Про- и пребиотики в предупреждении осложнений после операций абдоминальной хирургии

Эффективность пробиотиков и синбиотиков в профилактике хирургических инфекций

Систематический обзор, метаанализ и метарегрессионная оценка эффективности и механизмов действия пробиотиков и синбиотиков в профилактике инфекций хирургических участков и осложнений, связанных с хирургическим вмешательством

Резюме:

Микробиота кишечника играет важную роль в патогенезе хирургических инфекций (SSIs - surgical site infections) и других осложнений, связанных с хирургическим вмешательством (SRCs - surgery-related complications). Было обнаружено, что пробиотики и синбиотики снижают риск хирургических инфекций и других побочных эффектов, связанных с хирургией.

SSI - хирургическая инфекция места или инфекция места хирургического вмешательства - это инфекция, которая возникает после операции в той части тела, где была проведена операция. Хирургические инфекции места могут иногда быть поверхностными инфекциями включая только кожу. Другие хирургические инфекции места более серьезны и могут включить ткани под кожей, органы, или имплантированный материал. – ред.

Мы систематически пересматривали подход, основанный на применении пробиотиков и синбиотиков, для уменьшения частоты SSI / SRC у пациентов, подвергающихся различным хирургическим методам лечения, и для определения механизмов, ответственных за их эффективность. Был произведен систематизированный поиск литературы в Центральном регистре контролируемых исследований PubMed / MEDLINE / Cochrane с момента создания баз данных до июня 2018 года для исследований пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, дополненных пре- / про- / синбиотиками и рандомизированными по сравнению с плацебо / без лечения, и отчетов по (I) предполагаемым механизмам пробиотического / симбиотического действия и (II) результатам SSI и SRC.

Был проведен метаанализ моделей случайных эффектов и метарегрессионный анализ результатов. Были включены тридцать пять исследований, в которых участвовали 3028 взрослых пациентов; интервенциями были пробиотики (n = 16) и синбиотики (n = 19 исследований). Установлено, что С-реактивный белок (CRP) и интерлейкин-6 (IL-6) достоверно снижались (SMD: -0,40, 95% ДИ [-0,79, -0,02], Р = 0,041; SMD: -0,41, 95% ДИ [-0,70, -0,02], Р = 0,006 соответственно), а концентрация масляной, пропионовой и уксусной кислот повышалась у пациентов, получавших пробиотики (SMD: 1,78, 95% ДИ [0,80, 2,76], Р = 0,0004; SMD: 0,67, 95% ДИ [0,37, -0,97], P = 0,00001; SMD: 0,46, 95% ДИ [0,18, 0,73], P = 0,001, соответственно).

---

SMD (standardised mean difference) - стандартизованная средняя разница – различие между двумя средними, деленное на значение оценки внутригруппового стандартного отклонения. Если исход (например боль) оценивают в разных исследованиях не одними и теми же способами (с использованием разных шкал), то нельзя провести прямое сравнение или объединение результатов исследований в систематическом обзоре. Выражая эффекты через стандартизованную безразмерную величину, можно объединять результаты. - ред.

ДИ – доверительный интервал (англ. CI - Confidence_interval). Здесь ДИ называют интервал от Х-ε до Х+ε (двусторонний ДИ), который покрывает неизвестный параметр распределения с заданной доверительной вероятностью Р. Доверительная ошибка ε характеризует случайную ошибку параметра распределения. Чем меньше значение ε тем больше точность оценки Х. - ред.

Р – доверительная вероятность или надежность соответствует, заданному доверительному интервалу (вероятность того, что истинное значение многих числовых характеристик Х лежит в этом интервале). - ред.

---

Метаанализ подтвердил, что прием пробиоиков и синбиотиков ассоциировался со значительным снижением частоты осложнений SRC, включая вздутие живота, диарею, пневмонию, сепсис, инфекцию места операции SSI (в том числе поверхностную послеоперационную) и инфекцию мочевыводящих путей, а также продолжительности антибактериальной терапии, продолжительности послеоперационной пирексии, времени введения жидкости, твердой диеты и продолжительности пребывания в стационаре (Р < 0,05). Введение пробиотиков и синбиотиков противодействует SSIs/SRCs посредством модуляции кишечно-иммунного ответа и производства короткоцепочечных жирных кислот.

1. Введение

Одной из самых сложных проблем здравоохранения во всем мире являются хирургические инфекции (SSI) [1,2]. Своевременное введение эффективных предоперационных антибиотиков наряду с другими периоперационными вмешательствами по контролю качества, рекомендованными в различных руководствах [3, 4, 5], привело к значительному снижению частоты SSI. Несмотря на эти усилия, глобальные SSI встречаются в 9–22% процедур, с прямой корреляцией с индексом развития человека [1]. SSI приводят к длительным госпитализациям, незапланированным повторным госпитализациям, увеличению продолжительности антибактериальной терапии, увеличению уровня смертности и высокой стоимости для систем здравоохранения. Поэтому первоочередной задачей является поиск других эффективных, основанных на фактических данных вмешательств, способных снизить частоту возникновения опасных для жизни SSI [6,7,8].

Хотя исторически кишечная флора рассматривалась как возбудитель инфекций человека [9], недавние исследования показывают, что изменение микробиома человека (дисбактериоз) может играть определенную роль в патогенезе SSI и других осложнений, связанных с хирургией (SRC) [10,11,12]. Состав микробиоты кишечника человека колеблется ежедневно в зависимости, главным образом, от диеты, а также от физических упражнений, медикаментов и подверженности стрессовым событиям [13,14,15,16]. Особый интерес представляет общее состояние здоровья пациента, намеченного к операции, и состав микробиоты может представлять особый интерес, поскольку считается, что большинство госпитальных инфекций происходят из собственной микробиоты пациента, частично из-за вредных и напряженных хирургических подготовительных процедур [2]. Поддерживая роль микробиоты, было показано, что механическая подготовка кишечника (МВР) перед резекцией кишечника, сопровождаемая пероральной антибиотикотерапией, уменьшает количество инфекционных осложнений, в том числе анастомотических утечек, почти вдвое [17]. Тем не менее, многочисленные исследования сообщили о значительных нарушениях в подсчете микробов и разнообразии после этих процедур, которые сами по себе могут создавать нарушения микробиоты с последствиями для здоровья [18,19].

Сама хирургическая процедура или другая патология, даже не связанная с желудочно-кишечным трактом, могут быть основной причиной изменений в микробиоте кишечника. Есть множество примеров в литературе. Дисбактериоз был описан в исключенной толстой кишке после стомы тонкой кишки [20]. Было описано, что сильное ожоговое повреждение уменьшает два основных типа в кишечнике человека и увеличивает класс Gammaproteobacteria, участвующих в SSIs [21]. При хирургических вмешательствах были описаны значительные изменения кишечной флоры с увеличением количества вирулентных кишечных палочек Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Enterococcus faecalis [21,22,23]. Хирургические реконструкции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) могут задержать рефаунизацию микробиоты [24,25] и привести к усилению экспрессии вирулентного фенотипа [26]. При тяжелых повреждениях в кишечной экосистеме могут преобладать более вирулентные патогенные микроорганизмы [27], нарушающие структуру и функцию кишечного барьера, что способствует транслокации бактерий, и может привести к SSIs.

Таким образом, представляется, что манипулирование микробиотой кишечника для более здорового ее состава может быть перспективным. Введение полезных микробов (пробиотиков), клетчатки (пребиотиков) или и того и другого (синбиотиков) может быть привлекательной стратегией для снижения частоты SSIs [28]. Существуют рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования и мета-анализы, которые подтверждают эффективность этой стратегии [28-33]. Недавно опубликованный мета-анализ был направлен на поиск доказательств использования пребиотиков, пробиотиков и добавок синбиотиков в отношении послеоперационных осложнений (в основном инфекционных) у хирургических пациентов [28,29,32,34]. Кроме того, Wu et al. [29] оценивали эффективность комбинации пробиотиков и антибиотиков в профилактике SSI и снижении использования антибиотиков в колоректальной хирургии, а Kasatpibal et al. [28] провели сетевой метаанализ (NMA), чтобы оценить эффективность пробиотиков, пребиотиков и синбиотиков в снижении SSIs, а также других послеоперационных осложнений. Хотя пробиотики уже использовались в качестве профилактики против SSIs, насколько нам известно, ни одно из руководств не рекомендует их использование. В числе причин может быть отсутствие данных о точных механизмах таких вмешательств в снижении риска развития SSIs и тот факт, что исследования, направленные на выяснение влияния пробиотического действия на микробиоту слизистой оболочки и стула, не коррелируют с клиническими исходами [35].

Таким образом, этот систематический обзор был выполнен для изучения роли пробиотиков и синбиотиков в профилактике SSI и SRC. В частности, наше исследование было направлено на оценку:

1. Механизм действия пробиотиков и синбиотиков в профилактике SSIs;
2. Влияния пробиотиков на изменения кишечной микробиоты, связанные с операцией;
3. Возможность установить рекомендации относительно штамма (ов), дозы и способа введения пробиотика в профилактике SSIs и SRCs.

Также был проведен мета-анализ модели случайного эффекта для определения предполагаемых механизмов, связанных с таким вмешательством. В ходе мета-анализа (MA) оценивались все имеющиеся данные о полезности пробиотиков в профилактике SSIs / SRCs у пациентов, перенесших абдоминальные операции. Полученные результаты могут привести к необходимости определения целесообразности внедрения пробиотиков в клиническую практику и рассмотрения вопроса о включении их в руководящие принципы в качестве потенциально рентабельной и спасающей жизнь терапии. Наконец, была проведена мета-регрессия для того, чтобы попытаться идентифицировать конкретный пробиотический штамм формулы, дозы и продолжительности приема пробиотических добавок, которые могут быть рекомендованы в качестве лечения для предотвращения SSIs.

2. Материалы и методы

2.1. Стратегия поиска и критерии включения

Два независимых автора (KS-Z., ​​MK) провели поиск в PubMed / MEDLINE / Cochrane Central Register контролируемых испытаний с момента создания баз данных до 1 июня 2018 года на английском языке для испытаний на людях с целью оценки эффективности применения пре / про / синбиотических препаратов в снижении заболеваемости SSI и SRC. Были использованы следующие поисковые термины с заголовками медицинской тематики (полужирный шрифт), дополнительные термины записи концепции (шрифт курсива) и термины свободного текста: («пробиотики» или пробиотик* или «пребиотики» или симбиотик* или волокно или «пищевое волокно» или микробиота*) и (операция или «хирургическая процедура» или «хирургическая операция, оперативная операция» или «общая хирургия» или хирургия или трансплантация или «хирургическая операция», или операция или «абдоминальная хирургия» или «хирургия толстой кишки» или «колэктомия» или «хирургия тонкой кишки» или гепатэктомия или «билиарная хирургия» или «хирургия поджелудочной железы» или проктология* или хирургия проктологии* или хирургия кишечника*) и (реадмиссия или «скорость реадмиссии» или смертности или заболеваемости, или сепсис и прокальцитонин или кальцитонина или «хирургическая инфекция» или утечка или «утечка анастомоза» или SSI или послеоперационная раневая инфекция* или осложнение или перитонит, или абсцесс, или транслокация, или лактулоза, или зонулин, или кальпротектин, или илеус или «кишечная непроходимость», или «послеоперационная кишечная непроходимость» или «послеоперационный илеус»). Помимо электронного поиска, был проведен ручной просмотр списков ссылок из существующих мета-анализов и соответствующих обзоров.

Мы использовали следующие критерии включения:

1. лечение про- / пре- / синбиотиками;
2. рандомизация до пре- / про- / синбиотика по сравнению с плацебо / монотерапией / стандартным лечением; и
3. доступные мета-анализируемые данные о конечных точках / показателях изменений по результатам, размещенным ниже.
4. если исследование содержало более двух групп, данные были взяты отдельно для каждого компаратора.

2.2. Абстракция данных

Два автора (KS-Z., MK) независимо друг от друга, в соответствии с Предпочтительными элементами отчетности для систематических обзоров и мета-анализов (PRISMA) [36], абстрагировали информацию от каждого исследования, включая детали исследования (например, дизайн исследования, протокол лечения, продолжительность, количество субъектов, параметры кишечного барьера и SRC, а также риск смещения), вмешательство (например, пре- / про- / симбиотическое, название агента, дозировка и продолжительность лечения) и основные характеристики пациента (например, возраст, пол и причина операции). В случае отсутствия данных авторам было отправлено письмо-запрос на дополнительную информацию. Любые несоответствия были переданы старшим автором (W.M.).

2.3. Результаты

Первичными результатами, которые были извлечены из каждого исследования, были параметры кишечника, связанные с предполагаемым механизмом пре- / про- / симбиотического действия: бактериальная транслокация, соотношение лактулоза / маннитол, выработка короткоцепочечных жирных кислот, зонулин, кальпротектин, состав кишечной микробиоты, активность диаминоксидазы (DAO), а также неспецифические показатели воспаления, такие как концентрация C-реактивного белка (CRP), концентрация интерлейкина-6 (IL-6) в плазме крови и количество лейкоцитов (WBC). Для обновления данных, представленных другими авторами, об эффективности пре / про / синбиотиков, оценивающих такие вмешательства в профилактике SSI / SRC, были оценены следующие вторичные результаты: вздутие живота, утечка анастомоза, диарея, абсцесс в брюшной полости, смертность, метицилинорезистентная золотистая стафилококковая инфекция, перитонит, пневмония, реоперация, сепсис, SSI, поверхностные SSI разреза, SSI глубоких органов / пространства, инфекции мочевыводящих путей, кровопотеря, продолжительность антибиотикотерапии, продолжительность послеоперационной гипертермии, время введения жидкой и твердой диеты, длительность пребывания в стационаре и отделении интенсивной терапии, время работы.

2.4. Синтез данных и статистический анализ

С помощью программного обеспечения был проведен мета-анализ случайных эффектов [37] результатов, для которых были получены данные по меньшей мере трех исследований (Комплексный мета-анализ, версия 3.3.070; http://www.meta-analysis.com). Дисперсия между исследованиями (τ²) была оценена с использованием метода моментов (DerSimonian и Laird), а предположение об однородности эффектов было проверено с использованием Q-статистики со степенью свободы k-1 (k - количество исследований).  Для анализа групповых различий в случае непрерывных переменных использовалась объединенная стандартизированная средняя разница (SMD) изменения/ конечной точки (в баллах). Двусторонний (или двуххвостый) Z-тест был использован для проверки нулевой гипотезы о том, что суммарный эффект равен нулю. В дополнение к классическому мета-анализу была проведена мета-регрессия в рамках модели случайных эффектов для ковариат как непрерывного, так и номинального уровня исследования. Модели регрессии с одиночными ковариатами были пригодны. Воронкообразные участки (графики) были проверены на предмет количественной оценки того, могла ли предвзятость публикации повлиять на результаты. Для определения асимметрии графиков воронки использовался тест регрессии Эггера. Статистическая значимость была принята при двухстороннем значении р <0,05.

2.5. Риск необъективности

Два автора (KS-Z. и MK) независимо оценили риск смещения, используя инструмент Кокрейновского сотрудничества для оценки риска смещения [38]. Когда возникло несоответствие, участвовал третий автор (I.Ł.). Качество исследования оценивалось как высокое, когда имелось более трех оценок с низким риском предвзятости.

3. Результаты

3.1.Результаты поиска

Первоначальный поиск дал 2872 цитаты. Из них 2822 были дубликатами и / или удалены после оценки заголовка / реферата. Пять рукописей были идентифицированы с помощью ручного поиска. Сорок семь статей прошли полнотекстовый обзор, а некоторые были исключены, потому что это были обзоры / мета-анализ / систематический обзор (N = 8), на китайском языке (N = 2), модель мышей (N = 1), и не содержал мета-анализируемых данных / конечных точек, связанных с инфекцией (N = 1). В итоге 35 исследований были включены в метаанализ [39-73] (рис. 1).

Рисунок 1. Блок-схема исследования.

3.2. Характеристики исследования, пациента и лечения

Из 35 включенных исследований большинство были двойными слепыми (N = 17) [39,42,45,46,47,49,50,51,52,56,60,61,64,71,72,73,74]. Средняя продолжительность исследования составила 14,5 ± 5,58 (диапазон: 3–28) дней. В 16 исследованиях [39,41,42,46,49,50,51,52,53,54,56,63,64,65,69,70] использовалось пробиотическое вмешательство, в то время как синбиотики вводились в 19 исследованиях [40,43,44,45,47,48,55,57,58,59,60,61,62,66,67,68,71,72,73]. На каждую операцию приходилось две основные группы: Гепатопанкреатобилиарная (N = 15) [40,43,46,51,54,58,63,64,66,67,68,70,71,72,73] и Колоректальная (N = 11) [31,41,47,49,50,51,52,56,61,62,65]. В семи исследованиях [42,44,45,48,53,55,60] процедура не была указана. Два исследования включали эзофагэктомию [57,59]. Наиболее часто используемым компаратором был плацебо (N = 15) [31,42,43,45,47,49,50,51,52,56,60,63,64,69,70]. В исследование были включены 3028 пациентов с преобладанием мужчин (n = 1748, 57,73%). Подробности приведены в таблице 1 (см.: Таблица 1. Характеристики исследований).

3.3. Микробиота и предполагаемый механизм действия пробиотиков / синбиотиков в профилактике SSI / SRC - основные результаты

Анализы кишечной микробиоты были представлены в 14 исследованиях [40,41,42,43,44,52,55,56,57,58,59,64,65,67]. Результаты подтвердили послеоперационные изменения микробиома в исследовательских группах по сравнению с контрольной группой. Большинство исследований идентифицировали Lactobacillus (тип Firmicutes) и Bifidobacterium (тип Actinobacteria) как полезные для результатов. В девяти исследованиях [40,41,42,55,56,57,59,67] сообщалось об увеличении числа родов Bifidobacterium (или его отдельных видов), включая пациентов с добавками микробных агентов, но они не достигли статистической значимости. Концентрация лактобацилл была повышена после операции в шести исследованиях [40, 57, 59, 64, 67, 75]. Напротив, в нескольких группах без вмешательства сообщалось о снижении количества полезных микробов и увеличении численности вредных видов (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Staphylococcus и Candida) [40,42,44,57]. В одном исследовании [56] сообщалось о соотношении бифидобактерий и E. coli. В двух исследованиях [43,58] не было значительных различий в численности видов бактерий между группами. Например, Usami et al. [58] пришли к выводу, что через две недели после операции состав микробиоты был похож на состав до операции независимо от вмешательства. Однако изменения состава фекальной микробиоты, наблюдаемые Usami et al. [58] не соответствовали результатам, сообщенным другими авторами [67]. Причины такого несоответствия могут быть связаны с различиями в микробиоте кишечника между больными циррозом печени и билиарной хирургией и / или отсутствием в их исследовании энтерального питания [40,67]. Подробная информация приведена в таблице 2.

Таблица 2. Изменения микробиоты кишечника после пробиотического лечения.

Ссылка	Страна	Изменения микробиоты кишечника после операции / вмешательства
Aisu 2015	Japan	Пробиотическая группа: средняя доля бифидобактерий увеличилась между 4,6 ± 1,97 и 9,1 ± 1,89%. Группа без пробиотиков: средняя доля бифидобактерий снизилась между 7,06 (1,95)% и 5,53 (± 1,93)
Eguchi 2011	Japan	Нет значительных изменений в численности видов бактерий между группами. У 25% пациентов при иммуносупрессии Enterococcus spp. проявляется в обеих группах
Grąt 2017	Poland	Пробиотическая группа: Количество Bacteroides spp. увеличилось по сравнению с предварительными значениями (р = 0,008). Enterococcus spp. численность значительно увеличилась (р = 0,04) и наблюдается тенденция к увеличению числа видов Lactobacillus spp. (р = 0,07) по сравнению с группой без пробиотиков
Kanazawa 2005	Japan	Синбиотическая группа: количество полезных бактерий (включая Lactobacillus и Bifidobacterium) увеличилось после операции по сравнению с контролем (p <0,05). Не-синбиотическая группа: количество вредных микроорганизмов (включая Enterobacteriaceae, Pseudomonas и Candida) увеличилось по сравнению с синбиотической группой (р <0,05). Количество энтерококков увеличилось после операции в обеих группах без существенных межгрупповых различий.
Komatsu 2016	Japan	Синбиотическая группа: значительно возросло общее количество бактерий, доминантных облигатных анаэробов (таких как подгруппа Clostridium leptum или Bifidobacterium) и факультативных анаэробов (видов Lactobacillus). Численность Enterobacteriaceae, Staphylococcus (MSCNS) и Pseudomonas снизилась по сравнению с контрольной группой (р <0,05). Число подгрупп Bifidobacterium и L. casei, а также C. perfringens, подгруппа L. gasseri, подгруппа L. reuteri, подгруппа L. ruminis и подгруппа L. sakei увеличивались и уменьшались соответственно в отношении предоперационных концентраций (p <0,05). Не-синбиотическая группа: всего количество бактерий, доминирующих облигатных анаэробов (группа C. coccoides, подгруппа C. leptum, группа Bacteroides fragilis, виды Bifidobacterium, Prevotella и Lactobacillus) уменьшилось, в то время как число энтеробактерий, стафилококков (MSCNS), Pseudomonas и C. difficile увеличилось при сравнении до предоперационных значений (р <0,05).
Liu 2010	China	Пробиотическая группа: количество бифидобактерий увеличилось по сравнению с контрольной группой и дооперационными значениями. Enterobacteriaceae, Pseudomonas и Candidanumbers были снижены по сравнению с группой плацебо (р <0,05). По сравнению со здоровыми добровольцами и контрольной группой обогащение пробиотическими бактериями увеличивалось (р <0,05). Более высокое сходство со здоровыми добровольцами по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Группа без пробиотиков: Количество энтеробактерий, Pseudomonas и Candida увеличилось по сравнению с пробиотической группой (р <0,05). Количество энтерококков увеличилось в обеих группах.
Mangell 2012	Sweden	Пробиотическая группа: количество энтеробактерий значительно увеличилось по сравнению с плацебо (р<0,05)
Mizuta 2016	Japan	Пробиотическая группа: Firmicutes снизились (62,31% против 56,51%) и Actinobacteria увеличился (0,7% против 1,71%) по сравнению с контрольной группой (р <0,05). Не пробиотическая группа: Bacteroidetes (24,52% против 32,8%) и количество протеобактерий (1,74% против 3,54%) увеличилось, а доля Firmicutes (66,57% против 56,82%) и неклассифицированных бактериальных групп (0,5% против 0,37%) снизилась по сравнению с периодом до операции.
Okazaki 2013	Japan	Синбиотическая группа: До операции количество Bifidobacteria и количество Enterobacteriaceae и Pseudomonas были значительно увеличены и уменьшены, соответственно, по сравнению с предварительными значениями и контрольной группой (p <0,05). Численность Bifidobacterium была значительно увеличена, в то время как количество бактерий Enterobacteriaceae и Staphylococcus после операции уменьшилось по сравнению с контрольной группой. Не-синбиотическая группа: количество бифидобактерий постепенно уменьшалось
Sugawara 2006	Japan	До и послеоперационная пробиотическая группа: число Bifidobacterium значительно увеличилось после предоперационного лечения (p <0,05), а также Lactobacillus, но без статистической разницы (p> 0,05). Количество Bifidobacterium за 1 день до гепатэктомии было выше и ниже у Candida по сравнению с единственной группой, получавшей пробиотики до операции. Количество анаэробных бактерий было неизменным до и после операции между двумя группами, без различий между группами.
Tanaka 2012	Japan	Синбиотическая группа: количество Bifidobacterium и общего количества Lactobacillus было значительно выше (p <0,01) по сравнению с контролем. В послеоперационном периоде (день 7) обилие группы Clostridium coccoides (р <0,01); подгруппа C. leptum (р <0,01); Группа Bacteroides fragilis (р <0,05); Bifidobacterium (р <0,01); Кластер Atopobium (p <0,05), Prevotella (p <0,01) и Lactobacillus (p <0,01) значительно уменьшились по сравнению с предоперационным моментом времени. Количество видов Bifidobacterium и Lactobacillus не уменьшалось, а было выше по сравнению с контролем. Численность видов Enterobacteriaceae, Staphylococcus и Pseudomonas была значительно ниже по сравнению с пациентами второй группы. В совокупности (через 3 недели после операции) содержание Bifidobacterium было значительно выше, а количество Enterobacteriaceae было ниже в группе с синбиотиками.
Usami 2011	Japan	Синбиотическая группа: фекальные анаэробные бактерии, в том числе Bacteroidaceae, а также род Bifidobacterium были снижены по сравнению с показателями до испытания (послеоперационные дни 6–8). Candida были увеличены в этот момент времени. Напротив, через две недели после операции эти числа начали напоминать значения до гепатэктомии (Bacteroidaceae: 10,0 ± 0,4 против 10,1 ± 0,3, Bifidobacterium: 10,0 ± 0,7 против 10,0 ± 0,6, Candida: 3,4 ± 1,4 против 3,1 ± 1,0 log10 КОЕ / г фекалий. Группа без синбиотиков: через две недели после операции количество отдельных бактерий стало напоминать значения до гепатэктомии (Bacteroidaceae: 10,0 ± 0,5 против 9,9 ± 0,4, Bifidobacterium: 9,8 ± 0,8 против 9,5 ± 0,7, Candida: 4,1 ± 1,6 против 4,1 ± 1,9 log10 КОЕ / г кала. Сравнение подгрупп между нормальной и хронической патологией печени, включая хронический гепатит, фиброз печени и цирроз печени в обеих группах не выявило существенных различий
Yokoyama 2014	Japan	Синбиотическая группа: через неделю после операции увеличилось количество Bifidobacterium и Lactobacillus, а Enterobacteriaceae и Pseudomonas снизились по сравнению с дооперационными значениями и контрольной группой (p <0,05). Количество Staphylococus, Pseudomonas и Enterobacteriaceae было значительно снижено через 21 день после операции по сравнению с группой без синбиотиков и временем до операции (за исключением Pseudomonas) Группа без синбиотиков: уровни Pseudomonas, Staphylococcus и Enterobacteriaceae были увеличены после операции по сравнению с группой вмешательства (p <0,05).
Zhang 2012	China	Пробиотическая группа: во время предоперационного лечения (за 3 дня до операции) наблюдается инверсия соотношения бифидобактерий/кишечной палочки по сравнению с 6–м днем (0,26 ± 0,32 и 1,26 ± 0,28 log10 КОЕ/г соответственно, Р < 0,001) и контролем (1,26 ± 0,28 и 0,27 ± 0,34 log10 КОЕ/г соответственно, Р < 0,001). В послеоперационном периоде уменьшилось количество кишечной палочки по сравнению с контролем (8,29 ± 0,27 log10 КОЕ/г и 9,67 ± 0,17 log10 КОЕ/г соответственно, р <0,001), а B. longum увеличился (8,43 ± 0,17 log10 КОЕ/г и 7,94 ± 0,11 log10 КОЕ/г, соответственно; р <0,001). Группа без пробиотиков: послеоперационная инверсия соотношения Bifidobacterium/E. coli  по сравнению с 6 днями до операции (0,14 ± 0,20 и 0,26 ± 0,32 соответственно, р <0,001) и пробиотической группой (0,14 ± 0,20 и 1,73 ± 0,22), р<0,05)

Предположительно факторы, связанные с механизмом про- / синбиотического действия, были исследованы с акцентом на целостность кишечного барьера. К ним относятся: (I) бактериальная транслокация, (II) тест на проницаемость лактулозы / маннитола и (III) концентрация короткоцепочечных жирных кислот (бутират, ацетат, пропионат), а также неспецифические маркеры воспаления: (IV) C-реактивный белок, (V) IL-6 и (VI) количество лейкоцитов. Активность диаминоксидазы (DAO) была проанализирована только в двух исследованиях [40, 58], поэтому исключена из анализа. C-реактивный белок и IL-6 были значительно снижены (SMD: -0,40, 95% ДИ [-0,79, -0,02], р = 0,041; SMD: -0,41, 95% ДИ [-0,70, -0,12], р = 0,006 соответственно) и короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) - уксусная, масляная и пропионовая кислоты - были повышены (SMD: 1,78, 95% ДИ [0,80, 2,76], р = 0,0004; SMD: 0,67, 95% ДИ [0,37, 0,97], р = 0,00001; SMD: 0,46, 95% ДИ [0,18, 0,73], р = 0,001 соответственно) у пациентов, получавших пробиотики. Других статистически значимых результатов найдено не было. Результаты представлены в таблице 3 и на рис. 2, рис. 3, рис. 4, рис. 5, рис. 6, рис. 7, рис. 8 и рис. 9.

Рисунок 2. Величина эффекта (стандартизированная средняя разница) для концентрации С-реактивного белка у пациентов, принимающих пробиотики (вмешательство) по сравнению с отсутствием пробиотиков (контроль).

Рисунок 3. Величина эффекта (стандартизированная средняя разница) для концентрации IL-6 (интерлейкин 6) у пациентов, принимающих пробиотики (вмешательство), по сравнению с отсутствием пробиотиков (контроль).

Рисунок 4. Величина эффекта (стандартизированная средняя разница) для концентрации WBC (white blood cells - белые кровяные тельца, лейкоциты) у пациентов, принимающих пробиотики (вмешательство), по сравнению с отсутствием пробиотиков (контроль).

Рисунок 5. Величина эффекта (стандартизированная средняя разница) для соотношения лактулоза / маннитола (L/M) у пациентов, принимающих пробиотики (вмешательство), по сравнению с отсутствием пробиотиков (контроль).

Рисунок 6. Величина эффекта (стандартизированная средняя разница) для соотношения концентрации бутирата у пациентов, принимающих пробиотики (вмешательство), по сравнению с отсутствием пробиотиков (контроль).

Рисунок 7. Величина эффекта (стандартизированная средняя разница) для соотношения концентрации ацетата у пациентов, принимающих пробиотики (вмешательство), по сравнению с отсутствием пробиотиков (контроль).

Рисунок 8. Величина эффекта (стандартизированная средняя разница) для соотношения концентрации пропионата у пациентов, принимающих пробиотики (вмешательство), по сравнению с отсутствием пробиотиков (контроль).

Рисунок 9. Величина эффекта (отношение риска) для общего эффекта пробиотиков в предотвращении бактериальной транслокации.

Таблица 3. Первичные результаты, связанные с кишечным барьером, вовлеченным в потенциальные механизмы пробиотического / синбиотического действия.

Резуль-тат	SMD (95% ДИ)	Z значение	Ссылки	Гетеро-генность	Tau	Перехват (95% ДИ)†	Коэффициенты мета-регрессии
CRP	−0.40 (−0.79, −0.02)	−2.04 p = 0.041	Kanazawa, 2005 Yokoyama, 2014 Usami, 2011 Tanaka, 2012 Rayes, 2002 Sugawara, 2006	Q = 16.1 p = 0.007 (df = 5) I2 = 69	τ2 = 0.159 τ = 0.399	8.59 (−13.42, 30.59) p = 0.339	Доза: -0.32 (Р = 0.158) Вмешательство: не оценивается Операция (гепатобилиарная против кишечной): -0,69 (Р = 0,075), (смешанная против кишечной): -0,34, Р = 0,515 RoB (низкий против высокого): -0.28 (p = 0.539) Продолжительность: -0.02 (Р = 0.477) Время (Post против Peri): 0,08 (Р = 0,871)
IL-6	−0.41 (−0.70, −0.12)	−2.77 p = 0.006	Zhang, 2012 Usami, 2011 Sugawara, 2006 Mizuta, 2016	Q = 4.03 p = 0.258 (df = 3) I2 = 25.6	τ2 = 0.022 τ = 0.150	−2.18 (−39.73, 35.38) p = 0.826	Доза: -0.09 (Р = 0.538) Вмешательство (синбиотик против пробиотика): 0,36 (Р = 0,159) Операция (гепатобилиарная против кишечной): 0,36 (Р = 0,159) RoB (низкий против высокого): -0.27 (Р = 0.383) Продолжительность: 0,01 (Р = 0,231) Сроки (Pre против Peri): -0.22 (Р = 0.580)
WBC	−0.60 (−1.45, 0.24)	−1.40 p = 0.162	Kanazawa, 2005 Yokoyama, 2014 Usami, 2011 Tanaka, 2012 Rayes, 2002a Sugawara, 2006	Q = 70 p < 0.0001 (df = 5) I2 = 93	τ2 = 1.033 τ = 1.016	0.09 (−38.14, 38.32) p = 0.995	Доза: -0.03 (Р = 0.965) Вмешательство: не оценивается Операция (смешанная против кишечной): -1.45 (Р = 0.078) RoB (низкий против высокого): -1.42 (Р = 0.089) Длительность: 0,05 (Р = 0,515) Время (Post против Peri): -1.13 (p = 0.223)
L/M	−0.28 (−0.82, 0.27)	−1.00 p = 0.316	Kanazawa, 2005 Liu, 2010 Liu, 2013 Sugawara, 2006	Q = 19.5 p = 0.0002 (df = 3) I2 = 85	τ2 = 0.257 τ = 0.507	8.66 (−14.75, 32.07) p = 0.252	Доза: -0.28 (Р = 0.323) Вмешательство (синбиотик против пробиотика): 0,46 (Р = 0,435) Операция (смешанная против кишечной): 0,46 (Р = 0,435) RoB (низкий против высокого): 0,46 (Р = 0,435) Продолжительность: -0.002 (Р = 0.968) Время (Post против Peri): 0,59 (Р = 0,376)
Бутират	0.67 (0.37, 0.97)	4.40 p = 0.00001	Kanazawa, 2005 Komatsu, 2016 Okazaki, 2013 Sugawara, 2006	Q = 5.04 p = 0.169 (df = 3) I2 = 40.4	τ2 = 0.037 τ = 0.193	1.37 (−8.79, 11.53) p = 0.622	Доза: не поддается оценке Вмешательство: не оценивается Операция: не оценивается RoB (низкий против высокого): 0,22 (Р = 0,572) Длительность: 0,02 (Р = 0,510) Время (Post против Peri): 0,45 (Р = 251)
Ацетат	1.78 (0.80, 2.76)	3.55 p = 0.0004	Kanazawa, 2005 Komatsu, 2016 Okazaki, 2013 Sugawara, 2006	Q = 41.4 p < 0.0001 (df = 3) I2 = 93	τ2 = 0.912 τ = 0.955	2.65 (−26.40, 31.71) p = 0.732	Доза: не поддается оценке Вмешательство: не оценивается Операция: не оценивается RoB (низкий против высокого): -0.27 (p = 0.851) Продолжительность: -0.10 (p = 0.118) Время (Post против Peri): -0.25 (p = 0.850)
Пропио-нат	0.46 (0.18, 0.73)	3.23 p = 0.001	Kanazawa, 2005 Komatsu, 2016 Okazaki, 2013 Sugawara, 2006	Q = 4.58 p = 0.206 (df = 3) I2 = 34.4	τ2 = 0.028 τ = 0.166	−1.99 (−11.22, 7.24) p = 0.451	Доза: не поддается оценке Вмешательство: не оценивается Операция: не оценивается RoB (низкий против высокого): -0.38 (p = 0.074) Продолжительность: -0.04 (Р = 0.049) Время (Post против Peri): 0,18 (Р = 0,675)

^†Тест перехвата Эггера на асимметрию участков воронки; Dose – доза пробиотика (log); RoB – риск предвзятости (необъективности); Post – после операции, Pre – перед операцией; Peri – периоперация; SSI- хирургическая инфекция места; CRP – С-реактивный белок; IL-6 – интерлейкин 6;  WBC - белые кровяные тельца; L/M  - лактулоза / маннитол; SMD -  стандартизованная средняя разница (standardised mean difference).

---

3.4. Хирургические осложнения (SRCs) и вторичные результаты

Чтобы оценить эффективность про / синбиотических вмешательств в снижении частоты SSIs / SRCs, были взяты данные из общих клинических результатов, связанных с хирургией. Следовательно, метаанализ был проведен по параметрам, сообщенным по крайней мере в трех исследованиях, и данные подтвердили, что добавление микробов было связано со значительным снижением частоты SSIs и SRCs, включая: (I) вздутие живота, (II) диарею, (III) пневмонию, (IV) сепсис, (V) поверхностную инфекцию после разреза, (VI) инфекцию мочевыводящих путей, (VII) увеличенную продолжительность антибиотикотерапии, (VIII) послеоперационной гипертермии, (IX) введения жидкости и (X) твердой диеты и (XI) продолжительности пребывания в стационаре. Данные приведены в дополнительной таблице S1. Репрезентативные форест-плоты (или блоббограммы – спец. графические отображения) вторичных результатов представлены на дополнительных рисунках S1 и S2. Другие форест-плоты предоставляются по запросу.

Для получения данных, полезных для составления клинических рекомендаций и новых руководств, была проведена мета-регрессия (таблица 3). На основании анализа выбранных исследований не удалось найти конкретную формулу пробиотика или штамм, его дозу или продолжительность приема, которые можно было бы рекомендовать для управления первичными или вторичными исходами, проанализированными в этом исследовании (p>0,05). Обратная корреляция была обнаружена только для концентрации пропионовой кислоты. При каждом увеличении продолжительности лечения на одну единицу (день) SDM для пропионата снижался на 0,0355 (р = 0,049). Также было установлено, что размеры эффекта не зависят от времени вмешательства (до + после и только после операции). Было невозможно показать, могло ли качество исследования повлиять на его результаты (p> 0,05).

3.5. Риск предвзятости

Анализ общего риска систематической ошибки в исследованиях, включенных в метаанализ, ограничивался предоставлением ограниченной информации. Например, смещение генерации случайных последовательностей не может быть определено в 15 исследованиях, а смещение маскирования распределения не может быть изучено в 13 работах. Неясный риск систематической ошибки в показателях эффективности, выявления, краткосрочных результатов и отчетности сообщался в 9, 11, 3 и 12 исследованиях соответственно. В 24 статьях невозможно было определить другие риски предвзятости. В целом, 14 исследований были высокого качества и 21 - низкого качества. Одно исследование достигло максимальных баллов оценок низкого риска (то есть, 7 баллов), и только в двух исследованиях не было получено баллов низкого риска оценок предвзятости (т.е. 0 баллов). Результаты приведены в таблице S2 (дополнительный материал).

4. Дискуссия

Насколько нам известно, этот метаанализ 35 исследований и 3028 пациентов является первым, в котором исключительно исследуется эффект и возможный механизм действия про- / синбиотиков для снижения риска SSIs и SRCs. Исследование показывает, что микробные агенты, вводимые периоперационно, могут увеличить количество полезных бактерий в кишечнике, повысить синтез короткоцепочечных жирных кислот и, таким образом, снизить иммунный ответ. Следовательно, это указывает на то, что про- / синбиотики могут служить профилактической стратегией в отношении SSIs и SRCs.

Появляется все больше данных о том, что комплекс бактерий, грибов, вирусов и архей-хозяев вносит вклад в биологию человека [76]. У пациентов, намеченных к плановой операции на брюшной полости, микробиота кишечника может подвергаться изменениям, которые влияют на результаты операции. В этом исследовании у пациентов, не получавших каких-либо микробных препаратов во время операции, преобладание полезных микробов было уменьшено, но количество потенциально вредных было повышено. Эубиоз и достаточное количество защитных бактерий в кишечнике могут защитить хозяина от патогенных микроорганизмов [75]. В этом мета-анализе большинство исследований показали, что про- / синбиотическое лечение уменьшало количество энтеробактерий. Однако Mangel et al. [52] показали противоположные результаты и наблюдали увеличение количества энтеробактерий у пациентов, перенесших резекцию толстой кишки, которые получали пробиотик. Объяснение этого явления неясно. Одной из причин может быть недостаток введения пробиотика для уменьшения количества потенциальных патогенов, в то время как другая может быть связана с овсянкой, используемой в качестве пребиотика, которая может служить субстратом для кишечных бактерий, а третья причина может заключается в том, что лактобациллы, вводимые перорально, не выжили проход по желудочно-кишечному тракту. Другое объяснение - это другая реакция родов Enterobacteriaceae на введение пробиотика (уменьшение количества одного рода пробиотиком может привести к расширению другого). Это также представляет интерес, поскольку липополисахарид (ЛПС), прикрепленный к поверхности мембраны грамотрицательных микробов [77,78], может приводить к усилению экспрессии фенотипа вирулентности [26]. При тяжелых повреждениях в кишечной экосистеме могут преобладать больше вирулентных патогенов [27], нарушать структуру кишечного барьера, функционировать и облегчать транслокацию бактерий, что приводит к SSIs и SRCs.

Стабильный состав кишечной микробиоты имеет решающее значение для поддержания кишечного гомеостаза [79]. Механизмы, которые вовлечены в патогенез осложнений у пациентов в периоперационном периоде, являются сложными. Первоначально здоровая микробиота продуцирует молочную кислоту, которая метаболизируется до короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), последние напрямую связаны с количеством фекальных Bifidobacterium [66]. SCFAs, преимущественно бутиратные, имеют решающее значение для правильной структуры и функции кишечного барьера [80,81]. После операций на брюшной полости и при множественных нехирургических заболеваниях концентрация полезного бутирата, ацетата и пропионата уменьшается в результате ухудшения метаболизма молочной кислоты, а также голодания [82]. Бутират, помимо того, что является источником энергии для колоноцитов, стимулирует выработку слизи и синтез белков плотных соединений [75]. Было обнаружено, что он ингибирует экспрессию генов вирулентности [83] и ограничивает рост Pseudomonas aueroginosa, продуцента коллагеназы, участвующего в патогенезе утечки анастомоза [84,85]. Бутират контролирует функцию регуляторных Т-клеток в контексте, связанном с микробами [86], и подавляет воспаление посредством сигнализации ядерного фактора каппа-би (NF-kB) [87]. Он также стабилизирует индуцируемый гипоксией фактор, участвующий в увеличении барьерной функции [88]. Этот метаанализ показывает, что концентрации уксусной, масляной и пропионовой кислот были повышены у пациентов, получавших пробиотики. Удивительно, что мета-регрессия показала, что чем больше продолжительность пробиотического вмешательства, тем меньше величина эффекта для пропионовой кислоты. Это, по-видимому, противоречит механистическим исследованиям, в которых было обнаружено, что пропионовая кислота действует как иммунодепрессант [89]. Этот метаболит обладает противогрибковым и антибактериальным действием [90], ответственным за ингибирование генов инвазии в Salmonella typhimurium. Пропионовая кислота способна уменьшить синтез эйкозаноидов за счет снижения активности циклооксигеназы [91,92]. Хотя кислота может ингибировать митоген-активирующую пролиферацию лимфоцитов, различные исследования показали, что ингибирующие эффекты могут быть положительно коррелированы с ее концентрацией [93,94,95]. Расхождения между концентрациями внутри и снаружи висцерального компартмента могут, по крайней мере, частично объяснить наблюдаемые результаты. Следует отметить, что эти данные были получены из четырех исследований, поэтому результаты следует интерпретировать с осторожностью [40,44,55,67]. Необходимы дополнительные исследования для оценки концентрации SCFAs у хирургических пациентов, чтобы подтвердить этот вывод.

Также было обнаружено, что у пациентов, получавших про- / синбиотики, концентрация С-реактивного белка (CRP) и Интерлейкина 6 (IL-6) была значительно снижена по сравнению с пациентами, не получавшими лечения. Когда антигены протекают через разрушенный кишечный барьер, происходит активация иммунного ответа в собственной пластинке слизистой оболочки и продуцирование медиаторов воспаления. Было обнаружено, что IL-6 и CRP имеют более высокие концентрации в сыворотке у пациентов с низкой активностью диаминоксидазы (DAO) после операции [58]. Это имеет решающее значение, так как фермент DAO, образующийся на верхушке ворсин, отражает целостность барьера тонкой кишки. Концентрация фермента в сыворотке имеет происхождение из тонкой кишки [96,97,98], и было обнаружено, что ее активность снижается после обширной гепатэктомии [40,58,67]. Это исследование показывает, что про- / синбиотическое вмешательство значительно снижало концентрацию IL-6 и CRP. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что передача сигналов IL-6 играет ключевую роль в пролиферации эпителиальных стволовых клеток и интраэпителиальных лимфоцитов и может участвовать в заживлении ран [99]. Недавно Kuhn et al. [100] обнаружили, что интраэпителиальный IL-6, полученный из лимфоцитов, положительно влияет на барьерную функцию посредством экспрессии белка клаудина-1 и увеличения толщины слизи [100]. Хотя было обнаружено, что на выработку CRP в гепатоцитах медикаментозная терапия не влияет [101], самый последний метаанализ Mazidi et al. показал, что введение пробиотика может значительно снизить сывороточный CRP со средневзвешенной разницей (WMD) -1,35 мг/л; однако это исследование не ограничивалось только хирургическими пациентами [102].

Кишечная бактериемия является результатом повышенной проницаемости кишечника, которая дополнительно заставляет антигены протекать через эпителий, повышает медиаторы воспаления в сыворотке [58] и усиливает бактериальную транслокацию в лимфатические узлы брыжейки после таких вмешательств, как гепатэктомия [103] и эзофагэктомия [104]. В этом исследовании не было возможности продемонстрировать, что микробное вмешательство уменьшало риск бактериальной транслокации. Тем не менее, исследования по оценке бактериальной транслокации были основаны на культуральных методах, и такая методология была пригодна для оценки наличия только хорошо культивируемых бактерий [66]. Поэтому независимые от культуры молекулярные методы и сложные биоинформационные анализы должны быть реализованы в будущих испытаниях для оценки бактериальной транслокации и оценки функциональности транслоцированных микроорганизмов у пациентов в периоперационном периоде.

Этот обновленный систематический обзор показал, что пациенты, получавшие про- / синбиотики в периоперационном периоде, имели более низкий относительный риск развития (I) вздутия живота, (II) диареи, (III) пневмонии, (IV) сепсиса, (V) поверхностной инфекции после разреза, (VI) инфекции мочевыводящих путей, имели (VII) снижение продолжительности антибактериальной терапии, (VIII) продолжительности послеоперационной гипертермии, (IX) времени введения жидкой и (X) твердой пищи, и (XI) продолжительности пребывания в стационаре, в т.ч. обзор поддерживает и другие наблюдения [28, 29,32].

Это исследование также показывает, что биохимические параметры, связанные с кишечным барьером, были улучшены у пациентов, получавших про- / синбиотики, подтверждая гипотезу о том, что SSIs и SRCs на самом деле в значительной степени получены из собственной кишечной флоры пациента. Это согласуется с недавним систематическим обзором, проведенным Lederer et al. [105], который сообщил, что кишечный микробиом был ответственен за послеоперационные осложнения, включая утечку анастомоза и раневую инфекцию. Данные не были достаточно надежными, чтобы установить рекомендации по использованию полезных бактерий в профилактике SSIs / SRCs. Ограничения имеющихся данных не позволили нам определить, какой штамм пробиотиков является оптимальным выбором, конкретные клинические ситуации, в которых они могут оказаться полезными, как долго должно продолжаться вмешательство и оптимальная доза добавки. Исследование не смогло установить, что синбиотики следует использовать в первую очередь для снижения специфических SSIs и SRCs, что контрастирует с метаанализом сети, проведенным Kasatpibal et al. [28]. Помимо другого методологического подхода, это исследование включало больше пациентов (2952 против 3028), но исключало исследования на неанглийском языке, которые могут частично объяснить расхождения. Таким образом, на основании результатов этого исследования можно рекомендовать микробные добавки в целом без рекомендации по деформации в периоперационном периоде. Принимая во внимание документально подтвержденную стабильность и безопасность пробиотиков, имеющихся на рынке, полученные данные могут объяснить отсутствие в настоящее время внедрения пробиотиков / синбиотиков в клинические руководства по профилактике SSIs / SRCs. Необходимы более качественные исследования, чтобы составить подробные протоколы для оценки конкретных пробиотических штаммов, оптимальной продолжительности их приема, измерения объективных результатов и, возможно, даже стратификации по типам операций, чтобы понять роли. Тем не менее, имеются убедительные доказательства того, что у пациентов, перенесших серьезные абдоминальные операции, уже есть пищевые добавки с пробиотиками. Эта тема представляется приоритетной, поскольку Berrios-Torres et al. [4] в своих недавних Рекомендациях Центров по контролю и профилактике заболеваний для профилактики хирургических инфекций на местах (Centers for Disease Control and Prevention Guideline for the Prevention of Surgical Site Infection) было сказано, что антимикробная профилактика должна проводиться только тогда, когда это указано на основании опубликованных руководств по клинической практике. Появляется все больше доказательств того, что чем дольше послеоперационное введение антибиотиков, тем выше частота SSIs [1]. Было обнаружено, что применение антибиотиков повышает риск возникновения воспалительных заболеваний, в основном из-за перемещения комменсальных бактерий через кишечный барьер, нарушая тем самым микроэкологическую нишу в кишечнике [106]. Кроме того, дезактивация кишечника антибиотиками может активировать спящие споры, что в результате приводит к тяжелым инфекционным осложнениям [107]. Недавно 6-й Национальный аудиторский проект Королевского колледжа анестезиологов также сообщил об опасной для жизни анафилаксии, вызванной антибиотиками [108]. Тем не менее, одним из современных широко согласованных и рекомендуемых вмешательств по снижению частоты SSIs / SRCs является периоперационное введение антибиотиков.

Послеоперационные осложнения (PSC) в настоящее время являются одной из самых сложных проблем здравоохранения во всем мире [1,2]. Более того, эти непредсказуемые послеоперационные события приводят к незапланированным повторным госпитализациям, расширенной антибактериальной терапии и повышению уровня смертности, но, что важно, создают дополнительные затраты на лечение. Например, Tanner et al. оценили, что в Великобритании SSIs, вторичные по отношению к колоректальной хирургии, привели к дополнительным расходам, превышающим £ 10.000, и только 15% встретились в первичном звене [109]. Совсем недавно Straatman et al. [110] отметили, что в Нидерландах осложнения после обширной абдоминальной хирургии могут привести к увеличению затрат на лечение на 240% в зависимости от клинического течения PSC. В США средняя стоимость пребывания в стационаре была примерно в два раза выше у пациентов с осложнениями по сравнению с пациентами, у которых не было PSCs. Следовательно, общая норма прибыли, по оценкам, была примерно на 5,7% ниже у пациентов с осложнениями [111]. С другой стороны, как сообщают Keenan et al. [112], внедряя превентивную стратегию, например, связку SSIs в колоректальной хирургии, может значительно снизить частоту возникновения SSIs и, следовательно, затраты на здравоохранение. Поскольку в нашей статье приводятся доказательства, связывающие PSCs с микроокружением кишечника, поддержание здоровой микробиоты - по крайней мере во время пребывания в больнице - для снижения частоты этих опасных для жизни событий, по-видимому, является одной из экономически эффективных схем [6,7,8]. Действительно, наше исследование показало, что пробиотическое вмешательство значительно уменьшило продолжительность антибактериальной терапии (SMD: -0,597, 95% ДИ: -1,093, -0,10, p = 0,018) и общую продолжительность пребывания в стационаре (SMD: -0,479, 95% ДИ: (-0,660, -0,297, р = 0,0000002). Снижение этих переменных вместе с наименьшей частотой возникновения PSCs, зарегистрированной в нашем исследовании, экстраполирует на снижение стоимости пребывания пациента в больнице. Это согласуется с предположениями, сделанными недавно Wu et al. [34], которые проанализировали два исследования Liu et al. [50,51] и сообщили о более низкой госпитальной плате за пациентов, получающих пробиотики, по сравнению с группами плацебо. Наконец, был сделан вывод [34], что пробиотическая профилактика в хирургических отделениях может снизить больничные расходы.

Некоторые ограничения этого метаанализа требуют подчеркивания. К ним относятся (I) небольшое количество двойных слепых клинических испытаний; (II) разнородные цели исследования, группы пациентов, характеристики вмешательства и цели исследования; (III) ограниченное количество зарегистрированных результатов; и (IV) метарегрессионный анализ проводился только для исследовательских целей из-за различий в подгруппах пациентов и методах лечения. Общее умеренное качество исследований, возможно, значительно повлияло на результаты исследования. Тем не менее, несмотря на эти ограничения, это первый комплексный SR / MA (Систематический обзор / Метаанализ), который демонстрирует положительный эффект про- / синбиотиков в снижении частоты SSIs / SRCs, вероятно, через модулирование иммунного ответа, связанного с кишечником, и выработку SCFAs.

В заключение, наш метаанализ поддерживает то, что про- / синбиотики как класс могут оказывать влияние на результат, но более детальные данные о конкретных типах и концентрациях не могут быть рекомендованы. Влияние на SSIs / SRCs является сложным процессом, включающим модуляцию количества С-реактивного белка и белых кровяных телец (лейкоцитов), а также изменение синтеза SCFAs, что требует дальнейшего уточнения. Необходимы более качественные исследования, чтобы составить подробные протоколы для оценки конкретных пробиотических штаммов и оптимальной продолжительности их приема у пациентов, подвергающихся хирургическим процедурам.

Тем не менее, данные, представленные в этом систематическом обзоре, убедительно подтверждают, что диетическое добавление пробиотиков у пациентов, перенесших серьезные абдоминальные операции, оказывает положительный эффект.

---

Источник: Karolina Skonieczna-Żydecka,  et. al. A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression Evaluating the Efficacy and Mechanisms of Action of Probiotics and Synbiotics in the Prevention of Surgical Site Infections and Surgery-Related Complications.  J. Clin. Med. 2018, 7(12), 556

К разделу: Дисбактериоз кишечника (дополнительная информация)

На заметку:

Т.к. страница посвящена пробиотикотерапии в абдоминальной хирургии, то дополнительно предлагаем ознакомиться с симптомами, некоторые из которых зачастую и приводят к указанному оперативному вмешательству.

Литература:

1. GlobalSurg Collaborative. Surgical site infection after gastrointestinal surgery in high-income, middle-income, and low-income countries: A prospective, international, multicentre cohort study. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, 516–525. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Guyton, K.; Alverdy, J.C. The gut microbiota and gastrointestinal surgery. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 43–54. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. WHO. Global Guidelines on the Prevention of Surgical Site Infection. Available online: http://www.who.int/gpsc/ssi-guidelines/en/ (accessed on 7 September 2018).
4. Berríos-Torres, S.I.; Umscheid, C.A.; Bratzler, D.W.; Leas, B.; Stone, E.C.; Kelz, R.R.; Reinke, C.E.; Morgan, S.; Solomkin, J.S.; Mazuski, J.E.; et al. Centers for Disease Control and Prevention Guideline for the Prevention of Surgical Site Infection, 2017. JAMA Surg. 2017, 152, 784–791. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Ban, K.A.; Minei, J.P.; Laronga, C.; Harbrecht, B.G.; Jensen, E.H.; Fry, D.E.; Itani, K.M.F.; Dellinger, E.P.; Ko, C.Y.; Duane, T.M. American College of Surgeons and Surgical Infection Society: Surgical Site Infection Guidelines, 2016 Update. J. Am. Coll. Surg.2017, 224, 59–74. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Stone, P.W.; Braccia, D.; Larson, E. Systematic review of economic analyses of health care-associated infections. Am. J. Infect. Control 2005, 33, 501–509. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. WHO Guidelines for Safe Surgery 2009: Safe Surgery Saves Lives; WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee; World Health Organization: Geneva, Switzerland, 2009; ISBN 978-92-4-159855-2.
8. Nguyen, N.; Yegiyants, S.; Kaloostian, C.; Abbas, M.A.; Difronzo, L.A. The Surgical Care Improvement project (SCIP) initiative to reduce infection in elective colorectal surgery: Which performance measures affect outcome? Am. Surg. 2008, 74, 1012–1016. [Google Scholar]
9. Altemeier, W.A.; Culbertson, W.R.; Hummel, R.P. Surgical considerations of endogenous infections—Sources, types, and methods of control. Surg. Clin. N. Am. 1968, 48, 227–240. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Brial, F.; Le Lay, A.; Dumas, M.-E.; Gauguier, D. Implication of gut microbiota metabolites in cardiovascular and metabolic diseases. Cell. Mol. Life Sci. 2018, 75, 3977–3990. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Marlicz, W.; Yung, D.E.; Skonieczna-Żydecka, K.; Loniewski, I.; van Hemert, S.; Loniewska, B.; Koulaouzidis, A. From clinical uncertainties to precision medicine: The emerging role of the gut barrier and microbiome in small bowel functional diseases. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 11, 961–978. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Clemente, J.C.; Manasson, J.; Scher, J.U. The role of the gut microbiome in systemic inflammatory disease. BMJ 2018, 360, j5145. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
13. Spadoni, I.; Zagato, E.; Bertocchi, A.; Paolinelli, R.; Hot, E.; Sabatino, A.D.; Caprioli, F.; Bottiglieri, L.; Oldani, A.; Viale, G.; et al. A gut-vascular barrier controls the systemic dissemination of bacteria. Science 2015, 350, 830–834. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Foster, J.A.; Rinaman, L.; Cryan, J.F. Stress & the gut-brain axis: Regulation by the microbiome. Neurobiol. Stress 2017, 7, 124–136. [Google Scholar] [PubMed]
15. Sonnenburg, J.L.; Bäckhed, F. Diet-microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature 2016, 535, 56–64. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. David, L.A.; Materna, A.C.; Friedman, J.; Campos-Baptista, M.I.; Blackburn, M.C.; Perrotta, A.; Erdman, S.E.; Alm, E.J. Host lifestyle affects human microbiota on daily timescales. Genome Biol. 2014, 15, R89. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Scarborough, J.E.; Mantyh, C.R.; Sun, Z.; Migaly, J. Combined Mechanical and Oral Antibiotic Bowel Preparation Reduces Incisional Surgical Site Infection and Anastomotic Leak Rates after Elective Colorectal Resection: An Analysis of Colectomy-Targeted ACS NSQIP. Ann. Surg. 2015, 262, 331–337. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Bretagnol, F.; Panis, Y.; Rullier, E.; Rouanet, P.; Berdah, S.; Dousset, B.; Portier, G.; Benoist, S.; Chipponi, J.; Vicaut, E.; et al. Rectal cancer surgery with or without bowel preparation: The French GRECCAR III multicenter single-blinded randomized trial. Ann. Surg. 2010, 252, 863–868. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Bachmann, R.; Leonard, D.; Delzenne, N.; Kartheuser, A.; Cani, P.D. Novel insight into the role of microbiota in colorectal surgery. Gut 2017, 66, 738–749. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
20. Hartman, A.L.; Lough, D.M.; Barupal, D.K.; Fiehn, O.; Fishbein, T.; Zasloff, M.; Eisen, J.A. Human gut microbiome adopts an alternative state following small bowel transplantation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 17187–17192. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
21. Shimizu, K.; Ogura, H.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Matsushima, A.; Hayakawa, K.; Ikegawa, H.; Tasaki, O.; Kuwagata, Y.; Shimazu, T. Gut microbiota and environment in patients with major burns—A preliminary report. Burns 2015, 41, e28–e33. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Earley, Z.M.; Akhtar, S.; Green, S.J.; Naqib, A.; Khan, O.; Cannon, A.R.; Hammer, A.M.; Morris, N.L.; Li, X.; Eberhardt, J.M.; et al. Burn Injury Alters the Intestinal Microbiome and Increases Gut Permeability and Bacterial Translocation. PLoS ONE 2015, 10, e0129996. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Wang, F.; Li, Q.; He, Q.; Geng, Y.; Tang, C.; Wang, C.; Li, J. Temporal variations of the ileal microbiota in intestinal ischemia and reperfusion. Shock 2013, 39, 96–103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Gralka, E.; Luchinat, C.; Tenori, L.; Ernst, B.; Thurnheer, M.; Schultes, B. Metabolomic fingerprint of severe obesity is dynamically affected by bariatric surgery in a procedure-dependent manner. Am. J. Clin. Nutr. 2015, 102, 1313–1322. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
25. Fan, P.; Li, L.; Rezaei, A.; Eslamfam, S.; Che, D.; Ma, X. Metabolites of Dietary Protein and Peptides by Intestinal Microbes and their Impacts on Gut. Curr. Protein Pept. Sci.2015, 16, 646–654. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Ojima, M.; Motooka, D.; Shimizu, K.; Gotoh, K.; Shintani, A.; Yoshiya, K.; Nakamura, S.; Ogura, H.; Iida, T.; Shimazu, T. Metagenomic Analysis Reveals Dynamic Changes of Whole Gut Microbiota in the Acute Phase of Intensive Care Unit Patients. Dig. Dis. Sci.2016, 61, 1628–1634. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Zaborin, A.; Smith, D.; Garfield, K.; Quensen, J.; Shakhsheer, B.; Kade, M.; Tirrell, M.; Tiedje, J.; Gilbert, J.A.; Zaborina, O.; et al. Membership and Behavior of Ultra-Low-Diversity Pathogen Communities Present in the Gut of Humans during Prolonged Critical Illness. mBio 2014, 5, e01361-14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Kasatpibal, N.; Whitney, J.D.; Saokaew, S.; Kengkla, K.; Heitkemper, M.M.; Apisarnthanarak, A. Effectiveness of Probiotic, Prebiotic, and Synbiotic Therapies in Reducing Postoperative Complications: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Clin. Infect. Dis. 2017, 64, S153–S160. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Wu, X.-D.; Xu, W.; Liu, M.-M.; Hu, K.-J.; Sun, Y.-Y.; Yang, X.-F.; Zhu, G.-Q.; Wang, Z.-W.; Huang, W. Efficacy of prophylactic probiotics in combination with antibiotics versus antibiotics alone for colorectal surgery: A meta-analysis of randomized controlled trials. J. Surg. Oncol. 2018, 117, 1394–1404. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Arumugam, S.; Lau, C.S.M.; Chamberlain, R.S. Probiotics and Synbiotics Decrease Postoperative Sepsis in Elective Gastrointestinal Surgical Patients: A Meta-Analysis. J. Gastrointest. Surg. 2016, 20, 1123–1131. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Yang, Z.; Wu, Q.; Liu, Y.; Fan, D. Effect of Perioperative Probiotics and Synbiotics on Postoperative Infections after Gastrointestinal Surgery: A Systematic Review with Meta-Analysis. JPEN J. Parenter. Enter. Nutr. 2017, 41, 1051–1062. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Lytvyn, L.; Quach, K.; Banfield, L.; Johnston, B.C.; Mertz, D. Probiotics and synbiotics for the prevention of postoperative infections following abdominal surgery: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J. Hosp. Infect. 2016, 92, 130–139. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Sawas, T.; Al Halabi, S.; Hernaez, R.; Carey, W.D.; Cho, W.K. Patients Receiving Prebiotics and Probiotics Before Liver Transplantation Develop Fewer Infections Than Controls: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 13, 1567–1574. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Wu, X.-D.; Liu, M.-M.; Liang, X.; Hu, N.; Huang, W. Effects of perioperative supplementation with pro-/synbiotics on clinical outcomes in surgical patients: A meta-analysis with trial sequential analysis of randomized controlled trials. Clin. Nutr. 2018, 37, 505–515. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Suez, J.; Zmora, N.; Zilberman-Schapira, G.; Mor, U.; Dori-Bachash, M.; Bashiardes, S.; Zur, M.; Regev-Lehavi, D.; Ben-Zeev Brik, R.; Federici, S.; et al. Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT. Cell 2018, 174, 1406–1423.e16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Shamseer, L.; Moher, D.; Clarke, M.; Ghersi, D.; Liberati, A.; Petticrew, M.; Shekelle, P.; Stewart, L.A.; PRISMA-P Group. Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols (PRISMA-P) 2015: Elaboration and explanation. BMJ 2015, 350, g7647. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. DerSimonian, R.; Laird, N. Meta-analysis in clinical trials. Control. Clin. Trials 1986, 7, 177–188. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Higgins, J.P.T.; Altman, D.G.; Gøtzsche, P.C.; Jüni, P.; Moher, D.; Oxman, A.D.; Savović, J.; Schulz, K.F.; Weeks, L.; Sterne, J.A.C. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ 2011, 343, d5928. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Yang, Y.; Xia, Y.; Chen, H.; Hong, L.; Feng, J.; Yang, J.; Yang, Z.; Shi, C.; Wu, W.; Gao, R.; et al. The effect of perioperative probiotics treatment for colorectal cancer: Short-term outcomes of a randomized controlled trial. Oncotarget 2016, 7, 8432–8440. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Kanazawa, H.; Nagino, M.; Kamiya, S.; Komatsu, S.; Mayumi, T.; Takagi, K.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Tanaka, R.; Nimura, Y. Synbiotics reduce postoperative infectious complications: A randomized controlled trial in biliary cancer patients undergoing hepatectomy. Langenbeck’s Arch. Surg. 2005, 390, 104–113. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Aisu, N.; Tanimura, S.; Yamashita, Y.; Yamashita, K.; Maki, K.; Yoshida, Y.; Sasaki, T.; Takeno, S.; Hoshino, S. Impact of perioperative probiotic treatment for surgical site infections in patients with colorectal cancer. Exp. Ther. Med. 2015, 10, 966–972. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
42. Liu, Z.; Qin, H.; Yang, Z.; Xia, Y.; Liu, W.; Yang, J.; Jiang, Y.; Zhang, H.; Yang, Z.; Wang, Y.; et al. Randomised clinical trial: The effects of perioperative probiotic treatment on barrier function and post-operative infectious complications in colorectal cancer surgery—A double-blind study: Randomised clinical trial: Perioperative probiotics on colon cancer. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011, 33, 50–63. [Google Scholar]
43. Eguchi, S.; Takatsuki, M.; Hidaka, M.; Soyama, A.; Ichikawa, T.; Kanematsu, T. Perioperative synbiotic treatment to prevent infectious complications in patients after elective living donor liver transplantation: A prospective randomized study. Am. J. Surg.2011, 201, 498–502. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Komatsu, S.; Sakamoto, E.; Norimizu, S.; Shingu, Y.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Nagino, M. Efficacy of perioperative synbiotics treatment for the prevention of surgical site infection after laparoscopic colorectal surgery: A randomized controlled trial. Surg. Today 2016, 46, 479–490. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Anderson, A.D.G. Randomised clinical trial of synbiotic therapy in elective surgical patients. Gut 2004, 53, 241–245. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
46. Diepenhorst, G.M.P.; van Ruler, O.; Besselink, M.G.H.; van Santvoort, H.C.; Wijnandts, P.R.; Renooij, W.; Gouma, D.J.; Gooszen, H.G.; Boermeester, M.A. Influence of prophylactic probiotics and selective decontamination on bacterial translocation in patients undergoing pancreatic surgery: A randomized controlled trial. Shock 2011, 35, 9–16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Flesch, A.T.; Tonial, S.T.; Contu, P.D.C.; Damin, D.C. Perioperative synbiotics administration decreases postoperative infections in patients with colorectal cancer: A randomized, double-blind clinical trial. Rev. Col. Bras. Cir. 2017, 44, 567–573. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Horvat, M.; Krebs, B.; Potrč, S.; Ivanecz, A.; Kompan, L. Preoperative synbiotic bowel conditioning for elective colorectal surgery. Wien. Klin. Wochenschr. 2010, 122, 26–30. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Kotzampassi, K.; Stavrou, G.; Damoraki, G.; Georgitsi, M.; Basdanis, G.; Tsaousi, G.; Giamarellos-Bourboulis, E.J. A Four-Probiotics Regimen Reduces Postoperative Complications after Colorectal Surgery: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. World J. Surg. 2015, 39, 2776–2783. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Liu, Z.-H.; Huang, M.-J.; Zhang, X.-W.; Wang, L.; Huang, N.-Q.; Peng, H.; Lan, P.; Peng, J.-S.; Yang, Z.; Xia, Y.; et al. The effects of perioperative probiotic treatment on serum zonulin concentration and subsequent postoperative infectious complications after colorectal cancer surgery: A double-center and double-blind randomized clinical trial. Am. J. Clin. Nutr. 2013, 97, 117–126. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Liu, Z.; Li, C.; Huang, M.; Tong, C.; Zhang, X.; Wang, L.; Peng, H.; Lan, P.; Zhang, P.; Huang, N.; et al. Positive regulatory effects of perioperative probiotic treatment on postoperative liver complications after colorectal liver metastases surgery: A double-center and double-blind randomized clinical trial. BMC Gastroenterol. 2015, 15, 34. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Mangell, P.; Thorlacius, H.; Syk, I.; Ahrné, S.; Molin, G.; Olsson, C.; Jeppsson, B. Lactobacillus plantarum 299v Does Not Reduce Enteric Bacteria or Bacterial Translocation in Patients Undergoing Colon Resection. Dig. Dis. Sci. 2012, 57, 1915–1924. [Google Scholar] [CrossRef]
53. McNaught, C.E. A prospective randomised study of the probiotic Lactobacillus plantarum 299V on indices of gut barrier function in elective surgical patients. Gut 2002, 51, 827–831. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
54. Nomura, T.; Tsuchiya, Y.; Nashimoto, A.; Yabusaki, H.; Takii, Y.; Nakagawa, S.; Sato, N.; Kanbayashi, C.; Tanaka, O. Probiotics reduce infectious complications after pancreaticoduodenectomy. Hepatogastroenterology 2007, 54, 661–663. [Google Scholar] [PubMed]
55. Okazaki, M.; Matsukuma, S.; Suto, R.; Miyazaki, K.; Hidaka, M.; Matsuo, M.; Noshima, S.; Zempo, N.; Asahara, T.; Nomoto, K. Perioperative synbiotic therapy in elderly patients undergoing gastroenterological surgery: A prospective, randomized control trial. Nutrition2013, 29, 1224–1230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Zhang, J.-W.; Du, P.; Yang, B.-R.; Gao, J.; Fang, W.-J.; Ying, C.-M. Preoperative Probiotics Decrease Postoperative Infectious Complications of Colorectal Cancer. Am. J. Med. Sci. 2012, 343, 199–205. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Yokoyama, Y.; Nishigaki, E.; Abe, T.; Fukaya, M.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Nagino, M. Randomized clinical trial of the effect of perioperative synbiotics versus no synbiotics on bacterial translocation after oesophagectomy: Synbiotic treatment for patients who undergo oesophagectomy. Br. J. Surg. 2014, 101, 189–199. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Usami, M.; Miyoshi, M.; Kanbara, Y.; Aoyama, M.; Sakaki, H.; Shuno, K.; Hirata, K.; Takahashi, M.; Ueno, K.; Tabata, S.; et al. Effects of Perioperative Synbiotic Treatment on Infectious Complications, Intestinal Integrity, and Fecal Flora and Organic Acids in Hepatic Surgery with or without Cirrhosis. J. Parenter. Enter. Nutr. 2011, 35, 317–328. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Tanaka, K.; Yano, M.; Motoori, M.; Kishi, K.; Miyashiro, I.; Ohue, M.; Ohigashi, H.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Ishikawa, O. Impact of perioperative administration of synbiotics in patients with esophageal cancer undergoing esophagectomy: A prospective randomized controlled trial. Surgery 2012, 152, 832–842. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Sommacal, H.M.; Bersch, V.P.; Vitola, S.P.; Osvaldt, A.B. Perioperative synbiotics decrease postoperative complications in periampullary neoplasms: A randomized, double-blind clinical trial. Nutr. Cancer 2015, 67, 457–462. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Sadahiro, S.; Suzuki, T.; Tanaka, A.; Okada, K.; Kamata, H.; Ozaki, T.; Koga, Y. Comparison between oral antibiotics and probiotics as bowel preparation for elective colon cancer surgery to prevent infection: Prospective randomized trial. Surgery 2014, 155, 493–503. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Reddy, B.S.; MacFie, J.; Gatt, M.; Larsen, C.N.; Jensen, S.S.; Leser, T.D. Randomized clinical trial of effect of synbiotics, neomycin and mechanical bowel preparation on intestinal barrier function in patients undergoing colectomy. Br. J. Surgery 2007, 94, 546–554. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Rammohan, A.; Sathyanesan, J.; Rajendran, K.; Pitchaimuthu, A.; Perumal, S.K.; Balaraman, K.; Ramasamy, R.; Palaniappan, R.; Govindan, M. Synbiotics in Surgery for Chronic Pancreatitis: Are They Truly Effective? A Single-blind Prospective Randomized Control Trial. Ann. Surg. 2015, 262, 31–37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Grąt, M.; Wronka, K.M.; Lewandowski, Z.; Grąt, K.; Krasnodębski, M.; Stypułkowski, J.; Hołówko, W.; Masior, Ł.; Kosińska, I.; Wasilewicz, M.; et al. Effects of continuous use of probiotics before liver transplantation: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin. Nutr. 2017, 36, 1530–1539. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Mizuta, M.; Endo, I.; Yamamoto, S.; Inokawa, H.; Kubo, M.; Udaka, T.; Sogabe, O.; Maeda, H.; Shirakawa, K.; Okazaki, E.; et al. Perioperative supplementation with bifidobacteria improves postoperative nutritional recovery, inflammatory response, and fecal microbiota in patients undergoing colorectal surgery: A prospective, randomized clinical trial. Biosci. Microbiota Food Health 2016, 35, 77–87. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Yokoyama, Y.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Nagino, M. Effects of Synbiotics to Prevent Postoperative Infectious Complications in Highly Invasive Abdominal Surgery. Ann. Nutr. Metab. 2017, 71, 23–30. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Sugawara, G.; Nagino, M.; Nishio, H.; Ebata, T.; Takagi, K.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Nimura, Y. Perioperative Synbiotic Treatment to Prevent Postoperative Infectious Complications in Biliary Cancer Surgery: A Randomized Controlled Trial. Ann. Surg. 2006, 244, 706–714. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Zhang, Y.; Chen, J.; Wu, J.; Chalson, H.; Merigan, L.; Mitchell, A. Probiotic use in preventing postoperative infection in liver transplant patients. Hepatobiliary Surg. Nutr.2013, 2, 6. [Google Scholar]
69. Rayes, N.; Hansen, S.; Seehofer, D.; Müller, A.R.; Serke, S.; Bengmark, S.; Neuhaus, P. Early enteral supply of fiber and Lactobacilli versus conventional nutrition: A controlled trial in patients with major abdominal surgery. Nutrition 2002, 18, 609–615. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Rayes, N.; Seehofer, D.; Hansen, S.; Boucsein, K.; Müller, A.R.; Serke, S.; Bengmark, S.; Neuhaus, P. Early enteral supply of lactobacillus and fiber versus selective bowel decontamination: A controlled trial in liver transplant recipients. Transplantation 2002, 74, 123–128. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Rayes, N.; Seehofer, D.; Theruvath, T.; Schiller, R.A.; Langrehr, J.M.; Jonas, S.; Bengmark, S.; Neuhaus, P. Supply of Pre- and Probiotics Reduces Bacterial Infection Rates After Liver Transplantation-A Randomized, Double-Blind Trial. Am. J. Transplant.2005, 5, 125–130. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
72. Rayes, N.; Seehofer, D.; Theruvath, T.; Mogl, M.; Langrehr, J.M.; Nüssler, N.C.; Bengmark, S.; Neuhaus, P. Effect of Enteral Nutrition and Synbiotics on Bacterial Infection Rates After Pylorus-preserving Pancreatoduodenectomy: A Randomized, Double-blind Trial. Ann. Surg. 2007, 246, 36–41. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Rayes, N.; Pilarski, T.; Stockmann, M.; Bengmark, S.; Neuhaus, P.; Seehofer, D. Effect of pre- and probiotics on liver regeneration after resection: A randomised, double-blind pilot study. Benef. Microbes 2012, 3, 237–244. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Horvath, A.; Leber, B.; Schmerboeck, B.; Tawdrous, M.; Zettel, G.; Hartl, A.; Madl, T.; Stryeck, S.; Fuchs, D.; Lemesch, S.; et al. Randomised clinical trial: The effects of a multispecies probiotic vs. placebo on innate immune function, bacterial translocation and gut permeability in patients with cirrhosis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2016, 44, 926–935. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Komatsu, S.; Yokoyama, Y.; Nagino, M. Gut microbiota and bacterial translocation in digestive surgery: The impact of probiotics. Langenbeck’s Arch. Surg. 2017, 402, 401–416. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Lynch, S.V.; Pedersen, O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N. Engl. J. Med. 2016, 375, 2369–2379. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Rizzatti, G.; Lopetuso, L.R.; Gibiino, G.; Binda, C.; Gasbarrini, A. Proteobacteria: A Common Factor in Human Diseases. Available online: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2017/9351507/ (accessed on 8 September 2018).
78. Lupp, C.; Robertson, M.L.; Wickham, M.E.; Sekirov, I.; Champion, O.L.; Gaynor, E.C.; Finlay, B.B. Host-mediated inflammation disrupts the intestinal microbiota and promotes the overgrowth of Enterobacteriaceae. Cell Host Microbe 2007, 2, 119–129. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Hiippala, K.; Jouhten, H.; Ronkainen, A.; Hartikainen, A.; Kainulainen, V.; Jalanka, J.; Satokari, R. The Potential of Gut Commensals in Reinforcing Intestinal Barrier Function and Alleviating Inflammation. Nutrients 2018, 10, 988. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Fukuda, S.; Toh, H.; Hase, K.; Oshima, K.; Nakanishi, Y.; Yoshimura, K.; Tobe, T.; Clarke, J.M.; Topping, D.L.; Suzuki, T.; et al. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 2011, 469, 543–547. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Canani, R.B.; Costanzo, M.D.; Leone, L.; Pedata, M.; Meli, R.; Calignano, A. Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases. World J. Gastroenterol. 2011, 17, 1519–1528. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Hayakawa, M.; Asahara, T.; Henzan, N.; Murakami, H.; Yamamoto, H.; Mukai, N.; Minami, Y.; Sugano, M.; Kubota, N.; Uegaki, S.; et al. Dramatic changes of the gut flora immediately after severe and sudden insults. Dig. Dis. Sci. 2011, 56, 2361–2365. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Gantois, I.; Ducatelle, R.; Pasmans, F.; Haesebrouck, F.; Hautefort, I.; Thompson, A.; Hinton, J.C.; Van Immerseel, F. Butyrate specifically down-regulates salmonella pathogenicity island 1 gene expression. Appl. Environ. Microbiol. 2006, 72, 946–949. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Seal, J.B.; Morowitz, M.; Zaborina, O.; An, G.; Alverdy, J.C. The molecular Koch’s postulates and surgical infection: A view forward. Surgery 2010, 147, 757–765. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Olivas, A.D.; Shogan, B.D.; Valuckaite, V.; Zaborin, A.; Belogortseva, N.; Musch, M.; Meyer, F.; Trimble, W.L.; An, G.; Gilbert, J.; et al. Intestinal tissues induce an SNP mutation in Pseudomonas aeruginosa that enhances its virulence: Possible role in anastomotic leak. PLoS ONE 2012, 7, e44326. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Furusawa, Y.; Obata, Y.; Fukuda, S.; Endo, T.A.; Nakato, G.; Takahashi, D.; Nakanishi, Y.; Uetake, C.; Kato, K.; Kato, T.; et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 2013, 504, 446–450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Inan, M.S.; Rasoulpour, R.J.; Yin, L.; Hubbard, A.K.; Rosenberg, D.W.; Giardina, C. The luminal short-chain fatty acid butyrate modulates NF-kappaB activity in a human colonic epithelial cell line. Gastroenterology 2000, 118, 724–734. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Kelly, C.J.; Zheng, L.; Campbell, E.L.; Saeedi, B.; Scholz, C.C.; Bayless, A.J.; Wilson, K.E.; Glover, L.E.; Kominsky, D.J.; Magnuson, A.; et al. Crosstalk between Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids and Intestinal Epithelial HIF Augments Tissue Barrier Function. Cell Host Microbe 2015, 17, 662–671. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
89. Al-Lahham, S.H.; Peppelenbosch, M.P.; Roelofsen, H.; Vonk, R.J.; Venema, K. Biological effects of propionic acid in humans; metabolism, potential applications and underlying mechanisms. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Biol. Lipids 2010, 1801, 1175–1183. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Lawhon, S.D.; Maurer, R.; Suyemoto, M.; Altier, C. Intestinal short-chain fatty acids alter Salmonella typhimurium invasion gene expression and virulence through BarA/SirA. Mol. Microbiol. 2002, 46, 1451–1464. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
91. Dannhardt, G.; Lehr, M. Nonsteriodal Antiinflammatory Agents, XVII: Inhibition of Bovine Cyclooxygenase and 5-Lipoxygenase by N-Alkyldiphenyl-pyrrolyl Acetic and Propionic Acid Derivatives. Arch. Pharm. 1993, 326, 157–162. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Bos, C.L.; Richel, D.J.; Ritsema, T.; Peppelenbosch, M.P.; Versteeg, H.H. Prostanoids and prostanoid receptors in signal transduction. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2004, 36, 1187–1205. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Curi, R.; Bond, J.A.; Calder, P.C.; Newsholme, E.A. Propionate regulates lymphocyte proliferation and metabolism. Gen. Pharmacol. Vasc. Syst. 1993, 24, 591–597. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Wajner, M.; Santos, K.D.; Schlottfeldt, J.L.; Rocha, M.P.; Wannmacher, C.M. Inhibition of mitogen-activated proliferation of human peripheral lymphocytes in vitro by propionic acid. Clin. Sci. 1999, 96, 99–103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Cavaglieri, C.R.; Nishiyama, A.; Fernandes, L.C.; Curi, R.; Miles, E.A.; Calder, P.C. Differential effects of short-chain fatty acids on proliferation and production of pro- and anti-inflammatory cytokines by cultured lymphocytes. Life Sci. 2003, 73, 1683–1690. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Luk, G.D.; Bayless, T.M.; Baylin, S.B. Diamine oxidase (histaminase). A circulating marker for rat intestinal mucosal maturation and integrity. J. Clin. Investig. 1980, 66, 66–70. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Buffoni, F. Histaminase and Related Amine Oxidases. Pharmacol. Rev. 1966, 18, 1163–1199. [Google Scholar] [PubMed]
98. Honzawa, Y.; Nakase, H.; Matsuura, M.; Chiba, T. Clinical significance of serum diamine oxidase activity in inflammatory bowel disease: Importance of evaluation of small intestinal permeability. Inflamm. Bowel Dis. 2011, 17, E23–25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Kuhn, K.A.; Manieri, N.A.; Liu, T.-C.; Stappenbeck, T.S. IL-6 Stimulates Intestinal Epithelial Proliferation and Repair after Injury. PLoS ONE 2014, 9, e114195. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
100. Kuhn, K.A.; Schulz, H.M.; Regner, E.H.; Severs, E.L.; Hendrickson, J.D.; Mehta, G.; Whitney, A.K.; Ir, D.; Ohri, N.; Robertson, C.E.; et al. Bacteroidales recruit IL-6-producing intraepithelial lymphocytes in the colon to promote barrier integrity. Mucosal Immunol.2018, 11, 357–368. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Henriksen, M.; Jahnsen, J.; Lygren, I.; Stray, N.; Sauar, J.; Vatn, M.H.; Moum, B.; IBSEN Study Group. C-reactive protein: A predictive factor and marker of inflammation in inflammatory bowel disease. Results from a prospective population-based study. Gut2008, 57, 1518–1523. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Mazidi, M.; Rezaie, P.; Ferns, G.A.; Vatanparast, H. Impact of Probiotic Administration on Serum C-Reactive Protein Concentrations: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Control Trials. Nutrients 2017, 9, 20. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Mizuno, T.; Yokoyama, Y.; Nishio, H.; Ebata, T.; Sugawara, G.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Nagino, M. Intraoperative bacterial translocation detected by bacterium-specific ribosomal rna-targeted reverse-transcriptase polymerase chain reaction for the mesenteric lymph node strongly predicts postoperative infectious complications after major hepatectomy for biliary malignancies. Ann. Surg. 2010, 252, 1013–1019. [Google Scholar] [PubMed]
104. Nishigaki, E.; Abe, T.; Yokoyama, Y.; Fukaya, M.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Nagino, M. The detection of intraoperative bacterial translocation in the mesenteric lymph nodes is useful in predicting patients at high risk for postoperative infectious complications after esophagectomy. Ann. Surg. 2014, 259, 477–484. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Lederer, A.-K.; Pisarski, P.; Kousoulas, L.; Fichtner-Feigl, S.; Hess, C.; Huber, R. Postoperative changes of the microbiome: Are surgical complications related to the gut flora? A systematic review. BMC Surg. 2017, 17, 125. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Knoop, K.A.; McDonald, K.G.; Kulkarni, D.H.; Newberry, R.D. Antibiotics promote inflammation through the translocation of native commensal colonic bacteria. Gut 2016, 65, 1100–1109. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Britton, R.A.; Young, V.B. Role of the Intestinal Microbiota in Resistance to Colonization by Clostridium difficle. Gastroenterology 2014, 146, 1547–1553. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. NAP6 Report—The National Institute of Academic Anaesthesia. Available online: http://www.nationalauditprojects.org.uk/NAP6Report (accessed on 26 May 2018).
109. Tanner, J.; Khan, D.; Aplin, C.; Ball, J.; Thomas, M.; Bankart, J. Post-discharge surveillance to identify colorectal surgical site infection rates and related costs. J. Hosp. Infect. 2009, 72, 243–250. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Straatman, J.; Cuesta, M.A.; De Lange-de Klerk, E.S.; Van Der Peet, D.L. Hospital Cost-Analysis of Complications after Major Abdominal Surgery. DSU 2015, 32, 150–156. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Healy, M.A.; Mullard, A.J.; Campbell, D.A.; Dimick, J.B. Hospital and Payer Costs Associated with Surgical Complications. JAMA Surg. 2016, 151, 823–830. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Keenan, J.E.; Speicher, P.J.; Thacker, J.K.M.; Walter, M.; Kuchibhatla, M.; Mantyh, C.R. The preventive surgical site infection bundle in colorectal surgery: An effective approach to surgical site infection reduction and health care cost savings. JAMA Surg. 2014, 149, 1045–1052. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!