Главная \ 3. Пробиотики \ Синбиотики \ Механизмы действия пробиотиков

Механизмы действия пробиотиков

Полезные эффекты от действия пробиотиков. Защита от аллергических заболеваний

Механизмы влияния пребиотиков на микробиоту, иммунную систему и эпителиальный барьер, а также их значение в стратегиях профилактики аллергии

Механизмы влияния пребиотиков на микробиоту, иммунную систему и эпителиальный барьер, а также их значение в стратегиях профилактики аллергии

Резюме: Аллергические заболевания в настоящее время поражают более 30% людей, особенно детей младшего возраста, что подчеркивает необходимость эффективных стратегий профилактики в раннем возрасте. Эти аллергические состояния связаны с изменениями окружающей среды и образа жизни, приводящими к дисфункции трех взаимозависимых биологических систем: микробиоты, эпителиального барьера и иммунной системы. И хотя эта взаимосвязь имеет многофакторный характер, изменения в рационе питания представляют особый интерес для измененного формирования и созревания микробиома, включая связанный профиль метаболитов, которые модулируют иммунное развитие и барьерную функцию. Пребиотики - это неперевариваемые пищевые ингредиенты, которые благотворно влияют на здоровье хозяина благодаря 1) действию в качестве сбраживаемого субстрата для некоторых специфических комменсальных бактерий ЖКТ, что приводит к высвобождению короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике, влияющих на многие молекулярные и клеточные процессы; 2) прямому воздействию на различные структуры клеток (эпителиальные и иммунные клетки). Таким образом, питательные вещества с пребиотическими свойствами представляют основной интерес в профилактике аллергии, поскольку они способствуют формированию более толерогенной среды через эти многочисленные пути. И обсервационные исследования, и экспериментальные модели придают дополнительную уверенность этой гипотезе.

Целью данного обзора является описание механизмов влияния пребиотиков на микробиоту, иммунную систему и эпителиальный барьер, а также их значение в стратегиях профилактики аллергии.

1. Введение

Аллергические заболевания (атопический дерматит (AD), респираторная аллергия и пищевая аллергия (FA)) являются растущим бременем для общественного здравоохранения - в настоящее время Всемирная организация здравоохранения классифицирует их как 4-е наиболее распространенное глобальное заболевание. Аллергические заболевания, от которых страдает до 30% населения мира [1,2], также являются наиболее ранними неинфекционными заболеваниями (NCDs) и явным проявлением уязвимости иммунной системы (IS) в отношении современных изменений окружающей среды.

Развитие аллергических заболеваний было связано с дисфункцией сложных слизистых систем, которые в совокупности включают микробиоту, эпителиальный барьер и иммунную систему - функционируют как взаимозависимая функциональная единица для поддержания защиты хозяина и иммунной толерантности. В аллергическом состоянии эти процессы нарушаются, в особенности из-за недостаточной иммунной толерантности, хотя и к определенным аллергенным мишеням. Причины этой специфичности до сих пор неясны, но, как правило, связаны с изменениями функции T-регуляторных клеток (Treg) и T-хелперов (Th). Результирующий сдвиг баланса цитокинов Th1 / Th2 в сторону доминирования Th2 связан с перепроизводством интерлейкина 4 (IL-4) и аллергенспецифического иммуноглобулина E (IgE) [3].

В настоящее время имеются многочисленные исследования, показывающие измененные микробные признаки у детей, у которых впоследствии развиваются аллергические заболевания [4,5,6,7,8,9,10], в том числе исследования, предполагающие «критическое окно», во время которого эти изменения могут быть специфическим фактором риска для последующего развития аллергических заболеваний. Это обеспечивает вероятный причинный путь для патогенеза аллергии. Существуют многочисленные изменения в окружающей среде, которые могут способствовать изменениям в профилях микробиоты человека. К ним относятся изменения в рационе питания [11], в особенности увеличение количества продуктов, подвергнутых ультра-обработке, и уменьшение потребления клетчатки и ферментируемых продуктов, уменьшение количества свежих продуктов и естественных микробных нагрузок в нашем питании, широкое использование антибиотиков и антимикробных продуктов в здравоохранении, токсиканты в окружающей среде и уменьшение контактов с биоразнообразием природной среды.

Предсимптомные изменения в иммунной функции были обнаружены при рождении у детей, у которых развивается последующее аллергическое заболевание [1,6,12,13], что также указывает на то, что влияние изменений окружающей среды происходит очень рано в развитии, что также отражается в раннем возникновении таких состояний, как атопический дерматит и пищевая аллергия, часто в течение первых месяцев жизни [14]. Опять же, это подчеркивает важность очень ранних вмешательств для предотвращения аллергических заболеваний. Действительно, уже хорошо задокументировано, что воздействие ряда факторов окружающей среды во время беременности, родов и кормления грудью способно влиять на иммунное развитие плода и новорожденного [15,16]. Совсем недавно было показано, что это включает передачу бактерий и иммунных факторов от матери к плоду или ребенку [6,7], способных влиять на формирование как микробиоты, так и иммунной системы. Это основа для текущих исследований, специально посвященных диетическим питательным веществам, а именно пребиотикам, которые, как известно, модулируют микробиом в эти критические периоды. Действительно, как исследования на людях, так и экспериментальные модели животных показывают, что потребление пребиотиков матерью и ее потомством, по-видимому, влияет на развитие как микробиоты, так и иммунной системы.

2. Пребиотики

2.1. Первое поколение пребиотиков

Пребиотики были впервые описаны Гибсоном и Роберфроидом (Gibson and Roberfroid) в 1995 году как «неперевариваемые пищевые ингредиенты, которые благотворно влияют на здоровье хозяина, стимулируя активность одной или нескольких комменсальных бактерий толстой кишки» [17]. Получение новых научных данных об их способе действия и их специфике позволило уточнить это определение, чтобы быть переквалифицированным в 2017 году Международной научной ассоциацией пробиотиков и пребиотиков (ISAPP - International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics) ка «субстраты, избирательно используемые микроорганизмами хозяина, дающие пользу для его здоровья». Пребиотики должны соответствовать трем критериям: 1. быть устойчивыми к пищеварению в желудке и верхнем кишечнике, 2. быть способными к ферментации микробиотой кишечника и 3. конкретно стимулировать рост и / или активность кишечных бактерий, полезных для нашего здоровья [18]. Польза пребиотиков не ограничиваются кишечником, они также могут действовать системно [19]. Действительно, новые оригинальные исследования показывают, что пребиотики могут также модулировать иммунную систему и облегчать многие биологические процессы, включая профилактику инфекций и улучшение настроения и памяти [19].

моносахариды (галактоза, фруктоза, глюкоза), фруктоолигосахариды (FOS), инулин, галактоолигосахариды (GOS)


Пребиотики обычно состоят из связанных сахаров, таких как олигосахариды и полисахариды с короткой цепью (см. ниже Рисунок 1). Эти молекулы имеют химическую характеристику того, что они не усваиваются ферментами, присутствующими в кишечном тракте. Поэтому они могут служить питательными субстратами для микроорганизмов, считающихся «полезными», таких как Bifidobacterium и Bacteroides, или вступать в непосредственный контакт с окружающими клетками [20]. Фруктаны, такие как фруктоолигосахариды (FOS или ФОС) и инулин, а также галактаны, такие как галактоолигосахариды (GOS или ГОС), являются наиболее изученными пребиотиками благодаря их модулирующему действию на микробиоту. Основные доказанные и предполагаемые пребиотики приведены в таблице 1 (из Afssa, 2005). Пребиотики, которые чаще всего встречаются в наших продуктах, - это ФОС и инулин. Они содержатся в растительной пище, такой как некоторые овощи (лук-порей, лук, чеснок, артишок, цикорий и спаржа), фруктах (банан) и злаках (рожь, кукуруза). При сбалансированной европейской диете можно употреблять 3–11 г натуральных пребиотиков в день [21]. Для сравнения, в США ежедневно потребляется всего 1–4 г. Пребиотики также производятся коммерчески в качестве добавок путем гидролиза полисахаридов или ферментативных реакций из сахаров с более низкой молекулярной массой. Хотя существует много коммерчески доступных продуктов питания и пищевых ингредиентов, которые претендуют на роль пребиотиков, в настоящее время только лактулоза, ФОС и ГОС обладают доказанным пребиотическим эффектом и статусом.

Рисунок 1. Химическая структура первого поколения пребиотиков

Рисунок 1. Химическая структура первого поколения пребиотиков. FOS: фруктоолигосахариды, GlOS: глюкоолигосахариды, GOS: галактоолигосахариды, HMO: олигосахариды грудного молока, IMO: изомальтоолигосахариды [22].

Таблица 1. Список проверенных и предполагаемых пребиотиков.

Вещество
Состав
Степень полимеризации (DP)
Процесс получения
Фруктаны
Глюкозо-фруктозный
Линейные
  • Инулин
β-2,1 связи
От 10 до 60
Экстракция
  • Фруктоолигозиды (FOS) и олигофруктоза (OF))
β-2,1 связи
От 2 до 9
Синтез, гидролиз
β-2,6 связи
20-30 (из растений)*
Ферментативный
Граминан-подобные
β-2,6 и β-2,1 связи
неизвестна
Ферментативный биосинтез
Лактулоза
Галактоза, фруктоза, β-1,4 связи
2
Химический синтез
(Транс) галактоолигозиды (TOS))
Глюкоза, галактоза, β-1,6 связи
От 2 до 5
Ферментативный биосинтез
Галактоолигозиды (GOS)
Глюкоза, галактоза, β-1,6 связи
От 2 до 5
Ферментативный биосинтез
Ксило-олигозиды (XOS)
Ксилоза, β-1,4 связи
От 2 до 9
Ферментативный гидролиз
Соевые олигозиды или α-галактозиды (рафиноза, стахиоза и вербаскоза)
Галактоза, фруктоза, глюкоза, β-1,6 и β-1,2 связи
От 3 до 5
Экстракция
Изомальтоолигозиды
Глюкоза, α-1,6 связи
От 2 до 5
Ферментативный гидролиз 
ферментативная биоконверсия
Олиголаминараны (β-глюканы)
Глюкоза (±маннитол), β-1,3 и 1,6 связи
От 5 до 25
Ферментативный гидролиз
Полидекстроза
Поли-D-Глюкоза (Глюкоза 89%, сорбит 10% и фосфорная кислота 0,1%)
12 (среднее от DP)
Химический синтез
D-Тагатоза
1
Экстракция
Резистентный крахмал
Глюкоза, α-1,4 и 1,6 связи
> 1000
Экстракция

Курсивом: проверенные пребиотики. *Леваны, продуцируемые микроорганизмами, обычно имеют молекулярную массу выше 10.

2.2. Второе поколение пребиотиков

Второе поколение пребиотиков было разработано в 2000-х годах для улучшения их функциональности. Стратегия заключалась в адаптации химической структуры пребиотиков путем расщепления специфическим ферментом, продуцируемым пробиотиком. Пребиотик Bimuno (Clasado Biosciences Ltd.) это хороший пример. Он соответствует смеси GOS, полученной из лактозы с использованием ферментов из пробиотика Bifidobacterium bifidum NCIMB 41171. Он имеет:

  • высокоселективный и мощный пребиотический эффект (рост полезной бифидофлоры и повышение колонизационной резистентности) [23]. Доказано, что он эффективен в качестве пребиотика с антиинвазивной функцией (повышает защиту от бактериальных патогенов) у здоровых взрослых, здоровых пожилых людей, пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК) и взрослых с избыточным весом [24, 25, 26]. Это значительно уменьшает патологию и колонизацию, связанную с пищевым сальмонеллезом. Это также снижает частоту, тяжесть и продолжительность диареи путешественников [27, 28, 29].
  • способность напрямую взаимодействовать с иммунной системой, улучшая барьерную функцию в кишечнике. Его положительный иммуномодулирующий эффект был дополнительно продемонстрирован у взрослых с избыточным весом с метаболическим синдромом, где он значительно увеличил показатели иммунной системы кишечника, участвующие в защите от патогенов, а также уменьшил маркеры воспаления в крови и кале [25].

2.3. Олигосахариды человеческого молока

Пребиотики присутствуют в материнском молоке и называются олигосахаридами грудного молока (HMOs - Human milk oligosaccharides). Женское молоко и молозиво состоят из олигосахаридов (от 5 до 23 г/л), содержащих лактозо-восстанавливающий конец, удлиненный фукозилированными и/или сиалилированными звеньями N-ацетиллактозамина. Существует более 150 структур HMOs, которые различаются по размеру, заряду и последовательности [30]. Наиболее частыми HMOs являются нейтральные фукозилированные и нефукозилированные олигосахариды [31]. Количество и структура этих HMOs могут быть действительно разными у женщин и зависят от секреторного статуса и группы крови Льюиса (см. Рисунок 2). Дефицит α 1,2-связанных фукозилированных олигосахаридов в материнском молоке связан с мутациями в секреторном гене фукозилтрансферазы 2 (FUT2). HMOs не дают непосредственной питательной ценности младенцу и незначительно всасываются через стенку кишечника [32]. Вместо этого предполагается, что HMOs могут играть много других ролей для младенца. Они являются предпочтительными субстратами для некоторых видов кишечных бактерий и действуют как пребиотики, способствуя росту полезной кишечной флоры и формируя кишечный микробиом. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), вызванные микробной ферментацией HMOs, имеют решающее значение для здоровья кишечника [33]. Они стимулируют рост кишечных бактерий наряду с питанием эпителиальных клеток, выстилающих кишку. HMOs также непосредственно модулируют эпителиальные ответы хозяина, способствуя уменьшению связывания патогенов с кишечным барьером. Состав кишечной микробиоты варьируется между искусственно вскармливаемыми и вскармливаемыми грудью младенцами, возможно, из-за нехватки HMOs в молочных смесях для детского питания [34]. HMOs, вероятно, действуют как рецепторы-ловушки, ингибируя связывание кишечных патогенов для предотвращения инфекции и последующей болезни. Кроме того, HMOs вызывают селективное преимущество для колонизации благоприятными бактериями, тем самым ингибируя рост патогенных видов.

risunok_2_skhema_oligosakharidnogo_sostava_grudnogo_moloka.png

Рисунок 2. Схема олигосахаридного состава грудного молока

Композиция HMOs следует основной схеме, показанной в центре. HMOs содержат пять различных моносахаридов в разных количествах и связях, а именно глюкозу (синий круг), галактозу (желтый круг), N-ацетиллактозамин (синий квадрат), фукозу (красный треугольник) и сиаловую кислоту (фиолетовый ромб). Все HMOs несут лактозу на восстанавливающем конце. Лактоза может быть фукозилированной или сиалилированной для индукции малых HMOs: 2'-фукозиллактозы и 3-фукозиллактозы или 3'-сиалиллактозы и 6'-сиалиллактозы соответственно (верхний левый угол). Альтернативно, лактоза может быть удлинена дисахаридными звеньями типа 1 или типа 2 с образованием линейных или разветвленных HMOs (верхний правый угол). Затем удлиненные HMOs могут быть сиалилированы (нижний левый угол) или фукозилированы (нижний правый угол), или как сиалилированы, так и фукозилированы (не показано). HMOs на этом рисунке являются лишь несколькими сравнительно простыми примерами. К настоящему времени охарактеризовано более 150 различных структур НМО [35].

2.4. Механизмы пребиотиков

Пребиотики могут влиять на здоровье хозяина двумя различными механизмами: косвенным (см. Рисунок 3) или прямым (см. Рисунок 4). Косвенно пребиотики действуют как ферментируемый субстрат для некоторых специфических комменсальных бактерий. Этот источник питательных веществ обеспечивает рост определенных таксонов и приводит к модуляции кишечной микробиоты кишечника. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), выделяемые в кишечнике, влияют на многие молекулярные и клеточные процессы. Недавно в новых исследованиях было изучено прямое влияние пребиотиков на несколько компартментов и, в частности, на различные структуры клеток (эпителиальные и иммунные клетки).

Рисунок 3. Общие механизмы SCFA и специфическое влияние на эпителиальные клетки
Рисунок 3. Специфическое влияние SCFA на IS

Рисунок 3. Косвенные эффекты пребиотиков

(A) Общие механизмы SCFAs. SCFAs - это метаболиты, полученные в результате ферментации пребиотиков микробиотой. Они потребляются микробиотой или выделяются в биологические системы (кровь, кишечник, легкие, плацента). В первом механизме участвуют GPCRs (Рецепторы, сопряжённые с G-белком), которые являются рецепторами, связанными с сигнальными путями (АМФ-активированная протеинкиназа (AMPK), мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR), сигнальный белок и активатор транскрипции 3 (STAT3), митоген-активируемые протеинкиназы (MAPKs), ядерный фактор «каппа-би» (NF-kB)). Вторые механизмы соответствуют диффузионным каналам (член 1 и 8 семейства растворенных носителей (SLC) 16 и 5, подсемейства «a» → 16a1 и 5a8, соответственно), которые позволяют SCFAs транспортироваться непосредственно к цитоплазме и их потенциальным взаимодействиям с путями. Посредством этих двух механизмов сигнальный каскад активируется и может влиять на транскрипцию генов путем ацетилирования и деацетилирования соответственно через ферменты гистонацетилтрансферазы (HAT) и ферменты гистондеацетилазы (HDAC) (эпигенетические механизмы). В последних механизмах происходит пассивная диффузия SCFAs, способных непосредственно модулировать ферменты (HDAC, HAT), участвующие в эпигенетических процессах. Модуляция экспрессии генов путем ацетилирования и деацетилирования будет иметь различные последствия, такие как модификация метаболизма, клеточного цикла или микробной активности, описанные на Рис. 3 (B, C). (B) Специфическое влияние SCFAs на эпителиальные клетки. SCFAs (бутират, пропионат) могут взаимодействовать с рецептором, связанного с G-белком (GPR43) и активировать путь mTOR/STAT3, позволяя модулировать гены для увеличения экспрессии антимикробных пептидов, таких как регенерирующий островковый белок 3-гамма (RegIIIγ) и β-дефенсины. SCFAs могут непосредственно усиливать функцию эпителиального барьера, стимулируя метаболизм O2 в клеточных линиях эпителия кишечника. Этот механизм приводит к стабилизации фактора транскрипции, индуцируемого гипоксией (HIF-1). Короткоцепочечные жирные кислоты взаимодействуют также с рецепторами GPR 41 (ацетат, пропионат) и GPR43 для активации внеклеточных сигнально-регулируемых киназ ERKs (пути ERK1/2) и сигнального пути MAPK. Таким образом, эпителиальные клетки продуцируют воспалительные хемокины и цитокины во время иммунного ответа для защиты организма от агрессий или инфекций. Потребление SCFAs также увеличивает секрецию антимикробного пептида эпителиальными клетками. (C) Специфическое влияние SCFAs на иммунную систему. SCFAs могут быть найдены в кровотоке. Они могут взаимодействовать с различными подтипами иммунных клеток. На первом этапе они могут модифицироватьгемопоэз (кроветворение) предшественников дендритных клеток (DCs) в костном мозге и индуцировать CD11c + CD11b + дендритные клетки в лимфатических узлах, дренирующих легкие. Указанные клетки CD11c + CD11b + DCs обладают меньшей способностью активировать клетки Th2, что приводит к снижению аллергической астмы. SCFAs также способны модифицировать in vitro функциональность Flt3L-селектированных DCs селезенки: более низкая способность активировать Т-клетки и транспортировать антиген к лимфатическому узлу и более низкая экспрессия хемокина (C-C мотива) лиганда 19 (CCL19) на их поверхности снижают их способность перемещаться в различных участках. В легких SCFAs способны ингибировать фермент HDAC9, что приводит к увеличению фактора транскрипции P3 (FoxP3), а затем к увеличению количества и активности Treg. В кишечнике увеличение активности фермента, синтезирующего ретиноевую кислоту (RALDH) во время потребления SCFAs, обеспечивает преобразование витамин А в ретиноевую кислоту в толерогенных CD103 + дендритных клетках (DCs). Затем ретиноевая кислота действует непосредственно на Т-клетки и индуцирует их дифференцировку в Treg.

Прямые эффекты пребиотиков (легкие, кожа)
Прямые эффекты пребиотиков (эпителиальные и иммунные клетки))

Рисунок 4. Прямые эффекты пребиотиков. (A) Прямое воздействие пребиотиков на эпителиальные клетки легких. Пребиотик Маннан стимулирует распространение клеток и способствует заживлению ран в поврежденном эпителии бронхов человека с участием рецепторов маннозы. Пребиотики также увеличивают экспрессию и активацию Kruppel-подобных факторов транскрипции (KLFs), индуцирующих дифференцировку, выживание и пролиферацию клеток. (B) Прямое воздействие пребиотиков на эпителиальные клетки кожи. Добавки пребиотиков улучшали удержание воды и предотвращали эритему кожи благодаря экспрессии CD44, а также ингибитора металлопептидазы-1  (TIMP-1) и коллагена типа 1 (Col1), улучшающих защитные свойства кожи. Пребиотики подавляют перепроизводство тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP), вещества P, IL-10, IL-4 и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), что приводит к снижению трансэпидермальной потери воды и сухости кожи, предотвращению истощения кератина, улучшению биофизических параметров эпидермиса, восстановлению уровней кожного сала и ограничению бактериальной инфекции. Пребиотики увеличивают CD4 + Foxp3 + Treg-клетки в лимфатических узлах кожи и предотвращают переключение класса зародышевой линии и выработку иммуноглобулинов IgE. (C) Прямое воздействие пребиотиков на эпителиальные клетки кишечника. Пребиотики являются лигандами Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) в IEC. Пребиотики индуцируют ряд противовоспалительных цитокинов и уменьшают провоспалительные цитокины, чтобы ингибировать воспаление кишечника. Пребиотики усиливают экспрессию галектина-9, коррелируют с уменьшенной острой аллергической кожной реакцией и дегрануляцией тучных клеток и стимулируют ответы Th1 и Treg. Пребиотики непосредственно способствуют целостности кишечного барьера для предотвращения его патоген-индуцированных разрушений, связанных с индукцией протеинкиназы C (РКС). (D) Прямое воздействие пребиотиков на иммунные клетки. Пребиотики индуцируют секрецию как противовоспалительных (IL-10), так и провоспалительных (IL-1β и TNF-α) цитокинов моноцитами крови за счет активации пути NF-ĸB путем связывания TLR4. Пребиотики связывают рецептор распознавания патогена (PRR) на поверхности DC, индуцируя секрецию IL-10 и клетки Treg. Пребиотики усиливают секрецию IL-10 и интерферона-γ (IFN-γ) CD4 + T-клетками и IgA.

Косвенные эффекты: короткоцепочечные жирные кислоты (см. Рисунок 3)

Пребиотики являются высоко сбраживаемыми пищевыми ингредиентами. Эта особенность способствует расширению и стимулирует имплантацию некоторых полезных и бифидогенных бактерий. Действительно, было показано, что потребление инулина специфически и значительно увеличивает содержание бифидобактерий и лактобацилл [17,36,37]. Эти модификации кишечной микробиоты улучшают здоровье хозяина, в частности, путем ингибирования имплантации патогенов в кишечник. Увеличение количества бифидобактерий после употребления пребиотиков коррелировало с увеличением продукции ацетата бифидобактериями, уменьшением популяции патогенных микроорганизмов C. difficile в кишечнике и ингибированием перемещения патогенов из просвета кишечника в кровь [38,39]. Преимущества бифидобактерий хорошо описаны в литературе. Недавние исследования показали, что новые пребиотики (яблочный пектин и 1-кестоза) эффективно стимулируют пролиферацию Faecalibacterium prausnitzii, обладающей противовоспалительным действием [40]. Действительно, пектин способствует размножению Faecalibacterium prausnitzii, а также Eubacterium eligens DSM3376, что сильно улучшает in vitro секрецию противовоспалительного цитокина IL-10 [41].

Пребиотики, благодаря своей способности ферментироваться бактериями, индуцируют выработку SCFAs и, таким образом, косвенно влияют на здоровье. SCFAs могут использоваться микробиотой в кишечном тракте для собственного метаболизма или высвобождаться в просвет. В просвете SCFAs могут специфически взаимодействовать с различными клетками, такими как кишечные эпителиальные клетки (IEC) или врожденные / адаптивные иммунные клетки, чтобы модифицировать различные клеточные процессы, а также экспрессию генов, дифференцировку, пролиферацию и апоптоз. SCFAs могут активировать рецепторы, связанные с G-белком (GPCRs), такие как GPR41 или рецептор свободной жирной кислоты (Ffar3)  (ацетат = пропионат>бутират), GPR43 или Ffar2 (бутират = пропионат>ацетат), GPR109a (бутират) и обонятельный рецептор Olfr-78 (пропионат = ацетат), чтобы модулировать развитие, функционирование и выживание клеток [42]. Они также могут входить непосредственно в клетки через транспортеры растворенных носителей (SLC)  - Slc16a1 и Slc5a8 или путем пассивной диффузии, чтобы впоследствии вызывать сигнальные пути [43,44]. Сигнальный путь, индуцированный связыванием SCFAs, опосредуется различными действующими лицами: протеинкиназами, такими как АМФ-активированная протеинкиназа (AMPK) [45], митоген-активируемыми протеинкиназами (MAPKs) [46], мишенью рапамицина для млекопитающих (mTOR), сигнальным белком и активатором транскрипции 3 (STAT3) [47] или ядерным фактором «каппа-би» (NF-kB) [48]. Либо с помощью нижестоящих сигнальных путей, либо непосредственно, SCFAs модулируют функцию нескольких ферментов и факторов транскрипции, включая гистонацетилтрансферазы (HATs) или гистондеацетилазы (HDACs) [49]. Последствия модификации транскрипции генов, связанных с SCFAs, хорошо описаны: модификация клеточного цикла, антимикробные эффекты и метаболизм (регуляция липогенеза и липолиза в цитозоле гепатоцитов и адипоцитов, а также воздействие на центральную регуляцию аппетита) [42]. В следующем разделе этого обзора мы сосредоточимся на про- и противовоспалительных эффектах, индуцируемых SCFAs на эпителиальные и иммунные клетки.

2.4.1. Эпителиальные клетки кишечника (IEC)

SCFAs напрямую взаимодействуют с IEC в кишечном тракте. Было продемонстрировано, что это взаимодействие может влиять на кишечный защитный иммунитет посредством секреции цитокинов IEC. Kim et al. показали, что SCFAs активируют GPR41 и GPR43 на IEC, способствуя воспалительному ответу [50]. Примечательно, что индуцируется продуцирование хемокинов (CXCL 10, CXCL2 и CCL2) и цитокинов (IL-12, IL-1). С другой стороны, GPCRs-зависимая активация SCFAs участвует в регуляции экспрессии антимикробного пептида на эпителиальных клетках, активирующего передачу сигналов mTOR и STAT3. Эти механизмы защищают хозяина, предотвращая имплантацию патогенеза в кишечнике [47]. Модулируя активность IEC, SCFAs могут косвенно взаимодействовать с иммунными клетками, такими как дендритные клетки (DCs). Было показано, что SCFAs увеличивают превращение витамина А в IEC, что приводит к увеличению числа кишечных толерогенных DCs и Treg-клеток [51]. SCFAs также стимулируют саму барьерную функцию кишечника, индуцируя выработку цитокина IL-18, который способствует гомеостазу эпителия кишечника [52,53]. SCFAs также могут быть обнаружены в периферической крови, где они могут потенциально воздействовать на другие эпителиальные клетки [54]. Действительно, Qian et al. показали, что кормление астматических мышей SCFA (масляной кислотой) может уменьшить повреждение эпителиального барьера легких у пациентов с астмой и уменьшить воспаление дыхательных путей [55].

2.4.2. Иммунные клетки

SCFAs, полученные в результате ферментации микробиоты, могут напрямую влиять на фенотип и / или активность различных врожденных и адаптивных иммунных клеток [42]. В некоторых исследованиях сообщалось о влиянии SCFAs на защиту от аллергии. Trompette et al. показали, что у мышей-астматиков, получавших рацион с высоким содержанием клетчатки, было значительное повышение уровня SCFAs в крови, и они были защищены от аллергического заболевания дыхательных путей [56]. Они продемонстрировали, что циркулирующие SCFAs могут поступать в костный мозг для изменения гемопоэза, характеризующегося усилением образования макрофагов и предшественников DCs и последующим засевом легких дендритными клетками с высокой фагоцитарной способностью, но с ослабленной способностью стимулировать функцию клеток Th2. Они пришли к выводу, что SCFAs могут формировать иммунологическую среду в легких и влиять на тяжесть аллергического воспаления. Cait et al. также исследовали механизм SCFAs для уменьшения аллергического воспаления дыхательных путей и продемонстрировали, что DCs в контакте с SCFAs менее способны стимулировать Т-клетки, мигрировать в ответ на CCL19 in vitro и транспортировать вдыхаемые аллергены в дренажные узлы легких [57]. Thorburn et al. продемонстрировали, что SCFAs попадают в кровоток и ингибируют HDACs, что приводит к транскрипции Foxp3. Foxp3 стимулирует количество и функцию регуляторных клеток Treg, которая подавляет воспаление дыхательных путей. Кроме того, в своем исследовании взрослое потомство (после того, как пребиотики были скормлены беременным мышам) не смогло развить заболевание дыхательных путей. Эти эффекты пребиотических добавок были опосредованы внутриутробно  независимо от микробного переноса, поскольку SCFAs способны проникать через плаценту. Попав в плод, SCFAs влияет на экспрессию генов в легких плода, таких как натрийуретический пептид A, это кодирует предсердный натрийуретический пептид, молекулу, участвующую в модуляции эпителиальной физиологии и иммунной системы [58].

В контексте пищевой аллергии (FA), Tan et al. показали, что у мышей диета с высоким содержанием клетчатки способствует пероральной толерантности и защищает от FA с помощью передачи сигналов SCFAs [59]. Выделенный молекулярный механизм, ведущий к пищевой толерантности, заключался в повышении активности дегидрогеназы сетчатки в D103 дендритных клетках (CD103 + DC), способствующей дифференцировке клеток Treg. Эта специфическая диета также увеличивала выработку IgA и усиливала реакции Т-фолликулярного хелпера (ТНР) и слизистого герминального центра.

В заключение, пребиотики могут косвенно влиять на кишечник и иммунную систему при производстве SCFAs. Благодаря своему регулирующему действию, SCFAs могут потенциально влиять и предотвращать различные заболевания, такие как аллергии. Тем не менее, эффект SCFAs и модификации микробиоты не являются единственным механизмом пребиотиков.

2.5. Прямое действие пребиотиков (см. Рисунок 4)

2.6. Эпителиальные клетки кишечника (IEC)

Хорошо описано, что пребиотики модулируют микробиоту кишечника, приводя к уменьшению воспаления кишечника. Тем не менее, некоторые исследования предполагают, что олигосахариды могут оказывать противовоспалительное действие как таковое, также называемое «не пребиотическим эффектом». При приеме внутрь пребиотики попадают в кишечник и находятся в прямом контакте с клетками кишечного эпителия. Zenhom et al. продемонстрировали in vitro противовоспалительное действие пребиотиков на линии энтероцитов (характеризующееся снижением секреции IL-12 в клетках Caco-2 и экспрессией генов IL-12, p35, IL-8 и фактора некроза опухоли α (TNF-α)), например, ингибирование транслокации фактора NF-ĸB в ядро ​​[60]. Этот прямой эффект зависел от гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ), и белка распознавания пептидогликана 3 (PGlyRP3). Чтобы оценить прямые эффекты пребиотиков, Ortega-González et al. также тестировали пребиотики в IEC in vitro [61]. Пребиотики стимулировали производство связанного с ростом онкогена (GROa), моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1) и макрофагального воспалительного белка 2 (MIP2) с эффективностью, которая составляла 50% -80% от эффективности липополисахаридов (LPS). Интересно, что ответ был заметно уменьшен нокдауном гена Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), подчеркивая, что пребиотики являются лигандами TLR4 в IEC. Это было подтверждено в исследовании, где обработка эпителиальных клеток с помощью FOS регулировала экспрессию TLR-модулированных генов, включая IL-10, TNF-α, CXCL-8 и CXCL-1 [62].

Кроме того, пищевая добавка с синбиотиком (пребиотики с короткой и длинной цепью GOS / FOS в сочетании с пробиотиком Bifidobacterium breve M-16V) увеличивает уровень галектина-9 на поверхности IEC и уровень циркулирующего галектина-9 у мышей и людей. Эти наблюдения коррелировали со снижением острой аллергической кожной реакции и дегрануляцией тучных клеток [63]. Было показано, что галектин-9 уменьшает дегрануляцию тучных клеток и способствует Th1 и Treg ответам. Это исследование показало, что диета, обогащенная синбиотиком, приводит к профилактике аллергических симптомов [63].

Чтобы продемонстрировать прямое влияние пребиотиков на поддержание функции эпителиального барьера, Wu et al. исследовали применение пребиотиков к иммортализованным эпителиальным клеточным линиям кишечника и кишечным органоидам человека в отсутствие микробов и в контексте повреждения эпителия, вызванного неинвазивным кишечным бактериальным патогеном человека [64]. Пребиотики непосредственно стимулировали целостность барьера, чтобы предотвратить вызванные патогеном разрушения барьера, включая индукцию выбранных белков плотного соединения через механизм протеинкиназы С дельта-типа  (PKC-δ). Réquilé et al. подтвердили влияние пребиотиков на экспрессию гена плотного соединения [65]. Эти результаты демонстрируют специфическое и прямое взаимодействие между хозяином и питательными веществами и раскрывают новый механизм, посредством которого пребиотики поддерживают гомеостаз кишечника, чтобы защитить хозяина от заражения кишечными патогенами или аллергенами.

Другое исследование выдвинуло на первый план взаимодействия между эпителиальными клетками и регуляцией дендритных клеток (DC) пребиотиками [66]. Добавление только пребиотика в культуральную среду DCs не изменяет их секрецию. Однако добавление супернатанта культуры эпителиальных клеток, инкубированного с пребиотиками на DCs, увеличивает отношение секреции IL-10 / IL-12 на DCs. Это говорит о том, что пребиотики индуцируют толерогенные DCs, опосредованные молекулами, секретируемыми эпителиальными клетками. Взаимодействие пребиотиков с эпителиальными клетками и DCs приводило к изменениям поляризации Т-клеток. Интересно, что различные испытанные волокна имели различное влияние на поляризацию Т-клеток. GOS, инулин цикория, пшеничный арабиноксилан и глюкана ячменя увеличивали продукцию Th1-цитокина IFN-γ, тогда как Th1-цитокин TNF-α был уменьшен GOS и пшеничным арабиноксиланом. Ячмень-глюкан увеличивал цитокин IL-2 Th1 и подавлял ответы Th2. GOS был единственным пребиотиком, способным стимулировать функционал Treg-клеток (увеличение секреции IL-10). Исследователи пришли к выводу, что прямая модуляция перекрестных помех IECs-DCs может индуцировать регуляторный иммунный фенотип, а выбор пищевых волокон может иметь важное значение для будущих клинических испытаний эффективности в лечении аллергии.

Таким образом, эти исследования показывают, что пребиотики модулируют сигнализацию клеток-хозяев для повышения целостности эпителиального барьера путем прямого воздействия на слизистую оболочку кишечника.

2.7. Эпителиальные клетки кожи

На мышах было показано, что добавка GOS предотвращала трансэпидермальную потерю воды и вызванную ультрафиолетом эритему посредством дермальной экспрессии маркеров клеточной адгезии и образования матрикса CD44, ингибитора металлопептидаз 1 (TIMP-1) и коллагена типа 1 (Col1), тем самым улучшая барьерные свойства кожи [67]. На модели мышей с атопическим дерматитом (AD) также было показано, что инфильтрация воспалительных клеток кожи (таких как Th2-связанные цитокины кожи, TSLP и IL-4) была значительно снижена при лечении FOS [68]. Более того, CD4 + Foxp3 + Treg-клетки были значительно увеличены в лимфатических узлах кожи. Наконец, в мышиной модели AD, добавление пребиотиков (Konjac glucomannan) ингибирует царапающее поведение (зуд) и воспалительные иммунные реакции кожи, предотвращая переключение классов зародышевой линии и выработку IgE [69]. Пищевые добавки с пребиотиками значительно подавляли экзематозные поражения кожи, кожный мастоцитоз и эозинофилию. Одновременно кожные перепроизводства  вещества P, IL-10, IL-4 и TNF-α были ингибированы [70].

Пребиотическое воздействие на эпителиальные клетки кожи у людей было подтверждено в двойном слепом рандомизированном исследовании на здоровых взрослых людях, разделенных на две группы: контроль и пероральное введение GOS в течение 12 недель [71]. Авторы сообщили, что добавки GOS полезны для кожи, что характеризуется улучшенными значениями корнеометра (инструмента для определения уровня увлажненности кожи) и сниженной трансэпидермальной потерей воды (TEWL). Кроме того, различия в общей и процентной площади морщин между двумя группами были статистически значимыми после 12 недель лечения GOS. Наконец, GOS также может предотвратить истощение кератина, вызванное фенольными соединениями. В другом исследовании с участием пациентов с повреждением кожи в результате диабета четыре недели ежедневного применения смягчающего средства, содержащего пребиотики, улучшали биофизические параметры эпидермиса [72]. Они наблюдали уменьшение TEWL и сухости кожи, а также восстановление уровня кожного сала. Нормализация рН кожи была предложена в качестве полезного механизма за счет улучшения целостности кожи эпидермиса и ограничения бактериальной инфекции.

В заключение, как пероральные добавки, так и кожные аппликации с пребиотиками оказывают влияние на биофизические параметры эпидермиса, улучшая защитные свойства кожи. Зная, что кожа является важным путем сенсибилизации аллергеном у детей с атопическим дерматитом [73], было бы интересно изучить влияние применения пребиотиков на кожу у детей с высоким уровнем атопии, чтобы потенциально снизить риск аллергии кожи.

2.8. Эпителиальные клетки легких

В астматических дыхательных путях происходит повторное повреждение и восстановление эпителия, а нарушенный эпителиальный барьер и дисфункция эпителия имеют решающее значение для индукции и поддержания симптомов астмы. Никакая текущая терапия непосредственно не нацелена на этот процесс. Michael et al. показали, что лечение пребиотиками (маннаном, полученным из Saccharomyces cerevisiae) стимулирует распространение клеток и способствует заживлению ран в эпителии бронхов человека с участием рецепторов маннозы [74]. Пребиотики также увеличивали экспрессию и активацию Kruppel-подобных факторов (KLFs) 4 и 5, ключевых транскрипционных факторов для дифференцировки, выживания и пролиферации эпителиальных клеток.

2.9. Иммунная система (IS)

Кишечная иммунная система, также называемая кишечно-ассоциированной лимфоидной тканью (GALT), является вторичным лимфоидным органом, участвующим в процессинге антигенов, которые взаимодействуют со слизистой оболочкой кишечника и распространением иммунного ответа. Пребиотики могут всасываться через кишечный барьер и, таким образом, могут находиться в прямом контакте с циркулирующими клетками IS. Инулин и FOS индуцируют секрецию IL-10, IL-1β и TNF-α моноцитами крови [75]. Эта секреция обусловлена ​​активацией пути NF-κB путем связывания TLR4. Напротив, FOS и инулин не оказывают существенного влияния на секрецию цитокинов Т-лимфоцитами. Считается, что возможные прямые эффекты пребиотиков влекут за собой лигирование рецепторов распознавания патогенов (PRRs) на поверхности DCs кишечника [76]. Эти PRRs, участвующие в передаче сигналов пребиотиков, включают TLRs, рецепторы лектина C-типа (CLRs), NOD-подобные рецепторы (NLRs) и галектины. На DCs, полученных из моноцитов крови человека, GOS и FOS индуцируют секрецию IL-10, стимулированную связыванием TLR4 [77]. Повышенная секреция IL-10 DCs приводит к индукции регуляторных Foxp3+ Т-клеток. Однако, Perdijk et al. показали, что HMOs (6'-SL: 6’-сиалиллактоза и 2'-FL: 6’-фукозиллактоза) и GOS не изменяют дифференцировку DCs или созревание дифференцированных in vitro типов DCs [78]. Также было показано, что у крыс добавление пребиотиков действовало на уровне GALT, усиливая продукцию IL-10 и IFN-γ CD4+ Т-лимфоцитами в патчах Пейера, а также продукцию иммуноглобулина А (IgA) в слепой кишке по сравнению с контролем [79]. Показано, что секреция IgA в слепой кишке зависит от степени полимеризации пребиотиков [80]. Другое исследование на мышах также показало, что добавление FOS увеличило секрецию IFN-γ и IL-10 в CD4+ Т-клетках, полученных из патчей Пейера [81].

3. Выводы

Подводя итог, можно сказать, что в настоящее время недостаточно исследований, проведенных на людях, для подтверждения положительного эффекта от добавления конкретных пребиотиков для профилактики аллергии. Действительно, пребиотики могут прямо или косвенно модулировать три основные системы, которые дисфункциональны при развитии аллергического заболевания: микробиота, иммунная система и эпителиальные барьеры. Доклинические исследования подтвердили эффективность пребиотических добавок для преодоления кожных, пищевых и респираторных аллергических симптомов. Тем не менее, требуется больше информации для цели более масштабного применения пребиотиков в клинической практике.

Подробнее о доклинических и клинических исследованиях применения пребиотиков в профилактике и лечении аллергии см. в источнике:

Источник: Carole Brosseau et al. Prebiotics: Mechanisms and Preventive Effects in Allergy. Nutrients 2019, 11(8), 1841

К разделу: Пробиотики и пребиотики

 

Литература

  1. Prescott, S.L. Early-life environmental determinants of allergic diseases and the wider pandemic of inflammatory noncommunicable diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2013131, 23–30. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  2. Pawankar, R.; Canonica, G.W.; Holgate, S.T.; Lockey, R. World Allergy Organization (WAO) white book on allergy; World Allergy Organization: Milwaukee, WI, USA, 2011. [Google Scholar]
  3. Chinthrajah, R.S.; Hernandez, J.D.; Boyd, S.D.; Galli, S.J.; Nadeau, K.C. Molecular and cellular mechanisms of food allergy and food tolerance. J. Allergy Clin. Immunol. 2016137, 984–997. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  4. Nylund, L.; Nermes, M.; Isolauri, E.; Salminen, S.; De Vos, W.M.; Satokari, R. Severity of atopic disease inversely correlates with intestinal microbiota diversity and butyrate-producing bacteria. Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol. 201570, 241–244. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  5. Werfel, T.; Allam, J.P.; Biedermann, T.; Eyerich, K.; Gilles, S.; Guttman-Yassky, E.; Hoetzenecker, W.; Knol, E.; Simon, H.U.; Wollenberg, A.; et al. Cellular and molecular immunologic mechanisms in patients with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2016138, 336–349. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  6. West, C.E.; Jenmalm, M.C.; Prescott, S.L. The gut microbiota and its role in the development of allergic disease: A wider perspective. Clin. Exp. Allergy 201545, 43–53. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  7. Chiu, C.Y.; Chan, Y.L.; Tsai, M.H.; Wang, C.J.; Chiang, M.H.; Chiu, C.C. Gut microbial dysbiosis is associated with allergen-specific IgE responses in young children with airway allergies. World Allergy Organ. J. 201912, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Fieten, K.B.; Totté, J.E.E.; Levin, E.; Reyman, M.; Meijer, Y.; Knulst, A.; Schuren, F.; Pasmans, S.G.M.A. Fecal microbiome and food allergy in pediatric atopic dermatitis: A cross-sectional pilot study. Int. Arch. Allergy Immunol. 2018175, 77–84. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Zimmermann, P.; Messina, N.; Mohn, W.W.; Finlay, B.B.; Curtis, N. Association between the intestinal microbiota and allergic sensitization, eczema, and asthma: A systematic review. J. Allergy Clin. Immunol.2019143, 467–485. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Demirci, M.; Tokman, H.; Uysa, H.; Demirvas, S.; Karakullukcu, A.; Saribas, S.; Cokugras, H.; Kocazeybey, B. Reduced Akkermansia muciniphila and Faecalibacterium prausnitzii levels in the gut microbiota of children with allergic asthma. Allergol. Immunopathol. 201919, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Chassaing, B.; Vijay-kumar, M.; Gewirtz, A.T. How diet can impact gut microbiota to promote or endanger health. Curr. Opin. Gastroenterol. 201733, 417–421. [Google Scholar] [CrossRef]
  12. Tulic, M.K.; Hodder, M.; Forsberg, A.; McCarthy, S.; Richman, T.; D’Vaz, N.; Van Den Biggelaar, A.; Thornton, C.A.; Prescott, S.L. Differences in innate immune function between allergic and nonallergic children: New insights into immune ontogeny. J. Allergy Clin. Immunol. 2011127, 470–478. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  13. Tulic, M.K.; Andrews, D.; Crook, M.L.; Charles, A.; Tourigny, M.R.; Moqbel, R.; Prescott, S.L. Changes in thymic regulatory T-cell maturation from birth to puberty: Differences in atopic children. J. Allergy Clin. Immunol. 2012129, 199–206. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  14. Savage, J.; Johns, C.B. Food Allergy: Epidemiology and Natural History. Immunol Allergy Clin North. Am.201535, 45–59. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  15. Gollwitzer, E.S.; Marsland, B.J. Impact of Early-Life Exposures on Immune Maturation and Susceptibility to Disease. Trends Immunol. 201536, 684–696. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  16. Renz, H.; Holt, P.G.; Inouye, M.; Logan, A.C.; Prescott, S.L.; Sly, P.D. An exposome perspective: Early-life events and immune development in a changing world. J. Allergy Clin. Immunol. 2017140, 24–40. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  17. Gibson, G.R.; Roberfroid, M.B. Dietary Modulation of the Human Colonie Microbiota: Introducing the Concept of Prebiotics. J. Nutr. 1995125, 1401–1412. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  18. Gibson, G.; Hutkins, R.; Sanders, M.E.; Prescott, S.L.; Reimer, R.A.; Salminen, S.J.; Scott, K.; Stanton, C.; Swanson, K.; Cani, P.; et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 201714, 491–502. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  19. Kaczmarczyk, M.M.; Miller, M.J.; Freund, G.G. The health benefits of dietary fiber: beyond the usual suspects of type 2 diabetes, cardiovascular disease and colon cancer. Metabolism 201361, 1058–1066. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Bindels, L.B.; Delzenne, N.M.; Cani, P.D.; Walter, J. Opinion: Towards a more comprehensive concept for prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 201512, 303–310. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Loo, J.V.; Coussement, P.; De Leenheer, L.; Hoebreg, H.; Smits, G. On the Presence of Inulin and Oligofructose as Natural Ingredients in the Western Diet. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 199535, 525–552. [Google Scholar]
  22. Fernández, J.; Redondo-Blanco, S.; Miguélez, E.M.; Villar, C.J.; Clemente, A.; Lombó, F. Healthy effects of prebiotics and their metabolites against intestinal diseases and colorectal cancer. AIMS Microbiol. 20151, 48–71. [Google Scholar]
  23. Depeint, F.; Tzortzis, G.; Vulevic, J.; I’anson, K.; Gibson, G.R. Prebiotic evaluation of a novel galactooligosaccharide mixture produced by the enzymatic activity of Bifidobacterium bifidum NCIMB 41171, in healthy humans: a randomized, double-blind, crossover, placebo-controlled intervention study. Am. J. Clin. Nutr. 200887, 785–791. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Vulevic, J.; Drakoularakou, A.; Yaqoob, P.; Tzortzis, G.; Gibson, G.R. Modulation of the fecal microflora profile and immune function by a novel trans-galactooligosaccharide mixture (B-GOS) in healthy elderly volunteers. Am. J. Clin. Nutr. 200888, 1438–1446. [Google Scholar] [PubMed]
  25. Vulevic, J.; Juric, A.; Tzortzis, G.; Gibson, G.R. A Mixture of trans-Galactooligosaccharides Reduces Markers of Metabolic Syndrome and Modulates the Fecal Microbiota and Immune Function of Overweight Adults. J. Nutr. 2013143, 324–331. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. Silk, D.B.A.; Davis, A.; Vulevic, J.; Tzortzis, G.; Gibson, G.R. Clinical trial: The effects of a trans-galactooligosaccharide prebiotic on faecal microbiota and symptoms in irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther. 200929, 508–518. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  27. Searle, L.E.J.; Best, A.; Nunez, A.; Salguero, F.J.; Johnson, L.; Weyer, U.; Dugdale, A.H.; Cooley, W.A.; Carter, B.; Jones, G.; et al. A mixture containing galactooligosaccharide, produced by the enzymic activity of bifidobacterium bifidum, reduces salmonella enterica serovar typhimurium infection in mice. J. Med. Microbiol. 200958, 37–48. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  28. Searle, L.E.J.; Cooley, W.A.; Jones, G.; Nunez, A.; Crudgington, B.; Weyer, U.; Dugdale, A.H.; Tzortzis, G.; Collins, J.W.; Woodward, M.J.; et al. Purified galactooligosaccharide, derived from a mixture produced by the enzymic activity of Bifidobacterium bifidum, reduces Salmonella enterica serovar Typhimurium adhesion and invasion in vitro and in vivo. J. Med. Microbiol. 201059, 1428–1439. [Google Scholar] [CrossRef]
  29. Drakoularakou, A.; Tzortzis, G.; Rastall, R.A.; Gibson, G.R. A double-blind, placebo-controlled, randomized human study assessing the capacity of a novel galacto-oligosaccharide mixture in reducing travellers’ diarrhoea. Eur. J. Clin. Nutr. 201064, 146–152. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Zivkovic, A.M.; German, J.B.; Lebrilla, C.B.; Mills, D.A. Human milk glycobiome and its impact on the infant gastrointestinal microbiota. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010108, 4653–4658. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Doherty, A.M.; Lodge, C.J.; Dharmage, S.C.; Dai, X.; Bode, L.; Lowe, A.J. Human Milk Oligosaccharides and Associations with immune-mediated disease and infection in childhood: A systematic review. Front. Pediatr.20186, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Kunz, C.; Rudloff, S. Compositional analysis and metabolism of human milk oligosaccharides in infants. Nestle Nutr. Inst. Workshop Ser. 201788, 137–147. [Google Scholar] [PubMed]
  33. Donovan, S.M.; Comstock, S.S. Human milk oligosaccharides influence neonatal mucosal and systemic immunity. Ann. Nutr. Metab. 201669, 42–51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  34. Wang, M.; Li, M.; Wu, S.; Lebrilla, C.B.; Chapkin, R.S.; Ivanov, I.; Donovan, S.M. Fecal microbiota composition of breast-fed infants is correlated with human milk oligosaccharides consumed. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 201560, 825–833. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  35. Triantis, V.; Bode, L.; van Neerven, R.J.J. Immunological Effects of Human Milk Oligosaccharides. Front. Pediatr. 20186, 1–14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  36. Slavin, J. Fiber and prebiotics: Mechanisms and health benefits. Nutrients 20135, 1417–1435. [Google Scholar] [CrossRef]
  37. Vandeputte, D.; Falony, G.; Vieira-Silva, S.; Wang, J.; Sailer, M.; Theis, S.; Verbeke, K.; Raes, J. Prebiotic inulin-type fructans induce specific changes in the human gut microbiota. Gut 201766, 1968–1974. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  38. Hopkins, M.J.; Macfarlane, G.T. Nondigestible oligosaccharides enhance bacterial colonization resistance against Clostridium difficile in vitro. Appl. Environ. Microbiol. 200369, 1920–1927. [Google Scholar] [CrossRef]
  39. Fukuda, S.; Toh, H.; Hase, K.; Oshima, K.; Nakanishi, Y.; Yoshimura, K.; Tobe, T.; Clarke, J.M.; Topping, D.L.; Suzuki, T.; et al. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 2011469, 543–549. [Google Scholar] [CrossRef]
  40. Tochio, T.; Kadota, Y.; Tanaka, T.; Koga, Y. 1-Kestose, the smallest fructooligosaccharide component, which efficiently stimulates faecalibacterium prausnitzii as well as bifidobacteria in humans. Foods 20187, 140. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Chung, W.S.F.; Meijerink, M.; Zeuner, B.; Holck, J.; Louis, P.; Meyer, A.S.; Wells, J.M.; Flint, H.J.; Duncan, S.H. Prebiotic potential of pectin and pectic oligosaccharides to promote anti-inflammatory commensal bacteria in the human colon. FEMS Microbiol. Ecol. 201793, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
  42. Corrêa-Oliveira, R.; Fachi, J.L.; Vieira, A.; Sato, F.T.; Vinolo, M.A.R. Regulation of immune cell function by short-chain fatty acids. Clin. Transl. Immunol. 20165, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Hiroki, T.; Tohru, Y.; Ryo, I.; Kazunari, U.; Kumiko, T.; Junko, N. The cellular expression of SMCT2 and its comparison with other transporters for monocarboxylates in the mouse digestive tract. Biomed. Res. 201031, 239–249. [Google Scholar]
  44. Takebe, J.; Nio, J.N.; Orimatsu, M.M.; Araki, S.K.; Uwahara, A.K.; Ato, I.K. Histochemical demonstration of a Na+ -coupled transporter for short-chain fatty acids (Slc5a8) in the intestine and kidney of the mouse. Biomed. Res. 200526, 213–221. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  45. Den Besten, G.; van Eunen, K.; Groen, A.K.; Venema, K.; Reijngoud, D.-J.; Bakker, B.M. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J. Lipid Res.201354, 2325–2340. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  46. Jung, T.H.; Park, J.H.; Jeon, W.M.; Han, K.S. Butyrate modulates bacterial adherence on LS174T human colorectal cells by stimulating mucin secretion and MAPK signaling pathway. Nutr. Res. Pract. 20159, 343–349. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  47. Zhao, Y.; Chen, F.; Wu, W.; Sun, M.; Bilotta, A.J.; Yao, S.; Xiao, Y.; Huang, X.; Eaves-Pyles, T.D.; Golovko, G.; et al. GPR43 mediates microbiota metabolite SCFA regulation of antimicrobial peptide expression in intestinal epithelial cells via activation of mTOR and STAT3. Mucosal Immunol. 201811, 752–762. [Google Scholar] [CrossRef]
  48. Li, M.; Van Esch, B.C.A.M.; Henricks, P.A.J.; Garssen, J.; Folkerts, G. Time and Concentration Dependent Effects of Short Chain Fatty Acids on Lipopolysaccharide- or Tumor Necrosis Factor α -Induced Endothelial Activation. Front. Pharmacol. 20189, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Li, M.; Van Esch, B.C.A.M.; Wagenaar, G.T.M.; Garssen, J.; Folkerts, G.; Henricks, P.A.J. Pro- and anti-inflammatory effects of short chain fatty acids on immune and endothelial cells. Eur. J. Pharmacol. 2018831, 52–59. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Kim, M.H.; Kang, S.G.; Park, J.H.; Yanagisawa, M.; Kim, C.H. Short-chain fatty acids activate GPR41 and GPR43 on intestinal epithelial cells to promote inflammatory responses in mice. Gastroenterology 2013145, 1–23. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Goverse, G.; Erkelens, M.; Mebius, R. Diet-Derived Short Chain Fatty Acids Stimulate Intestinal Epithelial Cells To Induce Mucosal Tolerogenic Dendritic Cells. J. Immunol. 2017198, 2172–2181. [Google Scholar] [CrossRef]
  52. Kelly, C.J.; Zheng, L.; Taylor, C.T.; Colgan, S.P. Tissue Barrier Function Short Article Crosstalk between Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids and Intestinal Epithelial HIF Augments Tissue Barrier Function. Cell. Host Microbe 201517, 662–671. [Google Scholar] [CrossRef]
  53. Macia, L.; Tan, J.; Vieira, A.T.; Leach, K.; Stanley, D.; Luong, S.; Maruya, M.; Ian McKenzie, C.; Hijikata, A.; Wong, C.; et al. Metabolite-sensing receptors GPR43 and GPR109A facilitate dietary fibre-induced gut homeostasis through regulation of the inflammasome. Nat. Commun. 20156, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  54. Boets, E.; Gomand, S.V.; Deroover, L.; Preston, T.; Vermeulen, K.; De Preter, V.; Hamer, H.M.; Van den Mooter, G.; De Vuyst, L.; Courtin, C.M.; et al. Systemic availability and metabolism of colonic-derived short-chain fatty acids in healthy subjects: a stable isotope study. J. Physiol. 2017595, 541–555. [Google Scholar] [CrossRef]
  55. Qian, L.; Lu, L.; Huang, L.; Wen, Q.; Xie, J.; Jin, W.; Li, H.; Jiang, L. The effect of neonatal maternal separation on short-chain fatty acids and airway inflammation in adult asthma mice. Allergol. Immunopathol. (Madr). 201947, 2–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Trompette, A.; Gollwitzer, E.S.; Yadava, K.; Sichelstiel, A.K.; Sprenger, N.; Ngom-Bru, C.; Blanchard, C.; Junt, T.; Nicod, L.P.; Harris, N.L.; et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat. Med. 201420, 159–166. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  57. Cait, A.; Hughes, M.R.; Antignano, F.; Cait, J.; Dimitriu, P.A.; Maas, K.R.; Reynolds, L.A.; Hacker, L.; Mohr, J.; Finlay, B.B.; et al. Microbiome-driven allergic lung inflammation is ameliorated by short-chain fatty acids. Mucosal Immunol. 201811, 785–795. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  58. Thorburn, A.N.; McKenzie, C.I.; Shen, S.; Stanley, D.; MacIa, L.; Mason, L.J.; Roberts, L.K.; Wong, C.H.Y.; Shim, R.; Robert, R.; et al. Evidence that asthma is a developmental origin disease influenced by maternal diet and bacterial metabolites. Nat. Commun. 20156, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  59. Tan, J.; McKenzie, C.; Vuillermin, P.J.; Goverse, G.; Vinuesa, C.G.; Mebius, R.E.; Macia, L.; Mackay, C.R. Dietary Fiber and Bacterial SCFA Enhance Oral Tolerance and Protect against Food Allergy through Diverse Cellular Pathways. Cell. Rep. 201615, 2809–2824. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  60. Zenhom, M.; Hyder, A.; de Vrese, M.; Heller, K.J.; Roeder, T.; Schrezenmeir, J. Prebiotic Oligosaccharides Reduce Proinflammatory Cytokines in Intestinal Caco-2 Cells via Activation of PPAR and Peptidoglycan Recognition Protein 3. J. Nutr. 2011141, 971–977. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Ortega-González, M.; Ocón, B.; Romero-Calvo, I.; Anzola, A.; Guadix, E.; Zarzuelo, A.; Suárez, M.D.; Sánchez de Medina, F.; Martínez-Augustin, O. Nondigestible oligosaccharides exert nonprebiotic effects on intestinal epithelial cells enhancing the immune response via activation of TLR4-NFκB. Mol. Nutr. Food Res.201458, 384–393. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Johnson-Henry, K.C.; Pinnell, L.J.; Waskow, A.M.; Irrazabal, T.; Martin, A.; Hausner, M.; Sherman, P.M. Short-Chain Fructo-oligosaccharide and Inulin Modulate Inflammatory Responses and Microbial Communities in Caco2-bbe Cells and in a Mouse Model of Intestinal Injury. J. Nutr. 2014144, 1725–1733. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  63. De Kivit, S.; Saeland, E.; Kraneveld, A.D.; Van De Kant, H.J.G.; Schouten, B.; Van Esch, B.C.A.M.; Knol, J.; Sprikkelman, A.B.; Van Der Aa, L.B.; Knippels, L.M.J.; et al. Galectin-9 induced by dietary synbiotics is involved in suppression of allergic symptoms in mice and humans. Allergy 201267, 343–352. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  64. Wu, R.Y.; Abdullah, M.; Määttänen, P.; Pilar, A.V.C.; Scruten, E.; Johnson-Henry, K.C.; Napper, S.; O’Brien, C.; Jones, N.L.; Sherman, P.M. Protein kinase C δ signaling is required for dietary prebiotic-induced strengthening of intestinal epithelial barrier function. Sci. Rep. 20177, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  65. Réquilé, M.; Gonzàlez Alvarez, D.O.; Delanaud, S.; Rhazi, L.; Bach, V.; Depeint, F.; Khorsi-Cauet, H. Use of a combination of in vitro models to investigate the impact of chlorpyrifos and inulin on the intestinal microbiota and the permeability of the intestinal mucosa. Environ. Sci. Pollut. Res. 201825, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  66. Bermudez-Brito, M.; Sahasrabudhe, N.M.; Rösch, C.; Schols, H.A.; Faas, M.M.; De Vos, P. The impact of dietary fibers on dendritic cell responses in vitro is dependent on the differential effects of the fibers on intestinal epithelial cells. Mol. Nutr. Food Res. 201559, 698–710. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  67. Hong, K.B.; Jeong, M.; Han, K.S.; Hwan Kim, J.; Park, Y.; Suh, H.J. Photoprotective effects of galacto-oligosaccharide and/or Bifidobacterium longum supplementation against skin damage induced by ultraviolet irradiation in hairless mice. Int. J. Food Sci. Nutr. 201566, 923–930. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  68. Kim, H.J.; Lee, S.H.; Go, H.N.; Ahn, J.R.; Kim, H.J.; Hong, S.J. Effects of kestose on gut mucosal immunity in an atopic dermatitis mouse model. J. Dermatol. Sci. 201889, 27–32. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  69. Suzuki, H.; Oomizu, S.; Yanase, Y.; Onishi, N.; Uchida, K.; Mihara, S.; Ono, K.; Kameyoshi, Y.; Hide, M. Hydrolyzed Konjac glucomannan suppresses IgE production in mice B cells. Int. Arch. Allergy Immunol.2010152, 122–130. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  70. Onishi, N.; Kawamoto, S.; Ueda, K.; Yamanaka, Y.; Katayama, A.; Suzuki, H.; Aki, T.; Hashimoto, K.; Hide, M.; Ono, K. Dietary Pulverized Konjac Glucomannan Prevents the Development of Allergic Rhinitis-Like Symptoms and IgE Response in Mice. Biosci. Biotechnol. Biochem. 200771, 2551–2556. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Hong, Y.H.; Chang, U.J.; Kim, Y.S.; Jung, E.Y.; Suh, H.J. Dietary galacto-oligosaccharides improve skin health: A randomized double blind clinical trial. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 201726, 613–618. [Google Scholar]
  72. Narbutt, J.; Bednarski, I.A.; Lesiak, A. The effect of an emollient with benfothiamine and Biolin prebiotic on the improvement of epidermal skin function. Postep. Dermatologii i Alergol. 201633, 224–231. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  73. Smith, A.R.; Knaysi, G.; Wilson, J.M.; Wisniewski, J.A. The Skin as a Route of Allergen Exposure: Part I. Immune Components. Curr Allergy Asthma Rep. 201717, 1–18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  74. Michael, C.F.; Waters, C.M.; LeMessurier, K.S.; Samarasinghe, A.E.; Song, C.Y.; Malik, K.U.; Lew, D.B. Airway Epithelial Repair by a Prebiotic Mannan Derived from Saccharomyces cerevisiae. J. Immunol. Res.20172017, 1–7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  75. Capitan-Canadas, F.; Ortega-Gonzalez, M.; Guadix, E.; Zarzuelo, A.; Suarez, M.D.; de Medina, F.S.; Martinez-Augustin, O. Prebiotic oligosaccharides directly modulate proinflammatory cytokine production in monocytes via activation of TLR4. Mol. Nutr. Food Res. 201458, 1098–1110. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  76. De Kivit, S.; Kraneveld, A.D.; Garssen, J.; Willemsen, L.E.M. Glycan recognition at the interface of the intestinal immune system: Target for immune modulation via dietary components. Eur. J. Pharmacol. 2011668, 124–132. [Google Scholar] [CrossRef]
  77. Lehmann, S.; Hiller, J.; Van Bergenhenegouwen, J.; Knippels, L.M.J.; Garssen, J.; Traidl-Hoffmann, C. In vitro evidence for immune-modulatory properties of non-digestible oligosaccharides: Direct effect on human monocyte derived dendritic cells. PLoS ONE 201510, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  78. Perdijk, O.; Joost van Neerven, R.J.; Van den Brink, E.; Savelkoul, H.F.J.; Brugman, S. The oligosaccharides 6′-sialyllactose, 2′-fucosyllactose or galactooligosaccharides do not directly modulate human dendritic cell differentiation or maturation. PLoS One 201813, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. Roller, M.; Rechkemmer, G.; Watzl, B. Prebiotic Inulin Enriched with Oligofructose in Combination with the Probiotics Lactobacillus rhamnosus and Bifidobacterium lactis Modulates Intestinal Immune Functions in Rats. J. Nutr. 2018134, 153–156. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. Ito, H.; Takemura, N.; Sonoyama, K.; Kawagishi, H.; Topping, D.L.; Conlon, M.A.; Morita, T. Degree of polymerization of inulin-type fructans differentially affects number of lactic acid bacteria, intestinal immune functions, and immunoglobulin a secretion in the rat cecum. J. Agric. Food Chem. 201159, 5771–5778. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Takahashi, T.; Nakagawa, E.; Nara, T.; Yajima, T.; Kuwata, T. Effects of Orally Ingested Bifidobacterium longum on the Mucosal IgA Response of Mice to Dietary Antigens. Biosci. Biotechnol. Biochem. 200562, 10–15. [Google Scholar] [CrossRef]