Бактерии играют важную роль в лечении рака толстого кишечника

БАКТЕРИИ ИГРАЮТ ВАЖНУЮ РОЛЬ В ЛЕЧЕНИИ РАКА ТОЛСТОГО КИШЕЧНИКА

Введение лекарств, вакцин и побиотиков - возможные профилактические меры для предотвращения рака толстого кишечника

Исследование, проведенное исследовательской группой Института иммунотерапии рака им. Блумберга-Киммеля при Университете им. Джона Хопкинса, показало, что у пациентов с унаследованной формой рака толстой кишки есть два вида бактерий, которые сотрудничают, чтобы способствовать развитию болезни, и те же самые виды были обнаружены у людей с развивающейся спорадической формой рака толстой кишки.

Прим. ред.: Спорадический - это значит единичный, регистрирующийся от случая к случаю, нерегулярно, в т.ч. это уровень заболеваемости вне эпидемии.

Второе исследование на мышах, опубликованное одновременно теми же исследователями, показывает возможный механизм того, как один из этих бактериальных видов стимулирует определенный тип иммунного ответа, способствуя - вместо ингибирования - образованию злокачественных опухолей. Вместе эти результаты могут привести к новым способам более эффективного скрининга и, в конечном счете, предотвращения рака толстой кишки, болезни, которая ежегодно убивает более 50 000 человек в США и растет среди молодых людей в возрасте от 20 до 50 лет.

Дополнительные выводы были опубликованы 1 февраля в CellHost & Microbe и в выпуске Science за 2 февраля.

Научные исследования описывают процесс, в котором эти бактерии вторгаются в защитный слизистый слой толстой кишки и сгущаются, чтобы создать микроокружение в комплекте с питательными веществами для своего выживания. Все это вызывает хроническое воспаление с последующим повреждением ДНК, которое поддерживает образование опухолей.  Эти данные свидетельствуют об изменении стандарта ухода за людьми, которые несут оба типа бактерий. «Стоит обдумать более частый скрининг рака толстой кишки, чем рекомендуется в настоящее время раз в 10 лет», - говорит Дрю Пардолл (Drew Pardoll), доктор медицины и директор Института иммунной терапии рака им. Блумберга-Киммеля. «В конечном счете, когда-то лучше понятные: введение лекарств или вакцин для предотвращения колонизации бактерий в толстой кишке и, возможно, даже пробиотиков для нормализации микрофлоры кишечника, являются профилактическими мерами, которые можно было бы изучить, чтобы прервать процесс, способствующий раку».

Эти новые данные Синтии Сирс (Cynthia Sears), доктора и профессора медицины в Институте Блумберга-Киммеля при Университете Джона Хопкинса, основаны на ее ранних исследованиях, в которых показано, что определенные штаммы бактерий могут вторгаться в слизь слизистой оболочки кишечника, по крайней мере, в половине случаев пациентов, у которых появляется рак толстой кишки, но у которых нет наследственной предрасположенности к этой болезни. В отличие от большинства бактерий, которые не проникают через защитный слизистый слой, эти сообщества бактерий, вторгаясь в слизь, образуют липкую биопленку рядом с эпителиальными клетками кишечника, которые выстилают толстую кишку, и где обычно развивается рак. Там, как считает Сирс и её коллеги, эти бактериальные сообщества могут в конечном итоге помочь эпителиальным клеткам стать раковыми.

Около 5 процентов рака толстой кишки вызваны наследственным синдромом, называемым семейным аденоматозным полипозом (FAP), в котором унаследованная мутация запускает ряд генетических изменений, которые со временем развиваются и в конечном итоге побуждают клетки эпителия превращаться в злокачественные. Однако, говорит Сирс, неясно, играет ли ETBF или другие бактерии роль в развитии рака толстой кишки у пациентов с FAP.

Прим. ред.: ETBF - Энтеротоксигенные (патогенные или токсин продуцирующие) штаммы Bacteroides fragilis

Чтобы исследовать взаимосвязь между бактериальными биопленками и образованием рака, она и ее коллеги исследовали ткань толстой кишки, удаленную от шести пациентов с FAP. Испытания показали наличие пятнистых участков биопленок, распределенных вдоль длины толстой кишки у около 70 процентов пациентов. Исследователи использовали гены-зонды для идентификации конкретных видов бактерий и обнаружили, что биопленки состоят в основном из двух типов: Bacteroides fragilis и Escherichia coli, что является неожиданным результатом, поскольку толстая кишка содержит по меньшей мере 500 различных типов бактерий.Тесты на 25 дополнительных образцах толстой кишки у пациентов с FAP показали, что штамм B. fragilis является подтипом, называемым ETBF, который выделяет токсин, вызывающий определенные онкогенные или раковые изменения в клетках кишечника и воспаление толстой кишки. Штамм E. coli продуцировал вещество, называемое колибактином (синтезированное набором генов в бактериальном геноме, называемом островком патогенности PKS), который вызывает мутации ДНК. «Сочетание этих эффектов, требующих сосуществования двух бактерий, создает «идеальный шторм» для развития рака толстой кишки, - говорит Сирс. Обнаружено, что оба типа бактерий обычно колонизируют маленьких детей во всем мире, что потенциально способствует росту показателей рака толстой кишки среди молодых людей.

«FAP - это разрушительная болезнь, которая в конечном итоге приводит к хирургическому удалению толстой кишки, и наши результаты могут указывать на новые и менее инвазивные способы предотвращения развития рака толстой кишки», - говорит Сирс. Она говорит, что эти же подходы могут быть применены к более распространенным спорадическим типам рака толстой кишки, которые происходят без семейной предрасположенности. В настоящее время колоноскопия для наблюдения за образованием предраковых опухолей, называемых полипами, является стандартом ухода. Сирс считает, что если дальнейшие исследования покажут, что биопленки развиваются до появления полипов, то оценка биопленки или идентификация конкретных бактерий может также предоставить возможность для более раннего, нехирургического вмешательства, которое могло бы подавить нежелательные бактерии в толстой кишке.

Используя мышиную модель рака толстой кишки, исследователи обнаружили, что у животных, чьи кишечники были колонизированы только одним из указанных видов бактерий, опухоли практически не развивались или вообще отсутствовали. Однако, когда их кишечники были колонизированы одновременно обоими видами микроорганизмов, у них появилось много опухолей, что свидетельствует о синергии между двумя типами бактерий.

Проведенное ранее доктором Сирс в 2009 году исследование, опубликованное в Nature Medicine, показало, что уникальный тип иммунного ответа - продуцирующий воспалительный белок под названием IL-17 (Interleukin 17) - был ключом к формированию опухоли, индуцированной ETBF. Пардолл и Сирс говорят, что важно отметить, что этот тип иммунного ответа отличается от антагонистических типов противоопухолевых иммунных реакций, вызванных терапевтическими иммунотерапевтическими препаратами.

Для того, чтобы доказать важность IL-17 в рак-повышающем влиянии бактериальной комбинации, они использовали модель мыши в которой ген, отвечающий за IL-17 был удален (поэтому он не мог сделать IL-17) и колонизировали мышей с помощью как ETBF, так и PKS + E. coli. В отличие от животных, которые легко получали IL-17, генетически измененные мыши не образовывали опухоли толстой кишки, подтверждая важность этого белка в «бактериальном» раке толстой кишки. Однако в дополнение к IL-17 исследования показали, что ETBF переваривается слизистым слоем, позволяя PKS + E. coli прилипать в большем количестве к слизистой оболочке толстой кишки, где вместе бактерии индуцируют увеличение повреждения ДНК - шаг, предшествующий мутациям генов, которые лежат в основе образования опухоли толстой кишки.

Дополнительные результаты в CellHost & Microbe показывают, как токсин ETBF инициирует развитие рака толстой кишки. Используя другую модель мышиного рака толстой кишки, исследователи колонизировали толстый кишечник животных с помощью ETBF, а затем провели серию тестов для мониторинга полученных клеточных и молекулярных изменений.

Их результаты показали, что токсин ETBF стимулирует каскад событий, которые способствуют воспалению толстой кишки, что оказывает обратное влияние на эпителиальные клетки толстой кишки. Во-первых, токсин побуждает иммунные клетки толстой кишки к продуцированию IL-17. Затем эта воспалительная молекула непосредственно воздействует на эпителиальные клетки толстой кишки, чтобы инициировать активацию белкового комплекса, участвующего в дальнейшем воспалении, известном как NFkappaB.

Прим. ред.: NFkappaB  или NF-kB — универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. Нарушение регуляции NF-kB вызывает воспаление, аутоиммунные заболевания, а также развитие вирусных инфекций и рака (ядерный фактор «каппа-би»; англ. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells).

NFkappaB, в свою очередь, индуцирует эпителиальные клетки толстой кишки для продуцирования нескольких сигнальных молекул, которые набирают больше иммунных клеток, называемых миелоидными клетками, в толстую кишку. Эти иммунные клетки участвуют в воспалительном ответе и, как известно, поддерживают рост опухоли. Этот процесс завершается образованием опухолей в толстой кишке. Дополнительные эксперименты показали, что для образования опухоли также необходим белок, известный как STAT3, который ранее был показан как играющий роль в регуляции рака и воспалительных генов.

Сирс считает, что два новых исследования предполагают различные стратегии, которые можно тестировать для предотвращения или даже борьбы с раком толстой кишки. Например, может быть возможно предотвратить это заболевание, если кишечник не будет колонизирован этими двумя проблемными бактериями или путем разработки лекарств и вакцин, нацеленных на их токсины. Возможно, исследователи в конечном итоге смогут остановить злокачественный каскад, нацеленный на одного или нескольких различных молекулярных игроков, которые увеличивают воспаление в толстой кишке. Исследователи также работают над тем, чтобы лучше понять, почему иммунная система позволяет продолжаться воспалению.

Источник: Материалы, предоставленные Johns Hopkins Medicine.