Обзор роли микробиоты кишечника в возрастной макулярной дегенерации

Возрастная макулярная дегенерация и кишечный микробиом

Обзор роли микробиоты кишечника в возрастной макулярной дегенерации

Резюме

Примеч. ред.: Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) - хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся поражением центральной зоны сетчатки глаза (области желтого пятна - макулы).

Слепота из-за возрастной макулярной дегенерации (далее англ. AMD - age-related macular degeneration) становится все более серьезной проблемой, однако патогенез AMD не полностью изучен, а методы лечения ограничены. Кишечная микробиота очень влияет на глазные и экстраокулярные заболевания с воспалительными компонентами, такими как AMD. В данной статье рассматриваются данные, подтверждающие роль кишечной микробиоты в патогенезе AMD. Несколько групп обнаружили дисбактериоз кишечника на поздней стадии AMD. Появляется все больше доказательств того, что факторы окружающей среды, связанные с прогрессированием AMD, потенциально действуют через кишечную микробиоту. Диета с высоким содержанием жиров у мышей с дефицитом аполипопротеина Е (мыши Apoe^−/−) усугубляла влажные и сухие признаки AMD, предположительно из-за изменений в микробиоме кишечника, хотя другие независимые механизмы, связанные с метаболизмом липидов, также, вероятно, играют роль. Добавление AREDS обратило вспять некоторые неблагоприятные изменения кишечных микробов у пациентов с AMD. Частью механизма воздействия кишечных микробов на прогрессирование заболевания сетчатки является активация микроглии, индуцированная микробиотой. Микробиота находится на пересечении генетики и AMD. Более высокий генетический риск был связан с более низким бактериальным разнообразием кишечника при AMD. Индуцированная микробиотой продукция метаболитов и экспрессия генов происходят в путях, важных в патогенезе AMD. Эти исследования предполагают важную связь между кишечной микробиотой и патогенезом AMD, что обеспечивает новую потенциальную терапевтическую цель. Таким образом, необходимость проведения крупных лонгитюдных исследований на пациентах и моделях животных без микробов или гнотобиотических животных никогда не была более насущной.

1. Введение

Возрастная макулярная дегенерация (AMD) является ведущей причиной необратимой слепоты в развитых странах, от которой страдают 11 миллионов человек в США и 170 миллионов человек во всем мире [1,2]. Ожидается, что из-за возрастающего старения населения количество людей, страдающих AMD, к 2050 году удвоится [2]. Несмотря на растущее бремя болезней, наше понимание патогенеза AMD остается неполным, а варианты лечения, особенно неоваскулярных заболеваний, остаются ограниченными. Продвинутая AMD характеризуется потерей центрального зрения из-за [1] постепенной атрофии сетчатки и пигментного эпителия сетчатки (RPE), известной как географическая атрофия (GA), либо [2] развития хориоидальных неоваскулярных мембран (CNVM), что является определяющим признаком экссудативной или неоваскулярной AMD (nvAMD). Существует ограниченное количество терапевтических средств, эффективных для предотвращения прогрессирования AMD из-за ограниченного понимания ее патогенеза. Пересечение генетических факторов и факторов окружающей среды, вероятно, способствует патогенезу AMD. Эти факторы включают нарушения липидных, каротиноидных и воспалительных процессов, вызванные диетой, курением и некоторыми вариантами генов [3,4]. AMD также связана с системными сопутствующими заболеваниями, такими как ожирение, атеросклероз и сахарный диабет [3,5,6]. Было показано, что супруги испытуемых, у которых развивается AMD, с большей вероятностью сами заболеют этим заболеванием, что предполагает, что общие привычки образа жизни и, возможно, общая микробиота могут увеличить риск [7].

1.1. Воспалительные механизмы AMD

Воспалительные механизмы AMD были описаны в серии генетических, иммунологических и других механистических исследований. Эти воспалительные механизмы включают аберрации в каскаде комплемента, активацию инфламмасом, активацию воспалительных цитокинов и активацию микроглии. Система комплемента является частью врожденной иммунной системы, которая обычно способствует удалению микробов и поврежденных клеток из организма, но нарушение регуляции может привести к иммуноопосредованным заболеваниям. Генетические исследования показали, что варианты в генах каскада комплемента были высоко связаны с AMD [8], в то время как другие исследования показали, что несколько продуктов активации комплемента были обнаружены в друзах глаз AMD [8,9,10] и увеличены в сыворотках пациентов с AMD [10]. Инфламмасомы - это внутриклеточные белковые комплексы, которые реагируют на рецепторы распознавания образов, высвобождаемые во время микробной инфекции или в результате клеточного повреждения. Инфламмасома NLRP3, активируется в RPE у пациентов с AMD с GA и, вероятно, активируется компонентами, обнаруженными в друзе [11,12]. Было обнаружено, что воспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6, -17 и -18, повышены в глазах пациентов с AMD, но их роль в патогенезе неясна [11,13,14,15]. Микроглия - это специализированные клетки миелоидного происхождения, обычно обнаруживаемые во внутренней сетчатке. Активированные микроглия и макрофаги были обнаружены в субретинальном пространстве глаз с AMD [16,17,18], но, опять же, их роль в патогенезе плохо изучена.

1.2. Комменсальная микробиота в регуляции воспаления и липидного обмена

Комменсальная микробиота, или микроорганизмы, которые обычно обитают в организме человека, потенциально обеспечивают недостающее звено между генетическими факторами и факторами окружающей среды, которые способствуют патогенезу ВМД. Подавляющее большинство комменсальной микробиоты человека состоит из бактерий, расположенных в желудочно-кишечном тракте, которые, как теперь известно, участвуют в биологических процессах хозяина, таких как контроль иммунной системы, расщепление липидов, содержащихся в рационе, а также образование и метаболизм желчных кислот. Метаболиты и другие компоненты, продуцируемые или экспрессируемые на комменсальных бактериях, обладают широкими функциями, включая модификацию циркуляции лейкоцитов хозяина в адаптивном иммунном компартменте и активацию важнейших врожденных путей в кишечнике, таких как комплемент и NLRP3-воспаление [11]. Из-за этих интегрированных функций с хозяином дисбактериоз кишечника или изменения в балансе комменсалов, способствующих воспалению или заболеванию, были продемонстрированы при нескольких заболеваниях, включая диабет 1 типа, атеросклероз, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), ревматоидный артрит (РА), рассеянный склероз (РС) и, в последнее время, AMD [19,20,21,22,23,24].

Патогенез AMD может быть аналогичен патогенезу других воспалительных заболеваний, связанных с возрастом и образом жизни. Был предложен механизм связи атеросклероза с активностью бактерий в кишечнике человека. Фосфатидилхолин, полученный с помощью диеты, метаболизируется кишечными бактериями с образованием триметиламин-N-оксида (TMAO), и сывороточный уровень TMAO был связан с атеросклерозом и сердечно-сосудистым риском [25]. Существуют также доказательства связи между дисбактериозом кишечника и другими заболеваниями глаз. Увеит характеризуется внутриглазным воспалением, которое может быть связано с системным воспалительным заболеванием или, если рассматривать его изолированно, считается идиопатическим. Изменения микробиоты были выявлены у людей с неинфекционным увеитом [26], системными заболеваниями, связанными с увеитом (например, ВЗК, РА, РС, анкилозирующий спондилит) [21,22,23], а также на животных моделях с экспериментально индуцированным увеитом [27,28,29]. Сообщалось о доказательствах множественных патогенных механизмов, включая микробопосредованный дисбаланс в популяциях эффекторных и регуляторных Т-клеток [28,29], снижение бактериальной продукции противовоспалительных метаболитов, таких как короткоцепочечные жирные кислоты [28], неправильная сенсибилизация Т-клеток к собственным антигенам в ответ на перекрестную реактивность с микробными антигенами [30] и повышенная проницаемость кишечника, которая может вызвать чрезмерную активацию иммунитета, позволяя микробным антигенам проникать в системный кровоток [27]. Аналогичным образом, развитие глаукомы может быть опосредовано сенсибилизацией Т-клеток от комменсальных микробов, что подчеркивается снижением глаукоматозной нейродегенерации в отсутствие микробиоты [31]. Появились доказательства того, что может существовать связь между микробиомом кишечника и диабетической ретинопатией, а также ретинопатией недоношенных и ангиогенными нарушениями сетчатки, обусловленными VEGF, такими как неоваскулярная AMD. Прерывистое голодание предотвращало диабетическую ретинопатию путем реструктуризации кишечного микробиома у мышей db/db [32]. Skondra и коллеги описали повышенное обилие видов Enterobacteriaceae в раннем кишечном микробиоме недоношенных детей высокого риска, у которых позже развилась тяжелая ретинопатия недоношенных, нуждающихся в лечении, по сравнению с детьми высокого риска, у которых не развилась какая-либо ретинопатия недоношенных [33]. Хотя эти механизмы не были исследованы в AMD, они являются потенциальными аналогиями и открытиями в AMD.

Авторы предполагают, что состав и функция кишечных бактерий также могут модулировать иммунный ответ при AMD. Из-за этих функций и того, что мы в настоящее время понимаем о развитии AMD, кишечная микробиота является вероятным кандидатом на взаимодействие между экологическими и наследственными влияниями, связанными с AMD. В этом обзоре освещаются доклинические и клинические данные, подтверждающие потенциальное влияние изменений в микробиоте кишечника на развитие или прогрессирование AMD.

2. Кишечный дисбактериоз на поздних стадиях AMD

Исследования, показывающие, что дисбактериоз кишечника возникает при продвинутой стадии AMD, выявили специфические бактерии, которые в разной степени распространены у здоровых пожилых людей по сравнению с теми, у кого развита AMD. В исследовании 12 новых пациентов с экссудативной AMD по сравнению с 11 контрольными субъектами Zinkernagel и коллеги продемонстрировали различия в кишечной микробиоте [34]. В исследовании сообщалось об увеличении численности бактерий родов Anaerotruncus, Oscillibacter, Ruminococcus torques и Eubacterium ventrosium. В другом клиническом исследовании случай-контроль (85 субъектов с запущенной AMD против 49 здоровых контрольных субъектов) Lin и коллеги обнаружили дисбактериоз кишечника, приводящий к увеличению численности Prevotella, Holdemanella, Desulfovibrio и других бактерий, но снижению численности у Oscillospira, Blautia и Dorea у субъектов с AMD по сравнению с контрольными субъектами [20,35,36]. Некоторые из этих бактерий (такие как Prevotella при ревматоидном артрите и Desulfovibrio при ВЗК) были связаны с другими неинфекционными системными воспалительными состояниями [23,37].

3. Экологический риск и микробиота при AMD: AREDS, диета и курение

Факторы питания, пероральные добавки и другие факторы риска окружающей среды, такие как курение, могут способствовать развитию AMD из-за своего воздействия на микробиоту кишечника. В то время как анализ роли факторов питания, как известно, сложен, пероральная добавка, содержащая каротиноиды лютеин и зеаксантин, или бета-каротин (оригинальная рецептура), минералы и антиоксиданты, была обнаружена в исследованиях возрастных заболеваний глаз (AREDS и AREDS2) как средство для снижения риска прогрессирования AMD (до 35% пациентов) и остается единственной известной терапией для первичной профилактики прогрессирующих заболеваний [38]. Как добавка AREDS замедляет прогрессирование AMD, не совсем понятно. Бета-каротин является химическим предшественником производства витамина А in vivo, молекулы, которая играет центральную роль в зрительном цикле, происходящем в фоторецепторах и клетках RPE, тогда как лютеин и зеаксантин образуют макулярные пигменты, которые уменьшают фотоокислительное повреждение RPE. Эти каротиноиды не производятся большинством животных, включая человека, и поэтому должны потребляться с пищей; однако каротиноиды на самом деле производятся некоторыми бактериями, которые содержат каротиногенные гены. Каротиноиды также расщепляются бактериями, которые содержат ферменты расщепления каротиноидов [39,40]. Таким образом, вполне вероятно, что биодоступность каротиноидов изменяется составом кишечной микробиоты в зависимости от их способности производить или расщеплять эти биохимические вещества. Также известно, что бактерии изменяют концентрацию желчных кислот в кишечнике, что может влиять на биодоступность каротиноидов [41]. Lin и коллеги показали, что добавка AREDS оказывает значительное влияние на популяции кишечных бактерий, вызывая повышение альфа-разнообразия (показатель однородности и богатства бактериальных видов) [36]. Кроме того, пути биосинтеза бактериальных каротиноидов, определенные на основании данных секвенирования кишечных бактерий, действительно значительно влияли на прогрессирующую AMD либо из-за AREDS, что было обычным явлением у пациентов с AMD, либо из-за состояния заболевания [42].

Другие диетические факторы также могут влиять на патогенез и прогрессирование AMD через взаимодействие с кишечной микробиотой. Andriessen и его коллеги исследовали модель хориоидальной неоваскуляризации на мышах, в которой диета с высоким содержанием жиров приводила к увеличению веса, изменениям в составе микробиома, повышенной кишечной проницаемости и стимулированию роста CNV по сравнению с мышами, соблюдающими обычную диету. Увеличение веса сохранялось после приема пероральных антибиотиков, но рост CNV замедлялся, что позволяет предположить, что микробные изменения кишечника, а не просто ожирение, были ответственны за стимуляцию ангиогенеза [6]. Skondra и коллеги также обнаружили, что диета с высоким содержанием жиров вызывает дисбактериоз кишечника, характеризующийся увеличением типов Firmicutes и Verrucomicrobia и уменьшением количества Bacteroides, как и в исследовании Andriessen. В этом исследовании они описывают, что дисбактериоз, вызванный диетой с высоким содержанием жиров, одновременно влияет на пуриновый путь в кишечной микробиоте и в сетчатке у одних и тех же животных с помощью мультиомических исследований [43]. Интересно, что изменения пуриновых сигнальных путей микробиома также были связаны с дефицитом C3 (компонент комплемента 3) у мышей и неоваскулярной AMD, что подчеркивает возможную связь между кишечным микробиомом и системой комплемента при неоваскулярной AMD [44]. Мыши с дефицитом С3 также имели нарушенное соотношение Firmicutes и Bacteroides [44], аналогичное животным, получавшим диету с высоким содержанием жиров как в исследованиях Andriessen [6], так и в исследованиях Skondra [43]. Кроме того, Zhang и его коллеги продемонстрировали, что диета с высоким содержанием жиров у (PGC-1α)+/- мышей, т.е. мышей, которые экспрессируют более низкие уровни PGC-1α, вызывает развитие RPE и морфологические изменения сетчатки и изменения, похожие на AMD-подобный фенотип, представляющие потенциально независимые от микробиоты эффекты, хотя последнее исследование не проверяло влияние микробиоты [45].

Rowan и его коллеги продемонстрировали, что у мышей, получавших диету с высоким содержанием сахара, развилась измененная кишечная микробиота с AMD-подобными характеристиками, такими как потеря фоторецепторов, атрофия пигментного эпителия сетчатки и отложения sub-RPE, а также накопление липофусцина. С другой стороны, диета с низким содержанием сахара не повлияла таким образом на сетчатку или кишечную микробиоту [46]. Эта же группа дополнительно обнаружила, что определенные кишечные микробные продукты, такие как серотонин (нейромедиатор), защищают от AMD-подобного фенотипа [46].

Интересно, что омега-3 жирные кислоты в дозах, использованных в исследовании AREDS2, не предотвращали прогрессирование прогрессирующей AMD при пероральном приеме добавок. Однако в эпидемиологических исследованиях было показано, что они полезны при AMD, особенно при употреблении в пищу с рыбой, богатой омега-3 жирными кислотами [4,38]. Одним из потенциальных механизмов защиты омега-3 жирных кислот при AMD является их действие на микробиоту. Было продемонстрировано, что после перорального приема добавок омега-3 жирных кислот может увеличиваться количество полезных кишечных бактерий, таких как производящие бутират Lachnospiraceae [47]. Бутират - одна из короткоцепочечных жирных кислот толстой кишки, которая, как считается, играет важную роль в регулировании иммунной системы, а также в поддержании целостности кишечного эпителиального барьера, тем самым уменьшая воспаление в кишечнике и других частях тела, включая воспаление глаз [28,48].

Наконец, на состав микробиоты может сильно влиять воздействие окислителей от курения и других источников окружающей среды. Такое воздействие может привести к провоспалительному репертуару комменсальных бактерий [49], дисбактериозу, который, возможно, можно обратить вспять с помощью антиоксидантов, принимаемых с пищей или пероральными добавками.

4. Гены и экспрессия генов при AMD: связь с микробиотой

Наиболее надежное полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) AMD, завершенное к настоящему времени, выявило 52 генетических варианта (34 локуса), значимо связанных с AMD [8]. Варианты генов в генах фактора комплемента H (CFH) и CFI, оба ингибитора активации комплемента, были сильно связаны с AMD. Вариант гена в гене ARMS2, который также может участвовать в каскаде комплемента, но не совсем понятен, также сильно связан с AMD. LIPC, APOE (гены липидного пути), металлопротеиназа (TIMP3) и другие варианты генов воспалительного пути были связаны с AMD. Считается, что как CFH, так и белки ARMS2 играют важную роль в альтернативном пути каскада комплемента, и их дефицит может быть ответственен за снижение клиренса клеточного мусора и его накопление под RPE и вдоль мембраны Бруха в виде отложений друзов [50]. Эти 52 генетических варианта объясняют только приблизительно 50% геномной наследственности AMD. Таким образом, существуют либо неизвестные в настоящее время генетические варианты, либо экологические причины, которые вызывают дисфункциональную активность комплемента и нарушение липидного / воспалительного пути. Исследования показали, что многие пациенты с AMD демонстрируют повышенную активность комплемента в сыворотке крови даже при отсутствии известных вариантов гена пути комплемента [10,51]. Кроме того, независимо от метаболизма липидов или вариантов генов пути комплемента, отличительной чертой AMD является присутствие комплемента, окисленных липидов и других нагруженных воспалительными факторами отложений под сетчаткой, называемых друзами [10,51].

Дисбактериоз кишечника или другой части человеческого тела, приводящий к неадекватной хронической чрезмерной активации каскада комплемента, может быть одним из возможных факторов окружающей среды, способствующих патогенезу AMD. Лин и ее коллеги обнаружили, что показатели генетического риска (рассчитанные по 21 аллелю риска, связанному с AMD) обратно коррелируют с альфа-разнообразием кишечных бактерий у пациентов с AMD на поздней стадии, и существует особенно сильная корреляция между аллелями риска ARMS2 и CFH и сниженным альфа-разнообразием. Кроме того, мы обнаружили, что аллель риска ARMS2 был связан со значительно более высоким уровнем IgA-связанных бактерий в кишечнике, что свидетельствует об иммунологической значимости этих бактериальных изменений в кишечнике [36]. В недавнем исследовании Zysset-Burri было обнаружено, что бактерии Negativicutes являются потенциальным биомаркером nvAMD (неоваскулярной AMD), а также положительно коррелируют с аллелем риска CFH, ассоциированного с AMD [44].

Синергетический эффект генетической предрасположенности, диеты с высоким содержанием жиров и старения был выявлен в работе Skondra и ее коллег с использованием моделей животных AMD. Диета с высоким содержанием жиров ускоряла и усугубляла как влажную, так и сухую AMD у генетически предрасположенных мышей с дефицитом аполипопротеина Е более устойчиво по сравнению с мышами дикого типа [52]. Взаимодействия микробиома с хозяином очень сложны, и поэтому необходимы специализированные модели животных, чтобы ответить на фундаментальные вопросы о взаимосвязи между микробиомом кишечника и болезненными состояниями, чтобы очертить эти взаимодействия. Модели животных без микробов (GF) и гнотобиотических животных, в которых мыши GF с различным генетическим фоном колонизируются определенными микробными популяциями или штаммами, считаются моделями животных золотого стандарта для исследований микробиома. Разработка и использование этих моделей на животных привело к важным открытиям в отношении решающей роли микробиома кишечника в воспалительных заболеваниях кишечника и в системе кишечник-мозг [53,54]. Исследования связи между микробиомом кишечника и заболеваниями сетчатки были сосредоточены в основном на животных моделях, использующих антибиотики и диету для устранения и изменения микробиома кишечника соответственно. Модели диеты/антибиотика на животных важны и информативны для исследований микробиома, они намного экономичнее, проще в использовании и намного доступнее, чем модели GF, которые считаются золотым стандартом. Тем не менее, модели антибиотиков имеют ряд недостатков, включая, но не ограничиваясь ими, нецелевые эффекты лекарств, изменение физиологических параметров хозяина и возможный отбор резистентных штаммов [55]. Наша группа описала первую модель мыши GF лазерно-индуцированной хориоидальной неоваскуляризации (CNV), широко используемую модель неоваскулярной AMD [56]. Дальнейшие исследования с использованием вышеописанной модели GF-CNV и расширение до большего количества моделей GF и гнотобиотических сухих и неоваскулярных мышей AMD будут неоценимы для определения точных взаимодействий микробиома с хозяином при AMD.

Используя высокопроизводительное секвенирование РНК у мышей GF, Скондра и его коллеги также выявили ключевые аспекты регуляции генов сетчатки, важные в патогенезе AMD, которые модулируются кишечной микробиотой. Их исследование показало, что основные модифицированные пути включают передачу сигналов рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), митохондриальный биогенез, окислительный стресс, аутофагию, долголетие и передачу сигналов AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) [57]. В том же исследовании было обнаружено, что одним из главных дифференциально экспрессируемых генов оси кишечник – сетчатка является гамма-коактиватор рецептора 1-альфа, активируемый пролифератором пероксисом (PGC-1α), который является главным регулятором митохондриального биогенеза, окислительного стресса и лизосомального обмена липидов [58,59,60]. При использовании RPE из глаз доноров AMD, нарушение регуляции AMPK / PGC-1α и митохондриального биогенеза, как было показано, играет ключевую роль в патогенезе AMD [61]. Сходство между известными нерегулируемыми генами, биологическими путями в патогенезе AMD и теми, которые, как обнаружено, важны в оси кишечник-сетчатка, подразумевает тесную связь между ними.

5. Воспаление и микроглия при AMD: роль микробиома кишечника

Нарушение регуляции иммунной активации посредством рекрутирования микроглии и макрофагов в субретинальную и хориоидальную области, активация тучных клеток и иммунная активация RPE, вероятно, играют роль в патогенезе или прогрессировании AMD [62]; однако происхождение этого воспаления остается неясным. Новые данные очерчивают механизмы активации микроглии, вызванной кишечной микробиотой, но механизм, с помощью которого микробиом модулирует функции микроглии сетчатки, не совсем понятен [63,64]. Мононуклеарные фагоциты (микроглия и макрофаги) локализуются в месте неоваскуляризации в индуцированной лазером CNV [65]. Andriessen и коллеги продемонстрировали, что у мышей с дисбиозом кишечника, вторичным по отношению к диете с высоким содержанием жиров, наблюдается двукратное увеличение локализации как микроглии, так и макрофагов в поражениях CNV по сравнению с мышами, получавшими обычную диету, и что это увеличение было смягчено уничтожением микробиоты кишечника с помощью неомицина [6]. Эти наблюдения подтверждают вклад микробиоты кишечника в патогенез неоваскулярной AMD, способствуя воспалению низкой степени. Что еще более важно, эти результаты предполагают, что эти вредные эффекты могут быть изменены путем терапевтического воздействия на микробиоту. Фактически, добавление пробиотического штамма L.paracasei KW3110, бактерии, продуцирующей молочную кислоту, которая может активировать макрофаги, но парадоксальным образом подавляет воспаление, приводит к изменению соотношения Firmicutes / Bacteroidetes [66]. Несколько исследований показали, что при AMD существует ненормальное соотношение Firmicutes / Bacteroidetes [6,44]. Кормление старых мышей, термоубитыми L.paracasei, привело к изменению вредного соотношения Firmicutes / Bacteroidetes и уменьшило как возрастное воспаление, так и потерю ганглиозных клеток в сетчатке [66].

6. Выводы

Несколько групп обнаружили, что у пациентов с AMD возникает дисбактериоз кишечника, и что определенные изменения в питании могут вызывать AMD-подобные фенотипы из-за изменений в микробиоте. Централизованные хранилища, анализирующие секвенирование бактерий и метаданные пациентов, а также многоцентровые усилия (аналогичные усилиям GWAS), необходимы для установления более четкой структуры различных профилей микробов, которые могут быть использованы в качестве биомаркеров развития и тяжести заболевания. Дополнительная работа, доказывающая, что AREDS и изменения в питании могут быть полезны для предотвращения прогрессирования AMD за счет их воздействия на микробиоту кишечника, потребует экспериментов как на животных моделях, так и сбора продольных данных у пациентов. Будущие исследования с использованием специализированных моделей GF и гнотобиотических животных будут важны для определения взаимодействия микробиома кишечника с другими сложными факторами хозяина в патогенезе и прогрессировании AMD. Связь между микробными изменениями и генетическими аллелями риска генов пути комплемента, связанными с AMD, дает ключ к разгадке того, что может способствовать развитию у пациентов с AMD негенетического аллеля риска аномально повышенной системной активации комплемента. Как указано Handa et al. [62], связи между генетическими, негенетическими факторами и факторами окружающей среды / образа жизни были изучены редукционистским способом, который может быть недостаточным для обнаружения эффекта между несвязанными, но, возможно, синергетическими факторами. Хотя относительное влияние микробиома кишечника, генетики и диеты на AMD в настоящее время изучается с точки зрения изменений в иммунной системе хозяина, необходим подход системной биологии, объединяющий геномные, протеомные, метаболомные, медицинские, фармакологические и клинические данные, чтобы достичь более глубокого понимания этих сложных взаимодействий. Теперь мы знаем, что на множество воспалительных механизмов, которые, как известно, влияют на патогенез AMD, могут влиять изменения в кишечной микробиоте (см. Рисунок 1). Таким образом, кишечная микробиота и продукты ее метаболизма, вероятно, имеют большое влияние как на патогенез, так и на прогрессирование AMD, и они могут стать потенциальным прямым местом для нового терапевтического таргетирования.

Рисунок 1. Потенциальные механизмы дисбактериоза кишечника способствуют возрастной макулярной дегенерации через активацию комплемента, микроглии и макрофагов, воспалительных цитокинов и инфламмасом.

Литература

1. Pennington, K.L.; DeAngelis, M.M. Epidemiology of age-related macular degeneration (AMD): Associations with cardiovascular disease phenotypes and lipid factors. Eye Vis. 2016, 3, 1–20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Rein, D.B.; Wittenborn, J.S.; Zhang, X.; Honeycutt, A.A.; Lesesne, S.B.; Saaddine, J. Vision Health Cost-Effectiveness Study Group. Forecasting age-related macular degeneration through the year 2050: The potential impact of new treatments. Arch. Ophthalmol. 2009, 127, 533–540. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Chakravarthy, U.; Wong, T.Y.; Fletcher, A.; Piault, E.; Evans, C.; Zlateva, G.; Buggage, R.; Pleil, A.; Mitchell, P. Clinical risk factors for age-related macular degeneration: A systematic review and meta-analysis. BMC Ophthalmol. 2010, 10, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Chapman, N.A.; Jacobs, R.J.; Braakhuis, A.J. Role of diet and food intake in age-related macular degeneration: A systematic review. Clin. Exp. Ophthalmol. 2019, 47, 106–127. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Adams, M.K.M.; Simpson, J.A.; Aung, K.Z.; Makeyeva, G.A.; Giles, G.G.; English, D.R.; Hopper, J.; Guymer, R.H.; Baird, P.N.; Robman, L.D. Abdominal Obesity and Age-related Macular Degeneration. Am. J. Epidemiol. 2011, 173, 1246–1255. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Andriessen, E.M.; Wilson, A.M.; Mawambo, G.; Dejda, A.; Miloudi, K.; Sennlaub, F.; Sapieha, P. Gut microbiota influences pathological angiogenesis in obesity-driven choroidal neovascularization. EMBO Mol. Med. 2016, 8, 1366–1379. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Gottfredsdottir, M.S.; Sverrisson, T.; Musch, D.C.; Stefánsson, E. Age related macular degeneration in monozygotic twins and their spouses in Iceland. Acta Ophthalmol. Scand. 1999, 77, 422–425. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Fritsche, L.G.; Igl, W.; Bailey, J.N.C.; Grassmann, F.; Sengupta, S.; Bragg-Gresham, J.L.; Burdon, K.P.; Hebbring, S.J.; Wen, C.; Gorski, M.; et al. A large genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants. Nat. Genet. 2016, 48, 134–143. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Crabb, J.W.; Miyagi, M.; Gu, X.; Shadrach, K.; West, K.A.; Sakaguchi, H.; Kamei, M.; Hasan, A.; Yan, L.; Rayborn, M.E.; et al. Drusen proteome analysis: An approach to the etiology of age-related macular degeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 14682–14687. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Scholl, H.P.N.; Issa, P.C.; Walier, M.; Janzer, S.; Pollok-Kopp, B.; Börncke, F.; Fritsche, L.G.; Chong, N.V.; Fimmers, R.; Wienker, T.; et al. Systemic complement activation in age-related macular degeneration. PLoS ONE 2008, 3, e2593. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Doyle, S.L.; Campbell, M.; Ozaki, E.; Salomon, R.G.; Mori, A.; Kenna, P.F.; Farrar, G.J.; Kiang, A.-S.; Humphries, M.M.; Lavelle, E.C.; et al. NLRP3 has a protective role in age-related macular degeneration through the induction of IL-18 by drusen components. Nat. Med. 2012, 18, 791–798. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Tarallo, V.; Hirano, Y.; Gelfand, B.D.; Dridi, S.; Kerur, N.; Kim, Y.; Gil Cho, W.; Kaneko, H.; Fowler, B.J.; Bogdanovich, S.; et al. DICER1 Loss and Alu RNA Induce Age-Related Macular Degeneration via the NLRP3 Inflammasome and MyD88. Cell 2012, 149, 847–859. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Ardeljan, D.; Wang, Y.; Park, S.; Shen, D.; Chu, X.K.; Yu, C.-R.; Abu-Asab, M.; Tuo, J.; Eberhart, C.G.; Olsen, T.W.; et al. Interleukin-17 Retinotoxicity Is Prevented by Gene Transfer of a Soluble Interleukin-17 Receptor Acting as a Cytokine Blocker: Implications for Age-Related Macular Degeneration. PLoS ONE 2014, 9, e95900. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Doyle, S.L.; Ozaki, E.; Brennan, K.; Humphries, M.M.; Mulfaul, K.; Keaney, J.; Kenna, P.F.; Maminishkis, A.; Kiang, A.-S.; Saunders, S.P.; et al. IL-18 Attenuates Experimental Choroidal Neovascularization as a Potential Therapy for Wet Age-Related Macular Degeneration. Sci. Transl. Med. 2014, 6, 230ra44. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Seddon, J.M.; George, S.; Rosner, B.; Rifai, N. Progression of age-related macular degeneration: Prospective assessment of C-reactive protein, interleukin 6, and other cardiovascular biomarkers. Arch. Ophthalmol. 2005, 123, 774–782. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Cao, X.; Shen, D.; Patel, M.M.; Tuo, J.; Johnson, T.M.; Olsen, T.W.; Chan, C.-C. Macrophage polarization in the maculae of age-related macular degeneration: A pilot study. Pathol. Int. 2011, 61, 528–535. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Combadière, C.; Feumi, C.; Raoul, W.; Keller, N.; Rodéro, M.; Pézard, A.; Lavalette, S.; Houssier, M.; Jonet, L.; Picard, E.; et al. CX3CR1-dependent subretinal microglia cell accumulation is associated with cardinal features of age-related macular degeneration. J. Clin. Investig. 2007, 117, 2920–2928. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Gupta, N.; Brown, K.E.; Milam, A.H. Activated microglia in human retinitis pigmentosa, late-onset retinal degeneration, and age-related macular degeneration. Exp. Eye Res. 2003, 76, 463–471. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Costello, M.-E.; Ciccia, F.; Willner, D.; Warrington, N.M.; Robinson, P.C.; Gardiner, B.; Marshall, M.; Kenna, T.J.; Triolo, G.; Brown, M.A. Brief Report: Intestinal Dysbiosis in Ankylosing Spondylitis. Arthritis Rheumatol. 2015, 67, 686–691. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Lin, P. Importance of the intestinal microbiota in ocular inflammatory diseases: A review. Clin. Exp. Ophthalmol. 2019, 47, 418–422. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Manasson, J.; Shen, N.; Ferrer, H.R.G.; Ubeda, C.; Iraheta, I.; Heguy, A.; Von Feldt, J.M.; Espinoza, L.R.; Kutzbach, A.G.; Segal, L.N.; et al. Gut Microbiota Perturbations in Reactive Arthritis and Postinfectious Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol. 2018, 70, 242–254. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Miyake, S.; Kim, S.; Suda, W.; Oshima, K.; Nakamura, M.; Matsuoka, T.; Chihara, N.; Tomita, A.; Sato, W.; Kim, S.-W.; et al. Dysbiosis in the Gut Microbiota of Patients with Multiple Sclerosis, with a Striking Depletion of Species Belonging to Clostridia XIVa and IV Clusters. PLoS ONE 2015, 10, e0137429. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Scher, J.U.; Sczesnak, A.; Longman, R.S.; Segata, N.; Ubeda, C.; Bielski, C.; Rostron, T.; Cerundolo, V.; Pamer, E.G.; Abramson, S.B.; et al. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. eLife 2013, 2, e01202. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Vaarala, O. Gut Microbiota and Type 1 Diabetes. Rev. Diabet. Stud. 2012, 9, 251–259. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B.J.; Koeth, R.; Levison, B.S.; Dugar, B.; Feldstein, A.E.; Britt, E.B.; Fu, X.; Chung, Y.-M.; et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nat. Cell Biol. 2011, 472, 57–63. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Huang, X.; Ye, Z.; Cao, Q.; Su, G.; Wang, Q.; Deng, J.; Zhou, C.; Kijlstra, A.; Yang, P. Gut Microbiota Composition and Fecal Metabolic Phenotype in Patients with Acute Anterior Uveitis. Investig. Opthalmol. Vis. Sci. 2018, 59, 1523–1531. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Janowitz, C.; Nakamura, Y.K.; Metea, C.; Gligor, A.; Yu, W.; Karstens, L.; Rosenbaum, J.T.; Asquith, M.; Lin, P. Disruption of Intestinal Homeostasis and Intestinal Microbiota During Experimental Autoimmune Uveitis. Investig. Opthalmol. Vis. Sci. 2019, 60, 420–429. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Nakamura, Y.K.; Janowitz, C.; Metea, C.; Asquith, M.; Karstens, L.; Rosenbaum, J.T.; Lin, P. Short chain fatty acids ameliorate immune-mediated uveitis partially by altering migration of lymphocytes from the intestine. Sci. Rep. 2017, 7, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Nakamura, Y.K.; Metea, C.; Karstens, L.; Asquith, M.; Gruner, H.; Moscibrocki, C.; Lee, I.; Brislawn, C.J.; Jansson, J.K.; Rosenbaum, J.T.; et al. Gut Microbial Alterations Associated With Protection From Autoimmune Uveitis. Investig. Opthalmol. Vis. Sci. 2016, 57, 3747–3758. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Horai, R.; Zárate-Bladés, C.R.; Dillenburg-Pilla, P.; Chen, J.; Kielczewski, J.L.; Silver, P.B.; Jittayasothorn, Y.; Chan, C.-C.; Yamane, H.; Honda, K.; et al. Microbiota-Dependent Activation of an Autoreactive T Cell Receptor Provokes Autoimmunity in an Immunologically Privileged Site. Immunity 2015, 43, 343–353. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Chen, H.; Cho, K.S.; Vu, T.K.; Shen, C.H.; Kaur, M.; Chen, G.; Mathew, R.; McHam, M.L.; Fazelat, A.; Lashkari, K.; et al. Commensal microflora-induced T cell responses mediate progressive neurodegeneration in glaucoma. Nat. Commun. 2018, 9, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Beli, E.; Yan, Y.; Moldovan, L.; Vieira, C.P.; Gao, R.; Duan, Y.; Prasad, R.; Bhatwadekar, A.; White, F.A.; Townsend, S.D.; et al. Restructuring of the Gut Microbiome by Intermittent Fasting Prevents Retinopathy and Prolongs Survival indb/dbMice. Diabetes 2018, 67, 1867–1879. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Skondra, D.; Rodriguez, S.H.; Sharma, A.; Gilbert, J.; Andrews, B.; Claud, E.C. The early gut microbiome could protect against severe retinopathy of prematurity. J. Am. Assoc. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus 2020, 24, 236–238. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Zinkernagel, M.S.; Zysset-Burri, D.C.; Keller, I.; Berger, L.E.; Leichtle, A.B.; Largiadèr, C.R.; Fiedler, G.M.; Wolf, S. Association of the Intestinal Microbiome with the Development of Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Sci. Rep. 2017, 7, 40826. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Lin, P. The role of the intestinal microbiome in ocular inflammatory disease. Curr. Opin. Ophthalmol. 2018, 29, 261–266. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Lin, P.; McClintic, S.M. AREDS supplementation and genetic risk score are crucial determinants of microbial alterations in advanced age-related macular degeneration, in preparation.
37. Berry, D.; Reinisch, W. Intestinal microbiota: A source of novel biomarkers in inflammatory bowel diseases? Best Pr. Res. Clin. Gastroenterol. 2013, 27, 47–58. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Chew, E.Y.; Clemons, T.E.; Agrón, E.; Launer, L.J.; Grodstein, F.; Bernstein, P.S. Effect of omega-3 fatty acids, lutein/zeaxanthin, or other nutrient supplementation on cognitive function: The AREDS2 randomized clinical trial. JAMA 2015, 314, 791–801. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Ahrazem, O.; Gómez-Gómez, L.; Rodrigo, M.J.; Avalos, J.; Limón, M.C. Carotenoid Cleavage Oxygenases from Microbes and Photosynthetic Organisms: Features and Functions. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 1781. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Liang, M.-H.; Zhu, J.; Jiang, J.-G. Carotenoids biosynthesis and cleavage related genes from bacteria to plants. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017, 58, 2314–2333. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Bohn, T.; Desmarchelier, C.; Dragsted, L.O.; Nielsen, C.S.; Stahl, W.; Rühl, R.; Keijer, J.; Borel, P. Host-related factors explaining interindividual variability of carotenoid bioavailability and tissue concentrations in humans. Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61, 1600685. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Kiang, L.; McClintic, S.; Saleh, M.; Metea, C.; Mitio, K.; Asquith, M.; Martin, T.M.; Klein, M.L.; Karstens, L.; Lin, P. The gut microbiome in advanced age-related macular degeneration. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2017, 58, 5739. [Google Scholar]
43. Skondra, D.; Nadeem, U. Using integrated multiomics approach to describe the role of high-fat diet induced gut-dysbiosis in age-related macular degeneration, in preparation.
44. Zysset-Burri, D.C.; Keller, I.; Berger, L.E.; Largiadèr, C.R.; Wittwer, M.; Wolf, S.; Zinkernagel, M.S. Associations of the intestinal microbiome with the complement system in neovascular age-related macular degeneration. NPJ Genom. Med. 2020, 5, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Zhang, M.; Chu, Y.; Mowery, J.; Konkel, B.; Galli, S.; Theos, A.C.; Golestaneh, N. Pgc-1α repression and high-fat diet induce age-related macular degeneration-like phenotypes in mice. Dis. Model. Mech. 2018, 11, dmm032698. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Rowan, S.; Jiang, S.; Korem, T.; Szymanski, J.; Chang, M.-L.; Szelog, J.; Cassalman, C.; Dasuri, K.; McGuire, C.; Nagai, R.; et al. Involvement of a gut–retina axis in protection against dietary glycemia-induced age-related macular degeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, E4472–E4481. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Costantini, L.; Molinari, R.; Farinon, B.; Merendino, N. Impact of Omega-3 Fatty Acids on the Gut Microbiota. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2645. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Smith, P.M.; Howitt, M.R.; Panikov, N.; Michaud, M.; Gallini, C.A.; Bohlooly-Y, M.; Glickman, J.N.; Garrett, W.S. The Microbial Metabolites, Short-Chain Fatty Acids, Regulate Colonic Treg Cell Homeostasis. Science 2013, 341, 569–573. [Google Scholar]
49. Savin, Z.; Kivity, S.; Yonath, H.; Yehuda, S. Smoking and the intestinal microbiome. Arch. Microbiol. 2018, 200, 677–684. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Micklisch, S.; Lin, Y.; Jacob, S.; Karlstetter, M.; Dannhausen, K.; Dasari, P.; Von Der Heide, M.; Dahse, H.-M.; Schmölz, L.; Grassmann, F.; et al. Age-related macular degeneration associated polymorphism rs10490924 in ARMS2 results in deficiency of a complement activator. J. Neuroinflamma. 2017, 14, 1–15. [Google Scholar]
51. Hecker, L.A.; Edwards, A.O.; Ryu, E.; Tosakulwong, N.; Baratz, K.H.; Brown, W.L.; Issa, P.C.; Scholl, H.P.; Pollok-Kopp, B.; Schmid-Kubista, K.E.; et al. Genetic control of the alternative pathway of complement in humans and age-related macular degeneration. Hum. Mol. Genet. 2009, 19, 209–215. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Skondra, D.; She, H.; Zambarakji, H.J.; Connolly, E.; Michaud, N.; Chan, P.; Kim, I.K.; Gragoudas, E.S.; Miller, J.W.; Hafezi-Moghadam, A. Effects of ApoE Deficiency, Aging and High Fat Diet on Laser-Induced Choroidal Neovascularization and Bruch’s Membrane-RPE Interface Morphology. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007, 48, 1768. [Google Scholar]
53. Miyoshi, J.; Chang, E.B. The gut microbiota and inflammatory bowel diseases. Transl. Res. 2017, 179, 38–48. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Sudo, N.; Chida, Y.; Aiba, Y.; Sonoda, J.; Oyama, N.; Yu, X.-N.; Kubo, C.; Koga, Y. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J. Physiol. 2004, 558, 263–275. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Ericsson, A.C.; Franklin, C.L. Manipulating the Gut Microbiota: Methods and Challenges. ILAR J. 2015, 56, 205–217. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Dimitra Skondra, M.D.; Movahedan, A.; Spedale, M.; Deng, N.; Leone, V.; Chang, E.; Theriault, B. Gnotobiotic Animal Model of Laser-Induced Choroidal Neovascularization in Germ-Free Mice. Investig. Ophthalmol Vis. Sci. 2019, 60, 3273. [Google Scholar]
57. Nadeem, U.; Xie, B.; Movahedan, A.; D’Souza, M.; Barba, H.; Deng, N.; Leone, V.A.; Chang, E.; Sulakhe, D.; Skondra, D. High Throughput RNA Sequencing of Mice Retina Reveals Metabolic Pathways Involved in the Gut-Retina Axis. bioRxiv 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Handschin, C.; Spiegelman, B.M. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 coactivators, energy homeostasis, and metabolism. Endocr. Rev. 2006, 27, 728–735. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Lin, J.; Handschin, C.; Spiegelman, B.M. Metabolic control through the PGC-1 family of transcription coactivators. Cell Metab. 2005, 1, 361–370. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Vainshtein, A.; Tryon, L.D.; Pauly, M.; Hood, D.A. Role of PGC-1α during acute exercise-induced autophagy and mitophagy in skeletal muscle. Am. J. Physiol. Physiol. 2015, 308, C710–C719. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Zhang, M.; Jiang, N.; Chu, Y.; Postnikova, O.; Varghese, R.; Horvath, A.; Cheema, A.K.; Golestaneh, N. Dysregulated metabolic pathways in age-related macular degeneration. Sci. Rep. 2020, 10, 1–14. [Google Scholar]
62. Handa, J.T.; Rickman, C.B.; Dick, A.D.; Gorin, M.B.; Miller, J.W.; Toth, C.A.; Ueffing, M.; Zarbin, M.; Farrer, L.A. A systems biology approach towards understanding and treating non-neovascular age-related macular degeneration. Nat. Commun. 2019, 10, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Erny, D.; De Angelis, A.L.H.; Jaitin, D.; Wieghofer, P.; Staszewski, O.; David, E.; Keren-Shaul, H.; Mahlakoiv, T.; Jakobshagen, K.; Buch, T.; et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat. Neurosci. 2015, 18, 965–977. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Mosher, K.I.; Wyss-Coray, T. Go with your gut: Microbiota meet microglia. Nat. Neurosci. 2015, 18, 930–931. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Lückoff, A.; Scholz, R.; Sennlaub, F.; Xu, H.; Langmann, T. Comprehensive analysis of mouse retinal mononuclear phagocytes. Nat. Protoc. 2017, 12, 1136–1150. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Morita, Y.; Jounai, K.; Sakamoto, A.; Tomita, Y.; Sugihara, Y.; Suzuki, H.; Ohshio, K.; Otake, M.; Fujiwara, D.; Kanauchi, O.; et al. Long-term intake of Lactobacillus paracasei KW3110 prevents age-related chronic inflammation and retinal cell loss in physiologically aged mice. Aging 2018, 10, 2723–2740. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]