ООО "ПРОПИОНИКС"
| пн-пт с 09:00 до 18:00 |   +7 (966) 348-80-35 |
Применение цианокобаламина в лечении различных неврологических и др. заболеваний
ВИТАМИН В12 В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И НЕКОТОРЫЕ ДР. МЕДИЦИНСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ВИТАМИНА
Содержание:
- Введение в тему
- Кратко о витамине В12
- Витамин В12 в организме человека
- Причины дефицита витамина В12
- Неврологические расстройства при дефиците витамина В12
- Основными неврологическими проявлениями
- Непосредственными причинами неврологических расстройств
- Фармакологические эффекты витаминов группы В
- Анальгетический эффект
- Витамин В12 и фолиевая кислота в онкологии
- Литература
Начиная со второй половины ХХ в. и по настоящее время продолжаются клинические исследования, изучающие эффективность применения витаминов группы В при различных неврологических заболеваниях. Витамины группы В (прежде всего В1 (тиамин), В6 (пиридоксин), В12 (цианокобаламин)) в течение многих лет широко используются в клинической практике. Одной из целей назначения витаминов является восполнение их дефицита, развивающегося при различных состояниях: неполноценном питании или диетических ограничениях у вегетарианцев, хроническом алкоголизме, применении некоторых лекарственных препаратов (например, изониазида), после хирургических вмешательств на желудочно-кишечном тракте, синдроме мальабсорбции. Проведенные исследования показали, что недостаток витаминов группы В даже в развитых странах – совсем не редкость. Так, в США и Великобритании дефицит витамина В12 отмечается у 6% населения, преимущественно в старших возрастных группах [1].
Некоторые генетические заболевания, например пиридоксин-ассоциированная эпилепсия, сопровождаются нарушением метаболизма витаминов группы В. Недостаток основных витаминов указанной группы приводит к разнообразной патологии, включая моно- и полиневропатии, энцефало- и миелопатии дефицитарного генеза [2]. Однако применение витаминов группы В является патогенетически обоснованным и при отсутствии их дефицита – в связи с тем, что в виде своих коферментов они принимают активное участие в биохимических процессах, обеспечивающих нормальную функциональную активность различных структур нервной системы. В этой связи витамины группы В часто называют нейротрофическими или нейротропными витаминами.
Одним из наиболее значимых для нормального развития и функционирования нервной системы является витамин В12 (цианокобаламин).
История открытия витамина В12 началась в середине XIX в. с 
описания заболевания, главным проявлением которого была особая форма анемии со смертельным исходом. Спустя 20 лет эта болезнь получила название «пернициозная анемия». В 1934 г. врачи Д. Майкот и У.П. Мёрфи получили Нобелевскую премию за открытие лечебных свойств витамина В12, и только спустя 12 лет началось производство лекарственного препарата [3].
Витамин В12 – общее название 2-х химических вариантов молекулы кобаламина – цианокобаламина и гидроксикобаламина. Это единственный витамин, который содержит незаменимые минеральные элементы (главным образом кобальт), а также единственный водорастворимый витамин, способный накапливаться в организме – он аккумулируется главным образом в печени, а также в почках, легких и селезенке. Организм человека не способен к его синтезу. При этом витамин В12 вырабатывается микроорганизмами в пищеварительном тракте любого животного, включая человека, как продукт жизнедеятельности микрофлоры, однако он не может усваиваться, т. к. образуется в толстой кишке и не попадает в тонкий кишечник для всасывания [4, 5].
Витамин В12 в организме человека
Основными источниками витамина B12 для человека являются мясо, говяжья печень, почки, рыба, молоко, яйца. Суточная потребность в витамине B12 для взрослых – от 2 до 3 мкг/сут, для детей – от 0,3 до 1 мкг/сут, беременных и кормящих женщин – от 2,6 до 4 мкг/сут [4].
Цианокобаламин (витамин В12), превращаясь в организме с помощью ферментных систем в активные коферменты (метилкобаламин и дезоксиаденозилкобаламин), участвует в процессе кроветворения и созревания эритроцитов, в синтезе креатинина, метионина, нуклеиновых кислот, необходим для роста и репликации клеток.
Витамин B12 играет важную роль в аминокислотном и углеводном обмене, биосинтезе ацетилхолина, образовании и функционировании белковых и жировых структур миелиновой оболочки нервного волокна, регулирует работу свертывающей системы крови, уменьшает высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров (глутамата). Витамин B12 и метионин, а также витамин С играют значимую роль в работе центральной и периферической нервной системы, участвуя в обмене веществ при выработке моноаминов [6–8].
Причиной дефицита витамина В12 у 50–70% пациентов (чаще – у лиц молодого и среднего возраста, несколько чаще – у женщин) является недостаточная секреция слизистой желудка внутреннего фактора Кастла (ВФК), вызванная образованием антител к париетальным клеткам желудка, продуцирующим ВФК, или к участку связывания ВФК с витамином В12. Примерно в 20% случаев отмечается наследственная отягощенность в отношении дефицита ВФК [9]. В этих случаях следствием дефицита витамина В12 является развитие так называемой пернициозной анемии. Кроме того, дефицит витамина В12 может быть обусловлен опухолью желудка, гастрэктомией, синдромом мальабсорбции, гельминтозами и дисбактериозом, несбалансированным питанием. К другим причинам относятся наследственные заболевания, характеризующиеся нарушением продукции белков, связывающихся с витамином В12, или дефектом образования активных форм витамина; нарушения метаболизма и/или повышенная потребность в витамине (тиреотоксикоз, беременность, злокачественные новообразования), а также длительный прием блокаторов Н2-рецепторов и ингибиторов протонной помпы. Следует отметить, что резерва витамина В12 в организме даже при ограниченном его поступлении хватает на 3–4 года [7–9].
Неврологические расстройства при дефиците витамина В12
Дефицит цианокобаламина, помимо пернициозной анемии, примерно у трети пациентов приводит к поражению нервной системы.
Основными неврологическими проявлениями дефицита витамина В12 являются: поражение спинного мозга (подострая комбинированная дегенерация боковых и задних столбов (канатиков), или фуникулярный миелоз), головного мозга (деменция), зрительных нервов и периферических нервов конечностей с развитием дистальной сенсорной полиневропатии [8]. Возможно также сочетанное поражение центральной и периферической нервной системы.
Прим. ред.: Опишем некоторые заболевания:
Сенсорная полинейропатия
- Сенсорная полинейропатия (встречается также полиневропатия) – это системное заболевание нервной ткани неясной этиологии. Оно проявляется как расстройство двигательной активности и нарушение чувствительности. В запущенных случаях подключается сильный болевой синдром.
- Фуникулярный миелоз — поражение спинного мозга, развивающееся вследствие недостаточности витамина В12. Как правило, сочетается с пернициозной анемией. Проявляется нарушением чувствительности и параличом нижних конечностей. Фуникулярный миелоз возникает на фоне дегенеративных процессов, протекающих в боковых и задних канатиках (или столбах) спинного мозга.
На рисунке сегмент спинного мозга
Непосредственными причинами неврологических расстройств являются нарушение синтеза метионина, замедление окисления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и накопление токсичного для нервной системы метилмалоната, вызывающего жировую дистрофию нейронов и демиелинизацию нервных волокон [10]. Кроме того, отмечены накопление в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) нейротоксичных веществ и уменьшение содержания нейротрофических факторов. В экспериментальных работах на лабораторных крысах установлено, что недостаток витамина В12 сопровождается увеличением содержания в ЦСЖ фактора некроза опухоли, уменьшением концентрации эпидермального фактора роста нервов и интерлейкина-6. Коррекция поступления витамина В12 устраняет данные нарушения [11].
В ряде исследований было установлено, что дефицит витамина В12 и витамина В9 (фолиевая кислота) у матери может привести к дефектам развития нервной трубки и формированию патологии нервной системы у плода. Нарушение формирования нервной трубки в период беременности проявляется патологией структур скелета (недоразвитие конечностей, расщепление твердого неба, spina bifida), спинного (миеломенингоцеле) и головного мозга (недоразвитие, кисты, мальформации, гидроцефалия) новорожденных. Результаты нескольких исследований показали, что включение в диету беременных продуктов, богатых фолиевой кислотой, прием адекватных доз фолиевой кислоты и витамина В12 значительно уменьшают риск развития дефектов закладки нервной трубки у плода [12–14].
В настоящее время доказано, что дефицит витаминов В6, В12 и В9, возникающий в результате особенностей диеты и/или нарушения абсорбции, является одним из основных факторов риска развития гипергомоцистеинемии, представляющей собой независимый фактор риска развития атеросклероза, тромбозов, сосудистых заболеваний головного мозга и деменции [15].
Фармакологические эффекты витаминов группы В
Показано, что использование препаратов витаминов группы В, в т. ч. В12, позволяет уменьшить содержание гомоцистеина в крови. Установлено, что назначение высоких доз витаминов группы В значительно снижает прогрессирование атеросклероза на ранних стадиях процесса. Обследование 779 здоровых людей и 188 пациентов с ишемическими инсультами и транзиторными ишемическими атаками показало, что низкий уровень витаминов В9 и В12 в крови, особенно в случаях их сочетанного дефицита, повышает риск развития ишемии головного мозга [16, 17]. Таким образом, дальнейшие перспективы применения витаминов группы В (В9, В1, В6, В12) при сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях головного мозга несомненны, однако необходимо проведение клинических контролируемых исследований для оценки эффективности и безопасности лекарственных препаратов.
В настоящее время доказано участие витаминов группы В и, в частности, витамина В12 в реализации познавательных способностей человека. Так, в Оксфордском университете (Великобритания) в течение 10 лет оценивались когнитивные функции 1648 испытуемых в различных возрастных группах. Было установлено, что низкие показатели содержания витамина В12 в сыворотке крови сочетались с повышением концентрации метилмалоновой кислоты и коррелировали с более быстрыми темпами снижения познавательных способностей у обследованных лиц [17,18].
J. Kalita и U.K. Misra (Индия) провели оценку когнитивных функций с использованием методики когнитивных вызванных потенциалов головного мозга у 36 пациентов с мегалобластной анемией в возрасте от 16 до 80 лет [19]. Установлено, что клинические и нейрофизиологические показатели состояния познавательных функций у обследованных были снижены и соответствовали таковым в 14-летнем возрасте. МРТ головы обнаружило изменения белого вещества и признаки корковой атрофии. Аналогичные изменения вещества головного мозга, по данным МРТ, были выявлены и другими исследователями [20, 21].
Установлено наличие корреляции содержания витамина В12 и метилмалоновой кислоты в плазме крови, темпов атрофии вещества головного мозга и снижения познавательных способностей человека. В проспективном исследовании с участием 107 испытуемых в возрасте от 61 до 87 лет в течение 5 лет оценивались вышеуказанные параметры. Ученые пришли к выводу, что низкое содержание витамина В12 в плазме крови является причиной прогрессирующей атрофии вещества головного мозга и последующих нарушений когнитивных функций [22].
Начиная с 1950-х гг. витамины группы В активно применяются для лечения болевых синдромов различной этиологии. Следует отметить, что до последнего времени болеутоляющий эффект витаминов В1, В6 и В12 неоднократно ставился под сомнение. Поскольку обезболивающий механизм действия указанных веществ долгое время оставался неясным, многие ученые полагали, что анальгетическое действие витаминов группы В – всего лишь эффект плацебо. Однако исследования последних лет позволили создать серьезную теоретическую базу, подтверждающую обезболивающий эффект витаминов группы В при ноцицептивной и невропатической боли. В настоящее время опубликованы результаты более 100 исследований, показавших клиническое улучшение при применении витаминов группы В у пациентов с болевыми синдромами. Предполагают, что витамин В12 имеет наиболее выраженный анальгетический эффект [23, 24].
В 2000 г. было проведено первое рандомизированное контролируемое исследование эффективности внутримышечных инъекций витамина В12 при хронических болях в спине. Результаты клинического неврологического обследования 60 больных в возрасте от 18 до 65 лет показали достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома и улучшение двигательных функций. В другом контролируемом исследовании проводилось сравнение эффективности витамина В12 и антидепрессанта нортриптилина в лечении нейропатической боли у 100 пациентов с диабетической полиневропатией (ДПН). Было отмечено достоверное снижение интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в группе, получавшей инъекции витамина В12, по сравнению с группой, получавшей нортриптилин. Кроме того, на фоне терапии витамином В12 у пациентов с ДПН отмечалось достоверное уменьшение выраженности парестезий, жжения и зябкости ног [23, 25, 26].
Ряд экспериментальных исследований показал наличие обезболивающего эффекта отдельных витаминов группы В и их комплексов при невропатической боли [27, 28]. При сдавливании дорзального ганглия или наложении лигатуры на седалищный нерв вводимые интраперитонеально витамины В1, В6 и В12 уменьшали температурную гипералгезию. Повторные введения витаминов группы В вызывали стойкое уменьшение температурной гипералгезии, причем комбинация витаминов группы В оказывала синергический эффект при обеих моделях невропатической боли.
Исследовано влияние витаминов группы В на активность ноцицептивных нейронов ЦНС. Установлено, что активность ноцицептивных нейронов при стимуляции С-волокон седалищного нерва дозозависимо уменьшается на фоне инъекций витамина В6 и комплекса витаминов В1, В6 и В12. В эксперименте на лабораторных крысах обнаружено подавление ноцицептивных ответов не только в заднем роге спинного мозга, но и в зрительном бугре. Инъекции витаминов В6 и В12 в большей степени уменьшали ноцицептивную активность, чем витамин В1. В экспериментальном исследовании формальдегидной модели ноцицептивной боли также был выявлен антиноцицептивный эффект комбинации В1, В6 и В12, что предполагает действие комплекса витаминов группы В на синтез и функциональную активность медиаторов воспаления [29]. Установлено также, что комплекс витаминов группы В усиливает действие главных антиноцицептивных нейромедиаторов – норадреналина и серотонина. Витамин В12 способен уменьшать высвобождение возбуждающего нейротрансмиттера глютамата в терминалях ЦНС [30, 31].
В исследовании M. Eckert, P. Schejbal (Германия) отмечено значительное уменьшение интенсивности боли и парестезий на фоне лечения комплексом витаминов группы В (пиридоксин, тиамин, цианокобаламин) пациентов с болевыми синдромами и парестезиями, обусловленными полиневропатиями, невралгиями, радикулопатиями и мононевропатиями [32, 33].
В клинических исследованиях и на экспериментальных моделях животных было показано, что при невропатиях витамины группы В усиливают анальгетический эффект нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также антиаллодиническое действие габапентина, дексаметазона и вальпроатов [34]. В результате комплексной терапии уменьшаются сроки лечения и риск развития побочных эффектов используемых лекарственных препаратов.
Особо отмечена эффективность сочетанного применения витаминов группы В и НПВП при болях в спине. Установлено, что добавление к диклофенаку комбинации витаминов группы В приводит к более быстрому достижению анальгетического эффекта и позволяет уменьшить дозу НПВП [35].
В 2009 г. в Бразилии проведено рандомизированное двойное слепое исследование эффективности добавления к диклофенаку комплекса витаминов группы В у больных с люмбаго. Через 3 дня лечения у 46,5% пациентов, получавших диклофенак в комбинации с комплексом витаминов группы В, отмечено исчезновение болей, в то время как при монотерапии диклофенаком боли регрессировали только у 29% пациентов [36].
Витамин В12 и фолиевая кислота в онкологии
Актуальным является вопрос о возможности использования витамина В12 в лечении пациентов с онкологическими заболеваниями. Известно, что витамин В12 и фолиевая кислота участвуют в синтезе нуклеиновых кислот и в процессе репликации клеток. В этой связи среди врачей широко распространено мнение о том, что при имеющемся в организме злокачественном новообразовании применение данных витаминов может способствовать репликации опухолевых клеток и росту новообразования, т. е. оказывать канцерогенный эффект. Однако эта гипотеза не получила подтверждения в клинических и экспериментальных исследованиях. Более того, витамин В12 и фолиевая кислота широко используются в онкологической практике с целью уменьшения нейротоксического действия химиопрепаратов.
Известно, что у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, часто развивается анемия, в т. ч. вследствие дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты. Так, в исследовании S.Tandon, N.R. Moulik et al. (Индия) проводилось изучение эффективности химиотерапии у детей с острым лимфобластным лейкозом. По данным авторов, дефицит фолиевой кислоты и витамина В12 отмечался у 36–66% пациентов. Проведение заместительной терапии витамином В12 и фолиевой кислотой до начала химиотерапии существенно снижало частоту развития побочных эффектов используемых цитостатиков, не уменьшая при этом эффективность лечения и не влияя на отдаленную выживаемость и продолжительность безрецидивного периода [37, 38]. Кроме того, было установлено, что у пациентов с дефицитом витамина В12 отмечались нарушения клеточного и гуморального иммунитета, которые ассоциировались с более высоким риском смерти от побочных токсических эффектов химиотерапии [39].
Работа китайских ученых Ch. Zhou и Yin. Qin (2015) и ряд ранее проведенных исследований показали более низкий процент развития побочных эффектов химиотерапии и лучшую переносимость лечения у пациентов с аденокарциномой легкого, которым до начала применения химиопрепаратов проводилось однократное введение высоких доз фолиевой кислоты и витамина В12. При этом использование витаминов группы В не оказывало негативного влияния на противоопухолевую активность химиопрепаратов [40, 41].
Полученные результаты позволяют сделать предварительное заключение о безопасности применения витаминов группы В у пациентов с онкологическими заболеваниями.
В целом важная роль витамина В12 и широкие возможности его применения при лечении заболеваний ЦНС и периферической нервной системы, как вызванных его дефицитом в организме, так и в качестве адъювантной нейротропной и обезболивающей терапии не вызывают сомнений. Следует отметить, что использование комбинации витаминов В1, В6 и В12 является более эффективным лекарственным средством, чем монотерапия каким-либо из этих витаминов. Оригинальным препаратом, содержащим комплекс витаминов группы В, является Нейробион (Merck, Германия), который представляет собой комбинацию нейротропных витаминов: тиамина (витамин В1), цианокобаламина (витамин В12) и пиридоксина (витамин В6). Нейробион выпускается в виде таблеток и растворов для инъекций. В целом на сегодняшний день доказаны патогенетическая значимость, клиническая эффективность и безопасность использования такого препарата в лечении поли- и мононевропатий, туннельных невропатий различного генеза, а также других заболеваний периферической нервной системы и болевых синдромов…
Источник:
Емельянова А.Ю. , Зиновьева О.Е. Витамин В12 в лечении заболеваний нервной системы // Русский Медицинский Жкрнал. 2016. №7. С. 429-433
1. Allen L.H. How common is vitamin В12 deficiency // Am J Clin Nutr. 2009. Vol. 89 (2). P. 6935–6965.
2. Луцкий И.С., Лютикова Л.В., Луцкий Е.И. Витамины группы В в неврологической практике // Международный неврологический журнал. 2008. № 2. С. 89–93.
3. Киричек Л.Т. Фармакология витаминов // Международный медицинский журнал. 2001. Т. 7. № 4. С. 97–104.
4. Горбачев В.В., Горбачева В.Н. Витамины, микро- и макроэлементы. Минск: Интерпрессервис. Книжный дом, 2002. 544 с.
5. Спиричев В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества. Справочник. М.: МЦФЭР, 2004. 240 с.
6. Старчина Ю.А. Витамины группы В в лечении заболеваний нервной системы // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2009. № 2. С. 84–87.
7. Ахмеджанова Л.Т., Солоха О.А., Строков И.А. Витамины группы В в лечении неврологических заболеваний // РМЖ. 2009. № 17 (11). С. 776–783.
8. Markle H.V. Cobalamin // Crit Rev Clin Lab Sci. 1996. Vol. 33. Р. 247–356.
9. Левин О.С. Полинейропатии. Клиническое руководство. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. 496 с.
10. Nardin R.A., Amic A.N., Raynor E.M. Vitamin B(12) and methylmalonic acid levels in patients presenting with polyneuropathy // Muscle Nerve. 2007. Vol. 36 (4). Р. 532–535.
11. Veber D., Mutti E. Increased levels of the CD40:CD40 ligand dyad in the cerebrospinal fluid of rats with vitamin B12 (cobalamin)-deficient central neuropathy // J Neuroimmunol. 2006. Vol. 176 (1–2). Р. 24–33.
12. Tompson M.D., Cole D.E., Ray J.G. Vitamin B–12 and neural tube defects: the Canadien experience // Am J ClinNutr. 2009. Vol. 89 (2). Р. 697–701.
13. Molloy A.M., Kirke P.N., Troendle J.F. et al. Maternal vitamin B12 and risk of neural tube defects in a population with high neural tube defect prevalence and no folic acid fortification // Pediatrics. 2009. Vol. 123 (3). Р. 917–923.
14. Candito M., Rivert R., Boisson C. et al. Nutritional and genetic determinants of vitamin B and homocysteine metabolisms in neural tube defects: a multicenter case–control study // Am J Med Genet A. 2008. Vol. 146A (9). Р. 1128–1233.
15. Saposnik G., Ray J.G., Sheridan P. et al. Homocysteine–lowering therapy and stroke risk, severity, and disability: addition finding from the HOPE 2 trial // Stroke. 2009. Vol. 40 (4). Р. 1365–1367.
16. Hodis H.N., Mack W.J., Dustin L. et al. High–dose B vitamin supplementation and progression of subclinical atherosclerosis: randomized controlled trial // Stroke. 2009. Vol. 40 (3). P. 730–736.
17. Clarke R., Birks J., Nexo E. et al. Low vitamin B-12 status and risk of cognitive decline in older adults // Am. J. Clin. Nutr. 2007. Vol. 86 (5). P. 1384–1391.
18. Garrod M.G., Green R., Allen L.H. et al. Fraction of total plasma vitamin B 12 bound to transcobalamin correlates with cognitive function in elderly Latinos with depressive symptoms // Clin. Chem. 2008. Vol. 54 (7). P. 1210–1217.
19. Misra U.K., Kalita J. Comparison of clinical and electrodiagnostic features in B12 deficiency neurological syndromes with and without antiparietal cell antibodies // Postgrad Med J. 2007. Vol. 83 (976). P. 124–127.
20. Verma R. Magnetic resonance imaging findings in vitamin B 12 deficiency neurological syndromes // J. Assoc. Physicians India. 2007 Aug. Vol. 55. P. 563.
21. Misra U.K., Kalita J., Das A. Vitamin B 12 deficiency neurological syndromes: a clinical, MRI and electrodiagnostic study // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 2003. Vol. 43 (1). P. 57–64.
22. Vogiatzoglou A., Refsum H. Vitamin B12 status and rate of brain volume loss in community-dwelling elderly // Neurology. 2008 Sep. Vol. 71 (11). P. 826–832.
23. Данилов А.Б. Применение витаминов группы В при болях в спине: новые анальгетики? // РМЖ. 2008. № 16. С. 35–39.
24. Строков И.А., Ахмеджанова Л.Т., Солоха О.А. Применение высоких доз витаминов группы В в неврологии // Трудный пациент. 2009. № 10. С. 17–22.
25. Tafaei A., Siavash M., Majidi H. еt al. Vitamin B(12) may more effective than nortriptylinein improving painful diabetic neuropathy // Int J Food SciNutr. 2009 Feb 12. Р. 1–6.
26. Sun Y., Lai M.S., Lu C.J. Effectiveness of vitamin B12 on diabetic neuropathy: systematic review of clinical controlled trials // Acta Neurol Taiwan. 2005. Vol. 14 (2). P. 48–54.
27. Dordian G., Aumaitre O., Eschalier A. et al. Vitamin B12 an analgetic vitamin ? Critical examination of the literature // Acta Neurol Belg. 1984. Vol. 84 (1). P. 5–11.
28. Jurna I. Analgetic and analgesia-potentiating action of B vitamins // Schmerz. 1998. Vol. 12 (2). P. 136–141.
29. Franca D.S., Souza A.L., Almeida K.R. et al. B vitamins induce an antinociceptive effect in the acetic acid and formaldehyde models of nociception in mice //Eur J Pharmacol. 2001 Jun15. Vol. 421 (3). P. 157–164.
30. Hung K.L., Wang C.C., Huang C.Y. et al. Cyanocobalamin, vitamin B12, depresses glutamate release through inhibition of voltage–dependent Ca2+ influx in rat cerebrocortical nerve terminals // Eur J Pharmacol. 2009. Vol. 602 (2–3). P. 230–237.
31. Wang S.J., Wu W.M., Yang F.L. et al. Vitamin B12 inhibits glutamate reliase from rat cerebrocortical nerve terminals // Neuroreport. 2008. Vol. 19 (13). P. 1335–1338.
32. Мамчур В.И., Дронов С.Н., Жилюк В.И. Клинико-фармакологические аспекты применения комплексов витаминов группы В в терапии вертеброневрологических болевых синдромов // Здоровье Украины. 2009. № 9. С. 60–61.
33. Eckert M., Schejbal P. Therapy of neuropathies with a vitamin B combination. Symptomatic treatment of painful diseases of the peripheral nervous system with a combination preparation of thiamine, pyridoxine and cyanocobalamin // Fortschr Med. 1992. Vol. 110 (29). Р. 544–548.
34. Mixcoatl-Zecuatl T., Quinonez-Bastidas G.N., Caram-Salas N.L. et al. Synergistic antiallodinic interaction between gabapentin or carbamazepine and either benfotiamine or cyanocobalamin in neuropathic rats // Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2008. Vol. 30. P. 431–441.
35. Granados-Soto V., Sánchez-Ramirez G., La-Torre M.R. et al. Effect of diclofenac on the antiallodinic activity of vitamin B12 in a neuropathic pain model in the rat // Proc West Pharmacol Soc. 2004. Vol. 47. P. 92–94.
36. Mibielli M.A., Geller M., Cohen J.C. et al. Diclofenac plus B vitamins versus diclofenac monotherapy in lumbago: the DOLOR study // Curr Med Res Opin. 2009. Vol. 25. P. 2589–2599.
37. Tandon S., Moulik N.R., Kumar A. Effect of Pre-treatment Nutritional Status, Folate and Vitamin B12 Levels on Induction Chemotherapy in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia // Indian Pediatric. 2015. Vol. 52 (5). P. 385–389.
38. Linga V.G., Shreedhara A.K., Rau A.T., Rau A. Nutritional assessment of children with hematological malignancies and their subsequent tolerance to chemotherapy // Ochsner J. 2012. Vol. 12. P. 197–201.
39. Erkurt M.A., Aydogdu I., Dikilitas M. et al. Effects of cyanocobalamin on immunity in patients with pernicious anemia // Med Princ Pract. 2008. Vol. 17. P. 131–135.
40. Zhou C.., Qin Y., Ming O. et al. Efficacies and adverse reactions of modified vitamin supplement programs before pemetrexed chemotherapy as a second-line treatment against epidermal growth factor receptor (EGFR) mutant wild-type lung adenocarcinoma // Int J Clin Exp Med. 2015. Vol. 8 (8). P. 13716–13723.
41. Takimoto C.H., Hammond-Thelin L.A., Latz J.E. et al. Phase I and pharmacokinetic study of pemetrexed with high-dose folic acid supplementation or multivitamin supplementation in patients with locally advanced or metastatic cancer // Clin Cancer Res. 2007. Vol. 13. P. 2675–2683.
