Главная \ 3. Пробиотики \ Влияние кишечной микрофлоры на функции мозга \ Связь между микробиомом кишечника, старением, образом жизни и болезнью Альцгеймера

Кишечный микробиом, болезнь Альцгеймера и факторы окружающей среды

Связь между микробиомом кишечника, старением, современным образом жизни и болезнью Альцгеймера

Связь между микробиомом кишечника и болезнью Альцгеймера

Sholpan Askarova et al.
The Links Between the Gut Microbiome, Aging, Modern Lifestyle and Alzheimer's Disease
Front Cell Infect Microbiol. 2020; 10: 104.

Резюме

Микробиом кишечника - это сообщество микроорганизмов желудочно-кишечного тракта. Эти бактерии оказывают огромное влияние на физиологию человека у здоровых людей и во время болезни. Кишечный микробиом может влиять на здоровье человека либо напрямую, выделяя биологически активные вещества, такие как витамины, незаменимые аминокислоты, липиды и так далее, либо косвенно, модулируя метаболические процессы и иммунную систему. В последние годы накоплен значительный объем информации о взаимосвязи между микробиомом кишечника и функциями мозга. Более того, у пациентов с болезнью Альцгеймера были зарегистрированы значительные количественные и качественные изменения микробиома кишечника. С другой стороны, микробиом кишечника очень чувствителен к негативным внешним аспектам образа жизни, таким как диета, лишение сна, нарушение циркадного ритма, хронический шум и малоподвижный образ жизни, которые также считаются важными факторами риска развития спорадической болезни Альцгеймера. В связи с этим данный обзор сосредоточен на анализе связи между микробиомом кишечника, современным образом жизни, старением и болезнью Альцгеймера.

Вступление

Болезнь Альцгеймера (БА или англ. AD) - это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся потерей памяти, резкими изменениями характера и поведения и невозможностью выполнять нормальную повседневную деятельность на последних стадиях болезни. Заболеваемость БА увеличивается с возрастом и, как показано, поражает ~ 10% людей в возрасте 65–75 лет и 32% пожилых людей в возрасте 80 лет и старше (Alzheimer's Association, 2013; Prince et al., 2016). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) заболеваемость БА ухудшается с каждым годом, поэтому предполагается, что к 2050 году число пациентов с БА может увеличиться в три раза. Сегодня считается, что патофизиология БА определяется накоплением различных форм бета-амилоидного пептида (Аβ) в головном мозге, что приводит к нейровоспалению, окислительному стрессу, митохондриальной дисфункции, нарушению регуляции ферментных систем и гибели нейронов. Тем не менее, механизмы запуска отложения Aβ в головном мозге все еще исследуются. На сегодняшний день <5% всех случаев БА имеют четкие генетические доказательства увеличения продукции Аβ. Мутации в трех генах служат для передачи БА через аутосомно-доминантное наследование: ген пресенилина (PS1) на хромосоме 14, ген пресенилина 2 (PS2) на хромосоме 1 и ген белка-предшественника амилоида (APP) на хромосоме 21. Эта форма БА называется семейной болезнью Альцгеймера (FAD) и характеризуется более ранним началом БА (early-onset AD или EOAD, <65 лет). Однако в большинстве случаев симптомы БА проявляются поздно (≥65 лет) и неясным генетическим фоном (Panegyres and Chen, 2013, 2014). Этот тип деменции называется спорадическим поздним началом БА (late-onset AD или LOAD), и обычно считается, что развитие этой патологии у пожилых людей является результатом взаимодействия между генетическим фоном и различными факторами, включая образ жизни, уровень стресса, хронические заболевания. (сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, сахарный диабет) и окружающая среда (Prince et al., 2014; Wainaina et al., 2014).

Одним из важных факторов, влияющих на здоровье человека и привлекающего все большее внимание ученых в течение последних двух десятилетий, является микробиом кишечника. В кишечнике человека обитает около 1000 видов и 7000 штаммов бактерий (всего 1013–1014 микроорганизмов), среди которых наиболее распространены бактерии, относящиеся к Firmicutes (51%) и Bacteroidetes (48%) (The Human Microbiome Project et al. др., 2012). Фирмикуты включают как грамположительные, так и грамотрицательные виды, например, принадлежащие к роду Lactobacillus (грамположительные), Eubacterium (грамположительные), Clostridium (грамположительные). Bacteroidetes состоят из грамотрицательных бактерий рода Bacteroides и Prevotella. Оставшийся 1% бактерий принадлежит к другим подразделениям, таким как Proteobacteria (грамотрицательные, в частности род Escherichia), Actinobacteria (грамположительные, в частности род Bifidobacterium), Fusobacteria (грамотрицательные), Spirochaetes (грамотрицательные), Verrucomicrobia (грамотрицательные) и Lentispherae (грамотрицательные) (Westfall et al., 2017). До недавнего времени считалось, что микробиом кишечника участвует в процессах, происходящих исключительно в кишечнике, таких как ферментация углеводов, синтез витаминов (в частности, витаминов B и K) и метаболизм ксенобиотиков, а также выступает в качестве барьера для патологических бактерии. Однако за последние 15 лет функции кишечного микробиома были пересмотрены в связи с установлением прямой связи между плотностью и видовым составом кишечного микробиома и рядом патологических состояний, включая диабет, ожирение и сердечно-сосудистые заболевания. Эти заболевания, в свою очередь, являются установленными факторами риска развития спорадической БА, и есть данные, свидетельствующие о том, что микробиом кишечника влияет на функции мозга (Westfall et al., 2017; Zhu et al., 2017; Kowalski and Mulak, 2019). Более того, недавние исследования выявили значительные различия в количестве и качестве кишечного микробиома у пациентов с БА по сравнению с психически здоровыми людьми того же возраста (Vogt et al., 2017; Larroya-García et al., 2018; Zhuang et al., 2018).

С другой стороны, негативные аспекты образа жизни людей, живущих в наших современных обществах, также считаются важными факторами риска для развития LOAD (БА с поздним началом) (van Praag, 2018). Наиболее поразительный результат эпидемиологического исследования, приведенного выше, заключается в том, что радикальное увеличение заболеваемости болезнью Альцгеймера в Японии и существенное увеличение в развивающихся странах связано с изменениями в национальных диетах (Grant, 2013). Кроме того, в современном обществе существует множество нежелательных факторов образа жизни, которые могут способствовать развитию БА. Эти факторы включают нездоровое питание, недостаток сна, нарушение циркадного ритма, хронический шум, малоподвижный образ жизни и т. д., и, в свою очередь, микробиом кишечника очень чувствителен к этим факторам. С этой точки зрения изучение связи между современным образом жизни, микробиомом кишечника и болезнью Альцгеймера является важной задачей, требующей особого внимания. Понимание взаимодействий между микробиомом человека и головным мозгом, а также факторами, влияющими на эти отношения, может способствовать более глубокому пониманию этиологии БА и может служить основой для разработки профилактических мер по предотвращению или замедлению прогрессирования заболевания.

Ось мозг-кишечник-микробиота и болезнь Альцгеймера

За последние 10 лет был накоплен значительный объем информации о действии микробиома на центральную нервную систему (ЦНС) и была предложена концепция «ось мозг-кишечник-микробиота» (Kowalski and Mulak, 2019). ЦНС регулирует проницаемость, секрецию, моторику и иммунитет пищеварительного тракта, оказывая влияние на кишечную нервную систему, мышечную ткань и слизистый слой кишечника через эфферентные вегетативные нервные пути (Carabotti et al., 2015). В свою очередь, микробиом кишечника способен влиять на функции мозга через афферентные сигнальные пути и через секрецию биологически активных веществ (Burokas et al., 2015; Petra et al., 2015). Существует ряд опубликованных данных, показывающих влияние дисбактериоза кишечника, вызванного изменениями в диете, использованием антибиотиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, а также присутствием патогенных микроорганизмов на когнитивные функции мозга (Gareau, 2014; Jiang et al., 2017).

Например, было показано, что острый стресс и инфекция, вызванные условно-патогенными бактериями Citrobacter rodentium, приводят к нарушениям памяти у мышей C57BL/6 (Gareau et al., 2011). У безмикробных мышей Swiss-Webster, выведенных в условиях, исключающих постнатальное существование бактерий в кишечнике, наблюдался дефицит пространственной и рабочей памяти независимо от инфекции и стресса. Это сопровождалось снижением экспрессии нейротрофического фактора мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) (Gareau et al., 2011). BDNF является одним из ключевых нейротрофинов, играющих важную роль в синаптической пластичности, и имеются данные о снижении уровня BDNF в головном мозге и сыворотке крови пациентов с болезнью Альцгеймера (Michalski et al., 2015). Напротив, исследования, проведенные Neufeld et al. выявлено повышение уровня BNDF в центральной миндалине стерильных мышей, снижение экспрессии мРНК, кодирующей серотониновый рецептор (5HT1A-рецептор) и субъединицу NR2B NMDA-рецептора (ионотропный глутаматный рецептор, избирательно связывающий N-метил-D-аспартат) в зубчатой фасции гиппокампа (Neufeld et al., 2011).

Wang et al. было показано, что у крыс кишечный дисбиоз, вызванный применением ампициллина в течение 1 месяца, снижал уровень NMDA-рецепторов и минералокортикоидов в миндалине, повышал агрессивность животных и вызывал нарушение пространственной памяти, в то время как присутствие штамма Lactobacillus fermentum NS9 в кишечном микробиоме нормализовало эти показатели (Wang et al., 2015). Другое исследование, проведенное Liang et al. показано, что пробиотик Lactobacillus helveticusNS8 значительно улучшал когнитивные нарушения, вызванные хроническим стрессом, у крыс Sprague-Dawley, выведенных в стерильных условиях (Liang et al., 2015). L. helveticus NS8 также снижал плазменные уровни кортикостерона и адренокортикотропного гормона и повышал содержание противовоспалительного цитокина IL-10, восстанавливал уровень серотонина и норадреналина, а также повышал экспрессию BDNF в гиппокампе (Liang et al., 2015). Аналогичные данные были получены Luo et al. (2014) и Ohsawa et al. (2015). Кроме того, пробиотик Bifidobacterium Longum 1714 улучшал когнитивные функции у самцов мышей BALB/c (Savignac et al., 2015).

Исследования образцов стула, полученных от трансгенных мышей, экспрессирующих ген APP человека и PS1 (CONVR-APPPS1, животная модель болезни Альцгеймера), показали значительные различия в составе кишечного микробиома этих животных по сравнению с мышами дикого типа (Harach et al., 2017). У 8-месячных мышей CONVR-APPPS1 наблюдалось значительное снижение количества Firmicutes, Verrucomicrobia, Proteobacteria и Actinobacteria, а также увеличение содержания бактерий, принадлежащих к Bacteroidetes и Tenericutes, по сравнению с мышами дикого типа аналогичного возраста. Кроме того, наблюдалось значительное снижение отложений Аβ в головном мозге мышей CONVR-APPPS1, выращенных в стерильных условиях, по сравнению с животными того же генотипа, выращенными в стандартных условиях. Микробиота, полученная из кишечника мышей CONVR-APPPS1, выведенных в нормальных условиях, при введении в кишечник мышей, выведенных в стерильных условиях, приводила к увеличению патологических отложений Аβ в центральной нервной системе, в то время как фекальная трансплантация от мышей дикого типа не приводила к значительному повышению уровня Аβ в головном мозге.

Исследования, проведенные на лабораторных животных, подтверждаются клиническими данными, полученными при изучении микробиома кишечника пожилых людей. Была показана связь амилоидоза головного мозга с таксонами провоспалительных кишечных бактерий и периферическими маркерами воспаления у людей пожилого возраста, страдающих когнитивными расстройствами (Cattaneo et al., 2016). Результаты этого исследования показали, что у пациентов с деменцией и амилоидозом повышенный уровень провоспалительных цитокинов в крови (IL-6, CXCL2, NLRP3 и IL-1β) сопровождался снижением содержания E. rectale и повышенным содержанием Escherichia / Shigella в образцах стула. Также была продемонстрирована положительная корреляция между провоспалительными цитокинами и количеством провоспалительных кишечных бактерий, принадлежащих к таксону Escherichia / Shigella в образцах стула, в то время как отрицательная корреляция была обнаружена между провоспалительными цитокинами и количеством противовоспалительных кишечных бактерий. бактерии, принадлежащие к таксону E. rectal.

Изучение состава кишечного микробиома у пациентов в Исследовательском центре болезни Альцгеймера (Висконсинский исследовательский центр болезни Альцгеймера, США) выявило значительные различия в составе кишечного микробиома у пациентов с БА и здоровых людей на уровне типа и вида (Vogt et al., 2017). Эти исследования продемонстрировали уменьшение количества бактерий в типах Firmicutes и Actinobacteria (в частности, бактерий рода Bifidobacterium) и увеличение количества бактерий, принадлежащих к типам Bacteroidetes и Proteobacteria, в кишечном микробиоме пациентов с БА. В целом, количественные различия были обнаружены между 13 родами бактерий у пациентов с БА и здоровых участников исследования. Кроме того, была показана дифференциальная корреляция между уровнями отдельных родов бактерий в кишечнике и цереброспинальными (спинномозговыми – ред.) маркерами БА, такими как Aβ42/Aβ40, p-tau (тау-белок), а также соотношением Аβ/p-tau (Vogt et al., 2017). Исследования, проведенные в Чунцинском медицинском университете (Китай), также выявили значительные различия в составе бактерий, присутствующих в кишечнике пациентов с БА, в таких таксономических группах, как Bacteroides, Actinobacteria, Ruminococcus, Lachnospiraceae и Selenomonadales (Zhuang et al., 2018). Однако качественные изменения микробиома кишечника у китайских пациентов несколько отличались от таковых в США. Чжуан и др. показано снижение количества бактерий, принадлежащих к типу Bacteroidetes, в то время как количество бактерий в типе Firmicutes оставалось неизменным по сравнению со здоровыми контрольными группами. Эти различия могут быть связаны с рядом факторов, включая сопутствующие заболевания, этническую принадлежность, образ жизни и диетические предпочтения (Tasnim et al., 2017).

Независимо от таксонов бактерий, функциональный состав микробиоты кишечника также может иметь значение (Lozupone et al., 2012). В связи с этим Liu et al. провели функциональный анализ микробиома у пациентов с БА, пациентов с амнестическими легкими когнитивными нарушениями (aMCI) и здоровых контролей (HC) на основе функционального пути Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG) (Liu et al., 2019a). Они идентифицировали 5 измененных функциональных ортологов у пациентов с БА, используя пути KEGG 3 уровня. Например, при БА было больше ортологов, связанных с бактериальной системой секреции (мембранный транспорт) и биосинтезом липополисахаридов (биосинтез и метаболизм гликанов), по сравнению с субъектами HC или aMCI. Напротив, ортологи, связанные с биосинтезом N-гликанов и фенилаланина, тирозина и триптофана, а также метаболизмом гистидина в метаболизме аминокислот, были снижены у пациентов с БА, но увеличены у пациентов с aMCI по сравнению с HC.

Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что изменения в таксономическом и функциональном составе кишечной флоры способны оказывать влияние на функции головного мозга. Опубликованные данные также свидетельствуют о влиянии кишечного микробиома на развитие амилоидной патологии и указывают на возможную роль кишечного микробиома как одного из факторов патогенеза БА. В свою очередь, микробиом кишечника-это динамическая модифицируемая система, очень чувствительная к образу жизни и старению. Таким образом, в последующих главах мы обсудим современные факторы образа жизни и влияние микробиома кишечника, связанные со старением, а также их связь с патологией БА.

Микробиом кишечника и старение

Поскольку пожилой возраст является основным фактором риска БА, возрастные физиологические изменения, включая изменения микробиома, могут играть определенную роль в развитии деменции. В связи с этим ряд исследований показал, что состав микробиома кишечника претерпевает значительные изменения с возрастом (Salazar et al., 2017; Nagpal et al., 2018). Было показано, что общие возрастные изменения в составе микрофлоры кишечника включают увеличение количества факультативных анаэробов, изменение видового доминирования, при этом сохраняется стабильность общего количества анаэробов (Mariat et al. др., 2009; Сатокари и др., 2010). Хопкинс и соавторы отметили, что уровни Bifidobacterium и Lactobacillus были ниже в группе пожилых людей по сравнению с таковыми у молодых людей (Hopkins and Macfarlane, 2002). В то время как взрослый организм содержит 4–5 видов рода Bifidobacterium, только один из доминирующих видов этого рода обнаруживается в пожилом возрасте: Bifidobacterium adolescentis или фенотипически близкие Bifidobacterium angulatum и Bifidobacterium longum (Gavini et al., 2001; Hopkins and Макфарлейн, 2002). Одним из возможных объяснений уменьшения видового и количественного состава бифидобактерий у пожилых людей является уменьшение их адгезии к стенке кишечника из-за изменений химического состава и структуры слизистой оболочки толстой кишки, что приводит к ограничению функциональности и иммунологии. реактивность в кишечнике, а также повышенная восприимчивость к желудочно-кишечным инфекциям (He et al., 2001). В свою очередь, бактерии Bifidobacterium и Lactobacillus активно участвуют в производстве аминомасляной кислоты (гамма-аминомасляная кислота, ГАМК) (Junges et al., 2018; Strandwitz, 2018). ГАМК является наиболее важным тормозным медиатором центральной нервной системы человека и других млекопитающих, участвующим в нейротрансмиттерных и метаболических процессах в головном мозге. Доказано, что уровень аминомасляной кислоты в кишечнике коррелирует с ее уровнем в ЦНС. Уменьшение количества Bifidobacterium и Lactobacillus приводит к дисфункции мозга, связанной с нарушениями синаптогенеза, депрессией и когнитивными нарушениями (Strandwitz, 2018).

См.: дополнительно: Бифидобактерии для геродиетического питания

Многие авторы отмечают, что видовое разнообразие Bacteroides меняется с возрастом (Bartosch et al., 2004; Layton et al., 2006). В исследованиях, проведенных группой ученых под руководством Тонгерена, Bacteroides / Prevotella, Eubacteriumrectale / Clostridium coccoides и Ruminococcus преобладали в микробиоте людей в возрасте от 70 до 100 лет (van Tongeren et al., 2005). Рост протеолитических бактерий, таких как Fusobacteria, и Clostridia, был обнаружен в кишечной микробиоте пожилых людей, что привело к развитию гнилостных процессов, особенно у пациентов, прошедших терапию антибиотиками. Это подтверждается данными о повышении протеолитической активности (Hopkins, Macfarlane, 2002; Woodmansey et al., 2004). Также было обнаружено повышенное количество провоспалительных энтеробактерий, стрептококков, стафилококков и дрожжевых клеток, что может быть связано с повышенным уровнем сывороточных антител к комменсальной (нормальной) микрофлоре кишечника, такой как Escherichia coli и Enterococcus faecalis

Нездоровое питание связано с болезнью Альцгеймера и микробиомом кишечника

Так называемая «западная диета» (WD), которая характеризуется высоким потреблением насыщенных жиров и добавленных сахаров (Weisburger, 1997), является одним из символов современного образа жизни и признанным фактором риска развития БА (Grant , 1999, 2016; Noble et al., 2017). Например, было продемонстрировано, что частота БА увеличилась с 1% в 1985 г. до 7% в 2008 г. в Японии, и это увеличение связано с переходом питания от традиционной японской диеты к западной диете (Dodge et al., 2012). Фактически, доклинические эксперименты подтвердили, что диета с высоким содержанием жиров (HFD) может изменять микробиоту кишечника и способствовать развитию деменции (Studzinski et al., 2009; Nam et al., 2017; Sah et al., 2017; Sanguinetti et al. ., 2018). Эти исследования показали, что HFD способствует когнитивным нарушениям, индуцируя окислительный стресс и ухудшая апоптоз нейронов через инактивацию сигнального пути Nrf2 (Studzinski et al., 2009; Nam et al., 2017; Sah et al., 2017; Sanguinetti et al., 2018). Nam et al. показали, что HFD значительно увеличивает отложение амилоида и снижает когнитивные функции у мышей APP23 в возрасте 12 месяцев (Nam et al., 2017). В этом исследовании результаты RNA-seq показали, что гены, связанные с иммунным ответом, такие как Trem2 и Tyrobp у мышей на высоко-жировой диете, были активированы, но экспрессия генов, связанных с проекциями нейронов и синаптической передачей, была снижена. Авторы продемонстрировали, что уровни 24 подвидов липидов в головном мозге существенно модулируются HFD.

В свою очередь, недавнее исследование сигнатур микробиома-метаболома у мышей 3xTg-AD, генетически предрасположенных к БА и получавших нормальную или жирную диету, продемонстрировало, что кормление с высоким содержанием жиров и генетическая предрасположенность к нейродегенеративным заболеваниям имеют общие аномалии в микробиоме кишечника (Sanguinetti et al., 2018). Авторы показали, что HFD изменяет бактериальный состав как в толстой кишке, так и в слепой кишке, а также приводит к снижению численности микроорганизмов по сравнению с животными, получающими нормальный рацион (ND). В этом исследовании мыши HFD имели повышенное содержание Firmicutes, чем Bacteroidetes на уровне типа, Rikenellaceae, Lachnospiraceae, Enterococcaceae и S24.7 на уровне семейства, а также повышенное количество фекальной рибозы. Высокий уровень Clostridium и Staphylococcus также был обнаружен в слепой кишке. Исследование метаболитов сыворотки и фекалий выявило дефицит ненасыщенных жирных кислот и холина, а также избыток кетоновых тел, лактата, аминокислот, ТМА и ТМАО у мышей 3xTg-AD, получавших жирную диету. Эти метаболические изменения были связаны с высоким содержанием Enterococcaceae, Staphylococcus, Roseburia, Coprobacillus и Dorea, а также низким уровнем Bifidobacterium, что, в свою очередь, связано с когнитивными нарушениями и церебральным гипометаболизмом.

Сидячий образ жизни связан с болезнью Альцгеймера и микробиомом кишечника

Сидячий образ жизни становится серьезной проблемой общественного здравоохранения во многих странах, несмотря на то, что он связан с рядом хронических заболеваний (Owen et al., 2010). Накапливающиеся данные показывают, что малоподвижный образ жизни может быть фактором риска снижения когнитивных функций (Wheeler et al., 2017), в то время как физические упражнения могут быть эффективной стратегией предотвращения деменции (Fenesi et al., 2016). Было показано, что механизмы, лежащие в основе нейропротективного влияния физической активности на болезнь Альцгеймера включают в себя: выработку антиоксидантных ферментов и факторов роста, снижение АФК и нейровоспаления, концентрацию бляшек Aβ и тау-белка в головном мозге (Chen et al., 2016б).

Есть также данные, указывающие на то, что упражнения могут влиять на микробиом кишечника (Fernandez et al., 2018), и этот эффект особенно заметен у людей с ожирением и сидячих женщин (Allen et al., 2017; Bressa et al., 2017). Кроме того, недавние данные показали, что физические упражнения и пробиотики способны снижать уровни Aβ в головном мозге и замедлять прогрессирование симптомов БА у трансгенных мышей APP / PS1TG (Abraham et al., 2019). Авторы продемонстрировали, что физическая тренировка способна увеличить количество бактерий, продуцирующих бутират, то есть Butyrivibrioproteoclasticus и Marvinbryantiaformatexigens, и уменьшить количество провоспалительных бактерий, таких как Clostridium, Eubacterium и Roseburia. Кроме того, физические упражнения снижают уровень бактерий L. johnsonii, вырабатывающих пероксид водорода H2O2. Было высказано предположение, что бутират является ключевым регулятором воспалительных процессов, который индуцирует выработку муцина и снижает проникновение липополисахаридов (ЛПС) из кишечника в кровоток. Авторы также пришли к выводу, что физическая активность или правильное питание сами по себе слабо влияют на деменцию, тогда как вместе их эффекты становятся значительными. 

Лишение сна связано с болезнью Альцгеймера и кишечным микробиомом

Недостаток сна - еще одна важная проблема общественного здравоохранения XXI века (Chattu et al., 2018), и было высказано предположение, что нарушение сна может способствовать развитию болезни Альцгеймера (Ju et al., 2013a,b; Shokri-Kojori et al., 2018). Например, исследования на животных показали, что острая депривация сна значительно увеличивает уровень Aβ в интерстициальной жидкости головного мозга (Kang et al., 2009), и, напротив, естественный и анестезиологический сон увеличивает интерстициальное пространство и впоследствии усиливает конвективный обмен спинномозговой жидкости с интерстициальной жидкостью, что приводит к увеличению скорости клиренса Aβ (Xie et al., 2013). Клинические исследования также показали, что у здоровых людей наблюдается утреннее снижение Aβ42 в спинномозговой жидкости, но 24 часа полного лишения сна отменяют это снижение (Ooms et al., 2014). Точно так же было обнаружено, что медленное нарушение сна коррелирует с увеличением уровня Aβ40 в спинномозговой жидкости (Ju et al., 2017), и что одна ночь лишения сна вызывает накопление Aβ в мозге здоровых людей (Shokri-Kojori et al. др., 2018).

Наш интерес представляет то, что хроническое нарушение сна влияет на микробиом кишечника. Исследование на животных показало, что хроническая фрагментация сна изменяет таксономические профили фекальной микробиоты и вызывает системное воспаление и воспаление жировой ткани и инсулинорезистентность (Poroyko et al., 2016). Аналогичным образом, рандомизированное перекрестное исследование внутри субъектов, проведенное Benedict et al. продемонстрировали, что частичное недосыпание (PSD - partial sleep deprivation) у молодых людей с нормальным весом влияет на микробиоту кишечника человека. В частности, PSD увеличил соотношение Firmicutes: Bacteroidetes с более высокой численностью семейств Coriobacteriaceae и Erysipelotrichaceae и более низкой численностью Tenericutes (Benedict et al., 2016). В противоположность этому, Zhang at al. сообщили, что основные микробные популяции не изменились у крыс с ограниченным сном и здоровых людей (Zhang et al., 2017). Авторы пришли к выводу, что микробиом в значительной степени устойчив к изменениям во время ограничения сна и что нарушение сна и микробный дисбиоз являются независимыми факторами риска для здоровья (Zhang et al., 2017). Однако в другом исследовании лучшее качество сна у здоровых пожилых людей было связано с лучшими показателями нейропсихологических тестов и более высоким содержанием микробных типов Verrucomicrobia и Lentisphaerae в образцах стула (Anderson et al., 2017). В совокупности эти исследования показывают, что недостаток сна в сочетании с ожирением, диабетом и диетой с высоким содержанием жиров может быть фактором риска болезни Альцгеймера и связан с изменениями микробиома кишечника.

Циркадные ритмы, кишечный микробиом и болезнь Альцгеймера

Явление, известное как «социальная задержка смены часовых поясов» или несоответствие между социальными и биологическими часами, распространено в современном обществе и вызывает нарушение циркадного ритма (CRD - circadian rhythm disruption) (Farhud and Aryan, 2018). Одной из причин CRD является световое загрязнение, которое является характерной чертой больших городов (Chepesiuk, 2009). Фактически, депривация сна и CRD являются одними из распространенных и самых ранних признаков БА, и появляется все больше доказательств того, что CRD может быть фактором, способствующим патогенезу БА (Wu et al., 2003; Musiek, 2015; Musiek and Holtzman, 2016; Phan and Malkani, 2019). В поддержку этого представления существует исследование, демонстрирующее, что продукция Aβ регулируется циркадными ритмами с пиковыми концентрациями Aβ во время бодрствования (Kang et al., 2009), что согласуется с данными, обсужденными в предыдущей главе. Недавнее исследование показало, что целенаправленная делеция основного тактового гена Bmal1 у трансгенных мышей APPPS1-21 приводит к нарушению суточных колебаний Aβ в интерстициальной жидкости гиппокампа, увеличению экспрессии Apoe и способствует накоплению амилоидных бляшек (Kress et al., 2018). Кроме того, было продемонстрировано, что уровень мелатонина, одного из важных регуляторов циркадной системы, снижается у пациентов с БА (Wu et al., 2003). Есть данные, указывающие на то, что мелатонин и циркадные ритмы регулируют кишечную микробную флору (Zhu et al., 2018; Parkar et al., 2019), и что нарушение циркадного ритма аномальными циклами свет-темнота (LD - light–dark) приводит к дисфункции кишечного барьера и увеличивает количество Ruminococcus torques, но снижает количество Lactobacillus johnsonii (Deaver et al., 2018). Кроме того, нарушение циркадного ритма влияет на функциональный состав генов микробиома кишечника, что приводит к подавлению активности генов, участвующих в стимулировании полезных иммунных ответов хозяина, и усилению активности генов, участвующих в синтезе и транспортировке липополисахаридов (ЛПС) (Deaver et al., 2018), что аналогично изменениям функционального состава микробиома кишечника у пациентов с БА (Liu et al., 2019a).

Хронический шумовой стресс, кишечный микробиом и болезнь Альцгеймера

Большое количество источников шумового загрязнения появилось в среде человека с начала постиндустриальной эры (Passchier-Vermeer and Passchier, 2000), что сделало хронический шум еще одной отличительной чертой современного образа жизни (Seidman and Standring, 2010). Эпидемиологические и экспериментальные исследования показали, что хронический шум связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, нарушением слуха, изменениями в иммунной системе и врожденными дефектами (Passchier-Vermeer and Passchier, 2000; Ising and Kruppa, 2004). Недавно была предложена этиологическая связь между хроническим воздействием шума и болезнью Альцгеймера (Cui and Li, 2013). В 2018 году ретроспективное когортное исследование, проведенное Кэри и соавторами, продемонстрировало положительную связь между уровнем шума в жилых помещениях и загрязнением воздуха в Лондоне и заболеваемостью деменцией (Carey et al., 2018). Ряд исследований на животных показал, что хронический шум вызывает патологию тау-белка в гиппокампе и префронтальной коре (Manikandan et al., 2006; Cui et al., 2009, 2012a, b). Кроме того, есть опубликованные данные, демонстрирующие повышенную экспрессию белка-предшественника амилоида (APP) и его ферментов расщепления, β- и γ-секретаз при хроническом воздействии шума (Cui et al., 2015), а также участие системы рилизинг-фактора кортикотропина (CRF) в индуцированном шумом изменении продукции Aβ (Gai et al., 2017). Кроме того, Cui et al. сообщили, что когнитивные нарушения и накопление Aβ у молодых мышей SAMP8, подвергшихся воздействию хронического шума, были связаны с нарушением регуляции кишечной микробиоты (Cui et al., 2018). Авторы также обнаружили подавление эндотелиальных белков плотных контактов как в кишечнике, так и в головном мозге, а также повышение уровня сывороточного нейромедиатора и медиатора воспаления у мышей. Дальнейший анализ кишечной микробиоты показал увеличение численности Firmicutes и снижение количества Bacteroidetes на уровне типа, тогда как уровни Candidatus Jettenia, Denitratisoma и SM1A02 были увеличены у мышей SAMP8, подвергавшихся воздействию шума (уровень рода) (Cui et al., 2018). Взятые вместе, исследования показывают, что хронический шум влияет на микробиом кишечника и может быть одним из триггеров БА.

Возможные механизмы, лежащие в основе влияния микробиома кишечника на патогенез болезни Альцгеймера

Уменьшение количества и видового разнообразия многих полезных анаэробов, таких как Bifidobacterium и Lactobacillus, а также сдвиг разнообразия кишечной микробиоты в сторону условно-патогенных и патогенных микроорганизмов приводит к изменению местных кишечных химических и иммунологических параметров и индуцирует транслокацию кишечных бактерий в очаговую лимфоидную ткань (Nagpal et al., 2018). Эти факторы способствуют повышению проницаемости кишечного и гематоэнцефалического барьеров и проникновению патологической микрофлоры и ее метаболитов в головной мозг (Tran and Greenwood-Van Meerveld, 2013; Elahy et al., 2015).

С другой стороны, кишечные бактерии способны выделять функциональные амилоидные пептиды и липополисахариды (ЛПС) в больших количествах. Амилоидный пептид в бактериях участвует в различных физиологических процессах на поверхности бактериальных клеток, таких как образование биопленок, адгезия, взаимодействие с другими бактериальными и эукариотическими клетками и т.д. Его структура и биофизические свойства аналогичны патологическому амилоиду человека (Evans et al., 2018). Например, провоспалительные условно-патогенные бактерии кишечника, такие как Escherichia coli, Baccilus subtilis, Salmonella tyrhimurium и Salmonella enterica, способны секретировать большие количества бактериального амилоидного пептида curli («керли») (Hufnagel et al., 2013; Schwartz and Boles, 2013). Пептид curli, как и Aβ, образует вторичную структуру из β-складчатых листов и окрашивается тиофлавином и конго красным (красители, используемые для окрашивания амилоидных бляшек головного мозга). Было показано, что основная структурная субъединица пептида curli, CsgA, имеет в своей структуре участки, подобные Aβ42, и что участки могут распознаваться рецептором TLR2 человека  (Rapsinski et al., 2015). Взаимодействие TLR2 с пептидом curli или человеческим Aβ42 приводит к активации макрофагов костного мозга и выработке ими провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и IL-1β (Rapsinski et al., 2015). В аналогичном исследовании было показано, что микробный амилоид способен активировать Т-лимфоциты и индуцировать выработку провоспалительных интерлейкинов IL-17A и IL-22 (Nishimori et al., 2012). Эти цитокины способны проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать производство активных форм кислорода, активацию сигнальных путей TLR2/1 и NF-kB в микроглии и астроцитах, что напрямую связано с нейровоспалением и нейродегенерацией (Perriard et al., 2015; Sun et al., 2015; Zhan et al., 2018). Помимо этого, Chen et al. продемонстрировали, что пероральное заражение старых крыс (ранее подвергавшихся лечению антибиотиками) диким штаммом E. coli, способным продуцировать функциональный пептид curli, привело к увеличению микроглиоза и астроглиоза ткани головного мозга и увеличению экспрессии TLR2, IL-6 и TNF (Chen et al., 2016a).

Помимо амилоидного пептида, многие кишечные бактерии секретируют липополисахариды (ЛПС). ЛПС являются основными компонентами наружной клеточной стенки грамотрицательных бактерий и в случае проникновения из полости кишечника в кровоток могут вызывать нейровоспалительные реакции. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что уровень ЛПС в плазме крови пациентов, страдающих спорадическим боковым склерозом и БА, в три раза превышает физиологическую возрастную норму (Zhang et al., 2009). Патологоанатомические исследования показали, что уровень ЛПС в неокортексе и гиппокампе у пациентов с БА был в два-три раза (а в некоторых случаях в 26 раз) выше, чем у пожилых людей того же возраста, не страдающих когнитивными расстройствами (Zhao и др., 2017). Исследования на лабораторных животных показали, что внутрижелудочковое введение ЛПС в течение 4 недель может вызывать хроническое нейровоспаление, гибель нервных клеток II и III слоев энторинальной коры и нарушение долговременной синаптической пластичности нейронов зубчатой ​​извилины гиппокампа, что является одним из характерных признаков поражения височных долей полушарий головного мозга при БА (Hauss-Wegrzyniak et al., 2002).

Также есть доказательства того, что ЛПС, секретируемый бактериями Bacteroides fragilis, может активировать провоспалительный фактор транскрипции NF-kB, участвующий в патогенезе БА в первичных микроглиальных клетках человека (Zhao and Lukiw, 2018). NF-kB индуцирует транскрипцию провоспалительных микроРНК (англ. miRNA), таких как miRNA-9, miRNA-34a, miRNA-125b, miRNA-146a и miRNA-155, активируя нейровоспалительные медиаторы и ингибируя фагоцитоз (Zhao and Lukiw, 2018). Например, было показано, что микро-РНК-34a ингибирует экспрессию TREM2 (запускающий рецептор, экспрессируемый на микроглии / миелоидных клетках-2), тем самым нарушая фагоцитарную способность микроглии и увеличивая накопление Aβ42 (Bhattacharjee et al., 2016). В поддержку этой концепции, внутрибрюшинное введение ЛПС мышам линии C57BL / 6J привело к увеличению уровня Aβ42 в головном мозге и вызвало когнитивный дефицит (Kahn et al., 2012). In vitro эндотоксины, секретируемые штаммами Escherichia coli (E. coli), ускоряли агрегацию Aβ и образование фибрилл (Asti and Gioglio, 2014). Jaeger и коллеги показали, что внутрибрюшинное введение ЛПС нарушает транспорт бета-амилоида через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), увеличивая его приток и уменьшая отток (Jaeger et al., 2009). Также было показано, что внутрижелудочковая инфузия ЛПС в сочетании с аскорбиновой кислотой увеличивает иммунореактивность внутринейронального бета-амилоида (Hauss-Wegrzyniak and Wenk, 2002).

Таким образом, состав микробиома кишечника существенно меняется с возрастом: уменьшается разнообразие полезных бактерий, таких как лактобациллы и бифидобактерии, и, напротив, увеличивается количество “нездоровых” провоспалительных бактерий, таких как фузобактерии, шигеллы и клостридии. Кроме того, нездоровые современные факторы образа жизни, включая диету с высоким содержанием жиров, малоподвижный образ жизни, недостаток сна, нарушение циркадного ритма и хронический шум, точно так же изменяют состав микробиома кишечника, тем самым усугубляя негативное влияние старения. В свою очередь, недостаток пробиотических штаммов влияет на синтез и секрецию нейротрофических факторов, таких как BDNF, NMDA-рецептор и ГАМК, в то время как провоспалительные таксоны кишечной микробиоты способны секретировать бактериальный амилоид и липополисахариды, которые считаются нейротоксичными. Поскольку пожилые люди испытывают нарушение барьерных функций кишечной стенки и гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), эти эндотоксины способны проникать из полости кишечника в кровоток и далее в ткани головного мозга, а также оказывать прямое и / или системное негативное влияние на структуру и функции ЦНС и способствовать развитию нейровоспаления и нейродегенерации (Рис.1). 


Примечание редактораНарушение функционирования ГЭБ при болезни Альцгеймера приводит к увеличению количества амилоидного пептида (Аβ) в мозге. Ученые давно занимаются взаимосвязью функционирования ГЭБ с болезнью Альцгеймера. Им удалось идентифицировать два белка ГЭБ, которые, вероятно, играют роль в развитии данного заболевания. Один из этих белков – RAGE – опосредует проникновение молекул бета-амилоида из крови в ткань головного мозга, а другой – LRP1 – транспортирует их наружу. Если равновесие в деятельности этих белков нарушается, формируются характерные амилоидные бляшки (см.: Edward A. Neuwelt et al. Engaging neuroscience to advance translational research in brain barrier biology. Nature Reviews Neuroscience - volume12, pages 169–182(2011) – полный текст статьи, информация из которой использовалась в примечании).


Механизмы, лежащие в основе влияния микробиома кишечника на патогенез болезни Альцгеймера. 

Рисунок 1. Механизмы, лежащие в основе влияния микробиома кишечника на патогенез болезни Альцгеймера.

Микробиом полости рта и болезнь Альцгеймера

Недавно были опубликованы новые научные данные о том, что помимо микробиома кишечника, микрофлора полости рта также может влиять на функции мозга (Orr et al., 2020). Многочисленные исследования показали, что заболевания пародонта связаны с нейродегенерацией и снижением когнитивных функций (Kamer et al., 2008; Cerajewska et al., 2016; Wang et al., 2019). Chang и соавторы сообщили, что хронический пародонтит продолжительностью 10 лет был связан с 1,707-кратным увеличением риска развития БА (Chen et al., 2017). Общенациональное ретроспективное когортное исследование на Тайване показало, что пациенты с хроническим пародонтитом и гингивитом имеют более высокий риск развития деменции по сравнению с пациентами со здоровыми деснами (Tzeng et al., 2016). Более того, недавно накопленные данные продемонстрировали причинно-следственную связь между микробиомом полости рта и БА (Paganini-Hill et al., 2012; Harding et al., 2017; Liu et al., 2019b; Panza et al., 2019; Olsen and Singhrao, 2020). Например, P. gingivalis, наиболее распространенная пародонтальная бактерия, вызывающая заболевания пародонта, была способна вызывать накопление бета-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков после экспериментальной инфекции полости рта у мышей (Dominy et al., 2019). В свою очередь, было обнаружено, что сывороточные антитела к P. gingivalis повышены у пациентов с БА (Kamer et al., 2009), а фермент гингипаин, расщепляющий белок, продуцируемый P. gingivalis, был обнаружен в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера (Singhrao and Ольсен, 2019). Dominy et al. продемонстрировали, что пероральное введение низкомолекулярных ингибиторов гингипаина блокирует индуцированную гингипаином нейродегенерацию, снижает нагрузку P. gingivalis в мозге мышей и Aβ42-реакцию хозяина на инфекцию мозга, вызванную P. gingivalis (Dominy et al., 2019). Также было обнаружено, что хроническая системная инфекция P. gingivalis вызывает накопление Aβ в воспалительных моноцитах / макрофагах через активацию сигнализации CatB / NF-kB (Kunkle et al., 2019).

Кроме того, есть данные, указывающие на значительные различия в количестве и качестве микробиома полости рта у пациентов с БА по сравнению с психически здоровыми людьми того же возраста. Например, Liu et al. продемонстрировали меньшее богатство и разнообразие микробиома слюны у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы (Liu et al., 2019b). Авторы сообщили об относительно высоком уровне Moraxella, Leptotrichia и Sphaerochaeta и о значительном снижении количества Rothia в слюне пациентов с БА (Liu et al., 2019b). Однако эти авторы подчеркивают ограничения исследования из-за отсутствия многих пародонтальных бактерий в слюне, которые существуют в поддесневой нише или зубных бляшках (Filoche et al., 2009). Следовательно, полная картина полного состава микробиома полости рта у пациентов с БА требует дальнейших исследований.

Вывод

Недавние исследования убедительно свидетельствуют о том, что кишечный и оральный микробиом способен модулировать нейрохимические и нейро-метаболические сигнальные пути мозга через формирование двусторонней коммуникационной оси с участием эндокринной и иммунной систем, а также способствовать развитию нейровоспаления и нейродегенерации. В свою очередь, существует сильная корреляция между БА и современными факторами образа жизни. Это факт, что нездоровое питание, недостаток сна, нарушение циркадного ритма, хронический шум и малоподвижное поведение связаны с нейродегенерацией. Сосредоточившись на механизме взаимодействия факторов образа жизни и БА, мы можем оценить вклад меняющегося современного общества в рост распространенности БА. Однако решение этой проблемы невозможно без понимания ее взаимосвязей с другими аспектами, и микробиом кишечника играет решающую роль в этом взаимодействии. С этой точки зрения изучение состава кишечного микробиома у больных БА и здоровых пожилых людей представляет значительный интерес. Это позволило бы выявить новые связи между микробиомом кишечника, образом жизни и деменцией, а также разработать практические рекомендации по профилактике и лечению этой тяжелой патологии.

К разделу:  Влияние кишечной микрофлоры на функции мозга

См. дополнительно:

Литература

  1. Abraham D., Feher J., Scuderi G. L., Szabo D., Dobolyi A., Cservenak M., et al. . (2019). Exercise and probiotics attenuate the development of Alzheimer's disease in transgenic mice: role of microbiome. Exp. Gerontol. 115, 122–131. 10.1016/j.exger.2018.12.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  2. Allen J., Mailing L., Niemiro G., Moore R. D., Cook M., White B. A., et al. . (2017). Exercise alters gut microbiota composition and function in lean and obese humans. Med. Sci. Sports Exerc. 50, 747–757. 10.1249/MSS.0000000000001495 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  3. Alzheimer's Association (2013). 2013 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimer's Dement. 9, 208–245. 10.1016/j.jalz.2013.02.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  4. Anderson J. R., Carroll I., Azcarate-Peril M. A., Rochette A. D., Heinberg L. J., Peat C., et al. . (2017). A preliminary examination of gut microbiota, sleep, and cognitive flexibility in healthy older adults. Sleep Med. 38, 104–107. 10.1016/j.sleep.2017.07.018 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  5. Asti A., Gioglio L. (2014). Can a bacterial endotoxin be a key factor in the kinetics of amyloid fibril formation? J. Alzheimers Dis. 39, 169–179. 10.3233/JAD-131394 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  6. Bartosch S., Fite A., Macfarlane G. T., McMurdo M. E. T. (2004). Characterization of bacterial communities in feces from healthy elderly volunteers and hospitalized elderly patients by using real-time pcr and effects of antibiotic treatment on the fecal microbiota. Appl. Environ. Microbiol. 70, 3575–3581. 10.1128/AEM.70.6.3575-3581.2004 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  7. Benedict C., Vogel H., Jonas W., Woting A., Blaut M., Schürmann A., et al. . (2016). Gut microbiota and glucometabolic alterations in response to recurrent partial sleep deprivation in normal-weight young individuals. Mol. Metabol. 5, 1175–1186. 10.1016/j.molmet.2016.10.003 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  8. Bhattacharjee S., Zhao Y., Dua P., Rogaev E. I., Lukiw W. J. (2016). microRNA-34a-mediated down-regulation of the microglial-enriched triggering receptor and phagocytosis-sensor trem2 in age-related macular degeneration. PLoS ONE 11:e0150211. 10.1371/journal.pone.0150211 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  9. Bressa C., Bailén-Andrino M., Pérez-Santiago J., González-Soltero R., Pérez M., Montalvo-Lominchar M. G., et al. . (2017). Differences in gut microbiota profile between women with active lifestyle and sedentary women. PLoS ONE 12:e0171352. 10.1371/journal.pone.0171352 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  10. Burokas A., Moloney R. D., Dinan T. G., Cryan J. F. (2015). Microbiota regulation of the Mammalian gut-brain axis. Adv. Appl. Microbiol. 91, 1–62. 10.1016/bs.aambs.2015.02.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  11. Carabotti M., Scirocco A., Maselli M. A., Severi C. (2015). The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann. Gastroenterol. 28, 203–209. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Carey I. M., Anderson H. R., Atkinson R. W., Beevers S. D., Cook D. G., Strachan D. P., et al. . (2018). Are noise and air pollution related to the incidence of dementia? A cohort study in London, England. BMJ Open 8:e022404. 10.1136/bmjopen-2018-022404 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  13. Cattaneo A., Cattane N., Galluzzi S., Provasi S., Lopizzo N., Festari C., et al. . (2016). Association of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly. Neurobiol. Aging 49, 60–68. 10.1016/j.neurobiolaging.2016.08.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  14. Cerajewska T. L., Davies M., West N. X. (2016). Periodontitis: a potential risk factor for Alzheimer's disease. BDJ Team 3:16062 10.1038/bdjteam.2016.62 [CrossRef] [Google Scholar]
  15. Chattu V. K., Sakhamuri S. M., Kumar R., Spence D. W., BaHammam A. S., Pandi-Perumal S. R. (2018). Insufficient sleep syndrome: is it time to classify it as a major noncommunicable disease? Sleep. Sci. 11, 56–64. 10.5935/1984-0063.20180013 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  16. Chen C.-K., Wu Y.-T., Chang Y.-C. (2017). Association between chronic periodontitis and the risk of Alzheimer's disease: a retrospective, population-based, matched-cohort study. Alzheimer's Res. Ther. 9:56. 10.1186/s13195-017-0282-6 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  17. Chen S. G., Stribinskis V., Rane M. J., Demuth D. R., Gozal E., Roberts A. M., et al. . (2016a). Exposure to the functional bacterial amyloid protein curli enhances alpha-synuclein aggregation in aged fischer 344 rats and caenorhabditis elegans. Sci. Rep. 6:34477. 10.1038/srep34477 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  18. Chen W.-W., Zhang X., Huang W.-J. (2016b). Role of physical exercise in Alzheimer's disease. Biomed. Rep. 4, 403–407. 10.3892/br.2016.607 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  19. Chepesiuk R. (2009). Missing the dark: health effects of light pollution. Environ. Health Perspect. 117, A20–A27. 10.1289/ehp.117-a20 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  20. Cui B., Li K. (2013). Chronic noise exposure and Alzheimer disease: is there an etiological association? Med. Hypotheses 81, 623–626. 10.1016/j.mehy.2013.07.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  21. Cui B., Li K., Gai Z., She X., Zhang N., Xu C., et al. . (2015). Chronic noise exposure acts cumulatively to exacerbate Alzheimer's disease-like amyloid-β pathology and neuroinflammation in the rat hippocampus. Sci. Rep. 5:12943. 10.1038/srep12943 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  22. Cui B., Su D., Li W., She X., Zhang M., Wang R., et al. . (2018). Effects of chronic noise exposure on the microbiome-gut-brain axis in senescence-accelerated prone mice: implications for Alzheimer's disease. J. Neuroinflamm. 15:190. 10.1186/s12974-018-1223-4 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  23. Cui B., Wu M., She X. (2009). Effects of chronic noise exposure on spatial learning and memory of rats in relation to neurotransmitters and nmdar2b alteration in the hippocampus. J. Occup. Health 51, 152–158. 10.1539/joh.L8084 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  24. Cui B., Wu M., She X., Liu H. (2012a). Impulse noise exposure in rats causes cognitive deficits and changes in hippocampal neurotransmitter signaling and tau phosphorylation. Brain Res. 1427, 35–43. 10.1016/j.brainres.2011.08.035 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  25. Cui B., Zhu L., She X., Wu M., Ma Q., Wang T., et al. . (2012b). Chronic noise exposure causes persistence of tau hyperphosphorylation and formation of NFT tau in the rat hippocampus and prefrontal cortex. Exp. Neurol. 238, 122–129. 10.1016/j.expneurol.2012.08.028 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  26. Deaver J. A., Eum S. Y., Toborek M. (2018). Circadian disruption changes gut microbiome taxa and functional gene composition. Front. Microbiol. 9:737 10.3389/fmicb.2018.00737 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  27. Dodge H. H., Buracchio T. J., Fisher G. G., Kiyohara Y., Meguro K., Tanizaki Y., et al. . (2012). Trends in the prevalence of dementia in Japan. Int. J. Alzheimer's Dis. 2012:956354 10.1155/2012/956354 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  28. Dominy S. S., Lynch C., Ermini F., Benedyk M., Marczyk A., Konradi A., et al. . (2019). Porphyromonas gingivalis in Alzheimer's disease brains: evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci. Adv. 5:eaau3333. 10.1126/sciadv.aau3333 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  29. Elahy M., Jackaman C., Mamo J. C. L., Lam V., Dhaliwal S. S., Giles C., et al. (2015). Blood–brain barrier dysfunction developed during normal aging is associated with inflammation and loss of tight junctions but not with leukocyte recruitment. Immun. Ageing 12:2 10.1186/s12979-015-0029-9 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  30. Evans M. L., Gichana E., Zhou Y., Chapman M. R. (2018). Bacterial amyloids. Methods Mol. Biol. 1779, 267–288. 10.1007/978-1-4939-7816-8_17 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  31. Farhud D., Aryan Z. (2018). Circadian rhythm, lifestyle and health: a narrative review. Iran. J. Public Health 47, 1068–1076. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  32. Fenesi B., Fang H., Kovacevic A., Oremus M., Raina P., Heisz J. (2016). Physical exercise moderates the relationship of Apolipoprotein E (APOE) genotype and dementia risk: a population-based study. J. Alzheimers. Dis. 56, 297–303. 10.3233/JAD-160424 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  33. Fernandez D. M., Clemente J. C., Giannarelli C. (2018). Physical activity, immune system, and the microbiome in cardiovascular disease. Front. Physiol. 9:763 10.3389/fphys.2018.00763 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  34. Filoche S., Wong L., Sissons C. (2009). Oral biofilms: emerging concepts in microbial ecology. J. Dent. Res. 89, 8–18. 10.1177/0022034509351812 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  35. Gai Z., Su D., Wang Y., Li W., Cui B., Li K., et al. . (2017). Effects of chronic noise on the corticotropin-releasing factor system in the rat hippocampus: relevance to Alzheimer's disease-like tau hyperphosphorylation. Environ. Health Prev. Med. 22, 79–79. 10.1186/s12199-017-0686-8 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  36. Gareau M. G. (2014). Microbiota-gut-brain axis and cognitive function. Adv. Exp. Med. Biol. 817, 357–371. 10.1007/978-1-4939-0897-4_16 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  37. Gareau M. G., Wine E., Rodrigues D. M., Cho J. H., Whary M. T., Philpott D. J., et al. . (2011). Bacterial infection causes stress-induced memory dysfunction in mice. Gut 60, 307–317. 10.1136/gut.2009.202515 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  38. Gavini F., Cayuela C., Antoine J.-M., Lecoq C., Lefebvre B., Membré J.-M. (2001). Differences in the distribution of bifidobacterial and enterobacterial species in human faecal microflora of three different (children, adults, elderly) age groups. Microb. Ecol. Health Dis. 13, 40–45. 10.1080/089106001750071690 [CrossRef] [Google Scholar]
  39. Grant W. (1999). Dietary links to Alzheimer's disease: 1999 update. J. Alzheimers Dis. 1, 197–201. 10.3233/JAD-1999-14-501 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  40. Grant W. (2013). Trends in diet and Alzheimer's disease during the nutrition transition in japan and developing countries. J. Alzheimers Dis. 38, 611–620. 10.3233/JAD-130719 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  41. Grant W. (2016). Using multicountry ecological and observational studies to determine dietary risk factors for Alzheimer's disease. J. Am. Coll. Nutr. 35, 476–489. 10.1080/07315724.2016.1161566 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  42. Harach T., Marungruang N., Duthilleul N., Cheatham V., Mc Coy K. D., Frisoni G., et al. (2017). Reduction of abeta amyloid pathology in APPPS1 transgenic mice in the absence of gut microbiota. Sci. Rep. 7:41802 10.1038/srep41802 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  43. Harding A., Gonder U., Robinson S. J., Crean S., Singhrao S. K. (2017). Exploring the association between Alzheimer's disease, oral health, microbial endocrinology and nutrition. Front. Aging Neurosci. 9:398. 10.3389/fnagi.2017.00398 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  44. Hauss-Wegrzyniak B., Lynch M. A., Vraniak P. D., Wenk G. L. (2002). Chronic brain inflammation results in cell loss in the entorhinal cortex and impaired LTP in perforant path-granule cell synapses. Exp. Neurol. 176, 336–341. 10.1006/exnr.2002.7966 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  45. Hauss-Wegrzyniak B., Wenk G. L. (2002). Beta-amyloid deposition in the brains of rats chronically infused with thiorphan or lipopolysaccharide: the role of ascorbic acid in the vehicle. Neurosci. Lett. 322, 75–78. 10.1016/S0304-3940(02)00087-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  46. He F., Ouwehand A. C., Isolauri E., Hosoda M., Benno Y., Salminen S. (2001). Differences in composition and mucosal adhesion of bifidobacteria isolated from healthy adults and healthy seniors. Curr. Microbiol. 43, 351–354. 10.1007/s002840010315 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  47. Hopkins M. J., Macfarlane G. T. (2002). Changes in predominant bacterial populations in human faeces with age and with Clostridium difficile infection. J. Med. Microbiol. 51, 448–454. 10.1099/0022-1317-51-5-448 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  48. Hufnagel D. A., Tukel C., Chapman M. R. (2013). Disease to dirt: the biology of microbial amyloids. PLoS Pathog. 9:e1003740. 10.1371/journal.ppat.1003740 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  49. Ising H., Kruppa B. (2004). Health effects caused by noise: evidence in the literature from the past 25 years. Noise Health 6, 5–13. [PubMed] [Google Scholar]
  50. Jaeger L. B., Dohgu S., Sultana R., Lynch J. L., Owen J. B., Erickson M. A., et al. . (2009). Lipopolysaccharide alters the blood-brain barrier transport of amyloid beta protein: a mechanism for inflammation in the progression of Alzheimer's disease. Brain Behav. Immun. 23, 507–517. 10.1016/j.bbi.2009.01.017 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  51. Jiang C., Li G., Huang P., Liu Z., Zhao B. (2017). The gut microbiota and Alzheimer's disease. J. Alzheimers. Dis. 58, 1–15. 10.3233/JAD-161141 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  52. Ju Y.-E. S., Lucey B. P., Holtzman D. M. (2013a). Sleep and Alzheimer disease pathology—a bidirectional relationship. Nat. Rev. Neurol. 10, 115–119. 10.1038/nrneurol.2013.269 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  53. Ju Y.-E. S., Ooms S. J., Sutphen C., Macauley S. L., Zangrilli M. A., Jerome G., et al. . (2017). Slow wave sleep disruption increases cerebrospinal fluid amyloid-β levels. Brain 140, 2104–2111. 10.1093/brain/awx148 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  54. Ju Y. S., McLeland J. S., Toedebusch C. D., Xiong C., Fogan A. M.. (2013b). Sleep quality and preclinical Alzheimer disease. JAMA Neurol. 70, 587–593. 10.1001/jamaneurol.2013.2334 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  55. Junges V. M., Closs V. E., Nogueira G. M., Gottlieb M. G. V. (2018). Crosstalk between gut microbiota and the central nervous system: a focus for Alzheimer's disease. Curr. Alzheimer Res. 15, 1179–1190. 10.2174/1567205015666180904155908 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  56. Kahn M. S., Kranjac D., Alonzo C. A., Haase J. H., Cedillos R. O., McLinden K. A., et al. . (2012). Prolonged elevation in hippocampal Abeta and cognitive deficits following repeated endotoxin exposure in the mouse. Behav. Brain Res. 229, 176–184. 10.1016/j.bbr.2012.01.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  57. Kamer A. R., Craig R. G., Dasanayake A. P., Brys M., Glodzik-Sobanska L., de Leon M. J. (2008). Inflammation and Alzheimer's disease: possible role of periodontal diseases. Alzheimer's Dement. 4, 242–250. 10.1016/j.jalz.2007.08.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  58. Kamer A. R., Craig R. G., Pirraglia E., Dasanayake A. P., Norman R. G., Boylan R. J., et al. . (2009). TNF-alpha and antibodies to periodontal bacteria discriminate between Alzheimer's disease patients and normal subjects. J. Neuroimmunol. 216, 92–97. 10.1016/j.jneuroim.2009.08.013 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  59. Kang J.-E., Lim M. M., Bateman R. J., Lee J. J., Smyth L. P., Cirrito J. R., et al. . (2009). Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle. Science 326, 1005–1007. 10.1126/science.1180962 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  60. Kowalski K., Mulak A. (2019). Brain-gut-microbiota axis in Alzheimer's disease. J. Neurogastroenterol. Motil. 25, 48–60. 10.5056/jnm18087 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  61. Kress G. J., Liao F., Dimitry J., Cedeno M. R., FitzGerald G. A., Holtzman D. M., et al. . (2018). Regulation of amyloid-β dynamics and pathology by the circadian clock. J. Exp. Med. 215, 1059–1068. 10.1084/jem.20172347 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  62. Kunkle B. W., Grenier-Boley B., Sims R., Bis J. C., Damotte V., Naj A. C., et al. (2019). Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer's disease identifies new risk loci and implicates Aβ, tau, immunity and lipid processing. Nat. Genet. 51, 414–430. 10.1038/s41588-019-0358-2 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  63. Larroya-García A., Navas-Carrillo D., Orenes-Piñero E. (2018). Impact of gut microbiota on neurological diseases: diet composition and novel treatments. Crit. Rev. Food. Sci. Nutr. 59, 3102–3116. 10.1080/10408398.2018.1484340 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  64. Layton A., McKay L., Williams D., Garrett V., Gentry R., Sayler G. (2006). Development of bacteroides 16S rRNA gene TaqMan-based real-time PCR assays for estimation of total, human, and bovine fecal pollution in water. Appl. Environ. Microbiol. 72, 4214–4224. 10.1128/AEM.01036-05 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  65. Liang S., Wang T., Hu X., Luo J., Li W., Wu X., et al. . (2015). Administration of Lactobacillus helveticus NS8 improves behavioral, cognitive, and biochemical aberrations caused by chronic restraint stress. Neuroscience 310, 561–577. 10.1016/j.neuroscience.2015.09.033 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  66. Liu P., Wu L., Peng G., Han Y., Tang R., Ge J., et al. . (2019a). Altered microbiomes distinguish Alzheimer's disease from amnestic mild cognitive impairment and health in a Chinese cohort. Brain Behav. Immun. 80, 633–643. 10.1016/j.bbi.2019.05.008 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  67. Liu X.-X., Jiao B., Liao X.-X., Guo L.-N., Yuan Z.-H., Wang X., et al. . (2019b). Analysis of Salivary Microbiome in Patients with Alzheimer's Disease. J. Alzheimers Dis. 72, 1–8. 10.3233/JAD-190587 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  68. Lozupone C. A., Stombaugh J. I., Gordon J. I., Jansson J. K., Knight R. (2012). Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 489, 220–230. 10.1038/nature11550 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  69. Luo J., Wang T., Liang S., Hu X., Li W., Jin F. (2014). Ingestion of Lactobacillus strain reduces anxiety and improves cognitive function in the hyperammonemia rat. Sci. China Life Sci. 57, 327–335. 10.1007/s11427-014-4615-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  70. Manikandan S., Padma M. K., Srikumar R., Jeya Parthasarathy N., Muthuvel A., Devi R. S. (2006). Effects of chronic noise stress on spatial memory of rats in relation to neuronal dendritic alteration and free radical-imbalance in hippocampus and medial prefrontal cortex. Neurosci. Lett. 399, 17–22. 10.1016/j.neulet.2006.01.037 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  71. Mariat D., Firmesse O., Levenez F., Guimaraes V., Sokol H., Dore J., et al. . (2009). The firmicutes/bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age. BMC Microbiol. 9:123. 10.1186/1471-2180-9-123 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  72. Michalski B., Corrada M. M., Kawas C. H., Fahnestock M. (2015). Brain-derived neurotrophic factor and TrkB expression in the “oldest-old,” the 90+ study: correlation with cognitive status and levels of soluble amyloid-beta. Neurobiol. Aging 36, 3130–3139. 10.1016/j.neurobiolaging.2015.08.022 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  73. Musiek E. S. (2015). Circadian clock disruption in neurodegenerative diseases: cause and effect? Front. Pharmacol. 6:29. 10.3389/fphar.2015.00029 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  74. Musiek E. S., Holtzman D. M. (2016). Mechanisms linking circadian clocks, sleep, and neurodegeneration. Science 354, 1004–1008. 10.1126/science.aah4968 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  75. Nagpal R., Mainali R., Ahmadi S., Wang S., Singh R., Kavanagh K., et al. . (2018). Gut microbiome and aging: physiological and mechanistic insights. Nutr. Healthy Aging 4, 267–285. 10.3233/NHA-170030 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  76. Nam K. N., Mounier A., Wolfe C. M., Fitz N. F., Carter A. Y., Castranio E. L., et al. . (2017). Effect of high fat diet on phenotype, brain transcriptome and lipidome in Alzheimer's model mice. Sci. Rep. 7:4307. 10.1038/s41598-017-04412-2 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  77. Neufeld K. M., Kang N., Bienenstock J., Foster J. A. (2011). Reduced anxiety-like behavior and central neurochemical change in germ-free mice. Neurogastr. Motil. 23, 255–264.e119. 10.1111/j.1365-2982.2010.01620.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  78. Nishimori J. H., Newman T. N., Oppong G. O., Rapsinski G. J., Yen J.-H., Biesecker S. G., et al. . (2012). Microbial amyloids induce interleukin 17A (IL-17A) and IL-22 responses via toll-like receptor 2 activation in the intestinal mucosa. Infect. Immun. 80, 4398–4408. 10.1128/IAI.00911-12 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  79. Noble E. E., Hsu T. M., Kanoski S. E. (2017). Gut to brain dysbiosis: mechanisms linking western diet consumption, the microbiome, and cognitive impairment. Front. Behav. Neurosci. 11:9. 10.3389/fnbeh.2017.00009 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  80. Ohsawa K., Uchida N., Ohki K., Nakamura Y., Yokogoshi H. (2015). Lactobacillus helveticus-fermented milk improves learning and memory in mice. Nutr. Neurosci. 18, 232–240. 10.1179/1476830514Y.0000000122 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  81. Olsen I., Singhrao S. K. (2020). Is there a link between genetic defects in the complement cascade and Porphyromonas gingivalis in Alzheimer's disease? J. Oral Microbiol. 12:1676486. 10.1080/20002297.2019.1676486 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  82. Ooms S., Overeem S., Besse K., Rikkert M., Verbeek M., Claassen J. R. (2014). Effect of 1 night of total sleep deprivation on cerebrospinal fluid β-amyloid 42 in healthy middle-aged men: a randomized clinical trial. JAMA Neurol. 71, 971–977. 10.1001/jamaneurol.2014.1173 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  83. Orr M. E., Reveles K. R., Yeh C. K., Young E. H., Han X. L. (2020). Can oral health and oral-derived biospecimens predict progression of dementia? Oral Dis. 26, 249–258. 10.1111/odi.13201. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  84. Owen N., Sparling P. B., Healy G. N., Dunstan D. W., Matthews C. E. (2010). Sedentary behavior: emerging evidence for a new health risk. Mayo Clin. Proc. 85, 1138–1141. 10.4065/mcp.2010.0444 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  85. Paganini-Hill A., White S. C., Atchison K. A. (2012). Dentition, dental health habits, and dementia: the leisure world cohort study. J. Am. Geriatr. Soc. 60, 1556–1563. 10.1111/j.1532-5415.2012.04064.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  86. Panegyres P. K., Chen H. Y. (2013). Differences between early and late onset Alzheimer's disease. Am. J. Neurodegener. Dis. 2, 300–306. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  87. Panegyres P. K., Chen H. Y. (2014). Early-onset Alzheimer's disease: a global cross-sectional analysis. Eur. J. Neurol. 10.1111/ene.12453 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  88. Panza F., Lozupone M., Solfrizzi V., Watling M., Imbimbo B. (2019). Time to test antibacterial therapy in Alzheimer's disease. Brain 142, 2905–2929. 10.1093/brain/awz244 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  89. Parkar S. G., Kalsbeek A., Cheeseman J. F. (2019). Potential role for the gut microbiota in modulating host circadian rhythms and metabolic health. Microorganisms 7:41. 10.3390/microorganisms7020041 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  90. Passchier-Vermeer W., Passchier W. F. (2000). Noise exposure and public health. Environ. Health Perspect. 108(Suppl. 1), 123–131. 10.1289/ehp.00108s1123 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  91. Perriard G., Mathias A., Enz L., Canales M., Schluep M., Gentner M., et al. . (2015). Interleukin-22 is increased in multiple sclerosis patients and targets astrocytes. J. Neuroinflamm. 12:119. 10.1186/s12974-015-0335-3 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  92. Petra A. I., Panagiotidou S., Hatziagelaki E., Stewart J. M., Conti P., Theoharides T. C. (2015). Gut-microbiota-brain axis and its effect on neuropsychiatric disorders with suspected immune dysregulation. Clin. Ther. 37, 984–995. 10.1016/j.clinthera.2015.04.002 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  93. Phan T., Malkani R. (2019). Sleep and circadian rhythm disruption and stress intersect in Alzheimer's disease. Neurobiol. Stress 10:100133. 10.1016/j.ynstr.2018.10.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  94. Poroyko V. A., Carreras A., Khalyfa A., Khalyfa A. A., Leone V., Peris E., et al. . (2016). Chronic sleep disruption alters gut microbiota, induces systemic and adipose tissue inflammation and insulin resistance in mice. Sci. Rep. 6:35405. 10.1038/srep35405 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  95. Prince M., Albanece E., Guerchet M. P., Prina M. (2014). World Alzheimer Report 2014. Dementia and Risk Reduction. London: Alzheimer's Disease International. Available online at: http://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2014.pdf (accessed).
  96. Prince M., Ali G.-C., Guerchet M., Prina M., Albanese E., Wu Y.-T. (2016). Recent global trends in the prevalence and incidence of dementia, and survival with dementia. Alzheimers Res Ther. 8:23 10.1186/s13195-016-0188-8 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  97. Rapsinski G. J., Wynosky-Dolfi M. A., Oppong G. O., Tursi S. A., Wilson R. P., Brodsky I. E., et al. . (2015). Toll-like receptor 2 and NLRP3 cooperate to recognize a functional bacterial amyloid, curli. Infect. Immun. 83, 693–701. 10.1128/IAI.02370-14 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  98. Sah S. K., Lee C., Jang J.-H., Park G. H. (2017). Effect of high-fat diet on cognitive impairment in triple-transgenic mice model of Alzheimer's disease. Biochem. Biophys. Res. Commun. 493, 731–736. 10.1016/j.bbrc.2017.08.122 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  99. Salazar N., Valdes-Varela L., Gonzalez S., Gueimonde M., de Los Reyes-Gavilan C. G. (2017). Nutrition and the gut microbiome in the elderly. Gut Microbes 8, 82–97. 10.1080/19490976.2016.1256525 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  100. Sanguinetti E., Collado M. C., Marrachelli V. G., Monleon D., Selma-Royo M., Pardo-Tendero M. M., et al. (2018). Microbiome-metabolome signatures in mice genetically prone to develop dementia, fed a normal or fatty diet. Sci. Rep. 8:4907 10.1038/s41598-018-23261-1 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  101. Satokari R., Rantanen R., Pitka L., Salminen S. (2010). “Probiotics and prebiotics in the elderly individuals,” in Handbook of Prebiotics and Probiotics Incredients – Health Benefits and Food Applications, eds S. Cho and E. Finocchiaro (Boca Raton: Taylor and Francis CRC Press, 341–353. [Google Scholar]
  102. Savignac H. M., Tramullas M., Kiely B., Dinan T. G., Cryan J. F. (2015). Bifidobacteria modulate cognitive processes in an anxious mouse strain. Behav. Brain Res. 287, 59–72. 10.1016/j.bbr.2015.02.044 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  103. Schwartz K., Boles B. R. (2013). Microbial amyloids–functions and interactions within the host. Curr. Opin. Microbiol. 16, 93–99. 10.1016/j.mib.2012.12.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  104. Seidman M. D., Standring R. T. (2010). Noise and quality of life. Int. J. Environ. Res. Public Health 7, 3730–3738. 10.3390/ijerph7103730 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  105. Shokri-Kojori E., Wang G.-J., Wiers C. E., Demiral S. B., Guo M., Kim S. W., et al. (2018). β-Amyloid accumulation in the human brain after one night of sleep deprivation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 115, 4483–4488. 10.1073/pnas.1721694115 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  106. Singhrao S. K., Olsen I. (2019). Assessing the role of porphyromonas gingivalis in periodontitis to determine a causative relationship with Alzheimer's disease. J. Oral Microbiol. 11:1563405. 10.1080/20002297.2018.1563405 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  107. Strandwitz P. (2018). Neurotransmitter modulation by the gut microbiota. Brain Res. 1693, 128–133. 10.1016/j.brainres.2018.03.015 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  108. Studzinski C. M., Li F., Bruce-Keller A. J., Fernandez-Kim S. O., Zhang L., Weidner A. M., et al. . (2009). Effects of short-term Western diet on cerebral oxidative stress and diabetes related factors in APP × PS1 knock-in mice. J. Neurochem. 108, 860–866. 10.1111/j.1471-4159.2008.05798.x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  109. Sun J., Zhang S., Zhang X., Zhang X., Dong H., Qian Y. (2015). IL-17A is implicated in lipopolysaccharide-induced neuroinflammation and cognitive impairment in aged rats via microglial activation. J. Neuroinflamm. 12:165. 10.1186/s12974-015-0394-5 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  110. Tasnim N., Abulizi N., Pither J., Hart M., Gibson D. L. (2017). Linking the gut microbial ecosystem with the environment: does gut health depend on where we live? Front. Microbiol. 8:1935. 10.3389/fmicb.2017.01935 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  111. The Human Microbiome Project C., Huttenhower C., Gevers D., Knight R., Abubucker S., Badger J. H., et al. (2012). Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 486:207 10.1038/nature11234 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  112. Tran L., Greenwood-Van Meerveld B. (2013). Age-associated remodeling of the intestinal epithelial barrier. J. Gerontol. Series A Biol. Sci. Med. Sci. 68, 1045–1056. 10.1093/gerona/glt106 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  113. Tzeng N. S., Chung C. H., Yeh C. B., Huang R. Y., Yuh D. Y., Huang S. Y., et al. (2016). Are chronic periodontitis and gingivitis associated with dementia? A nationwide, retrospective, matched-cohort study in Taiwan. Neuroepidemiology 47, 82–93. 10.1159/000449166 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  114. van Praag H. (2018). Lifestyle factors and Alzheimer's disease. Brain Plast. 4, 1–2. 10.3233/BPL-120418 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  115. van Tongeren S. P., Slaets J. P., Harmsen H. J., Welling G. W. (2005). Fecal microbiota composition and frailty. Appl. Environ. Microbiol. 71, 6438–6442. 10.1128/AEM.71.10.6438-6442.2005 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  116. Vogt N. M., Kerby R. L., Dill-McFarland K. A., Harding S. J., Merluzzi A. P., Johnson S. C., et al. . (2017). Gut microbiome alterations in Alzheimer's disease. Sci. Rep. 7:13537. 10.1038/s41598-017-13601-y [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  117. Wainaina M. N., Chen Z., Zhong C. (2014). Environmental factors in the development and progression of late-onset Alzheimer's disease. Neurosci. Bull. 30, 253–270. 10.1007/s12264-013-1425-9 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  118. Wang R. P.-H., Ho Y.-S., Leung W. K., Goto T., Chang R. C.-C. (2019). Systemic inflammation linking chronic periodontitis to cognitive decline. Brain Behav. Immun. 81, 63–73. 10.1016/j.bbi.2019.07.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  119. Wang T., Hu X., Liang S., Li W., Wu X., Wang L., et al. . (2015). Lactobacillus fermentum NS9 restores the antibiotic induced physiological and psychological abnormalities in rats. Benef. Microbes 6, 707–717. 10.3920/BM2014.0177 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  120. Weisburger J. H. (1997). Dietary fat and risk of chronic disease: insights from experimental studies mechanistic. J. Am. Diet. Assoc. 97(7 Suppl.), S16–S23. 10.1016/S0002-8223(97)00725-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  121. Westfall S., Lomis N., Kahouli I., Yuan Dia S., Singh S., Prakash S. (2017). Microbiome, probiotics and neurodegenerative diseases: deciphering the gut brain axis. Cell Mol. Life Sci. 74, 3769–3787 10.1007/s00018-017-2550-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  122. Wheeler M. J., Dempsey P. C., Grace M. S., Ellis K. A., Gardiner P. A., Green D. J., et al. (2017). Sedentary behavior as a risk factor for cognitive decline? A focus on the influence of glycemic control in brain health. Alzheimers Dement 3, 291–300. 10.1016/j.trci.2017.04.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  123. Woodmansey E. J., McMurdo M. E., Macfarlane G. T., Macfarlane S. (2004). Comparison of compositions and metabolic activities of fecal microbiotas in young adults and in antibiotic-treated and non-antibiotic-treated elderly subjects. Appl. Environ. Microbiol. 70, 6113–6122. 10.1128/AEM.70.10.6113-6122.2004 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  124. Wu Y.-H., Feenstra M. G. P., Zhou J.-N., Liu R.-Y., Toranõ J. S., Van Kan H. J. M., et al. . (2003). Molecular changes underlying reduced pineal melatonin levels in Alzheimer disease: alterations in preclinical and clinical stages. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 5898–5906. 10.1210/jc.2003-030833 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  125. Xie L., Kang H., Xu Q., Chen M. J., Liao Y., Thiyagarajan M., et al. . (2013). Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science 342, 373–377. 10.1126/science.1241224 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  126. Zhan X., Stamova B., Sharp F. R. (2018). Lipopolysaccharide associates with amyloid plaques, neurons and oligodendrocytes in Alzheimer's disease brain: a review. Front. Aging Neurosci. 10:42. 10.3389/fnagi.2018.00042 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  127. Zhang R., Miller R. G., Gascon R., Champion S., Katz J., Lancero M., et al. . (2009). Circulating endotoxin and systemic immune activation in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (sALS). J. Neuroimmunol. 206, 121–124. 10.1016/j.jneuroim.2008.09.017 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  128. Zhang S. L., Bai L., Goel N., Bailey A., Jang C. J., Bushman F. D., et al. . (2017). Human and rat gut microbiome composition is maintained following sleep restriction. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 114, E1564–E1571. 10.1073/pnas.1620673114 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  129. Zhao Y., Jaber V., Lukiw W. J. (2017). Secretory products of the human gi tract microbiome and their potential impact on Alzheimer's disease (ad): detection of lipopolysaccharide (lps) in ad hippocampus. Front. Cell. Infect. Microbiol. 7:318. 10.3389/fcimb.2017.00318 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  130. Zhao Y., Lukiw W. J. (2018). Bacteroidetes neurotoxins and inflammatory neurodegeneration. Mol. Neurobiol. 10.1007/s12035-018-1015-y [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  131. Zhu D., Ma Y., Ding S., Jiang H., Fang J. (2018). Effects of melatonin on intestinal microbiota and oxidative stress in colitis mice. Biomed. Res. Int. 2018:2607679. 10.1155/2018/2607679 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  132. Zhu X., Han Y., Du J., Liu R., Jin K., Yi W. (2017). Microbiota-gut-brain axis and the central nervous system. Oncotarget 8, 53829–53838. 10.18632/oncotarget.17754 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  133. Zhuang Z.-Q., Shen L.-L., Li W.-W., Fu X., Zeng F., Gui L., et al. (2018). Gut microbiome is altered in patients with Alzheimer's disease. J. Alzheimers Dis. 63, 1337–1346. 10.3233/JAD-180176. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  9. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  10. БИФИДОБАКТЕРИИ
  11. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  12. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  13. СИНБИОТИКИ
  14. РОЛЬ МИКРОБИОМА В ТЕРАПИИ РАКА
  15. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  16. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  17. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  18. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  19. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  20. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  21. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  22. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  23. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  24. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  25. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  27. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  28. ДИСБАКТЕРИОЗ
  29. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  30. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  31. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  32. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  33. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  34. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  35. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  36. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  37. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  38. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  39. НОВОСТИ