Метаболиты кишечных бактерий лактат и пируват имеют большое влияние на иммунитет

Небольшие метаболиты нормальных кишечных бактерий имеют большое влияние на кишечный иммунный ответ

Бактериальные метаболиты пируват и лактат оказывают большое влияние на иммунитет стимулируя кишечные макрофаги

В течение по крайней мере десятилетия исследователи знали, что нормальные бактерии в кишечнике могут стимулировать кишечные иммунные клетки, чтобы те расширяли щупальцеобразные структуры, известные как дендриты, для “захвата” антигенов, вызывая как немедленные, так и долгосрочные иммунные реакции. Что было менее ясно, так это то, как бактерии активируют этот процесс. Теперь исследовательская группа во главе с японским Университетом Осаки (Osaka University) обнаружила, что молекулы, ответственные за это, скрываются на виду…

Дендритная протрузия клеток кишечника бактериальными метаболитами

Метаболиты - небольшие молекулы, производимые в ходе метаболизма, химических процессов, которые происходят внутри всех живых клеток, чтобы поддерживать их жизненную энергию. Метаболические пути интенсивно были изучены в многих организмах, в большинстве случаев общие метаболиты, имеющие очень мало секретов. Тем не менее, в недавней статье, опубликованной в журнале Nature, команда описывает, как они сделали важное открытие - два известных метаболита, лактат и пируват, на самом деле являются инициаторами протрузии (выступания) дендритов макрофагами CX3CR1⁺ в тонком кишечнике.

Прим. ред.: Дендрит - ветвящийся отросток нервной клетки (нейрона), воспринимающий сигналы от других нейронов, рецепторных клеток или непосредственно от внешних раздражителей. Дендрит получает сигнал от аксона другого нейрона или белка-рецептора, реагирующего на среду.

“После изучения имеющихся исследований мы выдвинули гипотезу о том, что бактериальные метаболиты, присутствующие в тонком кишечнике, могут опосредовать протрузию дендритов", - объясняет ведущий автор исследования Наоки Морита (Naoki Morita). “После очистки различных фракций от содержимого тонкого кишечника мышей мы обнаружили, что молочная кислота и пировиноградная кислота, вырабатываемые молочнокислыми бактериями в нормальной микрофлоре кишечника, действуют непосредственно на кишечные макрофаги.”

Затем, исследователи определили GPR31, протеин находящийся на поверхности небольших кишечных макрофагов, как специфическое приемное устройство для 2 метаболитов. У мышей без GPR31 после введения пирувата или лактата наблюдалось снижение дендритной протрузии клетками CX3CR1⁺ и, как следствие, снижение продукции антител после инфицирования непатогенным штаммом сальмонеллы. Однако самое важное открытие было еще впереди.

“Затем мы изучили, может ли предварительная обработка нормальных мышей пируватом или лактатом, а также непатогенной сальмонеллой защитить от инфекции вирулентным штаммом бактерии", - говорит соавтор исследования Эйдзи Умемото (Eiji Umemoto). “Как мы и предсказывали, нормальные предварительно обработанные мыши, но не обработанные GPR31-дефектные мыши, показали повышенную выживаемость и усиленный иммунный ответ после заражения вирулентным штаммом сальмонеллы.”

Корреспондирующий автор Киоси Такэда (Kiyoshi Takeda) объясняет, что исследование имеет несколько клинических применений. “Поскольку эти метаболиты усиливают иммунный ответ, их можно использовать для повышения эффективности пероральных вакцин, в то время как белок GPR31 является перспективной мишенью для терапии, направленной на устранение кишечных патогенов. Из-за этого мы ожидаем, что молочная кислота, пировиноградная кислота и GPR31 будут изучены в ближайшем будущем в качестве новых мишеней для активации иммунитета.”

Рисунок 1: Роль бактериальных метаболитов, лактата и пирувата в кишечном иммунном ответе.

Кишечная микробиота, такая как лактобациллы, производит лактат и пируват. Эти метаболиты стимулируют кишечные макрофаги через рецептор GPR31, позволяя макрофагам делать выступающими трансэпителиальные дендриты и эффективно поглощать патогенные бактерии в кишечнике. Соответственно, лактат и пируват вызывают усиленные иммунные реакции на патогенные бактерии и повышенную устойчивость к инфекции.

Рисунок 2: Дендритные протрузии кишечных макрофагов лактатом и пируватом.

Мышам перорально вводили лактат или пируват в течение трех недель. Показаны 3D изображения мелких кишечных ворсинок. Макрофаги помечены зеленым цветом, а их трансэпителиальной дендриты обозначены стрелками. Введение лактата или пирувата резко увеличило количество дендритов макрофагов у мышей дикого типа, но не у мышей с дефицитом GPR31.

Источник:

Статья "GPR31-зависимая дендритная протрузия клеток кишечника CX3CR1⁺ бактериальными метаболитами” опубликована в Nature: GPR31-dependent dendrite protrusion of intestinal CX3CR1+ cells by bacterial metabolites