Bian, X.; Chi, L.; Gao, B.; Leng, J.; Ru, H.; Knobloch, T.J.; Weghorst, C.M.; Lu, K.; et al. Dietary administration of black raspberries modulates arsenic biotransformation and reduces urinary 8-oxo-2′-deoxyguanosine in mice. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2019, 377, 114633. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Roopchand, D.E.; Carmody, R.N.; Kuhn, P.; Moskal, K.; Rojas-Silva, P.; Turnbaugh, P.J.; Raskin, I. Dietary Polyphenols Promote Growth of the Gut Bacterium Akkermansia muciniphila and Attenuate High-Fat Diet–Induced Metabolic Syndrome. Diabetes 2015, 64, 2847–2858. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Derrien, M.; Vaughan, E.E.; Plugge, C.M.; De Vos, W.M. Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., a human intestinal mucin-degrading bacterium. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2004, 54, 1469–1476. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Lindén, S.K.; Sutton, P.; Karlsson, N.G.; Korolik, V.; McGuckin, M.A. Mucins in the mucosal barrier to infection. Mucosal Immunol. 2008, 1, 183–197. [Google Scholar]
127. Kleessen, B.; Hartmann, L.; Blaut, M. Fructans in the diet cause alterations of intestinal mucosal architecture, released mucins and mucosa-associated bifidobacteria in gnotobiotic rats. Br. J. Nutr. 2003, 89, 597–606. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Everard, A.; Lazarevic, V.; Derrien, M.; Girard, M.; Muccioli, G.G.; Neyrinck, A.M.; Possemiers, S.; Van Holle, A.; François, P.; De Vos, W.M.; et al. Responses of Gut Microbiota and Glucose and Lipid Metabolism to Prebiotics in Genetic Obese and Diet-Induced Leptin-Resistant Mice. Diabetes 2011, 60, 2775–2786. [Google Scholar] [CrossRef]
129. De La Cuesta-Zuluaga, J.; Mueller, N.; Corrales-Agudelo, V.; Velásquez-Mejía, E.P.; Carmona, J.A.; Abad, J.M.; Escobar, J.S. Metformin Is Associated With Higher Relative Abundance of Mucin-Degrading Akkermansia muciniphila and Several Short-Chain Fatty Acid–Producing Microbiota in the Gut. Diabetes Care 2017, 40, 54–62. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Wu, H.; Esteve, E.; Tremaroli, V.; Khan, M.T.; Caesar, R.; Mannerås-Holm, L.; Ståhlman, M.; Olsson, L.M.; Serino, M.; Planas-Fèlix, M.; et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat. Med. 2017, 23, 850–858. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!