Антоцианы, микробиом и здоровое долголетие

Антоцианы, микробиом и польза для здоровья при старении

Резюме

Прогнозируется, что к 2050 году процент людей старше 60 лет достигнет 22%; хронические заболевания, связанные со старением, могут создавать проблемы для этих людей. Антоцианы и микробиом кишечника были изучены как независимые факторы, влияющие на здоровье. Оба эти фактора оказали положительное влияние на сердечно-сосудистую систему и здоровье костей у людей, а также на профилактику или лечение определенных форм рака. Было показано, что антоцианы модулируют состав микробиома кишечника и могут иметь перекрывающиеся механизмы в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, рака, нейродегенеративных нарушений и связанной со старением потери костной массы. Эти последствия для здоровья являются причиной госпитализации и смерти миллионов американцев каждый год, и они обходятся Соединенным Штатам в миллиарды долларов ежегодно. Желательны альтернативные методы лечения и профилактики, поскольку обычные методы (хирургические и фармакологические методы, физиотерапия и т.д.) могут быть дорогостоящими и иметь значительные побочные эффекты; данные свидетельствуют о том, что антоцианы и микробиом кишечника могут быть потенциальными путями для этого. В этом обзоре оцениваются результаты существующей литературы о роли антоцианов и кишечного микробиома на здоровье и их потенциале в качестве природного терапевтического агента или органа-мишени, чтобы обеспечить альтернативу традиционным методам профилактики и лечения заболеваний.

1. Введение

К 2050 году прогнозируется, что население мира в возрасте 60 лет и старше увеличится до 2 миллиардов человек, что составляет примерно 22% от общей численности населения [1]. Скорость старения можно до некоторой степени контролировать различными путями, включая генетические пути и биохимические процессы [2]. Старение - это естественный, зависящий от времени физиологический процесс, который происходит у людей и приводит к общему функциональному снижению [2]. Это функциональное снижение может привести к развитию хронических заболеваний, связанных со старением, включая сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), рак, нейродегенеративные расстройства и остеопороз. Сердечно-сосудистые заболевания и рак являются основными причинами смерти пожилых людей, в то время как артериальная гипертензия, фактор риска развития ССЗ, является наиболее распространенным хроническим заболеванием в той же популяции [3]. Болезнь Альцгеймера (БА) - это прогрессирующее неврологическое заболевание, которое было определено как одно из наиболее связанных со старением заболеваний и является основной причиной деменции [4]. Постменопаузальный остеопороз вызывает особую озабоченность у пожилых женщин, поражая каждую четвертую женщину в возрасте 65 лет и старше [5].

Антоцианы (также антоцианины; от греч ἄνθος. – цветок и греч. κυανός - синий, лазоревый) - окрашенные растительные гликозиды, содержащие в качестве агликона антоцианидины, относящиеся к флавоноидам. Они находятся в растениях, обусловливая красную, фиолетовую и синюю окраски плодов и листьев.

Антоцианы естественным образом содержатся в большом количестве пищевых источников [6] и известны своей возможной пользой для здоровья [7]. Антоцианы отвечают за пигмент многих растительных продуктов [8] и их много во многих сортах ягод, включая ежевику, чернику и клюкву [9]. Их цвет будет меняться в зависимости от pH пищевой матрицы; они могут проявляться в продуктах питания в виде пурпурного, красного или синего цвета [10]. Пеларгонидины, цианидины, дельфинидины, пеонидины, петунидины и мальвидины являются общими классами антоцианов, встречающихся в естественных условиях в пище [11]. Антоцианы представляют собой класс флавоноидов и содержат фенольную структуру, которая способствует их биологическому действию [10]. Биодоступность антоцианов обсуждалась, и в настоящее время имеются данные, свидетельствующие о том, что антоцианы относительно более биодоступны, чем считалось ранее [6,12]. Исследователи задокументировали положительные результаты для здоровья, связанные с антоцианами, включая улучшение функции сосудов, профилактику рака [13] и здоровье костей [14]. Было высказано предположение, что противовоспалительное и антиоксидантное действие антоцианов способствует их способности предотвращать или замедлять наступление определенных неблагоприятных состояний здоровья. С точки зрения их влияния на воспаление фенольные соединения обладают способностью останавливать провоспалительные медиаторы; они делают это либо блокируя их выработку, либо их действие [15]. Поскольку антоцианы естественным образом содержатся в пищевых источниках, их использование для профилактики и лечения неблагоприятных последствий для здоровья представляет интерес; антоцианы могут быть безопасным и недорогим методом профилактики заболеваний с минимальными побочными эффектами [16].

Продукты, богатые антоцианами, могут влиять на состав микробиома кишечника и выступать в качестве медиатора положительных результатов для здоровья, связанных с антоцианами. Антоцианы могут перевариваться различными структурами в кишечнике с образованием метаболитов, которые переносятся по всему организму и оказывают положительное биологическое действие [17,18]. Изменения в микробиоме могут быть вызваны другими компонентами пищевого продукта, и некоторые литературные источники предполагают, что содержание клетчатки в богатой антоцианами пище ответственно за изменения, происходящие в кишечнике [19]. Однако документально подтверждено, что метаболизм основных антоцианов оказывает положительное влияние на общую целостность кишечника за счет уменьшения воспаления и окислительного стресса [11]. Микроорганизмы, обитающие в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), вместе известны как микробиом кишечника [20]. Микробиом кишечника функционирует как эндокринный орган и является неотъемлемой частью переваривания пищи с двумя основными катаболическими путями, связанными с расщеплением пищи [21]. Первый путь включает расщепление углеводов и образование метаболитов короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) [21]. Второй путь отвечает за ферментацию белков, а также приводит к образованию SCFAs, а также следующих потенциально токсичных кометаболитов: аммиака, аминов, тиолов, фенолов и индолов [22]. Индивидуальные вариации в составе микробиома кишечника являются обычным явлением [23], и есть данные, как на человеческих, так и на животных моделях, что диета может влиять на разнообразие микробиома [19,24]. Хотя эти изменения могут происходить быстро, эффекты носят временный характер [25], если не применяется постоянный стимул для поддержания сдвига в разнообразии [26]. Это может включать изменение образа жизни людей, например, строгое соблюдение средиземноморской диеты, которая, как было показано, положительно влияет на микробиоту кишечника [27].

Микробиом кишечника может принести пользу своему хозяину, поскольку он может даже снизить токсичность лечения рака [28] и сыграть ключевую роль в иммунотерапии рака [29]. Взаимодействие микробиоты кишечника с хозяином было изучено как потенциальный путь развития и профилактики заболеваний [21]. В то время как здоровые отношения между организмами кишечного микробиома и хозяином могут быть полезными, дисбиотические отношения могут быть вредными для хозяина и приводить к неблагоприятным последствиям для здоровья [30,31,32]. Это представляет особый интерес для пожилого населения, поскольку изменения, происходящие в микробиоме кишечника на протяжении всего процесса старения, связаны с нездоровым старением [33], включая развитие хронических заболеваний [34]. Обеспечение людям сохранения своего микробного разнообразия может быть полезным для отсрочки или предотвращения возникновения некоторых заболеваний [35]. Старение, образ жизни, диета и функциональность иммунной системы хозяина были определены как факторы, которые могут влиять на состав микробиома кишечника, изменяя его взаимодействие с хозяином [36].

Польза антоцианов для здоровья частично совпадает с оптимально функционирующим микробиомом. В этом обзоре будут рассмотрены четыре исхода для здоровья, преобладающие у пожилого взрослого населения: сердечно-сосудистые заболевания, различные формы рака, нейродегенеративные расстройства и связанная со старением потеря костной массы, на которые, как было показано, влияют антоцианы и состав микробиома кишечника. В совокупности эти болезни обходятся Соединенным Штатам в сотни миллиардов долларов ежегодно и являются причиной миллионов госпитализаций и смертей по всей стране [37,38,39]. Целью настоящего обзора является изучение современных исследований антоцианов не только как независимого фактора влияния на здоровье, но и их роли в модуляции кишечной микробиоты для синергетической работы по улучшению здоровья и функций, а также в качестве потенциально более дешевых альтернатив или адъювантов традиционным методам лечения и профилактики хронических заболеваний.

PubMed был использован для определения статей для этого обзора. Чтобы определить, какую пользу для здоровья несет взаимодействие организма с антоцианами и микробиомом, в базе данных исследователи произвели поиск терминов «антоцианы и здоровье», «микробиом и здоровье» и «микробиом, антоцианы и здоровье». Следующие слова были добавлены, чтобы найти конкретные доказательства того, как антоцианы и микробиом кишечника влияют на здоровье: старение, кардиометаболические эффекты, атеросклероз, холестерин ЛПВП, артериальное давление, сердечно-сосудистые заболевания, рак, рак толстой кишки, рак груди, нейрозащита, нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера. потеря костной массы. Термин «кишечная микробиота и антоцианы» использовался для изучения их взаимодействия. Все статьи, включенные в этот обзор, были опубликованы до октября 2020 года.

2. Биодоступность антоцианов

В случае антоцианов биодоступность можно определить как долю антоцианов, которые абсорбируются и используются организмом [40]. Было высказано предположение, что антоцианы минимально абсорбируются желудочно-кишечным трактом через желудок и тонкий кишечник [8] через активные переносчики в этих местах и ​​транспортируются в другие ткани организма, такие как почки и печень [41]. После абсорбции антоцианы могут также влиять на структуры мозга, транспортируясь через гематоэнцефалический барьер и локализуясь в различных областях [42]. Однако большое количество антоцианов минует тонкий кишечник и попадает в толстую кишку для дальнейшего переваривания посредством процессов гидролиза и ферментации, опосредованных микробиомом [17]. Образующиеся метаболиты толстой кишки вносят свой вклад в биологический эффект, приписываемый антоцианам [18], и транспортируются в печень для дальнейшего метаболизма [8,17]. Существует два основных метода выведения флавоноидов: выведение с мочой через почки и выведение с желчью [8], при этом некоторые из катаболизированных флавоноидных соединений выводятся через желчь, реабсорбируемую тонким кишечником [17].

Предполагается, что биодоступность антоцианов в их нативной форме низка и составляет 1-2% [41]. Однако недавно идентифицированные метаболиты антоцианов указывают на то, что их биодоступность может быть больше, чем предполагалось ранее [43], что подтверждается данными Czank et al., демонстрирующими 12,38% биодоступности цианидин-3-глюкозида (C3G) при использовании меченного изотопом индикатора антоциана [44]. Антоцианы и их катаболиты подвергаются ферментативному метаболизму фазы 2, в результате чего их метилированные, глюкуронизированные и сульфатированные формы транспортируются и утилизируются организмом [41]. Эти формы присутствуют в организме в более высокой концентрации, чем нативная структура, и были предложены в качестве соединений, ответственных за пользу для здоровья, связанную с потреблением антоцианов [18].

3. Влияние антоцианов на здоровье

Было высказано предположение, что антоцианы эффективны против неблагоприятных последствий для здоровья, связанных со старением, а именно ССЗ, некоторых форм рака, нейродегенеративных расстройств и связанной со старением потери костной массы. Хотя многие из исследований, обсуждаемых в этом разделе, изучают роль пищевых источников антоцианов в определенный момент времени, а не на протяжении всего процесса старения, они все же могут дать представление о потенциальных способах использования антоцианов в профилактике и лечении последствий для здоровья. Важно отметить, что многие исследования проводят диетическое вмешательство, чтобы увидеть эффект общего количества антоцианов источника, а не одной изолированной формы антоциана. Диетические источники антоцианов содержат много различных антоцианов, и приготовление источника будет оказывать влияние на профиль антоцианов [45]. Например, Prior et al. описал антоциановый профиль черники низкорослой и выделил в плодах 19 различных антоцианов, вклад которых колеблется от 1,1% до 14,4% [46]. Кроме того, сезон сбора урожая и генотип могут влиять на профиль антоцианов [47]. Это затрудняет определение роли специфических родительских антоцианов в здоровье. Дальнейшие исследования необходимо провести для дальнейшего изучения потенциала пищевых источников антоцианов в профилактике или лечении неблагоприятных последствий для здоровья у стареющего населения, поскольку данные свидетельствуют о том, что пищевые источники, богатые антоцианами, могут быть полезным вмешательством в четырех из наиболее важных проблем здоровья этой популяции. В сводную таблицу (таблица 1) были включены общие пищевые источники антоцианов, основные родительские антоцианы в этих источниках и их документированная роль в профилактике заболеваний.

Таблица 1. Общие пищевые источники антоцианов и их документально подтвержденные последствия для здоровья, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, раком, нейродегенеративными расстройствами и связанной со старением потерей костной массы.

* ХС-ЛПВП: холестерин липопротеинов высокой плотности; ХС-ЛПНП: холестерин липопротеинов низкой плотности; ТГ: триглицериды; МСР-1: моноцитарный хемотаксический белок 1; Aβ: β-амилоид; APP: белок-предшественник амилоида.

3.1. Сердечно-сосудистые заболевания

Неблагоприятные сердечные события были связаны со снижением способности кровотока; двумя состояниями, учитывающими этот критерий, являются гипертония и атеросклероз [13]. Изучено влияние антоцианов на управление некоторыми факторами риска ССЗ, включая уровень холестерина [49,63] и артериальное давление [64].

Холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) обладает антиатеросклеротическим действием, при этом его повышенный уровень связан со снижением риска атеросклероза [65,66]. Повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) связан с повышенным риском развития атеросклероза [66]. В своем плацебо-контролируемом перекрестном исследовании Hassellund et al. обнаружили, что четырехнедельное вмешательство антоцианов значительно увеличивало уровень ХС-ЛПВП у мужчин с предгипертензией. Капсула для вмешательства содержала в общей сложности 80 мг 17 различных антоцианов из черники и черной смородины, причем большая часть капсулы содержала цианидин 3-O-β-глюкозиды и дельфинидин 3-O-β-глюкозиды [49]. Интересно, что данные Xie et al. не показали разницы в уровнях ХС-ЛПВП в плазме, в то время как уровни ХС-ЛПНП значительно снизились в группе, получавшей экстракт ягод аронии (черноплодной рябины) [63]. Антоцианы не оказали значительного влияния на биомаркеры воспаления и окислительного стресса, которые влияют на риски сердечно-сосудистых заболеваний [49,63], и поэтому основные механизмы его действия на модуляцию липидов неясны.

В другом исследовании антоцианы снижали артериальное давление на такую ​​же величину, что и каптоприл, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), используемый для лечения высокого артериального давления [64]. Эррера-Ареллано и др. не обнаружили существенной разницы в эффективности ежедневного настоя 9,6 мг антоциана, приготовленного из Розеллы (лат. Hibiscus sabdariffa - Гибискус сабдариффа), содержащей антоцианы дельфинидин и цианидин, а также их гликозидные формы, по сравнению с каптоприлом в дозе 25 мг для снижения артериального давления у пациентов с легкой и умеренной гипертензией, , причем у пациентов, получающих лечение антоцианами, среднее систолическое и диастолическое артериальное давление снижалось с 139,05 до 123,73 мм рт. ст. и с 90,81 до 79,52 мм рт. ст. соответственно [64]; сниженные уровни находятся ниже определения гипертонии, принятого Центрами по контролю и профилактике заболеваний [67].

Добавление антоцианов в стареющую популяцию может иметь важное значение для лечения и профилактики ССЗ, поскольку данные свидетельствуют о том, что антоцианы могут оказывать положительное влияние на обращение вспять гипертонии и развития атеросклероза, что впоследствии снижает общий риск сердечно-сосудистых заболеваний.

3.2. Рак

Повышенная пролиферация клеток и снижение апоптоза являются факторами, которые приводят к развитию и прогрессированию рака [68]; антоцианы могут влиять на эти процессы [9,13,16,69,70,71,72,73,74,75]. Механизм действия не подтвержден, при этом несколько механизмов, вероятно, работают в тандеме [71]. Seeram et al. исследовали эту ассоциацию in vitro с использованием линий опухолевых клеток ротовой полости, груди, толстой кишки и простаты человека и экстрактов ежевики, черной малины, черники, клюквы, красной малины и клубники в концентрациях от 25 до 200 мкг / мл. Все клеточные линии реагировали одинаково, при этом наблюдалось усиление ингибирования роста клеток по мере увеличения концентрации экстракта ягод [9]. Антоцианы могут быть особенно эффективны против колоректального рака [9,71,72,73,74,75], что подтверждается данными метаанализа Wang et al. предполагая значительную обратную связь между общим потреблением антоцианов и риском развития колоректального рака [74]. Антоцианы, полученные из шести видов ягод, упомянутых ранее, и плодов бразильской вишни могут быть особенно эффективными против рака груди [9,76]. Не все виды рака одинаково реагируют на антоцианы. В своем метаанализе Yang et al. пришел к выводу, что не существует связи между различными формами антоцианов и риском развития рака желудка [77], указывая на то, что антоцианы могут быть эффективны только против определенных форм рака.

С 2011–2015 гг. Частота случаев рака легких, простаты, груди и колоректального рака была самой высокой среди пожилых людей, а с 2012–2016 гг. одни и те же формы рака были ответственны за самые высокие показатели смертности среди того же населения [78]. Из этих наиболее распространенных видов рака среди пожилых людей антоцианы оказались потенциально эффективными против рака груди, толстой кишки и простаты. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы лучше понять механизм действия антоцианов, поскольку он связан с развитием рака при старении и лечении, а также обозначить особенности рака, при которых антоцианы могут быть наиболее полезными.

3.3. Нейродегенеративные расстройства

Употребление продуктов, богатых антоцианами, особенно продуктов, содержащих цианидин, может повлиять на апоптоз и смерть нейронов, а также на ухудшение обучения и памяти, которые могут происходить с возрастом [79]. Факторы, которые способствуют прогрессированию заболевания, включают оксидативный и нитрозативный стресс, эксайтотоксичность и нарушение регуляции гомеостаза кальция, усиление воспаления в центральной нервной системе (ЦНС) и гибель определенных популяций нейронов [80]. Ключевыми механизмами, которые были предложены в качестве способов проявления антоцианами нейропротекторных свойств, являются подавление окислительного стресса и нейровоспаления [79,81]. В своем обзоре Zhang et al. также идентифицировали четыре дополнительных механизма, которые могут опосредовать эффекты, которые антоцианы оказывают на ЦНС: подавление активации N-терминальной киназы c-Jun (JNKs), улучшение клеточной дегенерации, активация передачи сигналов нейротрофического фактора мозга (BDNF) и восстановление гомеостаза Ca²⁺ и Zn²⁺ [79].

Min et al. изучили нейропротекторную роль известного антоцианина цианидин-3-O-глюкозида (C3OG) у мышей. Исследователи подвергли мышей постоянной окклюзии средней мозговой артерии и использовали в качестве лечения C3OG, очищенный из терпких вишен. Они обнаружили, что C3OG значительно уменьшал размер церебрального инфаркта, усиливал неврологический функциональный результат и снижал уровни супероксида в головном мозге [81].

Используя мышиную модель APP/PS1 для болезни Альцгеймера (БА) и диетическую добавку антоцианов, экстрагированных из корейских черных бобов, Ali et al. обнаружили, что антиоксидантные эффекты антоцианов могут предотвращать нейродегенерацию через путь P13K/Akt/Nrf2, улучшать пре- и постсинаптические маркеры, связанные с памятью, и улучшать когнитивные функции, что привело исследователей к выводу, что антоцианы можно использовать в качестве пищевой добавки в стареющей популяции для предотвращения неврологических расстройств, связанных со старением [82]. Vepsäläinen et al. также использовали модель болезни Альцгеймера на мышах APP/PS1 для оценки потенциальной роли антоцианов в предотвращении БА. Исследователи сравнили эффективность трех диет - стандартной диеты, стандартной диеты с добавлением очищенного порошка антоциана черники и стандартной диеты с добавлением очищенного порошка антоциана черной смородины - с точки зрения нейрозащиты и пришли к выводу, что экстракты черники и черной смородины могут быть жизнеспособными в этом отношении благодаря положительному эффекту, который они оказывают на белок-предшественник амилоида (APP) и метаболизм β-амилоида, которые были идентифицированы как патогенные признаки БА. Порошки, богатые антоцианами, также положительно влияли на поведенческие аномалии, связанные с БА [55].

Антоцианы из рациона могут играть определенную роль в предотвращении нейродегенерации у стареющего населения. Было высказано предположение, что их антиоксидантные свойства являются фактором их потенциальной роли, а их способность пересекать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) была объяснена их предполагаемым благотворным воздействием на структуры в ЦНС. Необходимо провести дополнительные исследования, особенно на людях, чтобы оценить эффективность использования богатых антоцианами продуктов питания для нейропротекции в стареющей популяции.

См. дополнительно: Кишечный микробиом, болезнь Альцгеймера и факторы окружающей среды

3.4. Потеря костной массы, связанная со старением

Исследования показали возможную положительную взаимосвязь между антоцианами и потерей костной массы [14,56,83,84,85,86,87], поскольку потеря костной массы связана с повышенным окислительным стрессом и воспалением [56]. При старении происходит ускорение скорости потери костной массы, а также общее ослабление кости [88]. Это может привести к развитию остеопороза, у людей с остеопорозом повышается риск переломов [38]. Это может представлять особый интерес для женщин, поскольку снижение уровня эстрогена у них во время менопаузы является фактором риска развития остеопороза [89].

Sakaki et al. исследовали эту взаимосвязь, используя мышиную модель возрастной потери костной массы; экстракт черной смородины (BCE - black currant extract) был добавкой, богатой антоцианами, в рационе питания, который сравнивали со стандартной диетой. Масса трабекулярной кости увеличилась на 43,2% у молодых мышей, получавших BCE, в то время как костная масса существенно не изменилась у старых мышей, получавших BCE. Эти результаты предполагают, что добавка BCE может предотвратить возрастную потерю костной массы, но преимущества могут быть полезными только тогда, когда добавка происходит до достаточного старения [56].

Было обнаружено, что экстракт черники, содержащий 15 различных антоцианов, не влияет на метаболизм костей у крыс после овариэктомии (OVX) [90]. Однако эта модель потери костной массы имитирует процесс потери костной массы в постменопаузе, который подобен, но не полностью аналогичен возрастной потере костной массы [91]; эта разница может объяснить расхождения в результатах. Интересно, что Zheng et al. обнаружили, что добавление BCE снижает потерю костной массы у мышей, вызванную овариэктомией [14]. Nagaoka et al. пришли к аналогичным выводам, когда использовали мышей с добавлением экстракта ягоды маки (MB) в модели OVX. MB богаты антоцианином дельфинидином, который, как было показано, ингибирует дифференцировку остеокластов, клеток, резорбирующих кость, и в то же время способствует дифференцировке остеобластов, клеток, синтезирующих кость [84]. Moriwaki et al. также обнаружили, что дельфинидин подавляет образование остеокластов, в то время как цианидин и пеонидин не оказывают столь сильного воздействия на остеокласты [92].

Антоцианы могут быть полезными для предотвращения потери костной массы, связанной со старением, особенно при употреблении до чрезмерной потери. Однако не все исследования показали это преимущество, указывая на то, что могут быть различия в эффективности антоцианов в отношении возрастной потери костной массы и потери костной массы в постменопаузе. Диетический источник антоциана также может иметь значение, как и специфические антоциановые соединения.

См. дополнительно: Короткоцепочечные жирные кислоты укрепляют костную систему

4. Антоцианы, состав микробиома и влияние на здоровье, связанное со старением

Микробиом меняется с возрастом, что привело к тому, что дисбиоз микробиома стал предполагаемым биомаркером старения [93]. Было высказано предположение, что старение влияет на состав микробиома [94] через физиологические изменения, такие как старение иммунитета и воспаление [95], или изменения в структуре питания [96]. Точный состав микроорганизмов, обитающих в кишечнике, варьируется [23]. Однако было описано наличие основной микробиоты [97,98], которая охватывает преобладающие семейства бактерий [98], включая семейства Lachnospiraceae, Ruminococcaeae и Bacteroidaceae [33]. Пожилые люди часто испытывают проблемы со слабостью, которая связана с низким микробным разнообразием. Доля Bacteroidetes у более слабых пожилых людей обычно выше, чем у более молодых людей [94]. Claesson et al. пришли к выводу, что у пожилых людей наблюдается изменение основного микробного разнообразия, потому что у них есть отчетливый основной микробиом. В частности, исследователи обнаружили, что существует большая доля видов Bacteroides, а также увеличение видов Clostridium [97]. Biagi et al. имели сходные результаты и предположили, что уровни основных семейств микробиоты, перечисленных выше, снижаются с возрастом [98].

Может существовать взаимосвязь между потреблением продуктов, богатых антоцианами, и составом микробиома кишечника, которая включает увеличение общего количества [99], а также увеличение роста определенных микробных веществ [19] (Таблица 2). Влияние антоцианов на разнообразие микробов в кишечнике может быть особенно полезным для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [100] и колоректального рака [32], поскольку риск связан с отсутствием разнообразия микробиома [15,100].

4.1. Противовоспалительное и антиоксидантное действие родительских антоцианов, опосредованное микробиомом

Несколько исследований изучали роль как микробиома, так и определенных антоцианов в здоровье. Как правило, эти исследования были сосредоточены на способности антоцианов изменять микробиом кишечника, в конечном итоге снижая статус воспаления [101,102] или окислительный стресс [103]. Данные о большом количестве антоцианина цианидин-3-глюкозида (C3G) демонстрируют потенциальный механизм поддержания целостности кишечника, который впоследствии обеспечивает пользу для здоровья. Катаболизм C3G в микробиоме кишечника приводит к производству фенольных соединений, включая протокатехиновую кислоту, ванилиновую кислоту, флороглюцинальдегид и феруловую кислоту, которые влияют на окислительный стресс и воспаление в кишечнике [11]. Данные свидетельствуют о том, что эти метаболиты могут активировать Nrf2 [11], который управляет антиоксидантными ферментами и белками [104]. Они также могут быть ответственны за уменьшение воспаления в кишечнике, воздействуя на TAK1-опосредованные MAKP и SphK/S1P-опосредованные NF-kB пути [11]. Таким образом, C3G и его метаболиты играют определенную роль в снижении воспаления и окислительного стресса в кишечнике, что помогает обеспечить оптимальные условия для протекания метаболизма. Антоцианин мальвидин-3-глюкозид (M3G) также может быть потенциальным механизмом поддержания целостности кишечника. В системе периодической ферментации, моделирующей дистальный отдел толстой кишки человека, Hidalgo et al. пришли к выводу, что не только смесь антоцианов может усиливать рост Bifidobacterium и Lactobacullus-Enterococcus, но также что M3G может индивидуально оказывать тот же эффект [105].

Таблица 2. Значительные изменения микробиома кишечника после употребления продуктов, богатых антоцианами ^*.

^* HF: с высоким содержанием жиров; LF: с низким содержанием жиров; SCFA; короткоцепочечная жирная кислота; HFHS: с высоким содержанием жира / сахарозы; GSPE: экстракт проантоцианиндина виноградных косточек; BCE: экстракт черной смородины; ССЗ: сердечно-сосудистые заболевания; HEAL19: Lactobacillus plantarum HEAL19; BE: экстракт ежевики, богатый антоцианами; LB: низкий уровень Bacteroides; HB: высокий уровень Bacteroides.

4.2. Кардиозащитное действие продуктов, содержащих антоцианы, опосредованное микробиомом

На транспорт холестерина могут влиять как антоцианы, так и микробиота кишечника. Wang et al. пришли к выводу, что производный антоцианина метаболит протокатеховая кислота способствует оттоку холестерина из макрофагов путем подавления экспрессии микроРНК miR-10b, которая репрессирует АТФ-связывающий кассетный транспортер A1 (ABCA1) и АТФ-связывающий кассетный транспортер G1 (ABCG1) [116]. Другой метаболит антоциана - галловая кислота (GA) - может иметь два пути, по которым она может быть полезна для здоровья. Было показано, что данный метаболит снижает уровень потенциально патогенной Clostridium histolyticum, не влияя на рост полезных бактерий [105]. GA также продемонстрировала положительный эффект на риск сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку данные свидетельствуют о том, что она может действовать как ингибитор АПФ, давая результаты, аналогичные эффектам каптоприла, лекарства, используемого для лечения высокого кровяного давления [117].

Pan et al. использовали крыс F-344 для изучения взаимосвязи между антоцианами и составом микробиома кишечника, дав экспериментальным группам одну из трех обработок черной малиной. Их результаты показали, что не только изменился состав микробиома, но и выявили конкретные полезные виды микробов, количество которых увеличилось. Примеры включают Akkermansia и Desulfovibrio, которые обладают противовоспалительными свойствами, и род Anaerostipe [19], который представляет собой бактерии, продуцирующие бутират, которые продемонстрировали предотвращение некоторых заболеваний [118]. Anhê et al. использовали модель на мышах in vivo, чтобы показать, что экстракт клюквы, богатый антоцианами, также может быть эффективным для увеличения количества видов Akkermansia в кишечнике [106]. Schneeberger et al. продемонстрировали, что увеличение количества конкретных видов Akkermansia mucinphila может проявлять некоторые кардиозащитные эффекты за счет модуляции факторов, связанных с ожирением, таких как защита от увеличения массы тела и уменьшение воспаления в жировой ткани, у самцов мышей соответствующего возраста [119], , что указывает на то, что изменения, вносимые богатыми антоцианами продуктами в микробиом кишечника, могут оказывать кардиопротекторное действие.

Gu et al. также исследовали влияние антоцианов черной малины на состав микробиома кишечника. Самцы мышей, получавших 10% лиофилизированный порошок черной малины, показали большее разнообразие микробиома. Род Clostridium, который содержит много патогенных видов, значительно уменьшился, в то время как Barnesiella, недавно обнаруженный род с потенциально полезными эффектами, увеличился [107]. Другое исследование, которое показало, что продукты, содержащие антоцианы, могут влиять на Clostridium, было проведено с использованием экстракта проантоцианидина виноградных косточек (GSPE). После добавления мышам 300 мг / кг массы тела GSPE в течение семи недель уровни Clostridium XVIa, Roseburia и Prevotella увеличились [108].

В то время как обычно низкие уровни Clostridium считаются полезными для пожилого населения, Clostridium XVIa не имеет явных токсинов и факторов вирулентности, связанных с патогенными эффектами этого рода [120], и может подавлять инфильтрацию макрофагов в жировой и печеночной тканях [121]. Повышение уровня розебурии (Roseburia) также может представлять интерес с точки зрения риска атеросклероза. Karlsson et al. секвенировали метагеномы кишечника людей с симптоматической атеросклеротической бляшкой и сравнили их с контрольной группой того же пола и возраста. Среди других изменений микробиома исследователи обнаружили повышенные уровни Roseburia и Eubacterium у здоровых людей и повышенные уровни Collinsella у пациентов [122]. Это указывает на то, что метагеном кишечника может быть связан с симптоматическим развитием атеросклероза [122], а диетические источники антоцианов могут помочь в обеспечении желаемых уровней розебурии [108].

Molan et al. также обнаружили полезную модификацию микробиоты кишечника, которая может защитить от сдвига микробиоты центральной части кишечника у пожилых людей путем введения богатого антоцианом порошка, полученного из черной смородины. В своем экспериментальном исследовании на людях исследователи увидели уменьшение как Clostridium, так и Bacteroides, которые были задокументированы как факторы, способствующие микробному сдвигу у пожилых людей. Дальнейшие модификации включают увеличение числа полезных микробных групп Lactobacillus и Bifidobacterium [109]. Эти микробные группы связаны со следующим: подавление патогенов в кишечнике [123], профилактика рака толстой кишки [124], синтез витаминов и укрепление иммунной системы [109]. Однако Yamashiro et al. обнаружили, что повышенное количество видов Lactobacillus ruminus было связано с воспалением ишемического инсульта из-за повышения уровня интерлейкина-6 в сыворотке [125]. Следовательно, конкретные виды бактерий Lactobacillus, которые увеличивают антоцианы, могут иметь значение для пожилого населения, поскольку старение является основным немодифицируемым фактором риска ишемического инсульта [126]. Что касается Bifidobacterium, данные свидетельствуют о том, что продукты, содержащие антоцианы, могут быть особенно эффективными для повышения уровня Bifidobacterium в кишечнике, поскольку исследования на людях и животных с добавлением богатой антоцианом черной смородины [109], клубники [110], черники [111], гранатов. [112], терпкой вишни [113] и плодов юссары [127] документально подтвердили этот эффект.

Черная смородина продемонстрировала и другие эффекты на микробиом кишечника. Cao et al. изучили влияние BCE (экстракта черной смородины - black currant extract) на микробиом кишечника у самок мышей. При добавлении BCE в течение четырех месяцев относительные уровни Firmicutes, Bacteroidetes, Cyanobacteria, Proteobacteria и Tenericutes были выше у молодых мышей по сравнению с старыми мышами. Другой результат этого исследования показал, что микробиом кишечника молодых и старых мышей по-разному реагировал на добавку BCE, что указывает на то, что время приема может быть важным для максимального эффекта у стареющей популяции. Наконец, изменилось соотношение Firmicutes / Bacteroides [128]. Было показано, что увеличение этого отношения связано с гипертонией [129] и является отрицательным предиктором объема костной ткани [130]. Количество Firmicutes / Bacteroides увеличивалось с возрастом, но снижалось при лечении BCE [128], что указывает на то, что действие антоцианов в черной смородине может быть связано с изменением состава микробиома кишечника. Увеличение Tenericutes может иметь значение для регулирования факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных со старением населения [131, 132]. В исследовании «Метаболический синдром у мужчин» Ahmadmehrabi et al. увидели, что обилие Tenericutes, а также Christensenellaceae, Methanobrevibacter и Peptococcaceae были связаны с пониженным уровнем триглицеридов; Tenericutes и Christensenellaceae также были напрямую связаны со снижением индекса массы тела и повышением уровня ХС-ЛПВП [133].

Одним из основных путей развития дисбиоза, связанных с риском сердечно-сосудистых заболеваний, являются пути SCFAs [133]. Макромолекулы, попадающие в дистальный отдел кишечника, ферментируются бактериями толстой кишки, производя SCFAs - наиболее распространенные, включая уксусную кислоту, пропионовую кислоту и масляную кислоту [133], - которые поступают в кровоток [134] и действуют как источник энергии в метаболическом процессе перекрестного питания [133]. Продукты, содержащие антоцианы, могут повышать уровень SCFA. Jakobsdottir et al. обнаружили, что крысы, получавшие рацион с добавлением черной смородины, имели более высокую продукцию SCFAs [114]. Обонятельный рецептор 78 (Olfr78) и рецептор G-белковой пары 41 (Gpr41) являются двумя сенсорными рецепторами для SCFAs, которые регулируют кровяное давление [134]. SCFAs, продуцируемые микробиомом кишечника, могут регулировать кровяное давление посредством модуляции высвобождения ренина с помощью Olfr78 в артериоле и путем модуляции периферического сопротивления с помощью Olfr78 и Gpr41 [134].

4.3. Нейропротекторные эффекты продуктов, содержащих антоцианы, опосредованные микробиомом

Антоцианы ослабляют нейродегенеративные патологии, возможно, благодаря их способности модулировать микробиом кишечника. Marques et al. изучили эту потенциальную связь у крыс, которых кормили диетами с высоким содержанием жиров, поскольку считается, что диеты с высоким содержанием жиров вносят вклад в нейровоспаление и нейроповеденческие изменения при ожирении через изменения микробиома кишечника. Исследователи использовали четыре группы лечения (стандартная диета, стандартная диета и экстракт ежевики с высоким содержанием антоцианов (BE), диета с высоким содержанием жиров и диета с высоким содержанием жиров и BE) и обнаружили, что животные, получавшие добавку BE, испытали изменения в микробиоме кишечника, включая увеличение Pseudoflavonifractor и Oscillibacter. Они пришли к выводу, что модуляция BE в кишечнике коррелирует с противовоспалительными свойствами за счет снижения экспрессии TCK-1 и что BE может влиять на воспаление ЦНС, изменяя метаболизм триптофана по кинурениновому пути, тем самым увеличивая выработку нейропротекторного метаболита [115].

Данные свидетельствуют о том, что продукты, содержащие антоцианы, могут влиять на состав микробиома кишечника, увеличивая количество полезных бактерий и уменьшая количество потенциально патогенных бактерий. Оптимизация микробиома кишечника с помощью добавок антоцианов может представлять интерес для пожилых людей, поскольку было показано, что и то, и другое оказывает благотворное влияние на хронические заболевания, распространенные в этой популяции. Необходимо провести дополнительные исследования, изучающие роль как антоцианов, так и микробиома кишечника в профилактике или лечении заболеваний. Механизм их действия может совпадать в отношении конкретных хронических заболеваний, затрагивающих пожилых людей, особенно в контексте воспаления и окислительного стресса. Изучение взаимодействия между антоцианами и микробиотой кишечника имеет решающее значение при попытке понять их индивидуальные действия.

5. Выводы

Влияние антоцианов и микробиома кишечника на здоровье было изучено, и имеются данные, свидетельствующие о том, что оба фактора играют роль в предотвращении и лечении негативных последствий для здоровья, существенно влияющих на стареющее население, включая сердечно-сосудистые заболевания, некоторые виды рака, нейродегенеративные расстройства и связанную со старением потерю костной массы. Роль кишечного микробиома в опосредовании эффектов антоцианов представляет интерес, поскольку предполагается, что производные антоцианов метаболиты из микробиома способствуют положительным биологическим эффектам, приписываемым антоцианам. Это может быть особенно актуально для стареющего населения, потому что в основном микробиоме этой популяции произошел сдвиг, связанный с их слабостью. В то время как здоровый состав микробиома может защищать от болезней, дисбиотические отношения могут оказаться пагубными для хозяина, поскольку могут привести к развитию негативных последствий для здоровья. Взаимосвязь между микробиомом кишечника и антоцианами была изучена минимально, и некоторые данные свидетельствуют о том, что взаимодействие между этими компонентами может быть механизмом действия для наблюдаемой пользы для здоровья. Многие исследования используют диетическое вмешательство и изучают роль богатых антоцианами продуктов, содержащих много различных антоцианов, а не роль конкретных антоцианов; трудно определить, как отдельные антоцианы могут влиять на здоровье или как микробиом кишечника может опосредовать эффекты отдельных антоцианов. Основываясь на данных из литературы, употребление продуктов, богатых антоцианами, может быть потенциальным средством профилактики заболеваний у стареющего населения с минимальными побочными эффектами по сравнению с традиционными методами. Тем не менее, время приема антоцианов может иметь важное значение, и некоторые исследования показывают, что раннее употребление антоцианов может иметь защитный эффект в более позднем возрасте. Необходимо завершить дополнительные исследования, в которых конкретно изучаются как микробиом, так и антоцианы для управления здоровьем и предотвращения заболеваний у стареющего населения.

Дополнительные материалы: о микробиоме, возрастных изменениях и здоровом долголетии:

• Бактерии кишечника связаны с возрастными изменениями
• Кишечный микробиом может показать возраст человека
• Индолы: эликсир здорового долголетия из кишечных бактерий
• Кишечные бактерии и долголетие
• Замедление старения: роль питательных веществ и микробиоты в модуляции эпигенома
• Пропионовокислые бактерии P. freudenreichii увеличивают продолжительность жизни
• Бифидобактерии для геродиетического питания

Литература

1. WHO. Ageing and Health. 2018. Available online: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ageing-and-health (accessed on 1 December 2020).
2. López-Otín, C.; Blasco, M.A.; Partridge, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. The hallmarks of aging. Cell 2013, 153, 1194–1217. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Jaul, E.; Barron, J. Age-Related Diseases and Clinical and Public Health Implications for the 85 Years Old and Over Population. Front. Public Health 2017, 5, 335. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Xia, X.; Jiang, Q.; McDermott, J.; Han, J.D.J. Aging and Alzheimer’s disease: Comparison and associations from molecular to system level. Aging Cell 2018, 17, e12802. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Looker, A.C.; Frenk, S.M. Percentage of Adults Aged 65 and Over with Osteoporosis or Low Bone Mass at the Femur Neck or Lumbar Spine: United States, 2005–2010. Available online: https://www.cdc.gov/nchs/data/hestat/osteoporsis/osteoporosis2005_2010.htm (accessed on 1 December 2020).
6. Lila, M.A.; Burton-Freeman, B.; Grace, M.; Kalt, W. Unraveling Anthocyanin Bioavailability for Human Health. Annu. Rev. Food Sci. Technol. 2016, 7, 375–393. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Lila, M.A. Lila2004_JofBiomedicineandBiotechnology.pdf. J. Biomed. Biotechnol. 2004, 5, 306–313. Available online: http://jbb.hindawi.com (accessed on 20 January 2021). [CrossRef] [PubMed]
8. Fang, J. Bioavailability of anthocyanins. Drug Metab. Rev. 2014, 46, 508–520. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Seeram, N.P.; Adams, L.S.; Zhang, Y.; Lee, R.; Sand, D.; Scheuller, H.S.; Heber, D. Blackberry, black raspberry, blueberry, cranberry, red raspberry, and strawberry extracts inhibit growth and stimulate apoptosis of human cancer cells in vitro. J. Agric. Food Chem. 2006, 54, 9329–9339. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Khoo, H.E.; Azlan, A.; Tang, S.T.; Lim, S.M. Anthocyanidins and anthocyanins: Colored pigments as food, pharmaceutical ingredients, and the potential health benefits. Food Nutr. Res. 2017, 61, 1361779. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Tan, J.; Li, Y.; Hou, D.X.; Wu, S. The effects and mechanisms of cyanidin-3-glucoside and its phenolic metabolites in maintaining intestinal integrity. Antioxidants 2019, 8, 479. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Kamiloglu, S.; Capanoglu, E.; Grootaert, C.; van Camp, J. Anthocyanin absorption and metabolism by human intestinal Caco-2 cells—A review. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 21555–21574. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Zafra-Stone, S.; Yasmin, T.; Bagchi, M.; Chatterjee, A.; Vinson, J.A.; Bagchi, D. Berry anthocyanins as novel antioxidants in human health and disease prevention. Mol. Nutr. Food Res. 2007, 51, 675–683. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Zheng, X.; Mun, S.; Lee, S.G.; Vance, T.M.; Hubert, P.; Koo, S.I.; Lee, S.-K.; Chun, O.K. Anthocyanin Rich Blackcurrant Extract Attenuates Ovariectomy-Induced Bone Loss in Mice. J. Med. Food 2016, 19, 390–397. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Ambriz-Pérez, D.L.; Leyva-López, N.; Gutierrez-Grijalva, E.P.; Heredia, J.B. Phenolic compounds: Natural alternative in inflammation treatment: A review. Cogent Food Agric. 2016, 2. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Sharma, P.; McClees, S.F.; Afaq, F. Pomegranate for prevention and treatment of cancer: An update. Molecules 2017, 22, 177. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Cassidy, A.; Minihane, A.M. The role of metabolism (and the microbiome) in defining the clinical efficacy of dietary flavonoids. Am. J. Clin. Nutr. 2017, 105, 10–22. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Williamson, G.; Clifford, M.N. Colonic metabolites of berry polyphenols: The missing link to biological activity? Br. J. Nutr. 2010, 104, 48–66. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Pan, P.; Lam, V.; Salzman, N.; Huang, Y.W.; Yu, J.; Zhang, J.; Wang, L.S. Black Raspberries and Their Anthocyanin and Fiber Fractions Alter the Composition and Diversity of Gut Microbiota in F-344 Rats. Nutr. Cancer 2017, 69, 943–951. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Sekirov, I.; Russell, S.L.; Antunes, L.C.M.; Finlay, B.B. Gut microbiota in health and disease. Physiol. Rev. 2010, 90, 859–904. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Tang, W.H.W.; Kitai, T.; Hazen, S.L. Gut microbiota in cardiovascular health and disease. Circ. Res. 2017, 120, 1183–1196. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Nallu, A.; Sharma, S.; Ramezani, A.; Muralidharan, J.; Raj, D. Gut microbiome in chronic kidney disease: Challenges and opportunities. Transl. Res. 2017, 179, 24–37. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Healey, G.R.; Murphy, R.; Brough, L.; Butts, C.A.; Coad, J. Interindividual variability in gut microbiota and host response to dietary interventions. Nutr. Rev. 2017, 75, 1059–1080. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. O’Keefe, S.J.D.; Li, J.V.; Lahti, L.; Ou, J.; Carbonero, F.; Mohammed, K.; Posma, J.M.; Kinross, J.; Wahl, E.; Ruder, E.; et al. Fat, fibre and cancer risk in African Americans and rural Africans. Nat. Commun. 2015, 6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Singh, R.K.; Chang, H.W.; Yan, D.; Lee, K.M.; Ucmak, D.; Wong, K.; Abrouk, M.; Farahnik, B.; Nakamura, M.; Zhu, T.H.; et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J. Transl. Med. 2017, 15, 73. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Hernandez, C.J.; Guss, J.D.; Luna, M.; Goldring, S.R. Links between the Microbiome and Bone. J. Bone Miner. Res. 2016, 31, 1638–1646. [Google Scholar] [CrossRef]
27. De Filippis, F.; Pellegrini, N.; Vannini, L.; Jeffery, I.B.; La Storia, A.; Laghi, L.; Serrazanetti, D.I.; Di Cagno, R.; Ferrocino, I.; Lazzi, C.; et al. High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome. Gut 2016, 65, 1812–1821. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Helmink, B.A.; Khan, M.A.W.; Hermann, A.; Gopalakrishnan, V.; Wargo, J.A. The microbiome, cancer, and cancer therapy. Nat. Med. 2019, 25, 377–388. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Goodman, B.; Gardner, H. The microbiome and cancer. J. Pathol. 2018, 244, 667–676. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Rajagopala, S.V.; Vashee, S.; Oldfield, L.M.; Suzuki, Y.; Venter, J.C.; Telenti, A.; Nelson, K.E. The human microbiome and cancer. Cancer Prev. Res. 2017, 10, 226–234. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Schwabe, R.F.; Jobin, C. The microbiome and cancer. Nat. Rev. Cancer 2013, 13, 800–812. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Suva, L.J. A Link between the Gut and Bone: Bone Health Impacted by Changes in Gut Microbiota. Am. J. Pathol. 2019, 189, 229–230. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Kim, S.; Jazwinski, M.S. The gut microbiota and healthy aging. Gerontology 2018, 64, 513–520. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Shlisky, J.; Bloom, D.E.; Beaudreault, A.R.; Tucker, K.L.; Keller, H.H.; Freund-Levi, Y.; Fielding, R.A.; Cheng, F.W.; Jensen, G.L.; Wu, D.; et al. Nutritional considerations for healthy aging and reduction in age-related chronic disease. Adv. Nutr. 2017, 8, 17–26. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Mangiola, F.; Nicoletti, A.; Gasbarrini, A.; Ponziani, F.R. Gut microbiota and aging. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2018, 22, 7404–7413. [Google Scholar] [PubMed]
36. Monti, D.; Satokari, R.; Franceschi, C.; Brigidi, P.; Vos, W. De through Ageing, and Beyond: Gut Microbiota and Inflammatory Status in Seniors and Centenarians. PLoS ONE 2010, 5, e10667. [Google Scholar]
37. CDC.gov. Heart Disease. In US Department of Health and Human Services. 2020. Available online: https://www.cdc.gov/heartdisease/about.htm (accessed on 22 November 2020).
38. US Department of Health and Human Services. Bone Health and Osteoporosis: A Report of the Surgeon General. In US Department of Health and Human Services. 2004; p. 437. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK45513/ (accessed on 20 November 2020).
39. Carter, A.J.; Nguyen, C.N. A comparison of cancer burden and research spending reveals discrepancies in the distribution of research funding. BMC Public Health 2012, 12. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Davidsson, L.; Tanumihardjo, S.A. Bioavailability. In Encyclopedia of Human Nutrition, 3rd ed.; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2013; pp. 149–155. [Google Scholar]
41. Tena, N.; Martín, J.; Asuero, A.G. State of the art of anthocyanins: Antioxidant activity, sources, bioavailability, and therapeutic effect in human health. Antioxidants 2020, 9, 451. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Milbury, P.E.; Kalt, W. Xenobiotic metabolism and berry flavonoid transport across the blood–brain barrier. J. Agric. Food Chem. 2010, 58, 3950–3956. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Krga, I.; Milenkovic, D. Anthocyanins: From Sources and Bioavailability to Cardiovascular-Health Benefits and Molecular Mechanisms of Action. J. Agric. Food Chem. 2019, 67, 1771–1783. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Czank, C.; Cassidy, A.; Zhang, Q.; Morrison, D.J.; Preston, T.; Kroon, P.A.; Botting, N.P.; Kay, C.D. Human metabolism and elimination of the anthocyanin, cyanidin-3-glucoside: A 13C-tracer study. Am. J. Clin. Nutr. 2013, 97, 995–1003. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Zhang, L.; Wu, G.; Wang, W.; Yue, J.; Yue, P.; Gao, X. Anthocyanin profile, color and antioxidant activity of blueberry (Vaccinium ashei) juice as affected by thermal pretreatment. Int. J. Food Prop. 2019, 22, 1036–1046. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Prior, R.L.; Lazarus, S.A.; Cao, G.; Muccitelli, H.; Hammerstone, J.F. Identification of procyanidins and anthocyanins in blueberries and cranberries (Vaccinium spp.) Using high-performance liquid chromatography/mass spectrometry. J. Agric. Food Chem. 2001, 49, 1270–1276. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Mazur, S.P.; Nes, A.; Wold, A.B.; Remberg, S.F.; Aaby, K. Quality and chemical composition of ten red raspberry (Rubus idaeus L.) genotypes during three harvest seasons. Food Chem. 2014, 160, 233–240. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Lee, S.G.; Kim, B.; Yang, Y.; Pham, T.X.; Park, Y.K.; Manatou, J.; Koo, S.I.; Chun, O.K.; Lee, J.Y. Berry anthocyanins suppress the expression and secretion of proinflammatory mediators in macrophages by inhibiting nuclear translocation of NF-κB independent of NRF2-mediated mechanism. J. Nutr. Biochem. 2014, 25, 404–411. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Hassellund, S.S.; Flaa, A.; Kjeldsen, S.E.; Seljeflot, I.; Karlsen, A.; Erlund, I.; Rostrup, M. Effects of anthocyanins on cardiovascular risk factors and inflammation in pre-hypertensive men: A double-blind randomized placebo-controlled crossover study. J. Hum. Hypertens. 2013, 27, 100–106. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Li, D.; Zhang, Y.; Liu, Y.; Sun, R.; Xia, M. Purified anthocyanin supplementation reduces dyslipidemia, enhances antioxidant capacity, and prevents insulin resistance in diabetic patients. J. Nutr. 2015, 145, 742–748. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Johnson, S.A.; Figueroa, A.; Navaei, N.; Wong, A.; Kalfon, R.; Ormsbee, L.T.; Feresin, R.G.; Elam, M.L.; Hooshmand, S.; Payton, M.E.; et al. Daily blueberry consumption improves blood pressure and arterial stiffness in postmenopausal women with pre- and stage 1-hypertension: A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J. Acad. Nutr. Diet. 2015, 115, 369–377. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Williams, C.M.; El Mohsen, M.A.; Vauzour, D.; Rendeiro, C.; Butler, L.T.; Ellis, J.A.; Whiteman, M.; Spencer, J.P.E. Blueberry-induced changes in spatial working memory correlate with changes in hippocampal CREB phosphorylation and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels. Free Radic. Biol. Med. 2008, 45, 295–305. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Kaume, L.; Howard, L.R.; Devareddy, L. The blackberry fruit: A review on its composition and chemistry, metabolism and bioavailability, and health benefits. J. Agric. Food Chem. 2012, 60, 5716–5727. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Rubinskiene, M.; Jasutiene, I.; Venskutonis, P.R.; Viskelis, P. HPLC determination of the composition and stability of blackcurrant anthocyanins. J. Chromatogr. Sci. 2005, 43, 478–482. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Vepsäläinen, S.; Koivisto, H.; Pekkarinen, E.; Mäkinen, P.; Dobson, G.; McDougall, G.J.; Stewart, D.; Haapasalo, A.; Karjalainen, R.O.; Tanila, H.; et al. Anthocyanin-enriched bilberry and blackcurrant extracts modulate amyloid precursor protein processing and alleviate behavioral abnormalities in the APP/PS1 mouse model of Alzheimer’s disease. J. Nutr. Biochem. 2013, 24, 360–370. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Sakaki, J.; Melough, M.; Lee, S.G.; Kalinowski, J.; Koo, S.I.; Lee, S.K.; Chun, O.K. Blackcurrant supplementation improves trabecular bone mass in young but not aged mice. Nutrients 2018, 10, 1671. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Kowalska, K.; Olejnik, A.; Szwajgier, D.; Olkowicz, M. Inhibitory activity of chokeberry, bilberry, raspberry and cranberry polyphenol-rich extract towards adipogenesis and oxidative stress in differentiated 3T3-L1 adipose cells. PLoS ONE 2017, 12, e0188583. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Ruel, G.; Pomerleau, S.; Couture, P.; Lemieux, S.; Lamarche, B.; Couillard, C. Favourable impact of low-calorie cranberry juice consumption on plasma HDL-cholesterol concentrations in men. Br. J. Nutr. 2006, 96, 357–364. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Ruel, G.; Pomerleau, S.; Couture, P.; Lemieux, S.; Lamarche, B.; Couillard, C. Low-calorie cranberry juice supplementation reduces plasma oxidized LDL and cell adhesion molecule concentrations in men. Br. J. Nutr. 2008, 99, 352–359. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Rodriguez-Mateos, A.; Feliciano, R.; Boeres, A.; Weber, T.; Dos Santos, C.N.; Ventura, M.R.; Heiss, C. Cranberry (poly)phenol metabolites correlate with improvements in vascular function: A double-blind, randomized, controlled, dose-response, crossover study. Mol. Nutr. Food Res. 2016, 60, 2130–2140. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Karaaslan, N.M.; Yaman, M. Anthocyanin profile of strawberry fruit as affected by extraction conditions. Int. J. Food Prop. 2018, 20, S2313–S2322. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Basu, A.; Betts, N.M.; Nguyen, A.; Newman, E.D.; Fu, D.; Lyons, T.J. Freeze-dried strawberries lower serum cholesterol and lipid peroxidation in adults with abdominal adiposity and elevated serum lipids. J. Nutr. 2014, 144, 830–837. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Xie, L.; Vance, T.; Kim, B.; Lee, S.G.; Caceres, C.; Wang, Y.; Hubert, P.A.; Lee, J.Y.; Chun, O.K.; Bolling, B.W. Aronia berry polyphenol consumption reduces plasma total and low-density lipoprotein cholesterol in former smokers without lowering biomarkers of inflammation and oxidative stress: A randomized controlled trial. Nutr. Res. 2017, 37, 67–77. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Herrera-Arellano, A.; Flores-Romero, S.; Chávez-Soto, M.A.; Tortoriello, J. Effectiveness and tolerability of a standardized extract from Hibiscus sabdariffa in patients with mild to moderate hypertension: A controlled and randomized clinical trial. Phytomedicine 2004, 11, 375–382. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Bandeali, S.; Farmer, J. High-density lipoprotein and atherosclerosis: The role of antioxidant activity. Curr. Atheroscler. Rep. 2012, 14, 101–107. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Linton, M.F.; Yancey, P.G.; Davies, S.S.; Jerome, G.; Linton, E.F.; Song, W.L.; Doran, A.C.; Vickers, K.C. The Role of Lipids and Lipoproteins in Atherosclerosis. In Endotext; MDText. Com, Inc.: Portland, OR, USA, 2019. [Google Scholar]
67. CDC.gov. High Blood Pressure. In US Department of Health and Human Services. 2020. Available online: https://www.cdc.gov/bloodpressure/about.htm (accessed on 20 November 2020).
68. Feitelson, M.A.; Arzumanyan, A.; Kulathinal, R.J.; Blain, S.W.; Holcombe, R.F.; Mahajna, J.; Marino, M.; Martinez-Chantar, M.L.; Nawroth, R.; Sanchez-Garcia, I.; et al. Sustained proliferation in cancer: Therapeutic targets. Semin. Cancer Biol. 2016, 35, 25–54. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Neto, C.C. Cranberry and blueberry: Evidence for protective effects against cancer and vascular diseases. Mol. Nutr. Food Res. 2007, 51, 652–664. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Lin, B.W.; Gong, C.C.; Song, H.F.; Cui, Y.Y. Effects of anthocyanins on the prevention and treatment of cancer. Br. J. Pharmacol. 2017, 174, 1226–1243. [Google Scholar] [CrossRef]
71. De Sousa Moraes, L.F.; Sun, X.; Peluzio, M.D.C.G.; Zhu, M.J. Anthocyanins/anthocyanidins and colorectal cancer: What is behind the scenes? Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2019, 59, 59–71. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Zhao, X.; Feng, P.; He, W.; Du, X.; Chen, C.; Suo, L.; Liang, M.; Zhang, N.; Na, A.; Zhang, Y. The Prevention and Inhibition Effect of Anthocyanins on Colorectal Cancer. Curr. Pharm. Des. 2019, 25, 4919–4927. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Chen, L.; Jiang, B.; Zhong, C.; Guo, J.; Zhang, L.; Mu, T.; Zhang, Q.; Bi, X. Chemoprevention of colorectal cancer by black raspberry anthocyanins involved the modulation of gut microbiota and SFRP2 demethylation. Carcinogenesis 2018, 39, 471–481. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Wang, X.; Yang, D.Y.; Yang, L.Q.; Zhao, W.Z.; Cai, L.Y.; Shi, H.P. Anthocyanin Consumption and Risk of Colorectal Cancer: A Meta-Analysis of Observational Studies. J. Am. Coll. Nutr. 2019, 38, 470–477. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Lippert, E.; Ruemmele, P.; Obermeier, F.; Goelder, S.; Kunst, C.; Rogler, G.; Dunger, N.; Messmann, H.; Hartmann, A.; Endlicher, E. Anthocyanins Prevent Colorectal Cancer Development in a Mouse Model. Digestion 2017, 95, 275–280. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Teixeira, L.L.; Costa, G.R.; Dörr, F.A.; Ong, T.P.; Pinto, E.; Lajolo, F.M.; Hassimotto, N.M.A. Potential antiproliferative activity of polyphenol metabolites against human breast cancer cells and their urine excretion pattern in healthy subjects following acute intake of a polyphenol-rich juice of grumixama (Eugenia brasiliensis Lam.). Food Funct. 2017, 8, 2266–2274. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Yang, D.Y.; Wang, X.; Yuan, W.J.; Chen, Z.H. Intake of anthocyanins and gastric cancer risk: A comprehensive meta-analysis on cohort and case-control studies. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2019, 65, 72–81. [Google Scholar] [CrossRef]
78. American Cancer Society Special Section: Cancer in the Oldest Old. Available online: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2019/cancer-facts-and-figures-special-section-cancer-in-the-oldest-old-2019.pdf (accessed on 20 November 2020).
79. Zhang, J.; Wu, J.; Liu, F.; Tong, L.; Chen, Z.; Chen, J.; He, H.; Xu, R.; Ma, Y.; Huang, C. Neuroprotective effects of anthocyanins and its major component cyanidin-3-O-glucoside (C3G) in the central nervous system: An outlined review. Eur. J. Pharmacol. 2019, 858, 172500. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Winter, A.N.; Bickford, P.C. Anthocyanins and their metabolites as therapeutic agents for neurodegenerative disease. Antioxidants 2019, 8, 333. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
81. Min, J.; Yu, S.W.; Baek, S.H.; Nair, K.M.; Bae, O.N.; Bhatt, A.; Kassab, M.; Nair, M.G.; Majid, A. Neuroprotective effect of cyanidin-3-O-glucoside anthocyanin in mice with focal cerebral ischemia. Neurosci. Lett. 2011, 500, 157–161. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Ali, T.; Kim, T.; Rehman, S.U.; Khan, M.S.; Amin, F.U.; Khan, M.; Ikram, M.; Kim, M.O. Natural Dietary Supplementation of Anthocyanins via PI3K/Akt/Nrf2/HO-1 Pathways Mitigate Oxidative Stress, Neurodegeneration, and Memory Impairment in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Mol. Neurobiol. 2018, 55, 6076–6093. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Hubert, P.A.; Lee, S.G.; Lee, S.K.; Chun, O.K. Dietary polyphenols, berries, and age-related bone loss: A review based on human, animal, and cell studies. Antioxidants 2014, 3, 144–158. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Nagaoka, M.; Maeda, T.; Chatani, M.; Handa, K.; Yamakawa, T.; Kiyohara, S.; Negishi-Koga, T.; Kato, Y.; Takami, M.; Niida, S.; et al. A delphinidin-enriched maqui berry extract improves bone metabolism and protects against bone loss in osteopenic mouse models. Antioxidants 2019, 8, 386. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Nagaoka, M.; Maeda, T.; Moriwaki, S.; Nomura, A.; Kato, Y.; Niida, S.; Kruger, M.C.; Suzuki, K. Petunidin, a b-ring 50-o-methylated derivative of delphinidin, stimulates osteoblastogenesis and reduces srankl-induced bone loss. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2795. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Domazetovic, V.; Marcucci, G.; Iantomasi, T.; Brandi, M.L.; Vincenzini, M.T. Oxidative stress in bone remodeling: Role of antioxidants. Clin. Cases Miner. Bone Metab. 2017, 14, 209–216. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Cheng, J.; Zhou, L.; Liu, Q.; Tickner, J.; Tan, Z.; Li, X.; Liu, M.; Lin, X.; Wang, T.; Pavlos, N.J.; et al. Cyanidin Chloride inhibits ovariectomy-induced osteoporosis by suppressing RANKL-mediated osteoclastogenesis and associated signaling pathways. J. Cell. Physiol. 2018, 233, 2502–2512. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Aspray, T.J.; Hill, T.R. Osteoporosis and the Aging Skeleton. In Biochemisty and Cell Biology of Ageing: Part II Clinical Science; Springer: Singapore, 2019; pp. 453–476. [Google Scholar]
89. Ahlborg, H.G.; Johnell, O.; Turner, C.H.; Rannevik, G.; Karlsson, M.K. Bone Loss and Bone Size after Menopause. N. Engl. J. Med. 2003, 349, 327–334. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Shimizu, S.; Matsushita, H.; Morii, Y.; Ohyama, Y.; Morita, N.; Tachibana, R.; Watanabe, K.; Wakatsuki, A. Effect of anthocyanin-rich bilberry extract on bone metabolism in ovariectomized rats. Biomed. Rep. 2018, 8, 198–204. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Blesso, C.N. Dietary Anthocyanins and Human Health. Nutrients 2019, 11, 2107. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Moriwaki, S.; Suzuki, K.; Muramatsu, M.; Nomura, A.; Inoue, F. Delphinidin, One of the Major Anthocyanidins, Prevents Bone Loss through the Inhibition of Excessive Osteoclastogenesis in Osteoporosis Model Mice. PLoS ONE 2014, 9, e97177. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Bana, B.; Cabreiro, F. The Microbiome and Aging. Annu. Rev. Genet. 2019, 53, 239–261. [Google Scholar] [CrossRef]
94. O’Toole, P.W.; Jeffery, I.B. Gut microbiota and aging. Science 2015, 350, 1214–1215. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Vaiserman, A.M.; Koliada, A.K.; Marotta, F. Gut microbiota: A player in aging and a target for anti-aging intervention. Ageing Res. Rev. 2017, 35, 36–45. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Salazar, N.; Valdés-Varela, L.; González, S.; Gueimonde, M.; de los Reyes-Gavilán, C.G. Nutrition and the gut microbiome in the elderly. Gut Microbes 2017, 8, 82–97. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Claesson, M.J.; Cusack, S.; O’Sullivan, O.; Greene-Diniz, R.; De Weerd, H.; Flannery, E.; Marchesi, J.R.; Falush, D.; Dinan, T.; Fitzgerald, G.; et al. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 4586–4591. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Biagi, E.; Franceschi, C.; Rampelli, S.; Severgnini, M.; Ostan, R.; Turroni, S.; Consolandi, C.; Quercia, S.; Scurti, M.; Monti, D.; et al. Gut Microbiota and Extreme Longevity. Curr. Biol. 2016, 26, 1480–1485. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Lee, S.; Keirsey, K.I.; Kirkland, R.; Grunewald, Z.I.; Fischer, J.G.; de La Serre, C.B. Blueberry supplementation influences the gut microbiota, inflammation, and insulin resistance in high-fat-diet-fed rats. J. Nutr. 2018, 148, 209–219. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Wang, Z.; Zhao, Y. Gut microbiota derived metabolites in cardiovascular health and disease. Protein Cell 2018, 9, 416–431. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Jamar, G.; Estadella, D.; Pisani, L.P. Contribution of anthocyanin-rich foods in obesity control through gut microbiota interactions. BioFactors 2017, 43, 507–516. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Morais, C.A.; de Rosso, V.V.; Estadella, D.; Pisani, L.P. Anthocyanins as inflammatory modulators and the role of the gut microbiota. J. Nutr. Biochem. 2016, 33, e1800636. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Mattioli, R.; Francioso, A.; Mosca, L.; Silva, P. Anthocyanins: A Comprehensive Review of Their Chemical Properties and Health Effects on Cardiovascular and Neurodegenerative Diseases. Molecules 2020, 25, 3809. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Ma, Q. Role of Nrf2 in oxidative stress and toxicity. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2013, 53, 401–426. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Hidalgo, M.; Oruna-Concha, M.J.; Kolida, S.; Walton, G.E.; Kallithraka, S.; Spencer, J.P.E.; Gibson, G.R.; De Pascual-Teresa, S. Metabolism of Anthocyanins by Human Gut Microflora and Their Influence on Gut Bacterial Growth. J. Agric. Food Chem. 2012, 60, 3882–3890. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Anhê, F.F.; Roy, D.; Pilon, G.; Dudonné, S.; Matamoros, S.; Varin, T.V.; Garofalo, C.; Moine, Q.; Desjardins, Y.; Levy, E.; et al. A polyphenol-rich cranberry extract protects from diet-induced obesity, insulin resistance and intestinal inflammation in association with increased Akkermansia spp. population in the gut microbiota of mice. Gut 2015, 64, 872–883. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Gu, J.; Thomas-Ahner, J.M.; Riedl, K.M.; Bailey, M.T.; Vodovotz, Y.; Schwartz, S.J.; Clinton, S.K. Dietary Black Raspberries Impact the Colonic Microbiome and Phytochemical Metabolites in Mice. Mol. Nutr. Food Res. 2019, 63, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Liu, W.; Zhao, S.; Wang, J.; Shi, J.; Sun, Y.; Wang, W.; Ning, G.; Hong, J.; Liu, R. Grape seed proanthocyanidin extract ameliorates inflammation and adiposity by modulating gut microbiota in high-fat diet mice. Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61, 1601082. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Molan, A.L.; Liu, Z.; Plimmer, G. Evaluation of the effect of blackcurrant products on gut microbiota and on markers of risk for colon cancer in humans. Phyther. Res. 2014, 28, 416–422. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Petersen, C.; Wankhade, U.D.; Bharat, D.; Wong, K.; Mueller, J.E.; Chintapalli, S.V.; Piccolo, B.D.; Jalili, T.; Jia, Z.; Symons, J.D.; et al. Dietary supplementation with strawberry induces marked changes in the composition and functional potential of the gut microbiome in diabetic mice. J. Nutr. Biochem. 2019, 66, 63–69. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
111. Guglielmetti, S.; Fracassetti, D.; Taverniti, V.; Del Bo’, C.; Vendrame, S.; Klimis-Zacas, D.; Arioli, S.; Riso, P.; Porrini, M. Differential modulation of human intestinal bifidobacterium populations after consumption of a wild blueberry (Vaccinium angustifolium) drink. J. Agric. Food Chem. 2013, 61, 8134–8140. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Neyrinck, A.M.; Van Hée, V.F.; Bindels, L.B.; De Backer, F.; Cani, P.D.; Delzenne, N.M. Polyphenol-rich extract of pomegranate peel alleviates tissue inflammation and hypercholesterolaemia in high-fat diet-induced obese mice: Potential implication of the gut microbiota. Br. J. Nutr. 2013, 109, 802–809. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Mayta-Apaza, A.C.; Pottgen, E.; De Bodt, J.; Papp, N.; Marasini, D.; Howard, L.; Abranko, L.; Van de Wiele, T.; Lee, S.O.; Carbonero, F. Impact of tart cherries polyphenols on the human gut microbiota and phenolic metabolites in vitro and in vivo. J. Nutr. Biochem. 2018, 59, 160–172. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Jakobsdottir, G.; Blanco, N.; Xu, J.; Ahrné, S.; Molin, G.; Sterner, O.; Nyman, M. Formation of short-chain fatty acids, excretion of anthocyanins, and microbial diversity in rats fed blackcurrants, blackberries, and raspberries. J. Nutr. Metab. 2013, 2013. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Marques, C.; Fernandes, I.; Meireles, M.; Faria, A.; Spencer, J.P.E.; Mateus, N.; Calhau, C. Gut microbiota modulation accounts for the neuroprotective properties of anthocyanins. Sci. Rep. 2018, 8, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Wang, D.; Xia, M.; Yan, X.; Li, D.; Wang, L.; Xu, Y.; Jin, T.; Ling, W. Gut microbiota metabolism of anthocyanin promotes reverse cholesterol transport in mice via repressing miRNA-10b. Circ. Res. 2012, 111, 967–981. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Kang, N.; Lee, J.-H.; Lee, W.; Ko, J.-Y.; Kim, E.-A.; Kim, J.-S.; Heu, M.-S.; Kim, G.H.; Jeon, Y.-J. Gallic acid isolated from Spirogyra sp. improves cardiovascular disease through a vasorelaxant and antihypertensive effect. Environ. Toxicol. Pharmacol. 2015, 39, 764–772. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Rivière, A.; Selak, M.; Lantin, D.; Leroy, F.; De Vuyst, L. Bifidobacteria and butyrate-producing colon bacteria: Importance and strategies for their stimulation in the human gut. Front. Microbiol. 2016, 7, 979. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Schneeberger, M.; Everard, A.; Gómez-Valadés, A.G.; Matamoros, S.; Ramírez, S.; Delzenne, N.M.; Gomis, R.; Claret, M.; Cani, P.D. Akkermansia muciniphila inversely correlates with the onset of inflammation, altered adipose tissue metabolism and metabolic disorders during obesity in mice. Sci. Rep. 2015, 5, 16643. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Oshima, K.; Suda, W.; Nagano, Y.; Nishikawa, H.; Fukuda, S.; Saito, T.; Narushima, S.; Hase, K.; et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 2013, 500, 232–236. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
121. Jayarathne, S.; Stull, A.J.; Park, O.H.; Kim, J.H.; Thompson, L.; Moustaid-Moussa, N. Protective Effects of Anthocyanins in Obesity-Associated Inflammation and Changes in Gut Microbiome. Mol. Nutr. Food Res. 2019, 63, 1900149. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Karlsson, F.H.; Fåk, F.; Nookaew, I.; Tremaroli, V.; Fagerberg, B.; Petranovic, D.; Bäckhed, F.; Nielsen, J. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat. Commun. 2012, 3, 1245. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Gibson, G.R.; Wang, X. Enrichment of bifidobacteria from human gut contents by oligofructose using continuous culture. FEMS Microbiol. Lett. 1994, 118, 121–127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Geier, M.S.; Butler, R.N.; Howarth, G.S. Probiotics, prebiotics and synbiotics: A role in chemoprevention for colorectal cancer? Cancer Biol. Ther. 2006, 5, 1265–1269. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Yamashiro, K.; Tanaka, R.; Urabe, T.; Ueno, Y.; Yamashiro, Y.; Nomoto, K.; Takahashi, T.; Tsuji, H.; Asahara, T.; Hattori, N. Gut dysbiosis is associated with metabolism and systemic inflammation in patients with ischemic stroke. PLoS ONE 2017, 12, e0171521. [Google Scholar]
126. Sohrabji, F. The Impact of Aging on Ischemic Stroke. In Advances in Geroscience; Springer: Cham, Switzerland, 2016; pp. 161–196. [Google Scholar]
127. Morais, C.A.; Oyama, L.M.; de Moura Conrado, R.; de Rosso, V.V.; do Nascimento, C.O.; Pisani, L.P. Polyphenols-rich fruit in maternal diet modulates inflammatory markers and the gut microbiota and improves colonic expression of ZO-1 in offspring. Food Res. Int. 2015, 77, 186–193. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Cao, L.; Lee, S.G.; Melough, M.M.; Sakaki, J.R.; Maas, K.R.; Koo, S.I.; Chun, O.K. Long-term blackcurrant supplementation modified gut microbiome profiles in mice in an age-dependent manner: An exploratory study. Nutrients 2020, 12, 290. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Yang, T.; Santisteban, M.M.; Rodriguez, V.; Li, E.; Ahmari, N.; Carvajal, J.M.; Zadeh, M.; Gong, M.; Qi, Y.; Zubcevic, J.; et al. Gut Dysbiosis is Linked to Hypertension. Hypertension 2015, 65, 1331–1340. [Google Scholar] [CrossRef]
130. McCabe, L.R.; Irwin, R.; Tekalur, A.; Evans, C.; Schepper, J.D.; Parameswaran, N.; Ciancio, M. Exercise prevents high fat diet-induced bone loss, marrow adiposity and dysbiosis in male mice. Bone 2019, 118, 20–31. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Dhana, K.; Berghout, M.A.; Peeters, A.; Ikram, M.A.; Tiemeier, H.; Holfman, A.; Nusselder, W.; Kavousi, M.; Franco, O.H. Obesity in older adults and life expectancy with and without cardiovascular disease. Int. J. Obes. 2016, 40, 1535–1540. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
132. Batsis, J.A.; Zagaria, A.B. Addressing Obesity in Aging Patients. Med. Clin. N. Am. 2018, 102, 65–85. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
133. Ahmadmehrabi, S.; Wilson Tang, W.H. Gut Microbiome and its Role in Cardiovascular Diseases. Curr. Opin. Cardiol. 2017, 32, 761–766. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Pluznick, J.L. A novel SCFA receptor, the microbiota, and blood pressure regulation. Gut Microbes 2013, 5, 202–207. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]