Кишечные микробы формируют наши антитела еще до того, как мы заражаемся патогенами

Кишечные микробы формируют наши антитела еще до того, как мы заражаемся патогенами

В-клетки - это белые кровяные тельца, которые развиваются для выработки антител. Эти антитела или иммуноглобулины могут связываться с вредными чужеродными частицами (такими как вирусы или болезнетворные бактерии), чтобы остановить их вторжение и заражение клеток организма. Каждая B-клетка несет индивидуальный B-клеточный рецептор (BCR), который определяет, какие частицы она может связывать, подобно тому, как каждый замок принимает свой ключ. В организме много миллионов В-клеток с разными рецепторами. Это огромное разнообразие происходит из-за перестройки генов, кодирующих эти рецепторы, поэтому рецепторы немного отличаются в каждой B-клетке, что дает миллиарды возможностей распознавания различных вредных молекул. Кишечные микробы запускают рост этих популяций В-клеток и выработку антител, но до сих пор было неизвестно, был ли это случайный процесс или на этот результат влияют молекулы самих кишечных микробов.

В исследовательской статье, опубликованной в журнале Nature, доктор Хай Ли (Hai Li), доктор Жюльен Лименитакис (Julien Limenitakis), профессор Стефани Ганал-Вонарбург (Stephanie Ganal-Vonarburg) и профессор Эндрю Макферсон (Andrew Macpherson) из отдела биомедицинских исследований Бернского университета и университетской больницы Берна проанализировали миллиарды генов, кодирующих антитела в системе, которая позволяет понять реакцию на отдельные доброкачественные кишечные микробы.

Диапазон доступных антител зависит от того, где в организме находятся полезные микробы.

Количество доброкачественных микробов, живущих в нашем кишечнике, примерно равно количеству клеток в нашем организме. В основном эти бактерии остаются в кишечнике, а не проникают в ткани организма. К сожалению, некоторое проникновение неизбежно, потому что в кишечнике есть только один слой клеток, которые отделяют внутреннюю часть кишечной трубки от кровеносных сосудов, которые необходимы нам для поглощения пищи.

Доктор Лименитакис использовал специально разработанные компьютерные программы для обработки миллионов генетических последовательностей, которые сравнивают репертуар антител В-клеток, в зависимости от того, остаются ли микробы в кишечнике или достигают кровотока. В обоих случаях репертуар антител изменяется, но довольно по-разному, в зависимости от того, как происходит воздействие.

«Интересно, что это довольно предсказуемо в зависимости от соответствующего микроба и того, где он находится в организме, что указывает на то, что кишечные микробы направляют развитие наших антител до того, как мы получим серьезную инфекцию, и этот процесс, безусловно, не является случайным», - объясняет Ганал-Вонарбург.

Существуют различные виды антител в слизистой оболочке кишечника (IgA) по сравнению с кровотоком (IgM и IgG). Используя мощный генетический анализ, исследователи показали, что диапазон различных антител, вырабатываемых в кишечнике, был намного меньше, чем в центральных тканях организма. Это означает, что как только микробы попадают в организм, иммунная система имеет гораздо больше возможностей нейтрализовать и устранить их, тогда как антитела в кишечнике в основном просто связывают бактериальные молекулы, которые они могут видеть в любой момент времени.

Как меняются антитела, когда организм подвергается воздействию различных микробов

В течение своей жизни млекопитающие сталкиваются с огромным разнообразием различных микробных проблем. Поэтому было важно знать, как однажды репертуар антител мог измениться, как только он был сформирован определенным микробом, когда появилось что-то еще. Исследовательская группа ответила на этот вопрос, проверив, что происходит с одним и тем же микробом в разных местах или с двумя разными микробами после другого.

Хотя кишечные микробы непосредственно не производят особенно широкий спектр различных антител, они сенсибилизируют центральные иммунные ткани, чтобы произвести антитела, если микроб попадает в кровоток. Когда появляется второй микроб, довольно ограниченная реакция кишечных антител изменяется, чтобы приспособиться к этому микробу (скорее, как изменение замка в своей двери). Это отличается от того, что происходит, когда микробы попадают в кровоток, чтобы достичь центральных тканей тела, когда второй набор антител производится без ущерба для первой реакции на исходные микробы (например, установка другого замка, чтобы дверь можно было открыть другими ключами). Это показывает, что ткани центрального органа обладают способностью запоминать целый ряд различных видов микробов и избегать опасностей сепсиса. Это также показывает, что различные стратегии В-клеточного иммунитета в различных отделениях тела важны для поддержания нашего мирного существования с нашими микробными пассажирами.

Доктор Ли комментирует: «наши данные впервые показывают, что не только состав нашей кишечной микробиоты, но также время и последовательность воздействия определенных представителей комменсальной микробиоты, происходящие преимущественно во время первых волн колонизации в раннем возрасте, оказывают влияние на результирующий репертуар В-клеточных рецепторов и последующий иммунитет к патогенам».

Доп. информация из аннотации к статье в журнале:

Воздействие на слизистую оболочку или системную микробиоту формирует репертуар В-клеток

Колонизация микробиотой вызывает выраженную стимуляцию В-клеток и индукцию иммуноглобулинов, но млекопитающие, колонизированные многими таксонами, имеют очень сложный и индивидуализированный репертуар иммуноглобулинов. Здесь мы используем упрощенную модель определенных переходных воздействий на различные микробные таксоны у свободных от микробов мышей, чтобы понять, как микробиота формирует пул В-клеток и его функциональную отзывчивость. Мы проследили развитие репертуара иммуноглобулинов в популяциях В-клеток, а также в отдельных клетках с помощью глубокого секвенирования. Воздействие микробов на слизистую оболочку кишечника вызывало олигоклональные реакции, которые отличались от таковых у мышей, свободных от микробов, и от разнообразного репертуара, который возник после внутривенного системного воздействия микробиоты. Репертуар IgA - преимущественно антигенов клеточной поверхности - не увеличивался после увеличения дозы, тогда как повышенное системное воздействие расширяло репертуар IgG как на микробные цитоплазматические, так и на поверхностные антигены клетки. Эти микробные воздействия индуцировали характерные репертуары тяжелых цепей иммуноглобулинов в В-клетках, главным образом на этапах памяти и плазматических клеток. В то время как последовательное системное воздействие различных микробных таксонов диверсифицировало репертуар IgG и облегчало альтернативные специфические реакции, последовательное воздействие на слизистую оболочку приводило к ограниченному перекрытию репертуаров и истощению исходных специфичностей связывания IgA. Это показывает контраст между гибкой реакцией на системное воздействие с необходимостью избежать фатального сепсиса и ограниченной реакцией на воздействие слизистой оболочки, которая отражает общую природу мутуализма хозяина и микроба в слизистой оболочке.

Источники:

Материал предоставлен University of Bern. 

Статья в журнале: Hai Li et al. Mucosal or systemic microbiota exposures shape the B cell repertoire. Nature, 2020