Кишечные нейроны могут защищать от патогенов

Кишечные нейроны против инфекций

Нервная система кишечника обнаруживает сальмонеллу и защищает от нее организм

Иннервирующие кишку нейроны ноцицептора регулируют М-клетки патчей Пейера и уровни нитевидных бактерий SFB для обеспечения защиты хозяина от сальмонеллы

Новое исследование ученых из Гарвардской медицинской школы показало, что нервы в кишках мышей не просто ощущают присутствие сальмонеллы, но и активно защищают от заражения этой опасной бактерией, используя две линии защиты.

Исследование, которое будет опубликовано 5 декабря в Cell, в новом свете показывает классический взгляд на нервную систему как на сторожевого пса, который замечает опасность и предупреждает тело о ее присутствии. Результаты показывают, что, напрямую влияя на способность сальмонеллы заражать кишечник, нервная система является одновременно и детектором опасности, и защитником от нее.

«Наши результаты показывают, что нервная система - это не просто система датчиков и предупреждений», - сказал нейроиммунолог Исаак Чиу (Isaac Chiu), ведущий автор исследования и доцент кафедры иммунологии в Блаватникском институте (Blavatnik Institute) Гарвардской медицинской школы. «Мы обнаружили, что нервные клетки в кишечнике выходят за пределы. Они регулируют иммунитет кишечника, поддерживают гомеостаз кишечника и обеспечивают активную защиту от инфекции».

В частности, эксперименты показывают, что чувствительные к боли нейроны, встроенные в тонкую кишку и под клетками патчей Пейера, активируются присутствием сальмонеллы, пищевой бактерии, ответственной за четверть всех бактериальных диарейных заболеваний во всем мире.

После активации нервы используют две защитные тактики, чтобы предотвратить заражение кишечника и распространение его по всему телу. Во-первых, они регулируют клеточные ворота, которые позволяют микроорганизмам и различным веществам входить и выходить из тонкой кишки. Во-вторых, они повышают количество защитных кишечных микробов, называемых SFB (сегментированные нитчатые бактерии), которые являются частью микробиома в тонкой кишке.

Бактерии действуют нам на нервы

В нормальных условиях патчи Пейера – это скопления лимфатической и иммунной ткани, обнаруживаемые исключительно в стенке тонкой кишки, - они «сканируют» окружающую среду, отбирают вещества и определяют, что может попасть в кишечник. Чтобы выполнить эту функцию, патчи Пейера усеяны микроскладчатыми клетками или М-клетками, которые представляют собой клеточные каналы, которые открываются и закрываются, чтобы регулировать приток веществ и микроорганизмов в кишечник. М-клетки являются основными точками входа, которые сальмонелла и другие опасные бактерии используют для проникновения в тонкую кишку. Для этого бактерия Salmonella вводит в кишечник факторы транскрипции, которые стимулируют кишечные клетки к превращению в М-клетки. Затем сальмонелла захватывает сахара, сидящие на M-клетках – «клеточных воротах» - и использует свои щупальца, чтобы подпереть ворота. Затем бактерия пробирается в кишечник.

Чтобы понять роль чувствительных к боли нейронов кишечника в защите от инфекции, исследователи сравнили, как мыши с ними и без них реагировали на сальмонеллу. Одна группа мышей имела неповрежденные нейроны кишечника, другая группа имела эти нейроны генетически отключенными или удаленными, и еще одна когорта имела их химически отключенными.

Эксперименты показали, что в присутствии сальмонелл нейроны кишечника отстреливаются, высвобождая нейрохимическое вещество, называемое CGRP (кальцитонин-ген-связанный пептид), которое замедляет дифференцировку М-клеток, тем самым уменьшая количество точек входа, которые могут использовать сальмонеллы. Кроме того, эксперименты показывают, что кишечные нейроны запускают другую форму защиты. Выпуская CGRP, они усиливают присутствие бактерий SFB - микроорганизмов, которые, помимо выполнения других полезных функций, также защищают от вторжения сальмонелл. Точно, как они это делают, остается неясным, но Чиу и его коллеги говорят, что один вероятный механизм может состоять в том, что SFB используют свои крошечные маленькие крючки, чтобы прикрепить себя к стенке кишечника и сформировать отталкивающее покрытие, которое защищает от болезнетворных бактерий.

Оба защитных механизма надежно функционировали у мышей с интактными кишечными нейронами. Однако это было не так у животных, которым не хватало кишечных нейронов. Действительно, биопсия кишечника у мышей с инактивированными нейронами показала, что их патчи Пейера были более плотно инфильтрированы сальмонеллой с большей скоростью, чем у животных с интактными нейронами. У животных с дефицитом нейронов также было меньше защитных микробов SFB в кишечнике. Неудивительно, что эти мыши заболевали сальмонеллой с большей частотой и имели более широкое распространение заболевания, чем мыши с неповрежденными нервными волокнами.

«Становится все более очевидным, что нервная система напрямую взаимодействует с инфекционными организмами, воздействуя на иммунитет», - сказал Чиу. «Бактерии буквально действуют нам на нервы».

Полученные данные соответствуют результатам предыдущих исследований, проведенных группой Чиу, которые показали мощное трехстороннее взаимодействие между инфекцией, нервной и иммунной системами. Но в отличие от новых результатов, предыдущая работа показала, что нервная система может иногда использоваться инфекционными организмами в своих интересах. Например, предыдущее исследование Чиу показало, что нервы в легких могут изменять иммунный ответ при серьезных инфекциях легких с бактерией Staphylococcus aureus, обычно известной как стафилококк. В другом исследовании команда Чиу обнаружила, что бактерия, которая может вызвать некротический фасциит, захватывает нервы как способ ослабить иммунную защиту и силы организма.

Разнообразный репертуар

Новые данные дополняют растущий объем знаний, показывающих, что репертуар нервной системы гораздо шире, чем передача сигналов в мозг и из мозга.

«Наши результаты иллюстрируют важный перекрестный разговор между нервной системой и иммунной системой», - говорит соавтор исследования Николь Лай (Nicole Lai), научный сотрудник по иммунологии в лаборатории Chiu. «Это явно двунаправленная магистраль, в которой обе системы отправляют сообщения и влияют друг на друга, чтобы регулировать защитные реакции во время заражения».

Действительно, кишечник содержит так много нервов, что его часто называют вторым мозгом. В качестве системы оповещения, предназначенной для предупреждения организма о надвигающихся угрозах, нервная система действует очень быстро. Таким образом, новые результаты, по словам исследователей, предполагают, что эволюция воспользовалась этой возможностью для дополнительной защиты.

«Если вы подумаете об этом, то участие нервной системы в иммунитете - это эволюционно разумный способ защитить кишечник от инфекции путем использования существующей функции», - сказал Чиу.

Исследователи говорят, что их результаты могут также помочь объяснить предыдущие наблюдения, показывающие, что использование опиоидов, а также других нервно-модулирующих препаратов, которые заставляют замолчать чувствительные к боли нервные волокна, может сделать людей более подверженными инфекциям.

«Если вы отключите нервную сигнализацию, чтобы уменьшить боль, вы можете непреднамеренно ослабить ее защитные способности», - сказал Чиу. «Наши наблюдения подтверждают эту идею».

Взаимодействие между кишечными нейронами и контролирующими М-клетками, по словам команды, представляет собой область, созревшую для будущих исследований, поскольку М-клетки (молекулярные ворота тонкой кишки) используются и другими организмами, вызывающими серьезные заболевания человека, включая бактерии E. coli, Shigella и Yersinia, а также прионы - самораспространяющиеся скопления неправильно свернутого белка, которые могут вызывать редкие, но повсеместно фатальные нейродегенеративные состояния.

Результаты также указывают на возможный терапевтический путь, который включает модулирование нервных сигналов либо для повышения иммунитета кишечника, либо для воспаления кишечника.

«Идея состояла бы в том, что если бы мы могли каким-то образом стимулировать эти защитные кишечные нейроны или имитировать их активность с помощью лекарственного препарата, мы могли бы активировать иммунный ответ и повысить способность организма противостоять инфекции», - сказал Чиу.

См. видео анимацию по теме →

Источник: Материалы предоставлены Harvard Medical School.

Статья в журнале: Nicole Y. Lai, Isaac M. Chiu,  et. al. Gut-Innervating Nociceptor Neurons Regulate Peyer’s Patch Microfold Cells and SFB Levels to Mediate Salmonella Host Defense. Cell, 2019