Микробиом как терапия при поучите и язвенном колите

Микробиом как терапия при поучите и язвенном колите

Резюме

Микробиом кишечника вовлечен в ряд заболеваний, и быстро растет понимание важности этой экосистемы в воспалительных заболеваниях кишечника. Нам предстоит идентифицировать еще не одного микроба, который вызывает язвенный колит (ЯК) или поучит, однако при активном ЯК все чаще признается уменьшение разнообразия микробиома. Манипулирование микробиомом кишечника с помощью диетических вмешательств, пребиотических и пробиотических соединений и трансплантации фекальной микробиоты может расширить терапевтический ландшафт в ЯК. Конкретные диеты, такие как средиземноморская диета или диета, богатая омега-3 жирными кислотами, могут уменьшить воспаление кишечника или потенциально снизить риск возникновения ЯК. В этом обзоре обобщены наши знания о методах лечения кишечного микробиома при ЯК и поучите.

Дополнительно см.:

Молочная Propionibacterium freudenreichii снижает остроту колита

Примечание редактора:

Поучит - это воспаление подвздошной сумки (мешка). Это может произойти только у людей, которые перенесли операцию по удалению толстой и прямой кишки и образовали мешочек из конца тонкой кишки, который прикреплен к анальному отверстию. Эта операция называется восстановительной проктоколэктомией с анастомозом подвздошно-анального мешка (IPAA).

Иными словами, применительно к теме статьи, у некоторых пациентов с язвенным колитом ободочная и прямая кишка удаляются с образованием резервуара (сделанного из петли тонкой кишки) на месте прямой кишки - операция, известная как формирование илеоанального резервуарного анастомоза. Резервуарный илеит (поучит) - это воспаление хирургически сформированного резервуара. Симптомы активного резервуарного илеита (поучита) включают диарею, повышенную частоту стула, спазмы в животе, императивные позывы на дефекацию, тенезмы (чувство постоянной потребности в дефекации) и недержание. 

1. Введение

Микробиом кишечника человека представляет собой коллективные геномы широкого спектра микроорганизмов, также называемых микробиотой, которые включают бактерии, вирусы, археи и простейшие, которые вместе образуют чрезвычайно сложную экосистему, способную взаимодействовать с иммунной системой и определять индивидуальные особенности организма, в т.ч. предрасположенность к развитию болезненных состояний. Микробиота кишечника отвечает за ряд метаболических процессов хозяина, включая переваривание пищи, в частности, за счет расщепления сложных углеводов и белков, регуляцию иммунной функции, защиту от патогенов и производство микроэлементов [1].

Состав микробиома кишечника определяется рядом факторов хозяина и окружающей среды, включая способ родоразрешения, тип кормления при рождении, использование антибиотиков, воздействие патогенов, диету, курение, загрязняющие вещества, а также многие неизвестные факторы [2]. Определенные бактериальные типы, такие как Firmicutes и Bacteroides, составляют примерно 90% микробиоты кишечника человека, наряду с меньшими долями Proteobacteria, Actinobacteria и Verrucomicrobia [3,4]. Дисбиоз чаще всего определяют как нарушения в составе комменсальных сообществ по сравнению с теми, которые наблюдаются у здоровых людей. Например, повышенное соотношение Firmicutes / Bacteroidetes может быть связано с болезненными состояниями, такими как ожирение, диабет 2 типа и метаболический синдром [5]. Уменьшение разнообразия Firmicutes, особенно снижение уровня F. prausnitzii, наблюдалось в микробиоте кишечника пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) [6].

Воспалительное заболевание кишечника представляет собой группу хронических кишечных расстройств, которые подразделяются на болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК). Воспаление кишечника, вызывающее симптомы боли в животе и кровавой диареи при ЯК, может быть частично опосредовано изменениями в составе микробиоты кишечника. В настоящее время ЯК поражает 10 человек на 100 000 человек ежегодно, с распространенностью 243 случая на 100 000 человек, что составляет примерно 146 000 пациентов с диагнозом ЯК в Великобритании [7]. Подобно другим аутоиммунным заболеваниям, точная этиология ЯК не определена и, вероятно, является многофакторной, включая сложные взаимодействия между геномом и эпигеномом, окружающей средой и микробиомом [2]. Пациентов с ЯК от средней до тяжелой степени тяжести можно лечить биологическими агентами, иммуносупрессивные эффекты которых направлены на достижение конечной точки заживления слизистой оболочки кишечника. Однако совокупные показатели заживления слизистой оболочки при ЯК (33–45%) были относительно скромными в сочетании с немалой частотой нежелательных явлений, как наблюдалось в сетевом метаанализе клинических испытаний [8]. Таким образом, методы лечения, включающие манипуляции с микробиотой, могут расширить терапевтический арсенал ЯК.

При попытке понять роль микробиома кишечника в этиологии ЯК лонгитюдные (продольные) данные отсутствуют. Особая проблема остается в том, что мы все еще не можем предсказать те, которые разовьют ЯК, и поэтому у нас нет возможности составить карту микробиома до начала заболевания. В попытке обойти эту проблему, модель ЯК может дать нам уникальное представление о роли микробиома кишечника при ВЗК. В такой модели ключевым моментом будет изучение изменений микробиома от периода здоровья до состояния болезни, отображая изменения микробиома. В идеале эти изменения должны происходить в течение периода, когда возможны продольные данные, сводя к минимуму потери для последующего наблюдения.

Потенциальной моделью для понимания дисбактериоза при различных фенотипах ЯК является подвздошно-анальный анастомоз (IPAA), который представляет собой хирургически сконструированный кишечный резервуар, соединяющий наиболее дистальную часть тонкой кишки с анальным каналом. Тотальная проктоколэктомия может быть показана пациентам, которые остаются невосприимчивыми к медикаментозной терапии или тем, кто имеет высокий риск колоректального рака; Чтобы восстановить непрерывность кишечника и избежать постоянной илеостомии, можно сформировать IPAA. Воспаление IPAA, также называемое поучитом, является относительно частым осложнением, о чем свидетельствует совокупный риск одного или нескольких эпизодов в диапазоне 15–53% [9]. Частота возникновения поучита, по-видимому, самая высокая в течение первого года формирования мешочка, что позволяет получить продольные данные за короткий промежуток времени. Наблюдаемые предикторы поучита включают предыдущий статус курильщика, связанные с ним внекишечные проявления, первичный склерозирующий холангит и генетический маркер, называемый аллелем 2 гена антагониста рецептора интерлейкина-1 [10]. Основой лечения поучита являются антибиотики, и многие исследования показали важность микробиома как в этиологии, так и в лечении.

Этот обзор призван обобщить потенциальную роль микробиома как терапевтической мишени как при ЯК, так и при поучите.

1.1. Взаимодействие между кишечным микробиомом и слизистой оболочкой кишечника в контексте воспаления кишечника

Микробиом кишечника кажется неотъемлемой частью поддержания целостности плотного соединения [11]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что нарушения микробиома кишечника могут приводить к увеличению проницаемости кишечника, уменьшению толщины защитного слоя слизи, что приводит к инвазии патогенов [12]. Бокаловидные клетки, обнаруженные в слизистой оболочке кишечника, образуют толстый слой слизи, который действует как механический барьер, а также как химический, поддерживая присутствие антибактериальных белков, таких как секреторный IgA и лактоферрин [13,14]. Следовательно, потеря бокаловидных клеток, обнаруживаемая при хроническом воспалении кишечника, приводит к потере целостности слизистой оболочки и нарушению барьерной функции. Это приводит к увеличению бактериальной транслокации, изменяющей профиль Т-клеток и провоспалительных цитокинов, что приводит к повреждению тканей, дестабилизации микробиома и дальнейшему повреждению тканей. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), в основном бутират, производятся путем селективной бактериальной ферментации устойчивых углеводов. SCFAs играют важную роль в поддержании эпителиального барьера и регуляции иммунной системы за счет увеличения продукции IgA в кишечнике, индукции толерогенных дендритных клеток и более высокого процента регуляторных Т-клеток [15]. Действительно, воспаление кишечника связано с повышенным уровнем регулятивных Т-лимфоцитов кишечника, однако остается неясным, какие подмножества регуляторных Т-клеток оказывают провоспалительное действие на ЯК [16].

С иммунной точки зрения микробиом кишечника находится в постоянном взаимодействии с иммунной системой, чтобы помочь с иммунной толерантностью и патогенезом болезней [17]. Нарушение функции врожденного иммунитета эпителия также может привести к вторжению в слизистую оболочку кишечника патогенных бактерий. Действительно, дефектная аутофагия ухудшает лизосомное переваривание и выведение патогенных бактериальных штаммов. Активация различных сигнальных каскадов, опосредованная Toll-подобными рецепторами (TLRs), расположенными на поверхности эпителиальных клеток кишечника, и нижестоящим путем ядерного фактора-κB (NF-κB), приводит к продукции цитокинов и привлечению адаптивного иммунитета. система, тем самым увеличивая бактериальный клиренс. Таким образом, генетический полиморфизм TLRs, ингибирование пути NF-kB и снижение высвобождения α-дефенсина, наблюдаемое в вариантах домена рекрутирования каспазы / нуклеотидсвязывающего домена олигомеризации (семейство CARD / NOD), - все это способствует повышенной проницаемости кишечника и последующему воспалению кишечника. , как видно из ЯК [18].

Благодаря развитию технологий секвенирования следующего поколения мы смогли понять как состав кишечной микробиоты, так и ее функциональные возможности [19]. Рисунок 1 суммирует важнейшие роли микробиома в метаболизме лекарств, абсорбционной и секреторной способности слизистой оболочки кишечника. Хотя данные остаются разнородными, сохраняются согласованные данные о нарушениях микробиоты кишечника у пациентов с ЯК по сравнению со здоровыми людьми. В начальной когорте Schirmer et al. оценили микробные таксономические изменения у 405 педиатрических пациентов с впервые появившимся диагнозом ЯК, не получавших лечения и получавших кортикостероиды или препараты 5-аминосалициловой кислоты. Интересно, что после 52 недель наблюдения плохой ответ на терапию коррелировал с повышенным сходством с таксонами бактерий в полости рта, такими как более высокие уровни H. parainfluenzae, что, вероятно, объясняется воспалением кишечника и адаптацией к штамму [20]. Однако остается неясным, могут ли такие микробные изменения быть причиной или следствием активного воспаления кишечника.

Рисунок 1. Роль микробиома кишечника.

Интересно, что микробные сигнатуры могут различаться при ЯК и БК, несмотря на схожий клинический и эпидемиологический профиль. В испанской когорте из 34 пациентов с БК и 33 с ЯК у пациентов с БК в образцах фекалий был выявлен более высокий уровень нестабильных микробных сообществ по сравнению с пациентами с ЯК, а также все более измененный состав микробиоты, такой как более низкая относительная численность Faecalibacterium и более высокая относительная численность Fusobacterium и Escherichia. Комбинированные микробные биомаркеры были проверены в качестве диагностического инструмента в испанской и бельгийской когортах, продемонстрировав чувствительность 80% и специфичность 90,9% при различении БК от ЯК [21].

1.2. Влияние кишечной микробиоты на развитие поучита

Микробиота больного поучитом отличается от микробиоты пациента без поучита. Определенные закономерности выявили персистентность Fusobacter и Enterobacter, связанную с болезненным состоянием, и отсутствие определенных бактерий, таких как виды Streptococcus, в воспаленном мешочке [22]. Клинически поучит можно лечить антибиотиками, и, следовательно, существует вероятность того, что микробиом может влиять на течение поучита. Интересно, что воспаление слизистой оболочки мешка сосредоточено в областях, где концентрация бактерий наиболее высока [23]. С иммунной точки зрения было отмечено, что бактериальные ультразвуковые воздействия, происходящие от поучита, от чувствительных к метронидазолу бактерий стимулируют мононуклеарные клетки здоровых пациентов значительно больше, чем соответствующие ультразвуковые воздействия от пациентов, не страдающих поучитом [24].

Вероятно, ближайшая прямая связь с микробиомом, оказывающим влияние на поучит, была получена из исследования, в котором подчеркивалось, что исходный микробиом до колэктомии мог предсказать тех, у которых разовьется поучит, и тех, у которых нет, и, следовательно, дает предположения о том, что изменение микробиоты кишечника может повлиять на функциональность мешка [25].

2. Селективная терапия, направленная на манипулирование микробиотой при язвенном колите

С микробиотой кишечника можно управлять с помощью пребиотиков, пробиотиков, антибиотиков, диеты и трансплантации фекальной микробиоты (рис. 2).

Рисунок 2. Методы манипулирования микробиотой кишечника.

2.1. Исследования пребиотиков при язвенном колите

Диетические пребиотики определяются как «субстрат, который избирательно используется микроорганизмами-хозяевами, принося пользу для здоровья» [26]. Предполагается, что пребиотики могут уменьшить воспаление кишечника путем избирательной стимуляции защитных элементов микробиоты кишечника, улучшения кишечной проницаемости и увеличения продукции SCFAs [27].

Hafer et al. изучили эффект лактулозы в суточной дозе 10 г, добавленной к стандартной терапии, у 7 пациентов с активным ЯК по сравнению с 7 пациентами с ЯК, получавшими стандартную терапию без использования плацебо. Они отметили, что оценка по опроснику воспалительного заболевания кишечника (IBDQ) улучшилась с 123 ± 20 до 171 ± 18 (p = 0,026) в группе, получавшей лактулозу [28].

В двух клинических испытаниях оценивали эффекты соединения инулина, обогащенного олигофруктозой (Beneo ™ Synergy 1), у пациентов с ЯК с легким и умеренным заболеванием, получающих сопутствующую терапию месалазином. Casellas et al. отметили, что на 14-й день уровни кальпротектина в фекалиях улучшились у пяти из семи пациентов (70%), получавших пребиотик, по сравнению с двумя из восьми пациентов (25%) в группе плацебо [29].

Валчева и др. оценили изменения состава и активности кишечной микробиоты у 25 пациентов с легким и умеренным ЯК, получавших различные дозы инулина, обогащенного олигофруктозой, в течение девяти недель. Первичным результатом был клинический ответ и / или ремиссия. Первичный результат был достигнут у 77% пациентов, получавших пребиотик в высоких дозах (15 г в день), по сравнению с 33% в группе низких доз (7,5 г в день). Высокая доза фруктана была связана с численностью Bifidobacteriaceae и Lachnospiraceae, однако такие модификации микробиоты не коррелировали с улучшением показателей заболеваемости. Интересно, что исследование показало, что курс пребиотиков приводил к более высоким уровням бутирата с сильной отрицательной корреляцией между уровнями бутирата и клиническими симптомами [30]. Существующие испытания, оценивающие использование пребиотиков для лечения ЯК, не обладают достаточной мощностью, чтобы изменить клиническую практику, однако данные о его потенциальной эффективности и профиле безопасности обнадеживают.

2.2. Исследования пробиотиков при язвенном колите

Пробиотики - это «живые микроорганизмы, которые приносят пользу здоровью хозяина при введении в адекватных количествах» [26]. Пробиотики традиционно состоят из одного или нескольких штаммов бактерий.

Derwa et al. проведен метаанализ восьми исследований, направленных на индукцию ремиссии при активном ЯК в качестве первичного исхода (n = 651), а также шести исследований, оценивающих профилактику рецидива при спокойном ЯК (n = 677) [31]. Типы пробиотиков варьировали между E. coli Nissle 1917 (5 исследований), Bifidobacterium longum 356 (1 исследование), Lactobacillus rhamnosus GG (1 исследование), пробиотиком с несколькими штаммами, содержащим комбинацию молочнокислых бактерий, стрептококков и бифидобактерий (3 исследования) и другими комбинированными препаратами (4 исследования). В единственном испытании, сравнивающем пробиотики с 5-ASA для индукции ремиссии у 116 пациентов, не было замечено различий в первичном исходе - неспособности достичь ремиссии (ОР = 1,24; 95% ДИ = 0,70–2,22), как и для объединенных 7 рандомизированные плацебо-контролируемые испытания (ОР = 0,86; 95% ДИ = 0,68–1,08). Частота нежелательных явлений была сопоставима в обоих анализах. Интересно, что при анализе подгруппы многопрофильного пробиотика, содержащего комбинацию молочнокислых бактерий, стрептококков и бифидобактерий, 56,2% из 162 пациентов, рандомизированных для приема пробиотика, не смогли достичь ремиссии по сравнению с 75,2% из 157 пациентов, получавших плацебо (ОР = 0,74; 95% ДИ = 0,63–0,87). Авторы измерили количество пациентов, необходимое для лечения 5, чтобы предотвратить ремиссию у одного пациента с активным ЯК, без значительной разнородности исследований (I2 = 0%, p = 0,52). В объединенной группе из 140 пациентов соединение E. coli Nissle 1917 не продемонстрировало статистически различного преимущества по сравнению с плацебо (ОР = 1,56; 95% ДИ = 0,44–5,53). В рандомизированном двойном слепом исследовании семь недель E. coli Nissle 1917 или плацебо были добавлены к традиционной терапии у пациентов с активным ЯК и первоначально лечились одной неделей ципрофлоксацином или плацебо (по 25 пациентов в каждой из четырех групп). Удивительно, но показатели клинической ремиссии и продолжительности лечения исследуемым препаратом были значительно ниже у пациентов, получавших E. coli Nissle 1917 и без предшествующего лечения антибиотиками, несмотря на схожие побочные эффекты во всех группах [32]. Что касается поддержания ремиссии, использование пробиотиков у 342 пациентов не привело к снижению частоты рецидивов ЯК по сравнению с использованием 5-ASA (ОР = 1,02; 95% ДИ = 0,85–1,23) у 278 пациентов и плацебо (ОР = 1,02; 95% ДИ = 0,85–1,23). = 0,62; 95% ДИ = 0,33–1,16) у 57 пациентов.

Astó et al. провели метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), изучающих влияние пробиотиков, пребиотиков и синбиотиков на ЯК человека [33]. Показатели ремиссии у 602 пациентов с активным ЯК не изменились между группами пробиотиков и плацебо. В исследованиях, определяющих ремиссию ЯК, положительные эффекты пробиотиков были оценены как статистически значимые по сравнению с плацебо (ОР = 1,55, 95% ДИ = 1,13–2,15) со сниженной гетерогенностью между исследованиями (I2 = 29%). При дальнейшем анализе подгрупп (n = 424) пациенты с активным ЯК, получавшие пробиотики, содержащие Bifidobacterium, с большей вероятностью имели ремиссию по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (ОР = 1,73; 95% ДИ = 1,23–2,43, p = 0,002). Для сравнения, не было обнаружено различий в ремиссии ЯК между пробиотиками без штаммов бифидобактерий и контрольными группами (n = 168). В испытаниях, оценивающих многопрофильный пробиотик, содержащий комбинацию молочнокислых бактерий, стрептококков и бифидобактерий в сочетании со стандартной терапией (n = 348), значительно более высокие показатели ремиссии ЯК наблюдались в группе пробиотиков по сравнению с контрольной группой (ОР = 1,99; 95% ДИ = 1,25–3,15, p = 0,003).

Фекальные концентрации SCFAs были измерены в двух исследованиях и были значительно увеличены в одном пилотном исследовании с активными пациентами с ЯК после добавления молока, ферментированного бифидобактериями (n = 20) [34]. В исследовании, оценивавшем 46 неактивных пациентов с ЯК, концентрации SCFAs существенно не различались между пробиотиками (Streptococcus faecalis T-110, Clostridium butyricum TO-A и Bacillus mesentericus TO-A) и группами плацебо в любое время в течение шести месяцев, однако более высокое соотношение бутират/ацетат наблюдалось в течение всего периода наблюдения у пациентов, у которых произошел рецидив, по сравнению с теми, кто оставался в ремиссии [35]. Снижение видов бифидобактерий наблюдалось у 195 неактивных пациентов с ЯК до рецидива в одном исследовании, оценивающем эффекты молока, ферментированного Bifidobacterium breve [36]. Furrie et al. исследовали эффекты синбиотической композиции, содержащей B. longum и обогащенный олигофруктозой инулин; улучшенные эндоскопические показатели и значительно более высокие уровни бифидобактериальной рРНК в биоптатах слизистой оболочки наблюдались у 9 пациентов, получавших этот синбиотик, по сравнению с 9 пациентами, получавшими плацебо [37].

2.3. Антибиотики при язвенном колите

Антибиотики редко используются в клинической практике для лечения ЯК. Несколько начальных исследований показали потенциальную клиническую пользу от добавления антибиотиков, таких как ципрофлоксацин или тобрамицин, к традиционной терапии у пациентов с активным ЯК любой степени тяжести [38,39]. Khan et al. выполнили метаанализ девяти РКИ по оценке эффективности антибиотиков у взрослых пациентов с активным ЯК [40]. Исходы эффективности были в основном клиническими с ограниченным описанием биохимических и эндоскопических исходов. В целом авторы отметили статистически значимое преимущество антибиотиков по сравнению с плацебо (ОР 0,64; 95% ДИ = 0,43–0,96, p = 0,03), однако схемы приема антибиотиков были значительно неоднородными между испытаниями. Два РКИ оценивали использование антибиотиков при остром тяжелом ЯК, состоянии, воспринимаемом как высокий риск бактериальной транслокации, и не показали краткосрочной клинической пользы от добавления метронидазола (испытание с 39 пациентами) или метронидазола и тобрамицина (испытание с 39 пациентами) по сравнению к плацебо [41,42]. Международно признанные руководства либо не рекомендуют их использование, либо не упоминают их как потенциальный терапевтический вариант лечения взрослых пациентов с ЯК [43,44].

2.4. Трансплантация фекальной микробиоты при язвенном колите

С 2015 г. было опубликовано четыре плацебо-контролируемых РКИ [45,46,47,48] и несколько когортных исследований [49,50,51], при этом метаанализы предполагают положительное влияние трансплантации фекальной микробиоты (FMT) на индукцию. ремиссии у пациентов с ЯК с заболеванием легкой-средней степени тяжести [52].

Costello et al. провели метаанализ четырех плацебо-контролируемых РКИ с участием 277 пациентов. Клиническая ремиссия была достигнута в 28% объединенных донорских групп FMT по сравнению с 9% пациентов в группах плацебо (ОР = 3,67; 95% ДИ = 1,82–7,39) [53]. Датское открытое пилотное исследование изучило эффективность пероральных капсул FMT у пациентов с активным ЯК; В течение 50-дневного курса перорального приема капсул FMT все семь пациентов достигли клинического ответа на 4 и 8 неделях, а также значительно улучшили качество жизни и уровень кальпротектина в фекалиях [49].

Paramsothy et al. выполнили профилирование микробного сообщества желудочно-кишечного тракта у 81 пациента с ЯК, получавших колоноскопию с доставкой FMT, по сравнению с плацебо. Бактериальное разнообразие в образцах до и после введения FMT было выше у реципиентов, достигших ремиссии, по сравнению с теми, у кого этого не произошло. Ремиссия после FMT была связана с относительной численностью микробов Eubacterium hallii и Roseburia inulivorans по сравнению с более высокими уровнями Fusobacterium gonidiaformans, Sutterella wadsworthensis и Escherichia у пациентов, у которых не была определена ремиссия после FMT. Первая группа пациентов продемонстрировала повышенную продукцию SCFAs и вторичных желчных кислот, тогда как вторая группа продемонстрировала более высокие уровни биосинтеза гема и липополисахаридов. Относительное обилие видов Bacteroides в стуле донорского FMT было связано с более высокими показателями ремиссии у реципиентов, что, вероятно, объясняется антагонистическими взаимодействиями между видами Bacteroides и Prevotella [54].

Благоприятные эффекты FMT при ЯК также могут быть опосредованы другими членами кишечной микробиоты, такими как вирусы и грибы. В небольшой группе из девяти пациентов с ЯК численная тенденция к снижению численности эукариотических вирусов наблюдалась у респондеров FMT по сравнению с не отвечающими (p = 0,056) [55]. Провоспалительная роль видов Candida была подчеркнута в проспективном исследовании с участием 39 пациентов. Относительное количество видов Candida pre-FMT было связано с повышенным бактериальным разнообразием, что, вероятно, означает, что микробиота более восприимчива к приживлению FMT. Уменьшение количества видов Candida после введения FMT коррелировало с улучшением клинических и эндоскопических результатов; такое воздействие не было воспроизведено у пациентов, получавших плацебо [56]. Лучшее понимание индуцированных FMT модификаций бактериальной таксономии, а также межцарствных взаимодействий, как мы надеемся, улучшит процесс отбора доноров и реципиентов FMT, тем самым повысив общую эффективность FMT в управлении активным ЯК.

2.5. Диетические исследования при ЯК

Все большее количество исследований подчеркивает важность макроэлементов в этиологии ВЗК [57,58,59], однако данные об их влиянии на микробиоту кишечника ограничены. В одном исследовании, в котором изучалась роль диеты на основе животных, было обнаружено, что увеличение численности и активности Bilophila wadsworthia в группе диеты на основе животных поддерживает связь между диетическим жиром и чрезмерным ростом микробов, способных стимулировать в ВЗК [60]. В таблице 1 представлены опубликованные исследования, оценивающие влияние диеты на частоту и лечение ЯК.

Таблица 1. Резюме опубликованных диетических исследований относительно заболеваемости и лечения язвенного колита.

FODMAP для ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов, моносахаридов и полиолов

2.5.1. Диета с низким содержанием FOPMAP

Диета с низким содержанием FODMAP (ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов, моносахаридов и полиолов), вероятно, может улучшить качество жизни пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК) [61]. Скудны данные о влиянии диеты с низким содержанием FODMAP на клиническое улучшение пациентов с ВЗК. РКИ было проведено для изучения влияния диеты с низким содержанием FODMAP на стойкие кишечные симптомы, разнообразие микробиома и маркеры воспаления у пациентов с ВЗК в покое [62]. Пациенты, соблюдающие диету с низким содержанием FODMAP (14/27, 52%), сообщили об улучшении кишечных симптомов через 4 недели после соблюдения режима питания по сравнению с контрольной диетой (4/25, 16%, p = 0,007). Целевой анализ образцов стула показал, что пациенты, соблюдающие диету с низким содержанием FODMAP, имели значительно меньшее количество Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium longum и Faecalibacterium prausnitzii, чем пациенты, соблюдающие контрольную диету, без различий в отношении разнообразия микробиома и маркеров воспаления [63].

2.5.2. Специфическая углеводная диета

Специфическая углеводная диета (SCD) - это стратегия питания, ограничивающая потребление определенных углеводов. Ретроспективное педиатрическое исследование было направлено на оценку потенциальных эффектов SCD у 6 пациентов с активным ЯК. Среднее значение PUCAI для пациентов с активным ЯК снизилось с исходного уровня 28,3 ± 10,3 до 20,0 ± 17,3 через 4 ± 2 недели и до 18,3 ± 31,7 через 6 месяцев. Данные показывают, что SCD может быть эффективным в снижении активности заболевания и заслуживает дальнейшего изучения и возможной интеграции в сообщество, но механизмы, вовлекающие микробиом кишечника, отсутствуют [64].

2.5.3. Противовоспалительная диета

Противовоспалительная диета (IBD-AID) - это потенциальная диетическая терапия для пациентов с ВЗК, ограничивающая прием определенных углеводов с целью уменьшения симптомов и заживления кишечника. В исследовании, в котором участвовали сорок пациентов с ВЗК, последовательно предлагали IBD-AID для лечения их заболевания, и они были ретроспективно рассмотрены. Из этих сорока взрослых пациентов одиннадцать были включены в окончательный анализ и прошли дальнейшую медицинскую проверку. После проведения IBD-AID в течение как минимум четырех недель все пациенты смогли прекратить прием по крайней мере одного из ранее принимаемых ими лекарств от ВЗК, и у всех пациентов наблюдалось улучшение симптомов, что указывает на потенциально положительный эффект этой диетической стратегии в клинических исходах [65]. Объективные показатели воспаления, такие как кальпротектин фекалий или эндоскопия, не оценивались. Влияние этой диеты на микробиом кишечника до сих пор полностью не выяснено.

2.5.4. Диета с высоким содержанием клетчатки

Потребление клетчатки может формировать структуру микробиома кишечника и способствовать гомеостазу толстой кишки, целостности кишечника, что снижает риск заболевания [66]. Резистентный крахмал и пектин увеличивают относительное количество бактерий, продуцирующих бутират, в то время как сокращение потребления пищевых волокон связано с уменьшением количества бактерий, продуцирующих бутират, таких как Faecalibacterium, а также увеличением микробиоты, разрушающей слизь, такой как Akkermansia muciniphila и Bacteroides caccae. Пищевые волокна ферментируются в толстой кишке и служат энергетическим субстратом для колоноцитов. Важно отметить, что у здоровых людей, принимающих фруктоолигосахариды и галактоолигосахариды, наблюдается повышенное количество бифидобактерий и лактобацилл [67].

2.5.5. Средиземноморская диета

Средиземноморская диета (Md) широко известна своими воспалительными характеристиками и преимуществами для сердечно-сосудистой системы. Проспективное исследование было направлено на определение влияния Md на состояние питания, стеатоз печени и клинические заболевания. В исследовании сообщалось о значительном снижении показателей, связанных с недостаточностью питания, и улучшении стеатоза печени у 84 пациентов с ЯК после краткосрочного диетического вмешательства [58]. В частности, они заметили, что после 6 месяцев средиземноморской диеты у меньшего числа пациентов с ЯК было активное заболевание (14 из 59 [23,7%] в начале испытания против 4 из 59 [6,8%] через 6 месяцев после диеты, p = 0,004), и, кроме того, это исследование показало, что Md была связана с повышением качества жизни [68], что, как считается, связано со снижением активности заболевания и более низким индексом массы тела. Испытание Henriquez Sanchez et al. также показывает, что приверженность Md коррелирует с более высокими показателями физического и психического качества жизни [69].

Считается, что повышенная кишечная проницаемость при ВЗК вызывает транслокацию бактериальных липополисахаридов в портальную систему и вызывает легкое воспаление печени, тем самым повышая риск неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [70]. Дисфункция печени в результате прогрессирования НАЖБП может вызывать модификации состава желчных кислот, что еще больше усугубляет дисбактериоз и воспаление кишечника [71]. Было высказано предположение, что средиземноморская диета может быть связана с модуляцией микробиома кишечника за счет увеличения производства SCFAs и снижения производства вторичных желчных кислот, п-крезолов, этанола и диоксида углерода [62]. Было показано, что это связано с уменьшением хрупкости (слабости), но до сих пор механизмы при язвенном колите еще не выяснены [72].

2.5.6. Безглютеновая диета

Глютен состоит из белков, которые частично устойчивы к протеолитическому перевариванию и являются основным диетическим компонентом пшеницы, ржи и ячменя. Чувствительность к глютену без целиакии и связанное с этим использование безглютеновой диеты (GFD) использовались в качестве диетической стратегии для лучшего контроля симптомов СРК, а в последнее время - как возможный комплексный инструмент для лечения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК). В исследовании, пытающемся проанализировать влияние GFD на воспаление кишечника, 65,6% пациентов описали улучшение своих желудочно-кишечных симптомов, а 38,3% сообщили о меньших или менее тяжелых обострениях ВЗК. Пока неясно, как GFD влияет на микробиом кишечника, поэтому необходимы дальнейшие проспективные исследования механизмов чувствительности к глютену при ВЗК [73].

2.5.7. Омега 3

Клинические исследования показывают, что жирные кислоты омега-3 могут играть важную роль в лечении ВЗК. Дефицит незаменимых жирных кислот обычно наблюдается у пациентов с ВЗК, а добавки омега-3 жирных кислот могут принести пользу пациентам за счет ингибирования естественной цитотоксичности (путем изменения метаболитов арахидоновой кислоты) и / или улучшения окислительного стресса [74]. В когорте здоровых женщин среднего и пожилого возраста общие уровни омега-3 и ДГК (докозагексаеновая кислота) в сыворотке достоверно коррелировали с альфа-разнообразием микробиома после поправки на искажающие факторы. Некоторые ассоциации с операционной таксономической единицей кишечных бактерий, по-видимому, опосредованы обилием фекального метаболита N-карбамилглутамата. Эти данные предполагают связь между циркулирующими уровнями / потреблением омега-3 и составом микробиома независимо от потребления пищевых волокон, особенно с бактериями семейства Lachnospiraceae [75]. Проспективное когортное исследование, в котором приняли участие 25 639 пациентов в возрасте 45 лет и старше, потребовало от участников заполнить валидированный семидневный дневник питания, из которого продукты питания были электронно преобразованы в питательные вещества [76]. Эти пациенты впоследствии наблюдались на предмет развития ЯК: 22 случая были диагностированы в течение медианного времени с момента вербовки до постановки диагноза в 4,2 года. В этих недавно диагностированных случаях более высокое потребление докозагексановой кислоты (ДГК) было связано со снижением риска развития ЯК (ОР = 0,47, 95% ДИ = 0,25–0,89, р = 0,02), несмотря на поправку на курение сигарет, общее потребление энергии и другие жирные кислоты, которые могут изменить метаболизм ДГК. Численная тенденция пограничной статистической значимости показала более низкие случаи ЯК у пациентов с повышенным потреблением с пищей общего количества омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК). ЭПК и омега-3 ПНЖК могут оказывать противовоспалительное действие путем селективного метаболизма до лейкотриена В5, который считается менее мощным в качестве хемотаксического агента лейкоцитов по сравнению с лейкотриеном В4, полученным из омега-6 ПНЖК [77]. Считается, что эти омега-3 жирные кислоты также способствуют высвобождению фосфолипаз D и ингибируют протеинкиназу С, тем самым препятствуя различным воспалительным путям [76]. Необходимы дополнительные исследования, оценивающие влияние добавок омега-3 на микробиоту пациентов с ВЗК.

2.5.8. Куркумин

Полифенолы, которые являются активными веществами, содержащимися во многих растениях, по-видимому, оказывают положительное влияние на лечение ВЗК через пониженную регуляцию воспалительных цитокинов и ферментов, усиливая антиоксидантную защиту и подавляя воспалительные пути и клеточные сигнальные механизмы [78]. Их специфическая роль в микробиоме и язвенном колите остается неясной.

3. Терапия, включающая микробные манипуляции при поучите

3.1. Исследования пребиотиков при поучите

Welters et al. оценили влияние энтерального инулина на функционирование подвздошно-анального мешка путем изучения экспрессии эпителиальных генов, клеточного обмена и морфологии слизистой оболочки. Двадцати пациентам давали 24 г инулина ежедневно в течение трех недель, затем четырехнедельный период вымывания и плацебо в течение трех недель. Прием инулина существенно не повлиял на функционирование слизистой оболочки, поскольку ни эпителиальный гомеостаз, ни экспрессия эпителиальных генов существенно не изменились; тем не менее, автор пришел к выводу, что энтеральная добавка с 24 г/сут инулина привела к снижению факторов, связанных с воспалением, с увеличением выработки бутирата, снижением вторичных желчных кислот и значительным снижением индекса активности эндоскопических и гистологических заболеваний мешочков [79]. Это еще предстоит связать с ролью в микробиоме, но может дать некоторые интересные объяснения важности пребиотиков для целостности мешочка.

3.2. Исследования пробиотиков при поучите

В метаанализе четырех РКИ было показано, что пробиотики не влияют на поддержание ремиссии при поучите. Однако при изучении отдельных исследований было продемонстрировано, что 6 г/день многопрофильного пробиотика, содержащего комбинацию молочнокислых бактерий, стрептококков и бифидобактерий, может помочь поддержать ремиссию [80] и предотвратить острый поучит [81,82]. Существует одно небольшое исследование, которое позволяет предположить, что пробиотики могут быть эффективными при остром поучите [83], но это не было воспроизведено в рандомизированном контролируемом исследовании [84], и, следовательно, их положение при остром поучите остается неопределенным.

При изучении некоторых микробных механизмов, которые изменились во время обработки мешочка пробиотиками, Gionchetti et al. отметили, что концентрация лактобактерий, бифидобактерий и термофильного стрептококка в фекалиях значительно увеличилась по сравнению с исходными уровнями только в группе, получавшей пробиотик с множеством штаммов, содержащий комбинацию молочнокислых бактерий, стрептококков и бифидобактерий (p <0,01) [81]. Та же группа в последующем исследовании обнаружила, что пациенты, которые получили пользу от многопрофильного пробиотика, были связаны с фекальной колонизацией пробиотиками [83]. В другом исследовании пробиотиков, сообщающем об изменениях в микробиоме кишечника, Kuisima et al. подчеркнули, что испытание добавок Lactobacillus GG (10 LGG, 10 плацебо) в течение 3 месяцев изменило микробиоту мешочка, но оказалось неэффективным в качестве первичной терапии для клинического или эндоскопического ответа [85].

3.3. Исследования антибиотиков при поучите

Антибиотики остаются основным методом лечения как острого, так и хронического поучита. В метаанализе было подчеркнуто, что антибиотики могут достичь ремиссии почти в трех четвертях случаев [86]. Однако они основаны на ряде небольших рандомизированных контролируемых исследований и обсервационных исследований. При изучении микробных изменений, которые происходят после приема антибиотиков, доказательства очень разнородны, а это означает, что последовательные сигналы еще не обнаружены. Более того, механизмы, лежащие в основе микробных изменений, ответственных за положительный эффект, остаются плохо изученными. В одном из немногих механистических исследований, изучающих роль антибиотиков и поучита, было подчеркнуто, что антибиотики приводят к появлению устойчивого к антибиотикам микробиома, включающего множество факультативных родов анаэробных бактерий, включая Escherichia, Enterococcus и Streptococcus. Это было связано с низкой вирулентностью, которая помогает поддерживать ремиссию [87]. Следовательно, это говорит о том, что антибиотики могут снижать вирулентность бактерий, вызывающих поучит.

3.4. FMT при поучите

Был проведен ряд небольших исследований, в которых изучалась возможность метода трансплантации фекальной микробиоты при хроническом поучите. В целом, метаанализ показал, что пока нет доказательств его эффективности в лечении хронического поучита [88]. Проблема многих из этих исследований заключается в неоднородности дизайна исследований, методологии доставки фекального трансплантата, относительно небольшом количестве пациентов и вариабельности диагноза поучита. Интерпретация этих исследований остается сложной задачей, особенно понимание механизмов, которые могут лежать в основе терапевтического успеха.

3.5. Будущие направления в лечении поучита

Из-за небольшого количества исследований, связанных с поучитом, необходимы более крупные исследования, чтобы составить представление о будущих методах лечения поучита. Вероятно, что многоцентровый подход с механистической работой, направленной на понимание патофизиологии поучита, поможет направлять наши стратегии лечения и начать их персонализировать.

4. Интервенционные диетические исследования при поучите

В продольном когортном исследовании участвовали 172 пациента в течение первого года после операции IPAA, с изучением тех, у кого развился поучит. Риск поучита через 1 год был выше у 13 пациентов с низким потреблением фруктов (30,8% для <1,45 порции фруктов в день) по сравнению с 26 пациентами с более высоким потреблением фруктов (3,8% для> 1,45 порции фруктов в день). Кроме того, более высокое потребление фруктов коррелировало с увеличением микробного разнообразия и более высокой численностью различных бактериальных родов, включая Lachnospira, Lactobacillus, Faecalibacterium и Ruminococcus [89].

McLaughlin et al. изучили влияние исключительно элементарной диеты на микробиоту желудочно-кишечного тракта и симптомы у пациентов с хроническим поучитом. В их серии случаев 7 пациентов с пучитом после IPAA для ЯК получали эксклюзивную элементарную диетотерапию в течение 4 недель. Средняя частота стула значительно снизилась с 12 до 6 в день. Однако не было никакой существенной разницы в показателях качества жизни или индексе активности заболевания до и после лечения. Существенных изменений концентрации бактерий после лечения не наблюдалось. Наблюдалась тенденция к увеличению концентрации Clostridium coccoides и Eubacterium rectale. Авторы пришли к выводу, что элементарная диетическая терапия, по-видимому, улучшает симптомы поучита у некоторых пациентов, но не является эффективной стратегией для достижения ремиссии [90].

5. Выводы

Текущие данные о пробиотиках, FMT и диетических вмешательствах при лечении ЯК обнадеживают, хотя они значительно ограничены небольшим размером выборки опубликованных исследований и сохраняющейся неопределенностью в отношении причинной связи дисбактериоза в воспалении кишечника. Модуляция микробиома кишечника может позволить клиницистам персонализировать терапевтические режимы при ЯК, борясь с воспалительными расстройствами, воздействуя на микробы, участвующие в патогенезе заболевания. Добавление сопутствующей микробной терапии к стандартной терапии может усилить относительно скромные клинические преимущества нынешнего терапевтического арсенала. Необходимы дальнейшие РКИ, чтобы понять потенциальный профиль риска / пользы терапий, включающих микробные манипуляции.

Литература

1. Vieira-Silva, S.; Falony, G.; Darzi, Y.; Lima-Mendez, G.; Garcia Yunta, R.; Okuda, S.; Vandeputte, D.; Valles-Colomer, M.; Hildebrand, F.; Chaffron, S.; et al. Species–Function Relationships Shape Ecological Properties of the Human Gut Microbiome. Nat. Microbiol. 2016, 1, 16088. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. De Souza, H.S.P.; Fiocchi, C.; Iliopoulos, D. The IBD Interactome: An Integrated View of Aetiology, Pathogenesis and Therapy. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 739–749. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Petersen, C.; Round, J.L. Defining Dysbiosis and Its Influence on Host Immunity and Disease. Cell. Microbiol. 2014, 16, 1024–1033. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Huttenhower, C.; Gevers, D.; Knight, R.; Abubucker, S.; Badger, J.H.; Chinwalla, A.T.; Creasy, H.H.; Earl, A.M.; FitzGerald, M.G.; Fulton, R.S.; et al. Structure, Function and Diversity of the Healthy Human Microbiome. Nature 2012, 486, 207–214. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Louis, S.; Tappu, R.-M.; Damms-Machado, A.; Huson, D.H.; Bischoff, S.C. Characterization of the Gut Microbial Community of Obese Patients Following a Weight-Loss Intervention Using Whole Metagenome Shotgun Sequencing. PLoS ONE 2016, 11, e0149564. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Peterson, D.A.; Frank, D.N.; Pace, N.R.; Gordon, J.I. Metagenomic Approaches for Defining the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases. Cell Host Microbe 2008, 3, 417–427. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Pasvol, T.J.; Horsfall, L.; Bloom, S.; Segal, A.W.; Sabin, C.; Field, N.; Rait, G. Incidence and Prevalence of Inflammatory Bowel Disease in UK Primary Care: A Population-Based Cohort Study. BMJ Open 2020, 10, e036584. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Cholapranee, A.; Hazlewood, G.S.; Kaplan, G.G.; Peyrin-Biroulet, L.; Ananthakrishnan, A.N. Systematic Review with Meta-Analysis: Comparative Efficacy of Biologics for Induction and Maintenance of Mucosal Healing in Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis Controlled Trials. Aliment. Pharmacol. Ther. 2017, 45, 1291–1302. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Ryoo, S.-B.; Oh, H.-K.; Han, E.C.; Ha, H.-K.; Moon, S.H.; Choe, E.K.; Park, K.J. Complications after Ileal Pouch-Anal Anastomosis in Korean Patients with Ulcerative Colitis. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 7488–7496. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Heuschen, U.A.; Autschbach, F.; Allemeyer, E.H.; Zöllinger, A.M.; Heuschen, G.; Uehlein, T.; Herfarth, C.; Stern, J. Long-Term Follow-up after Ileoanal Pouch Procedure: Algorithm for Diagnosis, Classification, and Management of Pouchitis. Dis. Colon Rectum 2001, 44, 487–499. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Paone, P.; Cani, P.D. Mucus Barrier, Mucins and Gut Microbiota: The Expected Slimy Partners? Gut 2020, 69, 2232–2243. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Chakaroun, R.M.; Massier, L.; Kovacs, P. Gut Microbiome, Intestinal Permeability, and Tissue Bacteria in Metabolic Disease: Perpetrators or Bystanders? Nutrients 2020, 12, 1082. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Brandtzaeg, P. Molecular and Cellular Aspects of the Secretory Immunoglobulin System. APMIS 1995, 103, 1–19. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Weinberg, E.D. Human Lactoferrin: A Novel Therapeutic with Broad Spectrum Potential. J. Pharm. Pharmacol. 2001, 53, 1303–1310. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Goverse, G.; Molenaar, R.; Macia, L.; Tan, J.; Erkelens, M.N.; Konijn, T.; Knippenberg, M.; Cook, E.C.L.; Hanekamp, D.; Veldhoen, M.; et al. Diet-Derived Short Chain Fatty Acids Stimulate Intestinal Epithelial Cells to Induce Mucosal Tolerogenic Dendritic Cells. J. Immunol. 2017, 198, 2172–2181. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Sznurkowska, K.; Luty, J.; Bryl, E.; Witkowski, J.M.; Hermann-Okoniewska, B.; Landowski, P.; Kosek, M.; Szlagatys-Sidorkiewicz, A. Enhancement of Circulating and Intestinal T Regulatory Cells and Their Expression of Helios and Neuropilin-1 in Children with Inflammatory Bowel Disease. J. Inflamm. Res. 2020, 13, 995–1005. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Wu, H.J.; Wu, E. The Role of Gut Microbiota in Immune Homeostasis and Autoimmunity. Gut Microbes. 2012, 4. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Pastorelli, L.; De Salvo, C.; Mercado, J.R.; Vecchi, M.; Pizarro, T.T. Central Role of the Gut Epithelial Barrier in the Pathogenesis of Chronic Intestinal Inflammation: Lessons Learned from Animal Models and Human Genetics. Front. Immunol. 2013, 4, 280. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Segal, J.P.; Mullish, B.H.; Quraishi, M.N.; Acharjee, A.; Williams, H.R.T.; Iqbal, T.; Hart, A.L.; Marchesi, J.R. The Application of Omics Techniques to Understand the Role of the Gut Microbiota in Inflammatory Bowel Disease. Therap. Adv. Gastroenterol. 2019, 12. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Schirmer, M.; Denson, L.; Vlamakis, H.; Franzosa, E.A.; Thomas, S.; Gotman, N.M.; Rufo, P.; Baker, S.S.; Sauer, C.; Markowitz, J.; et al. Compositional and Temporal Changes in the Gut Microbiome of Pediatric Ulcerative Colitis Patients Are Linked to Disease Course. Cell Host Microbe 2018, 24, 600–610.e4. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Pascal, V.; Pozuelo, M.; Borruel, N.; Casellas, F.; Campos, D.; Santiago, A.; Martinez, X.; Varela, E.; Sarrabayrouse, G.; Machiels, K.; et al. A Microbial Signature for Crohn’s Disease. Gut 2017, 66, 813–822. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Segal, J.P.; Oke, S.; Hold, G.L.; Clark, S.K.; Faiz, O.D.; Hart, A.L. Systematic Review: Ileoanal Pouch Microbiota in Health and Disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018, 47. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Komanduri, S.; Gillevet, P.M.; Sikaroodi, M.; Mutlu, E.; Keshavarzian, A. Dysbiosis in Pouchitis: Evidence of Unique Microfloral Patterns in Pouch Inflammation. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007, 5, 352–360. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Bell, A.J.G.; Nicholls, R.J.; Forbes, A.; Ellis, H.J.; Ciclitira, P.J. Human Lymphocyte Stimulation with Pouchitis Flora Is Greater than with Flora from a Healthy Pouch but Is Suppressed by Metronidazole. Gut 2004, 53, 1801–1805. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Machiels, K.; Sabino, J.J.; Vandermosten, L.; Joossens, M.; Arijs, I.; de Bruyn, M.; Eeckhaut, V.; Van Assche, G.; Ferrante, M.; Verhaegen, J.; et al. Specific Members of the Predominant Gut Microbiota Predict Pouchitis Following Colectomy and IPAA in UC. Gut 2017, 66, 79–88. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Gibson, G.R.; Hutkins, R.; Sanders, M.E.; Prescott, S.L.; Reimer, R.A.; Salminen, S.J.; Scott, K.; Stanton, C.; Swanson, K.S.; Cani, P.D.; et al. Expert Consensus Document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) Consensus Statement on the Definition and Scope of Prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 491–502. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Camuesco, D.; Peran, L.; Comalada, M.; Nieto, A.; Di Stasi, L.C.; Rodriguez-Cabezas, E.M.; Concha, A.; Zarzuelo, A.; Galvez, J. Preventative Effects of Lactulose in the Trinitrobenzenesulphonic Acid Model of Rat Colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2005, 11, 265–271. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Hafer, A.; Krämer, S.; Duncker, S.; Krüger, M.; Manns, M.P.; Bischoff, S.C. Effect of Oral Lactulose on Clinical and Immunohistochemical Parameters in Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Pilot Study. BMC Gastroenterol. 2007, 7, 36. [Google Scholar] [CrossRef]
29. CASELLAS, F.; BORRUEL, N.; TORREJÓN, A.; VARELA, E.; ANTOLIN, M.; GUARNER, F.; MALAGELADA, J.-R. Oral Oligofructose-Enriched Inulin Supplementation in Acute Ulcerative Colitis Is Well Tolerated and Associated with Lowered Faecal Calprotectin. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007, 25, 1061–1067. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Valcheva, R.; Koleva, P.; Martínez, I.; Walter, J.; Gänzle, M.G.; Dieleman, L.A. Inulin-Type Fructans Improve Active Ulcerative Colitis Associated with Microbiota Changes and Increased Short-Chain Fatty Acids Levels. Gut Microbes 2019, 10, 334–357. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Derwa, Y.; Gracie, D.J.; Hamlin, P.J.; Ford, A.C. Systematic Review with Meta-Analysis: The Efficacy of Probiotics in Inflammatory Bowel Disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2017, 46, 389–400. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Petersen, A.M.; Mirsepasi, H.; Halkjær, S.I.; Mortensen, E.M.; Nordgaard-Lassen, I.; Krogfelt, K.A. Ciprofloxacin and Probiotic Escherichia Coli Nissle Add-on Treatment in Active Ulcerative Colitis: A Double-Blind Randomized Placebo Controlled Clinical Trial. J. Crohns. Colitis 2014, 8, 1498–1505. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Astó, E.; Méndez, I.; Audivert, S.; Farran-Codina, A.; Espadaler, J. The Efficacy of Probiotics, Prebiotic Inulin-Type Fructans, and Synbiotics in Human Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 2019, 11, 293. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Kato, K.; Mizuno, S.; Umesaki, Y.; Ishii, Y.; Sugitani, M.; Imaoka, A.; Otsuka, M.; Hasunuma, O.; Kurihara, R.; Iwasaki, A.; et al. Randomized Placebo-Controlled Trial Assessing the Effect of Bifidobacteria-Fermented Milk on Active Ulcerative Colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2004, 20, 1133–1141. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Yoshimatsu, Y.; Yamada, A.; Furukawa, R.; Sono, K.; Osamura, A.; Nakamura, K.; Aoki, H.; Tsuda, Y.; Hosoe, N.; Takada, N.; et al. Effectiveness of Probiotic Therapy for the Prevention of Relapse in Patients with Inactive Ulcerative Colitis. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 5985. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Matsuoka, K.; Uemura, Y.; Kanai, T.; Kunisaki, R.; Suzuki, Y.; Yokoyama, K.; Yoshimura, N.; Hibi, T. Efficacy of Bifidobacterium Breve Fermented Milk in Maintaining Remission of Ulcerative Colitis. Dig. Dis. Sci. 2018, 63, 1910. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Furrie, E.; Macfarlane, S.; Kennedy, A.; Cummings, J.H.; Walsh, S.V.; O’Neil, D.A.; Macfarlane, G.T. Synbiotic Therapy (Bifidobacterium Longum/Synergy 1) Initiates Resolution of Inflammation in Patients with Active Ulcerative Colitis: A Randomised Controlled Pilot Trial. Gut 2005, 54, 242. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Turunen, U.M.; Färkkilä, M.A.; Hakala, K.; Seppälä, K.; Sivonen, A.; Ogren, M.; Vuoristo, M.; Valtonen, V.V.; Miettinen, T.A. Long-Term Treatment of Ulcerative Colitis with Ciprofloxacin: A Prospective, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Gastroenterology 1998, 115, 1072–1078. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Burke, D.A.; Axon, A.T.; Clayden, S.A.; Dixon, M.F.; Johnston, D.; Lacey, R.W. The Efficacy of Tobramycin in the Treatment of Ulcerative Colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 1990, 4, 123–129. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Khan, K.J.; Ullman, T.A.; Ford, A.C.; Abreu, M.T.; Abadir, A.; Marshall, J.K.; Talley, N.J.; Moayyedi, P. Antibiotic Therapy in Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am. J. Gastroenterol. 2011, 106, 661–673. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Chapman, R.W.; Selby, W.S.; Jewell, D.P. Controlled Trial of Intravenous Metronidazole as an Adjunct to Corticosteroids in Severe Ulcerative Colitis. Gut 1986, 27, 1210–1212. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Mantzaris, G.J.; Hatzis, A.; Kontogiannis, P.; Triadaphyllou, G. Intravenous Tobramycin and Metronidazole as an Adjunct to Corticosteroids in Acute, Severe Ulcerative Colitis. Am. J. Gastroenterol. 1994, 89, 43–46. [Google Scholar]
43. Singh, S.; Allegretti, J.R.; Siddique, S.M.; Terdiman, J.P. American Gastroenterological Association Technical Review on the Management of Moderate to Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology 2020, 158, 1465. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Kennedy, N.A.; Jones, G.-R.; Lamb, C.A.; Appleby, R.; Arnott, I.; Beattie, R.M.; Bloom, S.; Brooks, A.J.; Cooney, R.; Dart, R.J.; et al. British Society of Gastroenterology Guidance for Management of Inflammatory Bowel Disease during the COVID-19 Pandemic. Gut 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Moayyedi, P.; Surette, M.G.; Kim, P.T.; Libertucci, J.; Wolfe, M.; Onischi, C.; Armstrong, D.; Marshall, J.K.; Kassam, Z.; Reinisch, W.; et al. Fecal Microbiota Transplantation Induces Remission in Patients With Active Ulcerative Colitis in a Randomized Controlled Trial. Gastroenterology 2015, 149, 102–109. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Rossen, N.G.; Fuentes, S.; van der Spek, M.J.; Tijssen, J.G.; Hartman, J.H.A.; Duflou, A.; Löwenberg, M.; van den Brink, G.R.; Mathus-Vliegen, E.M.H.; de Vos, W.M.; et al. Findings from a Randomized Controlled Trial of Fecal Transplantation for Patients With Ulcerative Colitis. Gastroenterology 2015, 149, 110–118.e4. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Paramsothy, S.; Kamm, M.A.; Kaakoush, N.O.; Walsh, A.J.; van den Bogaerde, J.; Samuel, D.; Leong, R.W.L.; Connor, S.; Ng, W.; Paramsothy, R.; et al. Multidonor Intensive Faecal Microbiota Transplantation for Active Ulcerative Colitis: A Randomised Placebo-Controlled Trial. Lancet 2017, 389, 1218–1228. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Costello, S.P.; Hughes, P.A.; Waters, O.; Bryant, R.V.; Vincent, A.D.; Blatchford, P.; Katsikeros, R.; Makanyanga, J.; Campaniello, M.A.; Mavrangelos, C.; et al. Effect of Fecal Microbiota Transplantation on 8-Week Remission in Patients with Ulcerative Colitis. JAMA 2019, 321, 156. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Cold, F.; Browne, P.D.; Günther, S.; Halkjaer, S.I.; Petersen, A.M.; Al-Gibouri, Z.; Hansen, L.H.; Christensen, A.H. Multidonor FMT Capsules Improve Symptoms and Decrease Fecal Calprotectin in Ulcerative Colitis Patients While Treated - an Open-Label Pilot Study. Scand. J. Gastroenterol. 2019, 54, 289–296. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Mańkowska-Wierzbicka, D.; Stelmach-Mardas, M.; Gabryel, M.; Tomczak, H.; Skrzypczak-Zielińska, M.; Zakerska-Banaszak, O.; Sowińska, A.; Mahadea, D.; Baturo, A.; Wolko, Ł.; et al. The Effectiveness of Multi-Session FMT Treatment in Active Ulcerative Colitis Patients: A Pilot Study. Biomedicines 2020, 8, 268. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Sood, A.; Mahajan, R.; Singh, A.; Midha, V.; Mehta, V.; Narang, V.; Singh, T.; Singh Pannu, A. Role of Faecal Microbiota Transplantation for Maintenance of Remission in Patients with Ulcerative Colitis: A Pilot Study. J. Crohn’s Colitis 2019. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Quraishi, M.N.N.; Yalchin, M.; Blackwell, C.; Segal, J.; Sharma, N.; Hawkey, P.; McCune, V.; Hart, A.L.; Gaya, D.; Ives, N.J.; et al. STOP-Colitis Pilot Trial Protocol: A Prospective, Open-Label, Randomised Pilot Study to Assess Two Possible Routes of Faecal Microbiota Transplant Delivery in Patients with Ulcerative Colitis. BMJ Open 2019, 9, e030659. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Costello, S.P.; Soo, W.; Bryant, R.V.; Jairath, V.; Hart, A.L.; Andrews, J.M. Systematic Review with Meta-Analysis: Faecal Microbiota Transplantation for the Induction of Remission for Active Ulcerative Colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2017, 46, 213–224. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Paramsothy, S.; Nielsen, S.; Kamm, M.A.; Deshpande, N.P.; Faith, J.J.; Clemente, J.C.; Paramsothy, R.; Walsh, A.J.; van den Bogaerde, J.; Samuel, D.; et al. Specific Bacteria and Metabolites Associated With Response to Fecal Microbiota Transplantation in Patients With Ulcerative Colitis. Gastroenterology 2019, 156, 1440–1454.e2. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Conceição-Neto, N.; Deboutte, W.; Dierckx, T.; Machiels, K.; Wang, J.; Yinda, C.; Maes, P.; Van Ranst, M.; Joossens, M.; Raes, J.; et al. DOP080 Low Viral Richness at Baseline in Ulcerative Ulcerative Colitis Associated with Faecal Microbiota Transplantation Success. J. Crohn’s Colitis 2017, 11, S73–S74. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Leonardi, I.; Paramsothy, S.; Doron, I.; Semon, A.; Kaakoush, N.O.; Clemente, J.C.; Faith, J.J.; Borody, T.J.; Mitchell, H.M.; Colombel, J.-F.; et al. Fungal Trans-Kingdom Dynamics Linked to Responsiveness to Fecal Microbiota Transplantation (FMT) Therapy in Ulcerative Colitis. Cell Host Microbe 2020, 27, 823–829.e3. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Dong, C.; Mahamat-Saleh, Y.; Racine, A.; Jantchou, P.; Chan, S.; Hart, A.; Carbonnel, F.; Boutron-Ruault, M.C. OP17 Protein Intakes and Risk of Inflammatory Bowel Disease in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Cohort (EPIC-IBD). J. Crohn’s Colitis 2020, 14, S015. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Li, F.; Liu, X.; Wang, W.; Zhang, D. Consumption of Vegetables and Fruit and the Risk of Inflammatory Bowel Disease. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 27, 623–630. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Ananthakrishnan, A.N.; Khalili, H.; Konijeti, G.G.; Higuchi, L.M.; de Silva, P.; Fuchs, C.S.; Willett, W.C.; Richter, J.M.; Chan, A.T. Long-Term Intake of Dietary Fat and Risk of Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease. Gut 2014, 63, 776–784. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Devkota, S.; Wang, Y.; Musch, M.W.; Leone, V.; Fehlner-Peach, H.; Nadimpalli, A.; Antonopoulos, D.A.; Jabri, B.; Chang, E.B. Dietary-Fat-Induced Taurocholic Acid Promotes Pathobiont Expansion and Colitis in Il10−/− Mice. Nature 2012, 487, 104–108. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Staudacher, H.M.; Irving, P.M.; Lomer, M.C.E.; Whelan, K. Mechanisms and Efficacy of Dietary FODMAP Restriction in IBS. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 256–266. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Cox, S.R.; Lindsay, J.O.; Fromentin, S.; Stagg, A.J.; McCarthy, N.E.; Galleron, N.; Ibraim, S.B.; Roume, H.; Levenez, F.; Pons, N.; et al. Effects of Low FODMAP Diet on Symptoms, Fecal Microbiome, and Markers of Inflammation in Patients With Quiescent Inflammatory Bowel Disease in a Randomized Trial. Gastroenterology 2020, 158, 176–188.e7. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Prince, A.C.; Myers, C.E.; Joyce, T.; Irving, P.; Lomer, M.; Whelan, K. Fermentable Carbohydrate Restriction (Low FODMAP Diet) in Clinical Practice Improves Functional Gastrointestinal Symptoms in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Inflamm. Bowel Dis. 2016, 22, 1129–1136. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Obih, C.; Wahbeh, G.; Lee, D.; Braly, K.; Giefer, M.; Shaffer, M.L.; Nielson, H.; Suskind, D.L. Specific Carbohydrate Diet for Pediatric Inflammatory Bowel Disease in Clinical Practice within an Academic IBD Center. Nutrition 2016, 32, 418–425. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Olendzki, B.C.; Silverstein, T.D.; Persuitte, G.M.; Ma, Y.; Baldwin, K.R.; Cave, D. An Anti-Inflammatory Diet as Treatment for Inflammatory Bowel Disease: A Case Series Report. Nutr. J. 2014, 13, 5. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Flint, H.J.; Scott, K.P.; Louis, P.; Duncan, S.H. The Role of the Gut Microbiota in Nutrition and Health. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 9, 577–589. [Google Scholar] [CrossRef]
67. So, D.; Whelan, K.; Rossi, M.; Morrison, M.; Holtmann, G.; Kelly, J.T.; Shanahan, E.R.; Staudacher, H.M.; Campbell, K.L. Dietary Fiber Intervention on Gut Microbiota Composition in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am. J. Clin. Nutr. 2018, 107, 965–983. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Chicco, F.; Magrì, S.; Cingolani, A.; Paduano, D.; Pesenti, M.; Zara, F.; Tumbarello, F.; Urru, E.; Melis, A.; Casula, L.; et al. Multidimensional Impact of Mediterranean Diet on IBD Patients. Inflamm. Bowel Dis. 2021, 27, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Henríquez Sánchez, P.; Ruano, C.; de Irala, J.; Ruiz-Canela, M.; Martínez-González, M.A.; Sánchez-Villegas, A. Adherence to the Mediterranean Diet and Quality of Life in the SUN Project. Eur. J. Clin. Nutr. 2012, 66, 360–368. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Kolodziejczyk, A.A.; Zheng, D.; Shibolet, O.; Elinav, E. The Role of the Microbiome in NAFLD and NASH. EMBO Mol. Med. 2019, 11. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Wang, C.; Zhu, C.; Shao, L.; Ye, J.; Shen, Y.; Ren, Y. Role of Bile Acids in Dysbiosis and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Mediat. Inflamm. 2019, 2019, 7659509. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Ghosh, T.S.; Rampelli, S.; Jeffery, I.B.; Santoro, A.; Neto, M.; Capri, M.; Giampieri, E.; Jennings, A.; Candela, M.; Turroni, S.; et al. Mediterranean Diet Intervention Alters the Gut Microbiome in Older People Reducing Frailty and Improving Health Status: The NU-AGE 1-Year Dietary Intervention across Five European Countries. Gut 2020, 69, 1218–1228. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Herfarth, H.H.; Martin, C.F.; Sandler, R.S.; Kappelman, M.D.; Long, M.D. Prevalence of a Gluten Free Diet and Improvement of Clinical Symptoms in Patients with Inflammatory Bowel Diseases. Inflamm. Bowel Dis. 2014, 20, 1194. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Barbalho, S.M.; de Alvares Goulart, R.; Quesada, K.; Bechara, M.D.; Alves de Carvalho, A.d.C. Inflammatory Bowel Disease: Can Omega-3 Fatty Acids Really Help? Ann. Gastroenterol. Q. Publ. Hell. Soc. Gastroenterol. 2016, 29, 37. [Google Scholar]
75. Menni, C.; Zierer, J.; Pallister, T.; Jackson, M.A.; Long, T.; Mohney, R.P.; Steves, C.J.; Spector, T.D.; Valdes, A.M. Omega-3 Fatty Acids Correlate with Gut Microbiome Diversity and Production of N-Carbamylglutamate in Middle Aged and Elderly Women. Sci. Rep. 2017, 7, 11079. [Google Scholar] [CrossRef]
76. John, S.; Luben, R.; Shrestha, S.S.; Welch, A.; Khaw, K.-T.; Hart, A.R. Dietary N-3 Polyunsaturated Fatty Acids and the Aetiology of Ulcerative Colitis: A UK Prospective Cohort Study. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010, 22, 602–606. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Calder, P.C. Omega-3 Fatty Acids and Inflammatory Processes. Nutrients 2010, 2, 355–374. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Lu, Y.; Zamora-Ros, R.; Chan, S.; Cross, A.J.; Ward, H.; Jakszyn, P.; Luben, R.; Opstelten, J.L.; Oldenburg, B.; Hallmans, G.; et al. Dietary Polyphenols in the Aetiology of Crohnʼs Disease and Ulcerative Colitis—A Multicenter European Prospective Cohort Study (EPIC). Inflamm. Bowel Dis. 2017, 23, 2072–2082. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Welters, C.F.M.; Heineman, E.; Thunnissen, F.B.J.M.; van den Bogaard, A.E.J.M.; Soeters, P.B.; Baeten, C.G.M.I. Effect of Dietary Inulin Supplementation on Inflammation of Pouch Mucosa in Patients with an Ileal Pouch-Anal Anastomosis. Dis. Colon Rectum 2002, 45, 621–627. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Mimura, T.; Rizzello, F.; Helwig, U.; Poggioli, G.; Schreiber, S.; Talbot, I.C.; Nicholls, R.J.; Gionchetti, P.; Campieri, M.; Kamm, M.A. Once Daily High Dose Probiotic Therapy (VSL#3) for Maintaining Remission in Recurrent or Refractory Pouchitis. Gut 2004, 53, 108. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Gionchetti, P.; Rizzello, F.; Helwig, U.; Venturi, A.; Lammers, K.M.; Brigidi, P.; Vitali, B.; Poggioli, G.; Miglioli, M.; Campieri, M. Prophylaxis of Pouchitis Onset with Probiotic Therapy: A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology 2003, 124, 1202–1209. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Gionchetti, P.; Rizzello, F.; Venturi, A.; Brigidi, P.; Matteuzzi, D.; Bazzocchi, G.; Poggioli, G.; Miglioli, M.; Campieri, M. Oral Bacteriotherapy as Maintenance Treatment in Patients with Chronic Pouchitis: A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology 2000, 119, 305–309. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Gionchetti, P.; Rizzello, F.; Morselli, C.; Poggioli, G.; Tambasco, R.; Calabrese, C.; Brigidi, P.; Vitali, B.; Straforini, G.; Campieri, M. High-Dose Probiotics for the Treatment of Active Pouchitis. Dis. Colon Rectum 2007, 50, 2075–2084. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Bengtsson, J.; Adlerberth, I.; Östblom, A.; Saksena, P.; Öresland, T.; Börjesson, L. Effect of Probiotics (Lactobacillus Plantarum 299 plus Bifidobacterium Cure21) in Patients with Poor Ileal Pouch Function: A Randomised Controlled Trial. Scand. J. Gastroenterol. 2016, 51, 1087–1092. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Kuisma, J.; Mentula, S.; Jarvinen, H.; Kahri, A.; Saxelin, M.; Farkkila, M. Effect of Lactobacillus Rhamnosus GG on Ileal Pouch Inflammation and Microbial Flora. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003, 17, 509–515. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Segal, J.P.; Ding, N.S.; Worley, G.; Mclaughlin, S.; Preston, S.; Faiz, O.D.; Clark, S.K.; Hart, A.L. Systematic Review with Meta-Analysis: The Management of Chronic Refractory Pouchitis with an Evidence-Based Treatment Algorithm. Aliment. Pharmacol. Ther. 2017, 45. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Dubinsky, V.; Reshef, L.; Bar, N.; Keizer, D.; Golan, N.; Rabinowitz, K.; Godny, L.; Yadgar, K.; Zonensain, K.; Tulchinsky, H.; et al. Predominantly Antibiotic-Resistant Intestinal Microbiome Persists in Patients With Pouchitis Who Respond to Antibiotic Therapy. Gastroenterology 2020, 158, 610–624.e13. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Kayal, M.; Lambin, T.; Pinotti, R.; Dubinsky, M.C.; Grinspan, A. A Systematic Review of Fecal Microbiota Transplant for the Management of Pouchitis. Crohn’s Colitis 360 2020, 2. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Godny, L.; Maharshak, N.; Reshef, L.; Goren, I.; Yahav, L.; Fliss-Isakov, N.; Gophna, U.; Tulchinsky, H.; Dotan, I. Fruit Consumption Is Associated with Alterations in Microbial Composition and Lower Rates of Pouchitis. J. Crohn’s Colitis 2019, 13, 1265–1272. [Google Scholar] [CrossRef]
90. McLaughlin, S.D.; Culkin, A.; Cole, J.; Clark, S.K.; Tekkis, P.P.; Ciclitira, P.J.; Nicholls, R.J.; Whelan, K. Exclusive Elemental Diet Impacts on the Gastrointestinal Microbiota and Improves Symptoms in Patients with Chronic Pouchitis. J. Crohn’s Colitis 2013, 7, 460–466. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!