Как резидентные микробы перестраивают химию организма

Как резидентные микробы перестраивают химию организма

Резидентные микробы перестраивают химию организма мыши. GIF-изображение показывает расположение молекул, которые были изменены микробами.

Глобальные химические эффекты микробиома включают новые конъюгации желчных кислот

Состав наших микробиомов - уникальных сообществ бактерий, вирусов и других микробов, которые живут внутри нас и с нами - с различной степенью достоверности связан со всем - от воспалительных заболеваний кишечника до спортивных результатов.

Но как именно такие крошечные организмы могут оказывать такое огромное влияние на человека?

Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего создали первую в мире карту всех молекул в каждом органе мыши и способов их модификации микробами. В одном удивительном примере они обнаружили, что микробы контролируют структуру желчных кислот как у мышей, так и у людей.

Исследование, опубликованное 26 февраля 2020 года в журнале Nature, было проведено Питером Доррестейном (Pieter Dorrestein, PhD), профессором и директором Инновационного центра коллективной масс-спектрометрии в Школе фармацевтики и фармацевтических наук Скаггса в Калифорнийском университете в Сан-Диего, и Робертом Куинном (Robert Quinn, PhD), доцентом Мичиганского государственного университета.

По словам Доррестейна, когда вы меняете структуру молекул, таких как желчные кислоты, вы можете изменить то, как клетки общаются друг с другом и какие гены включаются или выключаются в определенный момент времени. И это может иметь огромные последствия для функционирования организма и развития заболеваний.

«Мы много слышим о том, как наши собственные человеческие гены влияют на наше здоровье и поведение, поэтому может быть шоком думать, что у нас могут быть молекулы в теле, которые выглядят и действуют так, как будто не из-за наших генов, а от другого живого организма », - сказал Доррестейн

Картирование молекул и микробов у мышей

Команда сравнила безмикробных (стерильных) мышей и мышей с нормальными микробами. Они использовали лабораторный метод, называемый масс-спектрометрией, для характеристики т.н. неживых молекул в каждом органе мыши. Они использовали лабораторный метод, называемый масс-спектрометрией, чтобы охарактеризовать неживые молекулы в каждом органе мыши. Они идентифицировали как можно больше молекул, сравнив их с эталонными структурами в базе данных GNPS - краудсорсинговом хранилище масс-спектрометрии, разработанном Доррестейном и его сотрудниками. Они также определили, какие живые микробы совместно локализуются с этими молекулами, секвенировав определенный генетический регион, который действует как штрих-код для типов бактерий.

В общей сложности они проанализировали 768 образцов из 96 участков 29 различных органов от четырех мышей без микробов и четырех мышей с нормальными микробами. В результате получилась Карта всех молекул, обнаруженных в теле нормальной мыши с микробами, и карта молекул, обнаруженных в теле мыши без микробов.

Рис. 1. Это вся молекулярная карта мышей, используемых в этом проекте. Каждый маленький круг представляет собой молекулу. Они соединены вместе на основе их химического сходства. Круги окрашиваются независимо от того, были ли они найдены у безмикробных (стерильных) мышей или у нормальных мышей с микробиомами. Розовый = общий, Зеленый = встречается только у мышей с микробиомами, Синий = встречается только у стерильных мышей.

Сопоставление карт показало, что до 70 процентов (!) химического состава кишечника мыши определяется ее кишечным микробиомом. Даже в отдаленных органах, таких как матка или мозг, примерно 20 процентов молекул были разными у мышей с кишечными микробами.

Бактерии модифицируют желчные кислоты

После построения этих карт исследователи сосредоточились на одном конкретном семействе молекул, которые, по-видимому, значительно отличались при наличии микробов: желчных кислотах. Желчные кислоты в основном вырабатываются печенью (как мышиной, так и человеческой), и они помогают переваривать жиры и масла. Они также могут нести сообщения по всему телу.

Ученые обнаружили желчные кислоты с ранее неизвестными структурами у мышей с нормальными микробиомами, но не у мышей без микробов. Давно известно, что ферменты печени хозяина добавляют аминокислоты к желчным кислотам, в частности аминокислоты глицин и таурин. Но у мышей с нормальными микробиомами ученые обнаружили, что бактерии мечут желчные кислоты другими аминокислотами - фенилаланином, тирозином и лейцином.

Фенилаланин	Тирозин	Лейцин

«За последние 170 лет было опубликовано более 42 000 научных работ о желчных кислотах», - сказал Куинн. «И все же эти изменения были упущены из виду».

Примечание редактора: В печени эмульгирующие свойства жёлчных кислот увеличиваются за счёт реакции конъюгации, в которой к карбоксильной группе жёлчных кислот присоединяются таурин или глицин. Эти производные - конъюгированные жёлчные кислоты - находятся в ионизированной форме и поэтому называются солями жёлчных кислот. Именно они служат главными эмульгаторами жиров в кишечнике.

Влияние на здоровье человека

Любопытно, что если те же самые микробно-модифицированные типы желчных кислот обнаруживаются и у людей? Исследователи использовали созданный ими инструмент Mass Spectrometry Search Tool (MASST) для поиска 1004 общедоступных наборов данных образцов, проанализированных с помощью масс-спектрометрии. С помощью масс-спектрометрии они также проанализировали около 3000 образцов фекалий, представленных в Американский проект кишечника (American Gut Project), большой научный проект, основанный в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего.

Вот что они обнаружили: уникальные микробно-модифицированные желчные кислоты, которые исследователи видели у мышей, также присутствовали в 25,3% всех человеческих образцов в наборах данных. Эти новые желчные кислоты были более распространены у младенцев и пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника или муковисцидозом.

Один из способов доставки желчных кислот из кишечника в другие части тела - это использование специфических рецепторов кишечника, называемых фарнезоидными Х-рецепторами (FXR). Желчные кислоты связывают и активируют рецепторы, которые затем ингибируют гены, ответственные за производство большего количества желчных кислот. Эти рецепторы также помогают регулировать уровень триглицеридов в печени и регуляцию жидкости в кишечнике, что делает их важными при заболеваниях печени и, возможно, ожирении. В настоящее время разрабатывается несколько препаратов для лечения заболеваний печени путем активации фарнезоидных Х-рецепторов.

В итоге, в мышах и человеческих клетках, выращенных в лаборатории, Доррестейн, Куинн и команда обнаружили, что недавно обнаруженные модифицированные микробами желчные кислоты сильно стимулируют фарнезоидные Х-рецепторы, снижая экспрессию генов, ответственных за выработку желчных кислот в печени.

Это исследование поднимает много вопросов о том, какую роль микробы могут играть в развитии заболеваний печени и других органов, а также во влиянии на активность терапевтических средств, таких как препараты, нацеленные на фарнезоидные Х-рецепторы.

«Это исследование дает ясный пример того, как микробы могут влиять на экспрессию человеческих генов», - сказал Доррестейн. - Чего мы до сих пор не знаем, так это того, какие последствия это может иметь в будущем, или как мы можем вмешаться, чтобы улучшить здоровье людей».

Источник: Материалы предоставлены UniversityofCalifornia - SanDiego.

Статья в журнале: Robert A. Quinn, Pieter C. Dorrestein et al. Global chemical effects of the microbiome include new bile-acid conjugations. Nature volume 579, pages123–129 (2020)