Микробиота кишечника и метаболизм хозяина: от подтверждения концепции до терапевтического вмешательства

Микробиота кишечника и метаболизм хозяина: от подтверждения концепции до терапевтического вмешательства

Резюме

Микробиота кишечника все еще является относительно молодой областью науки, однако многие исследования уже выявили трансляционный потенциал исследований микробиома в контексте здоровья и болезней человека. Однако, как и во многих новых областях, открытия происходят быстрыми темпами и дают новую надежду на разработку новых клинических применений во многих различных медицинских состояниях, не в последнюю очередь при метаболических нарушениях. Такой быстрый прогресс сделал эту область уязвимой для преждевременных заявлений, заблуждений и критики как внутри сектора, так и за его пределами. Решение этих проблем требует широких совместных усилий в рамках исследовательской области и возможно только при признании трудностей и проблем, с которыми сталкиваются и которые в настоящее время препятствуют клиническому внедрению. Эти проблемы включают: в первую очередь описательный характер доказательств, методологические проблемы, разногласия в методах анализа, отсутствие причинно-следственной связи и довольно ограниченное молекулярное понимание основных механизмов. В этом обзоре мы обсуждаем различные исследования и модели, которые помогли идентифицировать микробиоту как привлекательный инструмент или цель для разработки различных трансляционных приложений. Мы также обсуждаем некоторые ограничения и пытаемся прояснить некоторые распространенные заблуждения, которые все еще распространены в этой области.

1. Краткое введение в кишечные бактерии

Кишечник человека является домом для множества микроорганизмов, включая бактерии, археи, эукарии и вирусы [1], которые в совокупности называются кишечной микробиотой. Большая часть литературы в этой области относится к кишечным бактериям и поэтому является предметом настоящего обзора. Было подсчитано, что в кишечнике человека обитает 10¹³ бактерий, что соответствует количеству клеток человека [2]. Однако (бактериальный) микробиом кишечника, генофонд, кодируемый кишечными бактериями человека, состоит из 100-кратного количества уникальных генов, чем геном человека [3]. Из-за коэволюционной истории гармонии между микробами и их хозяевами и тесной связи между кишечной микробиотой и здоровьем человека эта сложная экосистема привлекает все большее внимание в последние десятилетия [4].

Таксономически бактерии классифицируются по типам, классам, порядкам, семействам, родам и видам. В желудочно-кишечном тракте человека обитает от 300 до 1000 различных видов, принадлежащих лишь к нескольким типам. Однако в кишечной микробиоте преобладают в основном два типа: Firmicutes и Bacteroidetes, составляющие примерно 85–90% от общей микробиоты, тогда как актинобактерии, протеобактерии и веррукомикробия встречаются часто, но обычно в незначительном количестве [5,6,7]. Интересно, что даже несмотря на то, что состав микробиоты кишечника индивидуума столь же уникален, как отпечаток пальца, метаболические функции заметно сохраняются между людьми [8] и даже между людьми и другими видами животных [9]. Метагеномный анализ показал, что 40% генофонда кишечных микробов являются общими для всех людей во всем мире. Это было названо основным микробиомом [10]. Однако, несмотря на пробелы в наших знаниях, общепринято считать, что кишечные микробы выполняют несколько ключевых ролей, расщепляя различные компоненты пищи и питательные вещества, а также синтезируя ряд метаболитов. Некоторые из этих молекул проявляют преимущественно локальную активность, но другие могут поглощаться хозяином и влиять на его здоровье в различной степени [11,12,13,14]. Среди них наиболее изучены короткоцепочечные жирные кислоты, газы, витамины и вторичные желчные кислоты. Важность этих метаболитов кишечной микробиоты отражается в том факте, что они составляют примерно 10% всех молекул, циркулирующих в крови млекопитающих [15].

В этом обзоре мы обсуждаем некоторые трудности и проблемы, с которыми область микробиома все еще сталкивается даже после 10 лет значительного прогресса. Мы выделяем различные примеры из литературы, в которых обсуждается роль микробиоты в метаболизме, а также оспариваем концепцию установления причинной связи.

2. Корреляция между конкретными кишечными микробами и здоровьем: установление причинно-следственной связи

Появляется все больше свидетельств того, что микробы кишечника влияют не только на ткани и органы в непосредственной близости, такие как клетки кишечника и печень, но и на более отдаленные участки, такие как жировая ткань, мозг и мышцы. Этот широкий охват микробиоты кишечника был продвинут во многих исследованиях, будь то на людях или животных, в качестве объяснения связи или даже корреляции конкретных изменений в составе микробиоты с заболеваниями. Действительно, в литературе нередко можно прочитать, что «нарушение или дисбаланс гомеостатического состояния микробиоты кишечника» (также называемое дисбактериозом) может быть тесно связано с проблемами со здоровьем или конкретными заболеваниями (Рисунок 1) [16,17]. Эта концепция дисбактериоза страдает недостаточной специфичностью и поэтому не может использоваться в качестве уникального маркера заболевания или уникального фактора риска. Более того, как можно определить микробный дисбаланс, если никто не определил, что такое «здоровый микробиом кишечника»? Следовательно, без четкого доказательства концепции причинно-следственной связи сообщаемые ассоциации, обнаруженные в литературе, чаще всего являются чисто и просто «математическими» отношениями, а это означает, что исследователи необоснованно делают вывод, что более высокая (или более низкая) численность конкретных бактерий или группа бактерий является причиной данного заболевания. Стоит отметить, что с целью достижения прогресса в этих ключевых вопросах была начата новая европейская инициатива, которая представляет собой «Международное действие по координации и поддержке микробиома человека», направленное на обеспечение международного консенсуса, например, в отношении дизайна клинических испытаний, аналитических стандартов, определения здоровых микробиомов, а также путаницы и, в конечном итоге, демонстрации причинно-следственной связи в области микробиома (https://cordis.europa.eu/project/id/964590, дата обращения 1 мая 2021 года).

Рисунок 1. Кишечные микробы связаны с нарушением обмена веществ. В здоровой ситуации состав микробиома кишечника связан с большим разнообразием, большим количеством генов (высокой функциональностью) и высокой способностью адаптироваться к потенциальным стрессовым условиям. Дисбаланс, вызванный определенными изменениями в составе бактерий, продукции метаболитов и / или факторами хозяина, может привести к определенным изменениям в микробиоте с состоянием низкого разнообразия и низкого количества генов, а также плохой гибкостью. Плохая гибкость означает отсутствие устойчивости или трудности с возвращением к исходному и стабильному состоянию. Это способствует усилению воспаления низкой степени и нарушениям функций органов, что, в свою очередь, может привести к метаболическим нарушениям, таким как кардиометаболические состояния, заболевания печени и (пре-) диабет.

Такое бинарное представление о «хорошей» и «плохой» микробиоте приводит к путанице. Действительно, микробиота настолько жива и разнообразна, что ее невозможно свести к черно-белым терминам. Тем не менее, среди многочисленных исследований, опубликованных в области микробиоты, многие настаивают на маркировке определенных бактерий как полезных или вредных. Хотя подавляющее большинство этих публикаций правильны и актуальны с научной точки зрения, существует тенденция к переоценке корреляций и иногда даже к указанию на причинно-следственную связь, когда ни одна из них не доказана. Эта чрезмерно восторженная отчетность, несомненно, является основной причиной того, что эта область все еще страдает от серьезной критики и не смогла убедить некоторых специалистов. Есть много примеров, иллюстрирующих эту постоянную трудность, которую можно найти в экспоненциально растущей литературе, связанной с микробиотой (в которой по состоянию на июнь 2021 года было опубликовано более 10 000 статей только в 2020 году и в общей сложности 42 800 с 1977 года, согласно PubMed), не потому, что новаторские статьи, в которых сообщалось об этих ранних наблюдениях, были ошибочными, а потому, что методы анализа микробиома с тех пор претерпели значительные улучшения, и все же некоторые исследователи не смогли отказаться от некоторых «старых» концепций, которые были оспорены с момента их открытия. Одним из таких примеров является парадигма увеличенного «соотношения Firmicutes / Bacteroidetes», которая часто упоминается в научной литературе как признак ожирения. Первоначально открытая и предложенная Ley et al., эта концепция была очень привлекательной на момент открытия, поскольку она охватывала около 90% различных таксонов, присутствующих в кишечнике, и была очень простой для понимания [18]. Сегодня валидность этого соотношения как детерминанты состояния здоровья подвергается сомнению из-за большого количества противоречивых результатов, приведенных в литературе [19]; многие статьи до сих пор ссылаются на него. Расхождения могут быть объяснены отсутствием учета факторов, связанных с образом жизни, которые, как известно, влияют на состав и/или разнообразие микробиоты (см. Раздел 3), а также тем фактом, что эти два типа включают множество различных бактерий, некоторые из которых увеличиваются или уменьшаются в пределах одного и того же типа. Например, хотя верно, что некоторые таксоны, принадлежащие к типу Firmicutes, такие как Clostridium, Lactobacillus или Ruminococcus, часто обнаруживаются повышенными при ожирении, Faecalibacterium prausnitzii, еще один крупный член типа Firmicutes, является одной из самых распространенных бактерий в здоровом кишечнике человека, и часто обнаруживается, что она уменьшается при ожирении и воспалительных заболеваниях кишечника [20,21]. Кроме того, состав микробного сообщества сам по себе не обязательно обеспечивает понимание функции сообщества и не позволяет точно предсказать выработку метаболитов, которые могут влиять на метаболизм хозяина.

Другая трудность, с которой сталкивается область исследований микробиома, заключается в том, что в свете чрезвычайной сложности взаимоотношений микробиоты кишечника и хозяина заманчиво искать простые модели или маркеры, объясняющие и / или предсказывающие определенные биологические реакции. Например, Arumugam et al. в 2011 году предположили, что микробиомы кишечника человека делятся на отдельные типы или «энтеротипы» на основе трех микробных паттернов, в которых преобладают три конкретных рода: Bacteroides, Prevotella или Ruminococcus [22,23]. Позднее эта концепция была расширена за счет четвертого энтеротипа - Bacteroides type 2 (Bact2) [24]. Интересно, что уровни системного воспаления и воспалительные заболевания кишечника более распространены у Bact2, тем самым предполагая, что энтеротип Bact2 может указывать на нездоровую совокупность микробиома [24,25]. Хотя классификация микробиома кишечника человека на отдельные энтеротипы обеспечивает привлекательный инструмент для поиска микробных маркеров, связанных с определенными заболеваниями или конкретными признаками хозяина, реальность более сложна, поскольку мы должны учитывать метаболические способности микробов кишечника, потенциальные причины такого сдвига или кажущийся энтеротип, какие другие микробы связаны с конкретным энтеротипом и, наконец, действительно ли данный энтеротип вызывает заболевание или увеличивает риск заболеваний. Кроме того, важно отметить, что, хотя были достигнуты успехи в идентификации отдельных видов микробов, обитающих в кишечнике человека, по оценкам недавнего исследования, около 2000 видов остаются некультивируемыми и, следовательно, неизвестными [26]. Это еще больше подчеркивает пробел в знаниях в этой области и сложность демонстрации прямого воздействия конкретных микробов на здоровье человека [27,28]. Действительно, все эти результаты не ограничиваются ожирением, поскольку предполагается, что состав кишечной микробиоты также влияет на тяжесть атеросклероза, ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда [29,30].

Следует отметить, что помимо этих метаболических ситуаций, большое количество других состояний (не обсуждаемых в этом обзоре) связано с микробиотой кишечника в литературе, хотя для подавляющего большинства из них доказательства причинности отсутствуют, по крайней мере, у людей. Среди многочисленных состояний, показывающих корреляцию с некоторыми кишечными микробами, мы можем упомянуть аллергию, астму, экзему, артрит, стресс, беспокойство, нейродегенеративные расстройства, депрессию, аутизм и некоторые виды рака [31,32,33,34,35,36,37].

Кроме того, отсутствие исчерпывающего списка «полезных» и «вредных» бактерий или даже конкретных оценок на основе микробиоты, которые помогли бы нам предсказать риск некоторых заболеваний таким же образом, как и то, как мы использовали определенные специфические биомаркеры в контексте определенных заболеваний, ограничило проведение исследований, связанных с микробиотой, на клинической арене. Такой список «полезных» и «вредных» бактерий в настоящее время невозможно представить, если мы хотим оставаться, по крайней мере, научно корректными. Это не помешало многим компаниям предложить коммерческий скрининг фекального материала для определения его состава. Некоторые коммерческие игроки даже предложили сомнительные интерпретации состава микробиоты, заявив о риске заболеваний. Поэтому исследователям приходится соблюдать сложный баланс между информированием медицинских работников об этих наивных и потенциально опасных злоупотреблениях и убеждением их в важности микробиоты кишечника для поддержания здоровья.

Текущие усилия и новаторские исследования, которые в настоящее время изучаются с целью обеспечения более персонализированного подхода, могут оказать некоторое облегчение в этом вопросе не только путем оценки микробиома, но также путем изучения и моделирования взаимодействий с другими ключевыми факторами, такими как диета, генетика,  факторы окружающей среды и упражнения [21,27,28,38,39,40]. Эти новаторские исследования могут оказаться решающими для будущего исследования микробиома, но они очень дороги и медленно развиваются.

При этом уже есть некоторые важные маркеры, которые широко применяются, даже если они все еще не связаны причинно с конкретным заболеванием. В основном они используются как указание на то, что состав и активность кишечной микробиоты отклоняются от нормального состояния здоровья. Эти маркеры представляют собой богатство генов и разнообразие микробиоты (богатство - это общее количество уникальных бактериальных генов в микробиоме, а разнообразие соответствует количеству различных видов, присутствующих в человеке). (Рисунок 1) [41,42].

3. Основные мешающие факторы

Широко признано, что наилучшие доказательства причинно-следственных связей в исследованиях здоровья предоставляют рандомизированные, контролируемые и предпочтительно слепые клинические эксперименты. Эти виды испытаний привели к установлению связи между различными сообществами микробиоты и разнообразными человеческими патологиями. К ним относятся не только иммунологические или метаболические нарушения, но также неопластические, нейродегенеративные и психоневрологические состояния. Однако, когда обнаруживаются ассоциации между определенным состоянием здоровья человека и определенным составом / разнообразием микробиоты кишечника, трудно установить, являются ли эти ассоциации просто коррелятивными или являются следствием состояния здоровья, или могут ли они способствовать или даже вызвать состояние здоровья. Решение этой проблемы является сложной задачей из-за существующей внутри- и межпредметной вариабельности даже среди внешне здоровых людей. Эти различия обусловлены сложным сочетанием факторов окружающей среды, физиологии и образа жизни, существующих между людьми (рис. 2). Идентификация этих искажающих факторов и модификаторов эффекта важна, но сложна. Не все противоречащие друг другу факторы могут быть идентифицированы; некоторые зависят от субъективной самооценки, а другие очень сложны. Таким образом, исключить все из них невозможно, и они могут объяснить многие расхождения, наблюдаемые в литературе между исследованиями, связывающими определенные состояния человека с различными составами микробиоты кишечника.

Рисунок 2. Здоровье человека определяется многими факторами. Характеристики хозяина и факторы окружающей среды взаимодействуют с путями метаболического, воспалительного и окислительного стресса и влияют на них через прямые и косвенные механизмы. Распутать эту сложную динамику и взаимосвязь - одна из самых больших проблем в понимании того, как поддерживается здоровье человека.

Наиболее очевидным препятствием является диета [39,43,44,45]. Было показано, что как долгосрочные схемы питания, так и краткосрочные вмешательства вызывают изменения в структуре и функции кишечной микробиоты, обеспечивая источники питательных веществ и вызывая изменения окружающей среды (сдвиги в pH, содержании желчных кислот и т.д.) в экосистеме кишечника [46, 47,48], даже если точные механизмы, посредством которых определенные пищевые компоненты оказывают свое влияние на состав кишечной микробиоты, остаются неопределенными. Кроме того, микробиота кишечника является прямой мишенью для определенных пищевых добавок и загрязнителей [49]. Антибиотики являются еще одним очевидным источником нарушения микробиоты кишечника, но даже препараты, не обладающие явной антибиотической активностью, могут вызывать соответствующие изменения [50]. Пять других ковариат, то есть пол, возраст, консистенция стула (индикатор качества дефекации), ИМТ и уровень потребления алкоголя, были определены как одни из самых сильных потенциальных конфаундеров в человеческих когортах из разных регионов, включая Бельгию [51], Нидерланды [52], Китай [53], США [27] и Японию [54] (рис.2). (Рисунок 2). Интересно, что исследование 2018 года показало, что генетика и этническая принадлежность играли лишь незначительную роль в формировании микробиоты [55]. Следовательно, большая роль окружающей среды в формировании микробиома кишечника также является основным фактором высокого разнообразия, наблюдаемого между популяциями из разных регионов [51]. Правильный учет таких географических вариаций является одной из проблем при сообщении обобщенных фенотипических вариаций, связанных с микробиотой [56].

Популяционные вариации и множество факторов, вызывающих затруднения, ставят под сомнение универсальность мелкомасштабных исследований на основе микробиома и делают дизайн крупномасштабных исследований незаменимым для характеристики изменений микробиома. В дополнение к сложности клинические испытания / вмешательства на местах сталкиваются с рядом проблем, связанных с подготовкой и обработкой проб, поскольку не существует стандартизации методов сбора и анализа. Действительно, на результаты может повлиять метод, используемый для интеграции данных с различных платформ, некоторая врожденная предвзятость в выборе праймеров во время секвенирования 16S рибосомальной РНК, а также отсутствие консенсуса относительно того, как собирать образцы (например, свежие, замороженные, со стабилизатором ДНК/РНК или в анаэробных условиях).

Также важно отметить, что этот обзор, как и большинство наших собственных исследований и большинство исследований в этой области, фокусируется в первую очередь на бактериальных сообществах микробиома, хотя он состоит из гораздо большего числа членов. Хотя этот упрощенный подход абсолютно необходим, чтобы разобраться в сложном взаимодействии между хозяином и микробным составом, весьма вероятно, что такой ограниченный взгляд на микробиоту кишечника мешает нам полностью понять функционирование и влияние микробиома на биологию хозяина. Взаимодействия внутри и между микробными компонентами неизбежны и, несомненно, имеют большое значение. Следовательно, в будущем потребуется объединение исследований, направленных на грибковые, вирусные и другие микробные компоненты.

Чтобы определить истинную связь между заболеванием и составом кишечной микробиоты, необходимо улучшить характеристики испытуемых и максимально измерить коварианты, которые могут влиять на состав микробиоты и мешать интерпретации результатов. Хорошим примером прогресса, достигнутого в этом отношении, является недавно опубликованное исследование PREDICT-1 [39], в котором было собрано впечатляющее количество данных профилирования. Однако, несмотря на их усилия, они не освобождаются от ограничений, присущих данным, полученным с использованием субъективных самооценок. Это исследование также подчеркивает существующие ограничения из-за отсутствия «научно обоснованных исследований микробиома» [45].

4. Каковы различные инструменты, используемые для демонстрации «причинно-следственной связи»?

4.1. «Комбинированные» доклинические и клинические модели

Чтобы доказать причинную связь между конкретными бактериями и здоровьем или заболеваниями, одной из стандартных методологий было использование мышей, свободных от микробов (GF). Возможность колонизировать этих мышей заранее определенными сообществами бактерий (мыши-гнотобиоты) или использовать их в качестве реципиентов фекального материала от интересующих мышей или от людей-доноров (гуманизированные мыши) значительно ускорила прогресс в исследованиях микробиома. Следует отметить, что другие модели млекопитающих, такие как приматы или свиньи, или модели не млекопитающих, такие как Caenorhabditis elegans, рыбки данио и Drosophila melanogaster, не обсуждаются в этом обзоре, хотя некоторые из них могут также служить более идеальными модельными системами, чем мыши, для простой микробиоты и механических аспектов, как это было рассмотрено Leulier et al. [57].

Что касается метаболизма, новаторские работы профессора Джеффа Гордона в начале 2000-х годов были первыми, показавшими, что мыши GF были худее обычных мышей [58], а позже, что мыши GF были частично устойчивы к ожирению, вызванному диетой [59] или даже то, что перенос микробиоты от человека с ожирением к мышам GF вызывал более высокий прирост жировой массы, чем когда мыши были колонизированы микробиотой от худых субъектов [60]. Эти исследования, несомненно, показали прямую роль общей микробиоты в метаболизме хозяина. Поэтому неудивительно, что эта модель стала наиболее часто используемым методом для изучения роли микробиоты человека или грызунов в возникновении заболеваний. Действительно, возможная трансплантация микробиоты кишечника субъектов или пациентов, страдающих различными состояниями, у грызунов-реципиентов и, в конечном счете, воспроизведение фенотипа заболевания, несомненно, были важным шагом для «доказательства» причинно-следственной связи.

Однако, даже если мыши GF по–прежнему представляют собой очень полезный инструмент для изучения перекрестных помех между хозяином и микробом, с годами возникли опасения по поводу этой модели, поскольку появились значительные ограничения на ее использование. Во-первых, работа с мышами GF трудоемка и требует квалифицированных техников, которые могут тщательно следовать протоколам. Однако, помимо этих практических вопросов, у мышей развиваются важные недостатки, связанные с их заключением в стерильную среду. Действительно, было показано, что кишечная микробиота необходима для правильного развития иммунитета, кишечника и мозга, что вызывает вопросы о влиянии самих мышей-реципиентов на донорскую микробиоту вскоре после того, как была проведена трансплантация фекальной микробиоты (FMT), несмотря на технически успешную первоначальную колонизацию. Кроме того, использование мышей без микробов особенно сложно при переносе микробиоты от мышей, которых кормят различными диетами (например, часто используемыми в диете с высоким содержанием жиров, вызывающей ожирение), поскольку состав микробиоты кишечника быстро изменяется диетой хозяина-реципиента [61,62]).

Следовательно, даже при наличии этой модели доказать причинно-следственную связь очень сложно. Чтобы обойти ограничения моделей GF, истощение микробиоты полностью развитых мышей с использованием антибиотиков широкого спектра действия использовалось в течение многих лет [63]. Совсем недавно процедура была улучшена путем сочетания лечения антибиотиками и очищения кишечника с помощью полиэтиленгликоля для лучшего удаления остаточной микробиоты и подготовки мышей к FMT. Это более дешевое и простое решение, которое может быть применено к любой линии грызунов в более широком диапазоне экспериментов [64,65]. Однако лечение антибиотиками не позволяет полностью истощить микробиоту кишечника, и очень трудно контролировать, какие штаммы выживают и в какой степени. Остаточные микробы не всегда могут быть проблемой, но они также могут создавать нишу, которая взаимодействует с донорской микробиотой. Дополнительная проблема заключается в том, что существует множество различных протоколов процедуры с использованием различных комбинаций антибиотиков, доз и продолжительности лечения. Отсутствие консенсуса в отношении методологий и стандартизации является постоянной проблемой в данной области и потенциальным источником предвзятости [66].

Актуальность такого рода экспериментов для исследований на людях и грызунах была поставлена под сомнение некоторыми из–за того, что параметры, которые в первую очередь вызывали дисбактериоз (т.е. диета, образ жизни, фенотип заболевания и генотип человека), больше не присутствуют у мышей-реципиентов [67]. После переноса микробиоты некоторые основные таксоны не колонизируют кишечник реципиента, а некоторые другие цветут нерепрезентативным образом, что затрудняет эффективное воспроизводство донорской микробиоты [68]. Однако, несмотря на различия между мышами-донорами и мышами-реципиентами, несколько исследований показали, что существует значительная доля (±85%) микробиоты человека, которая может быть успешно передана грызунам GF [61], хотя другие сообщения оспаривают это число [64]. Поэтому важно признать, что многие вопросы, связанные с такого рода экспериментами, остаются без ответа: правильно ли переносится микробиота и имитирует ли она микробиоту донора-хозяина? В какой степени на микробиоту влияют мыши-реципиенты-хозяева, будь то мыши GF с изначально наивной и слаборазвитой иммунной системой или обычные мыши с истощенной микробиотой? Влияет ли генетический фон мышей на реакцию? Все эти вопросы справедливы и обсуждаются в недавней статье Walter et al. под названием «Установление или преувеличение причинно-следственной связи микробиома кишечника: уроки грызунов, связанных с микробиотой человека» [69]. Авторы указали, что во многих экспериментах не хватает строгости в их экспериментальных планах и используется несоответствующий статистический анализ [69]. Даже если эти методы имеют свои недостатки и не всегда в достаточной степени отражают микробиом донора, исследователи смогли показать, что микробиота, по крайней мере частично, способствует серьезности заболевания.

В исследовании с использованием различных экспериментов, основанных на методах FMT от пациентов с НАЖБП до мышей, исследователи смогли идентифицировать Klebsiella pneumoniae как триггер НАЖБП у мышей-реципиентов [70]. Точно так же перенос микробиоты от мышей, получавших метформин, безмикробным мышам привел к улучшению метаболизма глюкозы, что позволяет предположить, что измененная метформином микробиота способна передавать положительные эффекты от одного хозяина к другому [71]. Регулирование микробиоты кишечника путем введения фруктанов инулиноподобного типа (пребиотика) приносит пользу для здоровья в контексте метаболических нарушений, связанных с ожирением, даже несмотря на то, что реакция на добавление пищевых волокон зависела от исходного состава микробиома [65]. Долгосрочное влияние бариатрической хирургии (желудочное шунтирование Roux-en-Y или гастропластика с вертикальным бандажом) на микробиоту кишечника оценивали с помощью FMT на мышах GF. Эти мыши показали пониженное отложение жира и более низкий респираторный коэффициент, не влияя на потребление пищи, что подразумевает причинную роль кишечной микробиоты в снижении ожирения, наблюдаемом после бариатрической хирургии [72].

Хотя крупномасштабных испытаний по трансплантации фекалий от человека к человеку мало, а информация по этому вопросу в значительной степени опирается на отчеты о случаях, некоторые исследования показывают, что вмешательство в состав микробиоты кишечника может причинно влиять на определенные болезненные состояния. Vrieze et al. исследовали положительное влияние инфузии кишечной микробиоты от худых доноров пациентам, страдающим метаболическим синдромом, на чувствительность к инсулину и метаболизм глюкозы. Они проанализировали состав кишечной микробиоты и отметили увеличение количества бактерий, продуцирующих бутират (Roseburia intestinalis и Anaerobutyricum soehngenii, ранее обозначавшихся как Eubacterium hallii), что свидетельствует об их потенциальном участии в улучшении чувствительности к инсулину [73]. В 2017 году другое исследование той же группы продемонстрировало важность исходной микробиоты для ответа на FMT в улучшении чувствительности к инсулину (метаболические ответчики по сравнению с неответчиками) [74].

Потенциал фекальной трансплантации в отношении клинических исходов нескольких болезненных состояний иллюстрируется многими клиническими испытаниями, которые в настоящее время находятся в стадии разработки, не только в контексте метаболизма, но и во многих других патологических ситуациях, например, в контексте неврологических расстройств. Клинические испытания организуются для лечения тяжелой и стойкой нервной анорексии, биполярных расстройств, аутизма и болезни Паркинсона, среди прочего. В другие клинические испытания набирают пациентов в рамках лечения множественной лекарственной устойчивости или для лечения кишечных расстройств, таких как язвенный колит, болезнь Крона, а также недержание кала. Многие исследования также сосредоточены на FMT в связи с метаболическим синдромом, в то время как несколько исследований интересуются другими расстройствами, такими как связь между микробиотой и тяжелым острым заболеванием трансплантат против хозяина или метастатической меланомой, не прошедшей иммунотерапию (Clinicaltrials.gov консультации 17 мая 2021 г.). Это показывает потенциал модуляции микробиоты кишечника при лечении большого количества состояний. Хотя мы должны признать, что в случае инфекций Clostridioides difficile FMT больше не находится на стадии исследования, а является рекомендуемой терапией [75].

4.2. Использование конкретных бактерий для выявления причинно-следственной связи

Как обсуждалось ранее в этом обзоре, все еще очень сложно полностью понять роль конкретных микроорганизмов или уникальных бактерий, особенно в сложном сообществе, таком как микробиота кишечника. Однако некоторые виды привлекли внимание, поскольку они, по-видимому, оказывают большее влияние на поддержание стабильности микробной экосистемы, чем другие виды. Утрата этих «ключевых видов» может иметь серьезные последствия для регуляции всего сообщества или, по крайней мере, для метаболизма хозяина. Среди них, вероятно, наиболее известны комменсальные бактерии Faecalibacterium prausnitzii, хотя их защитная роль в основном описана в контексте воспаления кишечника [76]. Учитывая, что в настоящем обзоре основное внимание уделяется эндокринным и метаболическим функциям, мы воздерживаемся от описания всех бактерий, связанных с заболеваниями. Однако следует отметить, что, хотя существует много примеров, многие до сих пор обсуждаются, включая роль конкретных бактерий в кишечных расстройствах и раке (например, Fusobacterium nucleatum) (для обзора [77]).

4.2.1. Случай Subdoligranulum

Недавно наше внимание привлекли представители рода Subdoligranulum, так как этот таксон соответствовал критериям потенциально полезных бактерий. Например, мы обнаружили, что метаболические улучшения у мышей с ожирением и диабетом, получавших пребиотики, были связаны с увеличением уровней Subdoligranulum почти в 4 раза [78]). У людей мы обнаружили, что пациенты с ожирением с более высокими уровнями Subdoligranulum имели лучший метаболический ответ после ограничения калорий, чем пациенты с ожирением с более низкими уровнями Subdoligranulum [41]. Кроме того, противодиабетические препараты метформин и акарбоза увеличивали относительное содержание Subdoligranulum в кале [50,79]. В нескольких исследованиях также сообщалось, что род Subdoligranulum отрицательно коррелировал с различными параметрами, связанными с метаболическим риском, такими как C-реактивный белок (CRP), индекс жировой дистрофии печени, инедекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) и гликированный гемоглобин (HbA1c), и положительно с холестерином ЛПВП [79,80,81]). Более того, было показано, что Subdoligranulum variabile, единственный вид этого рода, выделенный и описанный до сих пор, продуцирует бутират [82]), короткоцепочечную жирную кислоту, которой приписываются полезные для здоровья свойства [83]. Однако, несмотря на все эти наблюдения, добавление Subdoligranulum variabile не оказало каких-либо положительных эффектов на мышиной модели ожирения, вызванного диетой [84], и пока не может быть протестировано на людях. Это исследование является хорошим примером того, почему так важно оценить достоверность ассоциативного наблюдения между определенными микробными компонентами и состояниями здоровья / болезней.

4.2.2. Случай Akkermansia muciniphila

Akkermansia muciniphila - интересный пример возможности перенести науку о микробиоме со скамейки на кровать даже после 10 лет исследований. С момента открытия в 2004 году интерес к этой бактерии вырос в геометрической прогрессии. В настоящее время по этой теме опубликовано более 1300 статей, и только в 2020 году опубликовано более 477 статей. Однако большинство этих исследований не изучали прямое влияние Akkermansia на хозяина, а ограничивались корреляцией ее присутствия с различным состоянием здоровья. Тем не менее, в настоящее время накоплено достаточно доказательств того, что A. muciniphila может рассматриваться некоторыми учеными как полезный пробиотик следующего поколения [85,86,87].

Интерес к A. muciniphila был впервые вызван наблюдением, что эта бактерия была менее распространена в микробиоте тучных мышей, как у генетически тучных/диабетических мышей, так и у мышей, которых кормили диетой с высоким содержанием жиров [78,88]. У этих мышей количество A. muciniphila обратно коррелировало с массой тела, ожирением, маркерами воспаления, инсулинорезистентностью и непереносимостью глюкозы. Кроме того, было замечено, что кормление пребиотиками (например, фруктанами инулиноподобного типа) сильно увеличивало присутствие A. muciniphila и что этот эффект коррелировал с более низким ожирением и жировой массой, улучшением инсулинорезистентности, снижением стеатоза печени и проницаемости кишечника [78]. Эти многообещающие наблюдения привели к дальнейшим исследованиям того, может ли эта бактерия представлять интерес и для людей, и вскоре после этого сообщалось о снижении численности A. muciniphila при нескольких патологических состояниях человека, таких как ожирение, диабет 2 типа, гипертония, гиперхолестеринемия и заболевания печени (для ознакомления [89]). Однако, хотя данные были последовательными и обильными, они оставались чисто коррелятивными. Следующим логическим шагом стало то, что в многочисленных исследованиях была принята стратегия подтверждения концепции путем изучения роли A. muciniphila с использованием различных моделей на животных. Вкратце, эти комбинированные исследования продемонстрировали, что введение A. muciniphila защищает от нескольких кардиометаболических особенностей (например, снижает массу тела и увеличение жировой массы, стеатоз печени, воспаление, уровни холестерина и атеросклероз, улучшает чувствительность к инсулину и восстанавливает функцию кишечного барьера. ) [88,90,91,92,93,94,95,96].

Однако конечной целью остается человеческая трансляционная оценка. Поэтому недавно было проведено исследование для изучения возможности и безопасности A. muciniphila для людей. Основные цели этого первого исследовательского исследования заключались, с одной стороны, в оценке осуществимости, безопасности и переносимости добавок A. muciniphila в виде живых бактерий или в пастеризованной форме, а с другой стороны, в изучении метаболических эффектов добавки A. muciniphila muciniphila у людей. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании Depommier et al. исследовали влияние ежедневного приема A. muciniphila в течение 3 месяцев на взрослых, страдающих преддиабетом и метаболическим синдромом (когорта Microbes4U®) [87]. Это предварительное исследование, подтверждающее концепцию, продемонстрировало, что ежедневное введение A. muciniphila, живого или пастеризованного, было безопасным и хорошо переносимым, но также что добавление A. muciniphila ограничивало ухудшение кардиометаболических нарушений, связанных с избыточным весом и ожирением (т.е. инсулинорезистентность, воспаление печени, проницаемость кишечника, гиперхолестеринемия и, в меньшей степени, жировая масса и соотношение талии и бедер) [87]. Хотя механизмы действия еще полностью не выяснены, Depommier et al. предположил в последующем исследовании, что положительные эффекты A. muciniphila могут быть связаны со специфическим увеличением циркулирующих 1-пальмитоил-глицерина (1-PG) и 2-пальмитоил-глицерина (2-PG). Эти биоактивные липиды, принадлежащие к эндоканнабиноидому (eCBome), были идентифицированы как эндогенные активаторы PPARA, тем самым способствуя улучшению здоровья [97]. (Прим. ред.: Эндоканнабиноидная система (eCB), то есть рецепторы, реагирующие на психоактивный компонент каннабиса, их эндогенные лиганды и метаболические ферменты лигандов, является частью более широкого семейства липидных сигналов, называемых эндоканнабиноидомом (eCBome)).

4.2.3. Случай Prevotella Copri

Prevotella copri - частый, но не повсеместный обитатель кишечника человека [10]. P. copri был связан с инсулинорезистентностью и непереносимостью глюкозы из-за его способности увеличивать циркулирующие уровни аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) [98], а также был связан с воспалительными заболеваниями [99,100]. Напротив, P. copri также был связан с улучшением толерантности к глюкозе и инсулину за счет производства сукцината при ферментации пищевых волокон [101,102]. Хотя оба противоречивых наблюдения были основаны на надежных данных исследований на людях и были подтверждены в интервенционных исследованиях на мышах, эти подтверждающие концепцию исследования не позволили сделать окончательный вывод. Могут ли эффекты P. copri зависеть только от условий питания - это интересный вопрос, требующий дальнейшего изучения, поскольку другое недавнее исследование прочно связывало эту бактерию с улучшением здоровья [39].

5. Выводы и перспективы

В настоящем обзоре мы обсудили и поставили под вопрос, как и почему микробиом предоставляет возможность, а также риск для практикующих врачей и потребителей быть дезинформированными, особенно когда доказательная медицина еще не полностью реализована. Действительно, литература по микробиоте является относительно новой и пережила экспоненциальный расцвет. Этот всплеск научного интереса был вызван растущим осознанием важности кишечной микробиоты для здоровья хозяина. Последующая гонка за характеристикой различных составов микробиоты в большом количестве контекстов привела к открытию многих связей между питанием хозяина, микробиотой кишечника и метаболическими и иммунными функциями (рис. 2). Однако первоначальное волнение затуманило нашу способность смотреть дальше простых корреляций и по-настоящему распознавать и характеризовать то, как бактерии причинно влияют на нормальную биологию. Более того, недавний прогресс в культуромике приведет к открытию новых родов или видов, потенциально играющих важную роль в здоровье человека [26]. Это также добавляет еще один уровень сложности, поскольку эти новые таксоны могут также изменить видение или заключение прошлых исследований, непреднамеренно проигнорировавших присутствие этих таксонов. Одним из ключевых примеров является недавнее открытие Dysosmobacter welbionis, выделенного из кишечника человека и присутствующего у 70% населения в относительно высокой численности (от 0 до 9%), что обратно коррелирует с ожирением и диабетом; эта новая бактерия способна уменьшить ожирение, диабет и воспаление у мышей с ожирением, вызванным диетой [103]. Более того, наша склонность к простым и понятным выводам привела к ошибочным рассказам, которые добавили еще больше путаницы в и без того сложную область исследования (рис. 3). Хотя микробиота кишечника, несомненно, играет значительную роль в здоровье хозяина, есть опасность перекладывания ответственности за широкий спектр заболеваний только на определенные кишечные микробы или микробные группы. Мы должны быть осторожны, чтобы не называть «дисбактериоз» удобным козлом отпущения за распространение определенных болезней. Новые открытия поколебали некоторые догмы и служат напоминанием о том, что для исследователей ничто не может быть священным и все должно подвергаться сомнению (рис. 3). Тем не менее, исследования на сегодняшний день достаточно продвинулись, чтобы предположить, что лечение на основе микробиоты может стать полезным для предотвращения и противодействия определенным расстройствам. Исследования микробиома научили нас тому, что забота о наших обитателях кишечника имеет первостепенное значение для поддержания здоровья. Поэтому понимание изменений микробиоты кишечника и разработка инструментов и стратегий, позволяющих вывести микробные сообщества из состояния дисбактериоза и направить их в желательное здоровое состояние, являются одними из приоритетов исследователей в этой области. Достижение таких изменений, вероятно, многогранно. Поиски единственной волшебной пули - это иллюзия прошлого. Пребиотики, пробиотики, постбиотики и бактериофаги необходимо сочетать с изменением образа жизни для получения значимых результатов. Однако трудно избавиться от вредных привычек и сформировать хорошие. Поэтому повышение осведомленности путем передачи четких, но правильных сообщений, избегая при этом сенсационных заголовков, является важной частью стратегии по внедрению лечения на основе микробиоты в основную клиническую практику.

Рисунок 3. Проблемы и стратегии установления причинно-следственной связи. Корреляционные данные, полученные при сравнении здоровых и больных когорт, могут идентифицировать потенциально полезные бактерии или метаболиты. Тестирование причинно-следственной связи на животных моделях и людях необходимо для подтверждения результатов наблюдений и может помочь расшифровать механистические эффекты или эффекты реакции хозяина. В очень редких случаях это может привести к разработке новых терапевтических подходов. Каждый шаг этой нисходящей стратегии сталкивается с несколькими внутренними проблемами и трудностями.

Невероятный прогресс был достигнут всего за несколько лет, и благодаря многочисленным усилиям микробиом кишечника стал важным фактором. Однако мы должны признать, что, как и в более «классических» областях исследований, таких как физиология и метаболизм, еще предстоит ответить на многие вопросы, и для получения ответов будут полезны многочисленные механистические эксперименты, рандомизированные контролируемые испытания и интервенционные исследования.

Литература

1. Neish, A.S. Microbes in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology 2009, 136, 65–80. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Sender, R.; Fuchs, S.; Milo, R. Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans. Cell 2016, 164, 337–340. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Hamady, M.; Knight, R. Microbial community profiling for human microbiome projects: Tools, techniques, and challenges. Genome Res 2009, 19, 1141–1152. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Moeller, A.H.; Caro-Quintero, A.; Mjungu, D.; Georgiev, A.V.; Lonsdorf, E.V.; Muller, M.N.; Pusey, A.E.; Peeters, M.; Hahn, B.H.; Ochman, H. Cospeciation of gut microbiota with hominids. Science 2016, 353, 380–382. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Eckburg, P.B.; Bik, E.M.; Bernstein, C.N.; Purdom, E.; Dethlefsen, L.; Sargent, M.; Gill, S.R.; Nelson, K.E.; Relman, D.A. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005, 308, 1635–1638. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Rajilic-Stojanovic, M.; Smidt, H.; de Vos, W.M. Diversity of the human gastrointestinal tract microbiota revisited. Environ. Microbiol. 2007, 9, 2125–2136. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Zoetendal, E.G.; Rajilic-Stojanovic, M.; de Vos, W.M. High-throughput diversity and functionality analysis of the gastrointestinal tract microbiota. Gut 2008, 57, 1605–1615. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Browne, H.P.; Forster, S.C.; Anonye, B.O.; Kumar, N.; Neville, B.A.; Stares, M.D.; Goulding, D.; Lawley, T.D. Culturing of ’unculturable’ human microbiota reveals novel taxa and extensive sporulation. Nature 2016, 533, 543–546. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Beresford-Jones, B.S.; Forster, S.C.; Stares, M.D.; Notley, G.; Viciani, E.; Browne, H.P.; Kumar, N.; Vervier, K.; Almeida, A.; Lawley, T.D.; et al. Functional and taxonomic comparison of mouse and human gut microbiotas using extensive culturing and metagenomics. bioRxiv 2021. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Krautkramer, K.A.; Fan, J.; Backhed, F. Gut microbial metabolites as multi-kingdom intermediates. Nat. Rev. Microbiol. 2021, 19, 77–94. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Rastelli, M.; Cani, P.D.; Knauf, C. The Gut Microbiome Influences Host Endocrine Functions. Endocr. Rev. 2019, 40, 1271–1284. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Lefort, C.; Cani, P.D. The Liver under the Spotlight: Bile Acids and Oxysterols as Pivotal Actors Controlling Metabolism. Cells 2021, 10, 400. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Cani, P.D.; Van Hul, M.; Lefort, C.; Depommier, C.; Rastelli, M.; Everard, A. Microbial regulation of organismal energy homeostasis. Nat. Metab. 2019, 1, 34–46. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Wikoff, W.R.; Anfora, A.T.; Liu, J.; Schultz, P.G.; Lesley, S.A.; Peters, E.C.; Siuzdak, G. Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 3698–3703. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Wen, L.; Duffy, A. Factors Influencing the Gut Microbiota, Inflammation, and Type 2 Diabetes. J. Nutr. 2017, 147, 1468S–1475S. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Cani, P.D. Gut microbiota - at the intersection of everything? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 321–322. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Ley, R.E.; Turnbaugh, P.J.; Klein, S.; Gordon, J.I. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature 2006, 444, 1022–1023. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Magne, F.; Gotteland, M.; Gauthier, L.; Zazueta, A.; Pesoa, S.; Navarrete, P.; Balamurugan, R. The Firmicutes/Bacteroidetes Ratio: A Relevant Marker of Gut Dysbiosis in Obese Patients? Nutrients 2020, 12, 1474. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Crovesy, L.; Masterson, D.; Rosado, E.L. Profile of the gut microbiota of adults with obesity: A systematic review. Eur. J. Clin. Nutr. 2020, 74, 1251–1262. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Meslier, V.; Laiola, M.; Roager, H.M.; De Filippis, F.; Roume, H.; Quinquis, B.; Giacco, R.; Mennella, I.; Ferracane, R.; Pons, N.; et al. Mediterranean diet intervention in overweight and obese subjects lowers plasma cholesterol and causes changes in the gut microbiome and metabolome independently of energy intake. Gut 2020, 69, 1258–1268. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Arumugam, M.; Raes, J.; Pelletier, E.; Le, P.D.; Yamada, T.; Mende, D.R.; Fernandes, G.R.; Tap, J.; Bruls, T.; Batto, J.M.; et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011, 473, 174–180. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Huse, S.M.; Ye, Y.; Zhou, Y.; Fodor, A.A. A core human microbiome as viewed through 16S rRNA sequence clusters. PLoS ONE 2012, 7, e34242. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Vandeputte, D.; Kathagen, G.; D’Hoe, K.; Vieira-Silva, S.; Valles-Colomer, M.; Sabino, J.; Wang, J.; Tito, R.Y.; De Commer, L.; Darzi, Y.; et al. Quantitative microbiome profiling links gut community variation to microbial load. Nature 2017, 551, 507–511. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Vieira-Silva, S.; Sabino, J.; Valles-Colomer, M.; Falony, G.; Kathagen, G.; Caenepeel, C.; Cleynen, I.; van der Merwe, S.; Vermeire, S.; Raes, J. Quantitative microbiome profiling disentangles inflammation- and bile duct obstruction-associated microbiota alterations across PSC/IBD diagnoses. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1826–1831. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Almeida, A.; Mitchell, A.L.; Boland, M.; Forster, S.C.; Gloor, G.B.; Tarkowska, A.; Lawley, T.D.; Finn, R.D. A new genomic blueprint of the human gut microbiota. Nature 2019, 568, 499–504. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Vujkovic-Cvijin, I.; Sklar, J.; Jiang, L.; Natarajan, L.; Knight, R.; Belkaid, Y. Host variables confound gut microbiota studies of human disease. Nature 2020, 587, 448–454. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Leviatan, S.; Segal, E. Identifying gut microbes that affect human health. Nature 2020, 587, 373–374. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Kasselman, L.J.; Vernice, N.A.; DeLeon, J.; Reiss, A.B. The gut microbiome and elevated cardiovascular risk in obesity and autoimmunity. Atherosclerosis 2018, 271, 203–213. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Karlsson, C.L.; Onnerfalt, J.; Xu, J.; Molin, G.; Ahrne, S.; Thorngren-Jerneck, K. The microbiota of the gut in preschool children with normal and excessive body weight. Obesity 2012, 20, 2257–2261. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Marx, W.; Lane, M.; Hockey, M.; Aslam, H.; Berk, M.; Walder, K.; Borsini, A.; Firth, J.; Pariante, C.M.; Berding, K.; et al. Diet and depression: Exploring the biological mechanisms of action. Mol. Psychiatry 2020, 26, 134–150. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Gareau, M.G.; Wine, E.; Rodrigues, D.M.; Cho, J.H.; Whary, M.T.; Philpott, D.J.; Macqueen, G.; Sherman, P.M. Bacterial infection causes stress-induced memory dysfunction in mice. Gut 2011, 60, 307–317. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Mohle, L.; Mattei, D.; Heimesaat, M.M.; Bereswill, S.; Fischer, A.; Alutis, M.; French, T.; Hambardzumyan, D.; Matzinger, P.; Dunay, I.R.; et al. Ly6C(hi) Monocytes Provide a Link between Antibiotic-Induced Changes in Gut Microbiota and Adult Hippocampal Neurogenesis. Cell Rep. 2016, 15, 1945–1956. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Magnusson, K.R.; Hauck, L.; Jeffrey, B.M.; Elias, V.; Humphrey, A.; Nath, R.; Perrone, A.; Bermudez, L.E. Relationships between diet-related changes in the gut microbiome and cognitive flexibility. Neuroscience 2015, 300, 128–140. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Marizzoni, M.; Cattaneo, A.; Mirabelli, P.; Festari, C.; Lopizzo, N.; Nicolosi, V.; Mombelli, E.; Mazzelli, M.; Luongo, D.; Naviglio, D.; et al. Short-Chain Fatty Acids and Lipopolysaccharide as Mediators Between Gut Dysbiosis and Amyloid Pathology in Alzheimer’s Disease. J. Alzheimers Dis. 2020, 78, 683–697. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Zhuang, Z.Q.; Shen, L.L.; Li, W.W.; Fu, X.; Zeng, F.; Gui, L.; Lu, Y.; Cai, M.; Zhu, C.; Tan, Y.L.; et al. Gut Microbiota is Altered in Patients with Alzheimer’s Disease. J. Alzheimers Dis. 2018, 63, 1337–1346. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Sampson, T.R.; Debelius, J.W.; Thron, T.; Janssen, S.; Shastri, G.G.; Ilhan, Z.E.; Challis, C.; Schretter, C.E.; Rocha, S.; Gradinaru, V.; et al. Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease. Cell 2016, 167, 1469–1480. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Zeevi, D.; Korem, T.; Zmora, N.; Israeli, D.; Rothschild, D.; Weinberger, A.; Ben-Yacov, O.; Lador, D.; Avnit-Sagi, T.; Lotan-Pompan, M.; et al. Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses. Cell 2015, 163, 1079–1094. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Asnicar, F.; Berry, S.E.; Valdes, A.M.; Nguyen, L.H.; Piccinno, G.; Drew, D.A.; Leeming, E.; Gibson, R.; Le Roy, C.; Khatib, H.A.; et al. Microbiome connections with host metabolism and habitual diet from 1,098 deeply phenotyped individuals. Nat. Med. 2021, 27, 321–332. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Goodrich, J.K.; Waters, J.L.; Poole, A.C.; Sutter, J.L.; Koren, O.; Blekhman, R.; Beaumont, M.; Van Treuren, W.; Knight, R.; Bell, J.T.; et al. Human genetics shape the gut microbiome. Cell 2014, 159, 789–799. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Dao, M.C.; Everard, A.; Aron-Wisnewsky, J.; Sokolovska, N.; Consortium, M.-O.; Prifti, E.; Verger, E.O.; Kayser, B.D.; Levenez, F.; Chilloux, J.; et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: Relationship with gut microbiome richness and ecology. Gut 2016, 65, 426–436. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Le Chatelier, E.; Nielsen, T.; Qin, J.; Prifti, E.; Hildebrand, F.; Falony, G.; Almeida, M.; Arumugam, M.; Batto, J.M.; Kennedy, S.; et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 2013, 500, 541–546. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Vangay, P.; Johnson, A.J.; Ward, T.L.; Al-Ghalith, G.A.; Shields-Cutler, R.R.; Hillmann, B.M.; Lucas, S.K.; Beura, L.K.; Thompson, E.A.; Till, L.M.; et al. US Immigration Westernizes the Human Gut Microbiome. Cell 2018, 175, 962–972. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Sonnenburg, E.D.; Smits, S.A.; Tikhonov, M.; Higginbottom, S.K.; Wingreen, N.S.; Sonnenburg, J.L. Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations. Nature 2016, 529, 212–215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Cani, P.D.; Van Hul, M. Do diet and microbes really ’PREDICT’ cardiometabolic risks? Nat. Rev. Endocrinol. 2021, 17, 259–260. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Leeming, E.R.; Johnson, A.J.; Spector, T.D.; Le Roy, C.I. Effect of Diet on the Gut Microbiota: Rethinking Intervention Duration. Nutrients 2019, 11, 2862. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Duncan, S.H.; Louis, P.; Thomson, J.M.; Flint, H.J. The role of pH in determining the species composition of the human colonic microbiota. Environ. Microbiol. 2009, 11, 2112–2122. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Ridlon, J.M.; Alves, J.M.; Hylemon, P.B.; Bajaj, J.S. Cirrhosis, bile acids and gut microbiota: Unraveling a complex relationship. Gut Microbes 2013, 4, 382–387. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Chassaing, B.; Van de Wiele, T.; De Bodt, J.; Marzorati, M.; Gewirtz, A.T. Dietary emulsifiers directly alter human microbiota composition and gene expression ex vivo potentiating intestinal inflammation. Gut 2017, 66, 1414–1427. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Forslund, K.; Hildebrand, F.; Nielsen, T.; Falony, G.; Le Chatelier, E.; Sunagawa, S.; Prifti, E.; Vieira-Silva, S.; Gudmundsdottir, V.; Krogh Pedersen, H.; et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature 2015, 528, 262–266. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Falony, G.; Joossens, M.; Vieira-Silva, S.; Wang, J.; Darzi, Y.; Faust, K.; Kurilshikov, A.; Bonder, M.J.; Valles-Colomer, M.; Vandeputte, D.; et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science 2016, 352, 560–564. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Zhernakova, A.; Kurilshikov, A.; Bonder, M.J.; Tigchelaar, E.F.; Schirmer, M.; Vatanen, T.; Mujagic, Z.; Vila, A.V.; Falony, G.; Vieira-Silva, S.; et al. Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity. Science 2016, 352, 565–569. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. He, Y.; Wu, W.; Zheng, H.M.; Li, P.; McDonald, D.; Sheng, H.F.; Chen, M.X.; Chen, Z.H.; Ji, G.Y.; Zheng, Z.D.; et al. Regional variation limits applications of healthy gut microbiome reference ranges and disease models. Nat. Med. 2018, 24, 1532–1535. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Jonguk, P.; Kumiko, K.; Haruka, M.; Koji, H.; Kumpei, T.; Takashi, N.; Harumi, O.; Kana, K.; Hitoshi, K.; Yi-An, C.; et al. Comprehensive Analysis of Gut Microbiota of a Healthy Population and Covariates Affecting Microbial Variation in Two Large Japanese Cohorts. Res. Sq. 2021. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Rothschild, D.; Weissbrod, O.; Barkan, E.; Kurilshikov, A.; Korem, T.; Zeevi, D.; Costea, P.I.; Godneva, A.; Kalka, I.N.; Bar, N.; et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature 2018, 555, 210–215. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Sun, S.; Wang, H.; Tsilimigras, M.C.; Howard, A.G.; Sha, W.; Zhang, J.; Su, C.; Wang, Z.; Du, S.; Sioda, M.; et al. Does geographical variation confound the relationship between host factors and the human gut microbiota: A population-based study in China. BMJ Open 2020, 10, e038163. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Leulier, F.; MacNeil, L.T.; Lee, W.-j.; Rawls, J.F.; Cani, P.D.; Schwarzer, M.; Zhao, L.; Simpson, S.J. Integrative Physiology: At the Crossroads of Nutrition, Microbiota, Animal Physiology, and Human Health. Cell Metab. 2017, 25, 522–534. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Backhed, F.; Ding, H.; Wang, T.; Hooper, L.V.; Koh, G.Y.; Nagy, A.; Semenkovich, C.F.; Gordon, J.I. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 15718–15723. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Backhed, F.; Manchester, J.K.; Semenkovich, C.F.; Gordon, J.I. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 979–984. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Mahowald, M.A.; Magrini, V.; Mardis, E.R.; Gordon, J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006, 444, 1027–1031. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Turnbaugh, P.J.; Ridaura, V.K.; Faith, J.J.; Rey, F.E.; Knight, R.; Gordon, J.I. The effect of diet on the human gut microbiome: A metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice. Sci. Transl. Med. 2009, 1, 6ra14. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Murphy, E.F.; Cotter, P.D.; Healy, S.; Marques, T.M.; O’Sullivan, O.; Fouhy, F.; Clarke, S.F.; O’Toole, P.W.; Quigley, E.M.; Stanton, C.; et al. Composition and energy harvesting capacity of the gut microbiota: Relationship to diet, obesity and time in mouse models. Gut 2010, 59, 1635–1642. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Cani, P.D.; Bibiloni, R.; Knauf, C.; Neyrinck, A.M.; Delzenne, N.M.; Burcelin, R. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes 2008, 57, 1470–1481. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Le Roy, T.; Debedat, J.; Marquet, F.; Da-Cunha, C.; Ichou, F.; Guerre-Millo, M.; Kapel, N.; Aron-Wisnewsky, J.; Clement, K. Comparative Evaluation of Microbiota Engraftment Following Fecal Microbiota Transfer in Mice Models: Age, Kinetic and Microbial Status Matter. Front. Microbiol. 2018, 9, 3289. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Rodriguez, J.; Hiel, S.; Neyrinck, A.M.; Le Roy, T.; Potgens, S.A.; Leyrolle, Q.; Pachikian, B.D.; Gianfrancesco, M.A.; Cani, P.D.; Paquot, N.; et al. Discovery of the gut microbial signature driving the efficacy of prebiotic intervention in obese patients. Gut 2020, 69, 1975–1987. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Kennedy, E.A.; King, K.Y.; Baldridge, M.T. Mouse Microbiota Models: Comparing Germ-Free Mice and Antibiotics Treatment as Tools for Modifying Gut Bacteria. Front. Physiol. 2018, 9, 1534. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Arrieta, M.C.; Walter, J.; Finlay, B.B. Human Microbiota-Associated Mice: A Model with Challenges. Cell Host Microbe 2016, 19, 575–578. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Chung, H.; Pamp, S.J.; Hill, J.A.; Surana, N.K.; Edelman, S.M.; Troy, E.B.; Reading, N.C.; Villablanca, E.J.; Wang, S.; Mora, J.R.; et al. Gut immune maturation depends on colonization with a host-specific microbiota. Cell 2012, 149, 1578–1593. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Walter, J.; Armet, A.M.; Finlay, B.B.; Shanahan, F. Establishing or Exaggerating Causality for the Gut Microbiome: Lessons from Human Microbiota-Associated Rodents. Cell 2020, 180, 221–232. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Yuan, J.; Chen, C.; Cui, J.; Lu, J.; Yan, C.; Wei, X.; Zhao, X.; Li, N.; Li, S.; Xue, G.; et al. Fatty Liver Disease Caused by High-Alcohol-Producing Klebsiella pneumoniae. Cell Metab. 2019, 30, 675–688. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Wu, H.; Esteve, E.; Tremaroli, V.; Khan, M.T.; Caesar, R.; Manneras-Holm, L.; Stahlman, M.; Olsson, L.M.; Serino, M.; Planas-Felix, M.; et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat. Med. 2017, 23, 850–858. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Tremaroli, V.; Karlsson, F.; Werling, M.; Stahlman, M.; Kovatcheva-Datchary, P.; Olbers, T.; Fandriks, L.; le Roux, C.W.; Nielsen, J.; Backhed, F. Roux-en-Y Gastric Bypass and Vertical Banded Gastroplasty Induce Long-Term Changes on the Human Gut Microbiome Contributing to Fat Mass Regulation. Cell Metab. 2015, 22, 228–238. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Vrieze, A.; Van Nood, E.; Holleman, F.; Salojarvi, J.; Kootte, R.S.; Bartelsman, J.F.; Dallinga-Thie, G.M.; Ackermans, M.T.; Serlie, M.J.; Oozeer, R.; et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012, 143, 913–916. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Kootte, R.S.; Levin, E.; Salojarvi, J.; Smits, L.P.; Hartstra, A.V.; Udayappan, S.D.; Hermes, G.; Bouter, K.E.; Koopen, A.M.; Holst, J.J.; et al. Improvement of Insulin Sensitivity after Lean Donor Feces in Metabolic Syndrome Is Driven by Baseline Intestinal Microbiota Composition. Cell Metab. 2017, 26, 611–619. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Bowman, K.A.; Broussard, E.K.; Surawicz, C.M. Fecal microbiota transplantation: Current clinical efficacy and future prospects. Clin. Exp. Gastroenterol. 2015, 8, 285–291. [Google Scholar]
76. Sokol, H.; Pigneur, B.; Watterlot, L.; Lakhdari, O.; Bermudez-Humaran, L.G.; Gratadoux, J.J.; Blugeon, S.; Bridonneau, C.; Furet, J.P.; Corthier, G.; et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 16731–16736. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Cani, P.D.; Jordan, B.F. Gut microbiota-mediated inflammation in obesity: A link with gastrointestinal cancer. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 15, 671–682. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Everard, A.; Lazarevic, V.; Derrien, M.; Girard, M.; Muccioli, G.M.; Neyrinck, A.M.; Possemiers, S.; Van, H.A.; Francois, P.; de Vos, W.M.; et al. Responses of gut microbiota and glucose and lipid metabolism to prebiotics in genetic obese and diet-induced leptin-resistant mice. Diabetes 2011, 60, 2775–2786. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Zhang, X.; Fang, Z.; Zhang, C.; Xia, H.; Jie, Z.; Han, X.; Chen, Y.; Ji, L. Effects of Acarbose on the Gut Microbiota of Prediabetic Patients: A Randomized, Double-blind, Controlled Crossover Trial. Diabetes Ther. 2017, 8, 293–307. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Louis, S.; Tappu, R.M.; Damms-Machado, A.; Huson, D.H.; Bischoff, S.C. Characterization of the Gut Microbial Community of Obese Patients Following a Weight-Loss Intervention Using Whole Metagenome Shotgun Sequencing. PLoS ONE 2016, 11, e0149564. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Aron-Wisnewsky, J.; Vigliotti, C.; Witjes, J.; Le, P.; Holleboom, A.G.; Verheij, J.; Nieuwdorp, M.; Clement, K. Gut microbiota and human NAFLD: Disentangling microbial signatures from metabolic disorders. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 17, 279–297. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Holmstrom, K.; Collins, M.D.; Moller, T.; Falsen, E.; Lawson, P.A. Subdoligranulum variabile gen. nov., sp. nov. from human feces. Anaerobe 2004, 10, 197–203. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Vinolo, M.A.; Rodrigues, H.G.; Nachbar, R.T.; Curi, R. Regulation of inflammation by short chain Fatty acids. Nutrients 2011, 3, 858–876. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Van Hul, M.; Le Roy, T.; Prifti, E.; Dao, M.C.; Paquot, A.; Zucker, J.D.; Delzenne, N.M.; Muccioli, G.; Clement, K.; Cani, P.D. From correlation to causality: The case of Subdoligranulum. Gut Microbes 2020, 12, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Cani, P.D.; de Vos, W.M. Next-Generation Beneficial Microbes: The Case of Akkermansia muciniphila. Front. Microbiol. 2017, 8, 1765. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Zhou, Q.; Zhang, Y.; Wang, X.; Yang, R.; Zhu, X.; Zhang, Y.; Chen, C.; Yuan, H.; Yang, Z.; Sun, L. Gut bacteria Akkermansia is associated with reduced risk of obesity: Evidence from the American Gut Project. Nutr. Metab. 2020, 17, 90. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Depommier, C.; Everard, A.; Druart, C.; Plovier, H.; Van Hul, M.; Vieira-Silva, S.; Falony, G.; Raes, J.; Maiter, D.; Delzenne, N.M.; et al. Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: A proof-of-concept exploratory study. Nat. Med. 2019, 25, 1096–1103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Everard, A.; Belzer, C.; Geurts, L.; Ouwerkerk, J.P.; Druart, C.; Bindels, L.B.; Guiot, Y.; Derrien, M.; Muccioli, G.; Delzenne, N.M.; et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 9066–9071. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Xu, Y.; Wang, N.; Tan, H.Y.; Li, S.; Zhang, C.; Feng, Y. Function of Akkermansia muciniphila in Obesity: Interactions with Lipid Metabolism, Immune Response and Gut Systems. Front. Microbiol. 2020, 11, 219. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Plovier, H.; Everard, A.; Druart, C.; Depommier, C.; Van Hul, M.; Geurts, L.; Chilloux, J.; Ottman, N.; Duparc, T.; Lichtenstein, L.; et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat. Med. 2017, 23, 107–113. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Li, J.; Lin, S.; Vanhoutte, P.M.; Woo, C.W.; Xu, A. Akkermansia Muciniphila Protects Against Atherosclerosis by Preventing Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation in Apoe-/- Mice. Circulation 2016, 133, 2434–2446. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Grander, C.; Adolph, T.E.; Wieser, V.; Lowe, P.; Wrzosek, L.; Gyongyosi, B.; Ward, D.V.; Grabherr, F.; Gerner, R.R.; Pfister, A.; et al. Recovery of ethanol-induced Akkermansia muciniphila depletion ameliorates alcoholic liver disease. Gut 2018, 67, 891–901. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Hanninen, A.; Toivonen, R.; Poysti, S.; Belzer, C.; Plovier, H.; Ouwerkerk, J.P.; Emani, R.; Cani, P.D.; De Vos, W.M. Akkermansia muciniphila induces gut microbiota remodelling and controls islet autoimmunity in NOD mice. Gut 2018, 67, 1445–1453. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Shen, J.; Tong, X.; Sud, N.; Khound, R.; Song, Y.; Maldonado-Gomez, M.X.; Walter, J.; Su, Q. Low-Density Lipoprotein Receptor Signaling Mediates the Triglyceride-Lowering Action of Akkermansia muciniphila in Genetic-Induced Hyperlipidemia. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2016, 36, 1448–1456. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Lawenius, L.; Scheffler, J.M.; Gustafsson, K.L.; Henning, P.; Nilsson, K.H.; Collden, H.; Islander, U.; Plovier, H.; Cani, P.D.; de Vos, W.M.; et al. Pasteurized Akkermansia muciniphila protects from fat mass gain but not from bone loss. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2020, 318, E480–E491. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Huck, O.; Mulhall, H.; Rubin, G.; Kizelnik, Z.; Iyer, R.; Perpich, J.D.; Haque, N.; Cani, P.D.; de Vos, W.M.; Amar, S. Akkermansia muciniphila reduces Porphyromonas gingivalis-induced inflammation and periodontal bone destruction. J. Clin. Periodontol. 2020, 47, 202–212. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Depommier, C.; Vitale, R.M.; Iannotti, F.A.; Silvestri, C.; Flamand, N.; Druart, C.; Everard, A.; Pelicaen, R.; Maiter, D.; Thissen, J.P.; et al. Beneficial Effects of Akkermansia muciniphila Are Not Associated with Major Changes in the Circulating Endocannabinoidome but Linked to Higher Mono-Palmitoyl-Glycerol Levels as New PPARalpha Agonists. Cells 2021, 10, 185. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Pedersen, H.K.; Gudmundsdottir, V.; Nielsen, H.B.; Hyotylainen, T.; Nielsen, T.; Jensen, B.A.; Forslund, K.; Hildebrand, F.; Prifti, E.; Falony, G.; et al. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature 2016, 535, 376–381. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Scher, J.U.; Sczesnak, A.; Longman, R.S.; Segata, N.; Ubeda, C.; Bielski, C.; Rostron, T.; Cerundolo, V.; Pamer, E.G.; Abramson, S.B.; et al. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. elife 2013, 2, e01202. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Wen, C.; Zheng, Z.; Shao, T.; Liu, L.; Xie, Z.; Le Chatelier, E.; He, Z.; Zhong, W.; Fan, Y.; Zhang, L.; et al. Quantitative metagenomics reveals unique gut microbiome biomarkers in ankylosing spondylitis. Genome Biol. 2017, 18, 142. [Google Scholar] [CrossRef]
101. De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Zitoun, C.; Duchampt, A.; Backhed, F.; Mithieux, G. Microbiota-Produced Succinate Improves Glucose Homeostasis via Intestinal Gluconeogenesis. Cell Metab. 2016, 24, 151–157. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Kovatcheva-Datchary, P.; Nilsson, A.; Akrami, R.; Lee, Y.S.; De Vadder, F.; Arora, T.; Hallen, A.; Martens, E.; Bjorck, I.; Backhed, F. Dietary Fiber-Induced Improvement in Glucose Metabolism Is Associated with Increased Abundance of Prevotella. Cell Metab. 2015, 22, 971–982. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Le Roy, T.; Moens de Hase, E.; Van Hul, M.; Paquot, A.; Pelicaen, R.; Regnier, M.; Depommier, C.; Druart, C.; Everard, A.; Maiter, D.; et al. Dysosmobacter welbionis is a newly isolated human commensal bacterium preventing diet-induced obesity and metabolic disorders in mice. Gut 2021. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!