Кишечный микробиом регулирует иммунитет настройкой синтеза ретиноевой кислоты

Микробиом кишечника регулирует иммунную систему кишечника

Комменсальные бактерии подавляют синтез ретиноевой кислоты кишечных эпителиальных клеток для регуляции активности интерлейкина-22

Новое исследование на мышах раскрывает роль витамина А в регуляции иммунной системы, что может помочь в разработке методов лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, а также дефицита витамина А.

Ученые давно знают, что бактерии в кишечнике, также известные как микробиомы, выполняют различные полезные функции для своих хозяев, такие как расщепление пищевых волокон в процессе пищеварения и выработка витаминов K и B7.

Новое исследование раскрывает другую полезную роль, которую играет микробиом. Группа исследователей из Университета Брауна обнаружила, что у мышей микробиом кишечника регулирует иммунную систему хозяина — так что, вместо того, чтобы защитная система хозяина атаковала эти полезные бактерии, бактерии могут мирно сосуществовать с иммунной системой.

Какова хитрость работы микробиома с иммунной системой? Бактерии снижают уровни активного витамина А в кишечнике, защищая микробиом от гиперактивного иммунного ответа.

Это  знание может оказаться важным для понимания и лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, говорит Шипра Вайшнава (Shipra Vaishnava), доцент кафедры молекулярной микробиологии и иммунологии в Брауновском университете.

«Многие из этих заболеваний связаны с усилением иммунного ответа или активацией иммунитета, но мы нашли новый способ, которым бактерии в нашем кишечнике могут ослабить иммунный ответ», - сказала Вайшнава. «Это исследование может иметь решающее значение при определении методов лечения в случае аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона или другие воспалительные заболевания кишечника, а также дефицит витамина А».

Исследование было опубликовано18.12.2018 г., в журнале Immunity.

Микробиомы мышей и человека

По словам Вайшнавы, микробиом кишечника - это экосистема, состоящая из 100 триллионов бактерий, которые эволюционировали, чтобы жить в особых условиях кишечника. Подавляющее большинство этих бактерий скорее полезно, чем вредно. У здорового микробиома, как и у здорового леса, есть много видов, сосуществующих вместе, и они могут противостоять враждебным злоумышленникам, таким как болезнетворные бактерии или инвазивные виды.

Как у людей, так и у мышей бактерии типа Firmicutes (фирмикуты) и Bacteroidetes (бактероиды) составляют большую часть кишечного микробного сообщества. Исследователи обнаружили, что для того, чтобы сыграть свою роль в регулировании иммунной системы хозяев, бактерии в микробиоме тонко настраивают уровни белка, ответственного за превращение витамина А в его активную форму (ретиноевую кислоту) в желудочно-кишечном тракте хозяев.

Команда Вайшнавы обнаружила, что бактерии Firmicutes, особенно представители класса Clostridia, снижают экспрессию белка Rdh7 в клетках, которые выстилают кишечник. По словам Вайшнавы, белок ретинолдегидрогеназа 7 (Rdh7) превращает пищевой витамин А в его активную форму - ретиноевую кислоту. Исследователи также обнаружили, что бактерии Clostridia, общие как для мышей, так и для человека, способствуют увеличению запаса витамина А в печени. 

Мыши, генетически спроектированные для того чтобы не иметь белок Rdh7 в своих кишечных клетках, имеют меньше ретиноевой кислоты в кишечной ткани, как ожидали исследователи. В частности, в кишках таких мышей было меньше иммунных клеток, которые вырабатывают белок IL-22 (интерлейкин-22), важный клеточный сигнал, который координирует антимикробный ответ против кишечных бактерий. По словам Вайшнавы, другие компоненты иммунной системы, такие как клетки с иммуноглобулином А и двумя типами Т-клеток, были такими же, как у стандартных мышей, предполагая, что Rdh7 необходим только для регуляции антимикробного ответа.

На рисунке: Исследователи из университета Брауна обнаружили, что количество витамин-А-преобразующего протеина, показанного в зеленом, варьировалось между кишками нормальных мышей (CV) и мышей без кишечных бактерий (GF).

Исследователи не знают точно, как подавляется белок Rdh7, который превращает пищевой витамин А в его активную форму - ретиноевую кислоту. Однако известно, что бактерии Clostridia производят короткоцепочечные жирные кислоты, которые меняют экспрессию генов хозяина. В качестве следующего шага в своем исследовании команда изучит, как именно бактерии регулируют экспрессию белка Rdh7, включая изучение влияния различных короткоцепочечных жирных кислот, сказала Вайшнава.

Кроме того, команда проведет исследование, чтобы понять, почему подавление Rdh7 является критическим. Они также работают над тем, чтобы генетически смоделировать мышей, чтобы они всегда экспрессировали Rdh7 в своих кишечных клетках. Вайшнава хочет увидеть, как это повлияет на микробиом и приведет ли это к каким-либо воспалениям или аутоиммунным заболеваниям у мышей. По словам Вайшнавы, они также изучат влияние увеличения запаса витамина А в печени из-за бактериальной регуляции белка Rdh7.

Помогая здоровью человека

Исследователи говорят, что понимание того, как бактерии регулируют реакцию иммунной системы, может иметь важное значение для раскрытия ключей к таким расстройствам, как болезнь Крона.

Данные клинических исследований показали, что воспаление в кишечнике является результатом нарушенного взаимодействия между хозяином и его кишечным микробиомом, сказал Вайшнав.

«Роль витамина А в воспалении зависит от контекста, и его очень трудно отделить», - сказала Вайшнава. «Изменение статуса витамина А и генов обмена витамина А совпадает с воспалительными заболеваниями кишечника, но мы не знаем, способствует ли это воспалению или нет. Мы надеемся, что добавление нашего открытия - что бактерии могут регулировать, как витамин А метаболизируется в кишечнике или хранится - может помочь прояснить ситуацию…».

Эти результаты могут также дать представление о важности микробиома для решения проблемы дефицита витамина А, которая особенно распространена в Африке и Юго-Восточной Азии.

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), от дефицита витамина А страдает примерно одна треть детей в возрасте до пяти лет. Дефицит витамина А ослабляет иммунную систему и повышает риск инфекционных заболеваний. ВОЗ обеспечивала детей из группы риска добавками витамина А в течение последних 25 лет, но, по словам Вайшнавы, помощь не была столь успешной, как ожидалось. Это исследование показывает, что бактерии являются большой частью абсорбции и хранения витамина А, и, возможно, дети должны иметь правильную комбинацию бактерий в кишечнике, чтобы добавки витамина А были наиболее эффективными, добавила она.

«И наша диета, и бактерии в нашей кишке критически связаны в регулировании того, как ведут себя наши иммунные клетки", - сказала Вайшнава. "Нахождение этих связей на молекулярном уровне важно, чтобы выяснить, как мы могли бы использовать диету или бактерии, или их вместе, чтобы иметь терапевтический эффект при воспалительных или инфекционных заболеваниях.»

Исследования поддержали национальные институты здравоохранения и американский Фонд Крона и Колитиса (Crohn’s & Colitis Foundation of America - CCFA).

Источник:

Материалы, предоставленные университетом Брауна (Brown University). 

Статья в журнале:

Mayara Grizotte-Lake, Guo Zhong, Kellyanne Duncan, Jay Kirkwood, Namrata Iyer, Irina Smolenski, Nina Isoherranen, Shipra Vaishnava. Commensals Suppress Intestinal Epithelial Cell Retinoic Acid Synthesis to Regulate Interleukin-22 Activity and Prevent Microbial Dysbiosis. Immunity, 2018; 49 (6)

См. также: Пробиотики и иммунитет