Пищевой сахар и микробиом-индуцированное ожирение

Пищевой сахар и «ожирение с нормальной массой тела»

Высокое потребление сахара и баланс между про- и противовоспалительными бактериями кишечника

Резюме. Так называемая западная диета богата насыщенными жирами и сахарами и бедна растительными волокнами, а также связана с повышенным риском метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний, а также хронического  воспаления. Пагубные последствия неправильного питания частично опосредуются кишечной микробиотой, состав, функциональность и конечные продукты метаболизма которой реагируют на изменения в рационе питания. Недавние исследования показали, что высокое потребление сахаров увеличивает относительное обилие протеобактерий в кишечнике, одновременно уменьшая обилие бактероидов, которые могут смягчать действие эндотоксина, а также усиливать барьерную функцию кишечника. Таким образом, высокое потребление сахара может нарушить баланс микробиоты, что приведет к увеличенным провоспалительным свойствам и уменьшит способность регулировать целостность эпителия и иммунитета слизистой оболочки. Следовательно, высокий диетический сахар может, посредством модуляции микробиоты, способствовать метаболической эндотоксемии, системному (т.н. низкокачественному) воспалению и развитию метаболической дисрегуляции, что приведет к вредным последствиям для здоровья, в дополнение к избыточной энергии.

Так называемая западная диета характеризуется потреблением высоко переработанной пищи и высоким потреблением насыщенных жиров и сахаров, а также низким потреблением овощей, фруктов и пищевых волокон [1]. Западная диета ассоциируется с повышенным риском метаболических нарушений, ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний, а хроническое системное воспаление рассматривается как один из ключевых компонентов, участвующих в этиопатологии этих нарушений [1,2,3]. Метаболическая эндотоксемия в результате повышенной проницаемости кишечника и утечки бактериальных липополисахаридов (ЛПС) из просвета кишечника в системный кровоток получила значительный интерес в последнее десятилетие, поскольку считается одним из основных путей индукции и персистенции воспаления [3].

Что касается западной диеты, то и жир, и сахар изучались на мышиной модели в отношении проницаемости кишечника. Высокое содержание жира в пище само по себе может увеличить проницаемость кишечника за счет изменения концентрации желчных кислот и индуцирования барьерной дисфункции, опосредованной дезоксихолевой кислотой [4], а вредный эффект может быть дополнительно усилен изменениями состава и функциональности микробиоты, вызываемых жиром [5]. Недавно Do et al. исследовали влияние диеты с высоким содержанием глюкозы или фруктозы на микробиоту кишечника и проницаемость кишечника, а также на уровни эндотоксина в крови, воспаление и накопление жира в мышиной модели [6]. Было обнаружено, что высокое содержание сахара в рационе приводит к изменениям в составе микробиоты, в частности, к уменьшению бактериального разнообразия и численности Bacteroidetes и увеличению численности протеобактерий (Proteobacteria) [6]. Одновременно наблюдались воспалительные изменения в кишечном эпителии и нарушение его целостности, и у животных (остающихся с нормальным весом) при этом также развивалась метаболическая эндотоксемия и стеатоз печени [6].

Наблюдаемые микробные изменения, индуцированные высоким содержанием пищевого сахара, т. е. снижение разнообразия, увеличение обилия протеобактерий и снижение обилия бактероидетов [6], имеют общие черты с дисбиозом микробиоты, связанным с метаболическими нарушениями, воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) и другими нарушениями у человека [1,3,7]. Избыток моносахаридов, которые не всасываются в тонком кишечнике, может благоприятствовать организмам, которые могут быстро утилизировать простые углеводы, такие как протеобактерии, за счет других комменсалов, которые специализируются на деградации сложных углеводов и обычно имеют более медленные темпы роста [8]. Таким образом, высокий уровень сахара в пище может иметь пагубные последствия также за счет модуляции микробиоты, в дополнение к обеспечению избыточной энергии.

Протеобактерии составляют незначительную часть здоровой кишечной микробиоты, но если они увеличиваются непропорционально, то может возникнуть неспецифическое воспаление [9,10]. Класс гамма-протеобактерий и семейство Enterobacteriaceae в пределах типа несут молекулы липополисахаридов (ЛПС, эндотоксин), которые являются сильными триггерами воспалительных реакций [9,10,11]. В энтероцитах ЛПС индуцирует высвобождение интерлейкина 8 (IL-8) - ключевого хемокина, ответственного за индуцирование воспалительных реакций, которые, в свою очередь, трансмутируют плотные соединения и приводят к нарушению целостности эпителия [11,12]. ЛПС других грамотрицательных бактерий могут структурно отличаться от ЛПС гамма-протеобактерий и, следовательно, не обладать сильными провоспалительными свойствами [11], как в случае с Bacteroides spp. [12].

Bacteroidetes (бактероидеты) и Firmicutes (фирмикуты) являются двумя наиболее распространенными бактериальными типами в здоровой взрослой микробиоте. Bacteroides, доминирующий род в составе Bacteroidetes, хорошо адаптирован к конкурентной среде кишечника и использованию сложных полисахаридов растительного и хозяйственного происхождения [13,14]. Этот род был связан с многочисленными преимуществами для здоровья, включая снижение регуляции воспалительных реакций в кишечнике, хотя следует иметь в виду, что отношения с хозяином всегда зависят от контекста [13,14]. Что касается уравновешивающих эффектов, то исследования in vitro показали, что Bacteroides spp. может снижать высвобождение IL-8 из энтероцитов в ответ на энтеробактериальные ЛПС, т. е. ослаблять воспалительные реакции, а также усиливать целостность монослоя энтероцитов [12]. Специфические штаммы бактероидов показали способность ослаблять ЛПС-индуцированное воспаление также in vivo у мышей [15]. До настоящего времени полисахариды А (PSA), сфинголипиды и короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) были идентифицированы как эффекторные молекулы и метаболиты, опосредующие иммуномодулирующее действие бактероидов [14], но лежащие в их основе механизмы до сих пор в значительной степени не изучены.

Представляется вероятным, что баланс между Proteobacteria и Bacteroidetes играет роль в поддержании иммунологического гомеостаза и целостности эпителия слизистой оболочки кишечника. В соответствии с этим, недавнее исследование показало, что уровень экспрессии IL-8 в энтероцитах положительно коррелировал с Enterobacteriaceae в фекальной микробиоте пациентов с ВЗК, у которых также было уменьшенное количество видов Bacteroides, Faecalibacterium prausnitzii и Prevotella spp. [16]. С другой было показано, что как прецизионное редактирование микробиоты с целью уменьшения относительного обилия энтеробактерий [17], так и пероральное добавление Bacteroides sp. [18], улучшают воспаление в мышиных моделях экспериментального колита.

Высокое потребление сахара, по-видимому, нарушает баланс микробиоты, изменяя соотношение протеобактерий и бактероидетов, что повышает провоспалительные свойства, снижает иммунорегуляторные функции и снижает способность регулировать целостность эпителия [6]. Do et al. наблюдали, что диета с высоким содержанием глюкозы или фруктозы приводила, в дополнение к вышеупомянутым изменениям в микробиоте кишечника, к увеличению воспаления кишечника и проницаемости для мышей [6]. Совсем недавно было установлено, что диета с высоким содержанием сахара повышает проницаемость тонкого кишечника у здоровых людей [19].

В исследовании на мышах, проведенном Do et al., изменения в микробиоте кишечника, воспаление кишечника и его проницаемость привели к метаболической эндотоксемии, увеличению накопления жира и гепатитному стеатозу [6]. Интересно, что изменения произошли без изменения массы тела, что привело к так называемому ожирению с нормальной массой тела [6], которое у людей связано с нарушением регуляции обмена веществ и повышенным риском развития метаболического синдрома и кардиометаболической дисфункции [20]. Таким образом можно сделать вывод, что высокий диетический сахар может увеличить риск метаболических нарушений у субъектов с нормальным весом. Принимая во внимание тесную связь микробиоты и ее весьма вероятную механистическую вовлеченность в развитие ожирения, ожирения с нормальной массой тела и связанных с ним метаболических осложнений, модуляция микробиоты в качестве дополнительной терапии, помимо диетотерапии, могла бы обеспечить привлекательный подход к управлению этими состояниями и смягчить вредное воздействие диетического сахара.

К разделу: Пробиотики против ожирения

Литература

1. Zinöcker, M.K.; Lindseth, I.A. The Western diet–microbiome-host interaction and its role in metabolic disease. Nutrients 2018, 1010, 365. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Cordain, L.; Eaton, S.B.; Sebastian, A.; Mann, N.; Lindeberg, S.; Watkins, B.A.; O’Keefe, J.H.; Brand-Miller, J. Origins and evolution of the Western diet: Health implications for the 21st Century. Am. J. Clin. Nutr. 2005, 81, 341. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Rastelli, M.; Knauf, C.; Cani, P.D. Gut Microbes and Health: A focus on the mechanisms linking microbes, obesity, and related disorders. Obesity 2018, 26, 792. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Stenman, L.K.; Holma, R.; Eggert, A.; Korpela, R. A novel mechanism for gut barrier dysfunction by dietary fat: Epithelial disruption by hydrophobic bile acids. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2013, 304, 227. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Daniel, H.; Gholami, A.M.; Berry, D.; Desmarchelier, C.; Hahne, H.; Loh, G.; Mondot, S.; Lepage, P.; Rothballer, M.; Walker, A.; et al. High-fat diet alters gut microbiota physiology in mice. ISME J. 2014, 8, 295. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Do, M.H.; Lee, E.; Oh, M.J.; Kim, Y.; Park, H.Y. High-glucose or -fructose diet cause changes of the gut microbiota and metabolic disorders in mice without body weight change. Nutrients 2018, 10, 761. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Lavelle, A.; Hill, C. Gut microbiome in health and disease: Emerging diagnostic opportunities. Gastroenterol. Clin. North. Am. 2019, 48, 221. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Zoetendal, E.G.; Raes, J.; van den Bogert, B.; Arumugam, M.; Booijink, C.C.G.M.; Troost, F.J.; Bork, P.; Wels, M.; de Vos, W.M.; Kleerebezem, M. The human small intestinal microbiota is driven by rapid uptake and conversion of simple carbohydrates. ISME J. 2012, 6, 1415. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Mukhopadhya, I.; Hansen, R.; El-Omar, E.M.; Hold, G.L. IBD-what role do proteobacteria play? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 9, 219. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Satokari, R. Contentious host-microbiota relationship in inflammatory bowel disease - can foes become friends again? Scand. J. Gastroenterol. 2015, 50, 3. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Teghanemt, A.; Zhang, D.; Levis, E.N.; Weiss, J.P.; Gioannini, T.L. Molecular basis of reduced potency of underacylated endotoxins. J. Immunol. 2005, 175, 4669. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Hiippala, K.; Kainulainen, V.; Suutarinen, M.; Heini, T.; Bowers, J.R.; Jasso-Selles, D.; Lemmer, D.; Valentine, M.; Barnes, R.; Engelthaler, D.M.; et al. Isolation of anti-inflammatory and epithelium reinforcing Bacteroides and Parabacteroides spp. from a healthy fecal donor. Nutrients 2020, 12, 935. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Wexler, A.G.; Goodman, A.L. An insider’s perspective: Bacteroides as a window into the microbiome. Nat. Microbiol. 2017, 2, 17026. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Tan, H.; Zhai, Q.; Chen, W. Investigations of Bacteroides spp. towards next-generation probiotics. Food Res. Int. 2019, 116, 637. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Tan, H.; Zhao, J.; Zhang, H.; Zhai, Q.; Chen, W. Novel strains of Bacteroides fragilis and Bacteroides ovatus alleviate the LPS-induced inflammation in mice. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2019, 103, 2353. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Heidarian, F.; Alebouyeh, M.; Shahrokh, S.; Balaii, H.; Zali, M.R. Altered fecal bacterial composition correlates with disease activity in inflammatory bowel disease and the extent of IL8 induction. Curr. Res. Transl. Med. 2019, 67, 41. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Zhu, W.; Winter, M.G.; Byndloss, M.X.; Spiga, L.; Duerkop, B.A.; Hughes, E.R.; Buttner, L.; de Lima Romao, E.; Behrendt, C.L.; Lopez, C.A.; et al. Precision editing of the gut microbiota ameliorates colitis. Nature 2018, 553, 208. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Ihekweazu, F.D.; Fofanova, T.Y.; Queliza, K.; Nagy-Szakal, D.; Stewart, C.J.; Engevik, M.A.; Hulten, K.G.; Tatevian, N.; Graham, D.Y.; Versalovic, J.; et al. Bacteroides ovatus ATCC 8483 monotherapy is superior to traditional fecal transplant and multi-strain bacteriotherapy in a murine colitis model. Gut Microbes 2019, 10, 504. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Saffouri, G.B.; Shields-Cutler, R.R.; Chen, J.; Yang, Y.; Lekatz, H.R.; Hale, V.L.; Cho, J.M.; Battaglioli, E.J.; Bhattarai, Y.; Thompson, K.J.; et al. Small intestinal microbial dysbiosis underlies symptoms associated with functional gastrointestinal disorders. Nat. Commun. 2019, 10, 2012. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Oliveros, E.; Somers, V.K.; Sochor, O.; Goel, K.; Lopez-Jimenez, F. The Concept of Normal Weight Obesity. Prog. Cardiovasc. Dis. 2014, 56, 426. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]