Функции подмножеств врожденных лимфоидных клеток при бактериальных инфекциях

Врожденные лимфоидные клетки (ILC) и бактериальные инфекции

 vrozhdennye_limfoidnye_kletki_ilcs.png

Врожденные лимфоидные клетки: важные регуляторы взаимодействия хозяина и бактерий для пограничной защиты

Katharina Beck, Hiroshi Ohno and Naoko Satoh-Takayama
Innate Lymphoid Cells: Important Regulators of Host–Bacteria Interaction for Border Defense
Microorganisms 20208(9), 1342

СОДЕРЖАНИЕ:

Резюме

Врожденные лимфоидные клетки (ILCs) - это недавно открытый тип лимфоцитов врожденного иммунитета. Они включают три разные группы, классифицированные по природе факторов транскрипции, необходимых для их развития, и по производимым ими цитокинам. ILCs в основном находятся в тканях, близких к слизистому барьеру, таких как дыхательные и желудочно-кишечные тракты. Из-за их непосредственной близости к поверхности слизистой оболочки ILCs подвергаются воздействию различных комменсальных и патогенных бактерий. Было показано, что в непатологических условиях ILCs являются важными регуляторами для поддержания тканевого гомеостаза за счет взаимодействия с микробиомом. Помимо этих важных функций при гомеостазе, несколько исследований также предоставили новые доказательства того, что ILCs вносят вклад в защиту от патогенной бактериальной инфекции, быстро реагируя на патогены, а также управляя другими иммунными клетками. В этом обзоре мы суммируем последние достижения в нашем понимании взаимодействия ILCs и бактерий, уделяя особое внимание функции различных подмножеств ILCs при бактериальных инфекциях.

1. Введение

Поверхности слизистой оболочки сталкиваются с огромным количеством как комменсальных, так и патогенных бактерий, а иммунная система выработала различные механизмы для поддержания и формирования необходимого симбиоза между хозяином и микробиотой. Однако некоторые бактерии разработали механизмы для преодоления защитных реакций хозяина и, таким образом, могут вызывать тяжелые инфекции. В последние годы было показано, что врожденные лимфоидные клетки (ILCs) играют решающую роль в поддержании гомеостаза и защитного иммунитета, а также являются важными посредниками между микробиотой и адаптивной иммунной системой. ILCs интегрированы во все участки слизистой оболочки, хотя ограниченная группа ILCs может быть обнаружена почти во всех органах. ILC-опосредованная защита характеризуется быстрой реакцией за счет высвобождения цитокинов. Здесь мы опишем, как реакции ILCs регулируются микроорганизмами, включая непатогенные бактерии, а также их функциональную роль в заболеваниях, вызванных бактериями.

2. Определение подмножеств ILC и общих функций

Принципиальная схема развития ILCs, в основном основанная на путях дифференцировки мышей

Принципиальная схема развития ILCs, в основном основанная на путях дифференцировки мышей

Все ILC происходят от общего врожденного лимфоидного предшественника (CLP) и клетки-предшественника ILC (ILCP) на более поздней стадии. В зависимости от их дифференциации и функции ILC можно разделить на три подгруппы: ILC1, ILC2 и ILC3, которые рассматриваются как врожденные аналоги трех основных эффекторных клеток CD4+ T-лимфоциты, Th1, Th2 и Th17, из-за их сходных функций [1]. В отличие от этих адаптивных Т-клеток, ILCs не экспрессируют рецепторы антигена, а вместо этого демонстрируют несколько активирующих и ингибирующих рецепторов. ILCs могут быть подразделены на основе ключевых факторов транскрипции, которые контролируют их цитокиновые профили и сигнатурные функции.

По аналогии с Th1-клетками ILC1 опосредуют иммунитет 1-го типа против опухолей и внутриклеточных патогенов, таких как вирусы и некоторые бактерии. ILC1 опосредуют свои эффекты через продукцию цитокинов - интерферона гамма (IFN-γ) и фактора некроза опухоли TNF-α, которая зависит от транскрипционного фактора T-box, экспрессируемого в Т-клетках (T-bet) [1]. Первоначально было предложено включить обычные естественные киллерные клетки (cNK) в ту же группу, что и ILC1 [2], но теперь они определены как две группы [1]. NK-клетки дифференцируются от общего врожденного предшественника (CILP), но отличаются от ILC1 своей зависимостью от эомезодермина (EOMES) в процессе дифференцировки [1,3,4]. Подобно ILC1, cNK экспрессируют IFN-γ, но дополнительно продуцируют перфорин и гранзим. Как ILC1, так и cNK клетки функционируют совместно как врожденные аналоги цитотоксических CD8+ Т-клеток [5].

ILC2 опосредует иммунный ответ типа 2, который характеризуется выработкой цитокинов IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, а также амфирегулина [6–8]. Функция и развитие ILC2 зависят от экспрессии фактора транскрипции GATA3 и RORα [9–11]. Они экспрессируют компонент IL-33-рецептора ST2, который обеспечивает основу для их активации IL-25 и IL-33. Недавно было показано, что ILC2 играет решающую роль в защите от внеклеточных паразитов [12–14], в аллергических реакциях [15] и в восстановлении тканей [16,17]. Нарушение регуляции ILC2 связано с аллергическими заболеваниями, такими как астма и атопический дерматит [18].

ILC3 характеризуются как Th17-эквивалентные клетки врожденного иммунитета из-за выработки ими IL-22 и / или IL-17. ILC3 очень распространены в кишечнике, где они играют решающую роль в кишечном иммунитете, включая поддержание целостности слизистого барьера и гомеостаза микробиоты-хозяина. Хорошо задокументировано, что связанный с ретиноевой кислотой орфанный рецептор RORγt важен для развития ILC3 и незаменим для определения ILC3 [1,19,20]. ILC3 можно разделить по крайней мере на три субпопуляции на основе экспрессии NKp46, также известного как природный цитотоксический рецептор 1 (NCR1), и CCR6. NKp46+CCR6- ILC3 в основном продуцируют IL-22, а не IL-17, в ответ на IL-23 и IL-1β [21]. Напротив, NKp46-CCR6+ ILC3, известные как клетки-индукторы лимфоидной ткани (LTi) из-за их функционального вклада в формирование лимфоидных органов, продуцируют как IL-22, так и IL-17, а также лимфотоксины [21]. Клетки LTi происходят от более раннего общего хелперного врожденного лимфоидного предшественника (CHILP - common helper innate lymphoid progenitors), но отличаются по пути развития от других ILC3 [1,3,4]. Третья подгруппа, лишенная экспрессии CCR6 и NKp46, представляет собой смешанную популяцию, которая дополнительно коэкспрессирует фактор транскрипции T-bet, а также включает ex-NKp46+ ILC3 («ex-NKp46» - необычная подгруппа ILC3 в тонком кишечнике – ред.) [22,23].


Примечание редактора:

Клетки-индукторы лимфоидной ткани (LTi)

Различные фенотипические маркеры, присутствующие на клетках LTi, присутствующих у эмбриона и взрослого человека

Различные фенотипические маркеры, присутствующие на клетках LTi, присутствующих у эмбриона и взрослого человека

Клетки LTi считаются отдельной линией из-за их уникального пути развития, однако они часто считаются частью группы ILC3, поскольку имеют много сходных характеристик. Как и ILC3s, клетки LTi зависят от RORyt. Они участвуют в образовании вторичных лимфатических узлов и пейеровых патчей, способствуя развитию лимфоидной ткани, благодаря действию лимфотоксина, члена суперсемейства ФНО. Они имеют решающее значение как на эмбриональной, так и на взрослой стадиях развития иммунной системы, и поэтому клетки LTi присутствуют в органах и тканях на ранних стадиях эмбрионального развития. Они играют ключевую роль в первичной и вторичной организации лимфоидной ткани, а также во взрослой лимфоидной ткани, регулируя адаптивный иммунный ответ и поддерживая вторичные структуры лимфоидной ткани.


Несмотря на то, что ILCs характеризуются экспрессией специфических факторов транскрипции, исследования по отслеживанию клонов предоставили четкие доказательства того, что между подгруппами ILCs существует пластичность [1,24]. Было показано, что ILCs обладают способностью адаптироваться к местной среде, изменяя свои профили транскрипции. ILCs, включая NK-клетки, изначально происходят от одного и того же предшественника. Циркулирующие наивные ILCs, которые называются CD127+CD117+ILCs, недавно были обнаружены в периферической крови человека, но также могут быть обнаружены в тканях, где они могут пройти дальнейшее созревание [25]. Было показано, что способность изменять форму подтипов при изменениях микросреды и воздействии специфических цитокинов приводит к изменениям идентичности ILCs и функциональной способности. Например, NKp46-CCR6- двойной отрицательный ILC3 способны превращаться в NK1.1+NKp46+ ILC1 [22,26,27]. Более того, недавно сообщалось о превращении ILC2 в IFN-γ-продуцирующий вид ILC1 [28–30]. Эта способность к пластичности может быть причиной сложной гетерогенности ILCs, что затрудняет идентификацию конкретной роли каждой подгруппы в заболеваниях.

Было широко показано, что мышиные ILC-подмножества являются тканеспецифичными из-за органоспецифического микроокружения [31,32]. Пространственное распределение ILCs у человека и мышей неодинаково, и были предприняты большие усилия для уточнения распределения ILCs в непатологических состояниях человека [33,34]. Особенно ILC1 показал высокую гетерогенность во всех тканях [33], поэтому распределение ILCs в различных органах/тканях требует дальнейших исследований. Здесь мы в основном рассматриваем функцию зрелых ILCs, которые в основном являются тканевыми резидентами в каждом органе, с особым акцентом на бактериальную инфекцию или колонизацию.

3. Инфекции желудочно-кишечного тракта

 микрофлора_и_желудочно-кишечный_тракт.jpg

3.1. ILC1 и NK-клетки

ILC1, включая NK-клетки, в основном участвуют в защите от опухолей и внутриклеточных патогенов, таких как вирусы. Информация о взаимодействии ILC1 с бактериями до сих пор была ограничена, но стала более понятной благодаря нескольким недавним сообщениям [1,35–47]. Исследование на людях, в котором клетки ILC1, производные из собственной пластинки (пластинка propria) толстой кишки, подвергались воздействию комменсальных кишечных бактерий, интересно показало, что только грамотрицательные бактерии индуцировали выработку IFN-γ. CD11c+ миелоидные дендритные клетки (mDC) опосредуют стимуляцию ILC1, высвобождая цитокины IL-12p70, IL-18 и IL-1β, что приводит к продукции ILC1-производного гранзима В и IFN-γ [35]. Кроме того, эксперименты in vitro показали, что IFN-γ может способствовать транслокации Escherichia coli (E. coli) из-за цитокинзависимого нарушения плотного соединения [36]. Следовательно, в настоящее время считается, что ILC1 имеет высокий приоритет в защите от патогенных бактерий и в основном связан с бактериальными инфекциями желудочно-кишечного тракта.

3.1.1. Citrobacter rodentium

Citrobacter rodentium

Citrobacter rodentium

Заражение внеклеточным кишечно-специфическим мышиным патогеном Citrobacter rodentium (C. rodentium) приводит к желудочно-кишечным поражениям слизистой оболочки кишечника, сходным с симптомами, вызываемыми человеческими патогенами - энтеропатогенной E. coli (EPEC) и энтерогеморрагической E. coli (EHEC). Следовательно, C. rodentium широко используется в качестве модели для изучения реакции хозяина на инфекции, а также взаимодействия патогена, хозяина и микробиоты [37]. Инфекция C. rodentium у мышей поражает слепую кишку и толстую кишку, где она вызывает острое воспаление и гиперплазию крипт.

Было показано, что IFN-γ-продуцирующие ILC1 и NK-клетки играют важную роль в защите от инфекции C. rodentium. Действительно, истощенные NK-клетками мыши имели более высокую бактериальную нагрузку, сопровождающуюся более тяжелым воспалением. Они также имели более низкие уровни IFN-γ, TNF-α, IL-12 и патогенспецифических IgG в толстой кишке, а также задержку самонаведения IFNγ+ CD4+ Т-клеток в кишечник. Эти данные указывают на то, что NK-клетки способствуют бактериальному клиренсу через выработку антител против C. rodentium [38]. Кроме того, инфекция C. rodentium приводит к увеличению числа ILC1 в тонком кишечнике [39], что может быть связано с пластичностью ILC1/3 в кишечнике.

3.1.2. Clostridium difficile

Бактерии Clostridium difficile, окрашенная просвечивающая электронная микрофотография

Бактерии Clostridium difficile, окрашенная просвечивающая электронная микрофотография

Инфекции, вызванные Clostridium difficile (C. difficile), в основном возникают у пациентов с нарушенной микробиотой кишечника в результате терапии антибиотиками широкого спектра действия [40]. Патогенез развивается при попадании в организм спор C. difficile, которые прорастают в присутствии желчных кислот и других сигналов, таких как Ca2+ и производные аминокислот, в кишечнике с дисбиотической системой. Бактерии колонизируют и прикрепляются к эпителиальным клеткам, где они продуцируют токсины A и B и, в некоторых штаммах, бинарный токсин «CDT». Это приводит к возникновению заболеъвания из-за нарушения актинового цитоскелета, округления эпителиальных клеток и гибели клеток. Инфекция вызывает широкий спектр симптомов, от легкой диареи до токсического мегаколона и даже смерти [40,41].

Исследование с использованием C57BL/6-мышей Rag1−/−, инфицированных C.difficile, у которых отсутствуют Т- и В-клетки, показало повышенную регуляцию белков, связанных с ILC1 и ILC3, таких как IFN-γ, TNF-α и Nos2 (производного от ILC1), а также IL-22, IL-17a и RegIIIγ (производного от ILC3). Дальнейший анализ мышей Rag2−/−Il2rg−/− (также называемых Ra−/−γc−/−), у которых также отсутствуют все врожденные лимфоидные клетки, показал повышенную восприимчивость к инфекции C. difficile, которую можно было устранить путем переноса ILC. В частности, потеря IFN-γ или T-bet-экспрессирующей ILC1 у мышей Rag1−/− была связана с повышенной восприимчивостью к инфекции, что свидетельствует о защитной роли ILC1 при инфекции C. difficile [42].

3.1.3. Salmonella spp.

Salmonella spp.

Salmonella typhimurium (S. typhimurium) и S. enteritidis - это патогенные бактерии, вызывающие гастроэнтерит, главным образом после приема загрязненной пищи. Симптомы включают тошноту, рвоту, лихорадку, диарею и судороги. Инфекция обычно самостоятельно рассасывается через несколько дней, что может быть одной из причин отсутствия исследований на людях роли ILCs в инфекции S. typhimurium. В мышиной модели инфекция S. typhimurium может быть индуцирована только предшествующим лечением стрептомицином [43]. Иммунная защита против инфекции S. typhimurium характеризуется повышенной секрецией IFN-γ [44], что вызывает защитные механизмы других иммунных клеток [45], а также помогает стимулировать секрецию слизи бокаловидными клетками [46]. Было показано, что потеря NK-клеток и последующее отсутствие секреции защитного IFN-γ увеличивает чувствительность на мышиной модели инфекции S. typhimurium [44,47]. Исследование Castleman et al. [35] также указали, что воздействие in vitro комменсального грамотрицательного и патогенного S. typhimurium на собственные клетки толстой кишки человека привело к усилению экспрессии IFN-γ клетками ILC1 и NK, что опосредовано цитокинами IL-12p70, IL -18 и IL-1β [22].

3.2. ILC2

В прошлом ILC2 в основном ассоциировались с заживлением ран и гельминтозами, а не с бактериальными инфекциями [48–50]. Посредством индукции дифференцировки бокаловидных клеток они способствуют секреции муцина и, таким образом, укрепляют вторичный барьер кишечника против патогенов [51,52]. Однако в последнее время ILC2 также привлекают внимание из-за их роли при бактериальной инфекции. ILC2-активирующие факторы, такие как TSLP, находятся под влиянием микробиоты, что позволяет предположить возможное взаимодействие с функциями ILC2 и их модуляцию [53]. Исследование in vitro циркулирующих ILC2 человека показало, что ILC2 экспрессируют Toll-подобные рецепторы (TLR) 1, 4 и 6. После стимуляции TLR ILC2 индуцировал продукцию иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA и IgE) совместно культивированными В-клетками, которые, в свою очередь, сформировали состав микробиоты [54]. Мы недавно сообщили о подобном механизме ILC2 в желудке, где ILC2 являются наиболее распространенными ILCs [55].

3.2.1. Clostridium difficile

Как упоминалось выше, инфекция C. difficile приводит к повреждению эпителия из-за высвобождения токсинов и в основном затрагивает подмножества ILC1 и ILC3. Однако недавние исследования дополнительно показывают важность ILC2 для прогноза инфекции C. difficile. Frisbee et al. наблюдали усиление выработки IL-33 во время инфекции C. difficile как у мышей, так и у людей [56]. IL-33 активирует ILC2, которые дополнительно защищают от токсин-опосредованного повреждения эпителия за счет рекрутирования эозинофилов. Мыши Rag−/−γc−/− показали худший прогноз после заражения C. difficile, который можно было обратить вспять путем переноса ex vivo ILC2. Эти сообщения предполагают, что активация ILC2, запускаемая IL-33, также участвует в качестве важного защитного механизма против колита, вызванного C. difficile [56].

3.2.2. Helicobacter pylori

Helicobacter pylori

Helicobacter pylori

Желудочная инфекция Helicobacter pylori (H. pylori) широко распространена у людей. Хроническая инфекция была связана с развитием таких патологий, как язва желудка и рак желудка. Недавно было замечено, что инфекция H. pylori приводит к увеличению популяции ILC2 в ткани желудка человека и мыши, сопровождающейся повышением продукции IL-5 и числа в-клеток [55,57]. Лечение инфицированных H. pylori мышей без микробов (GF) нейтрализующим антителом против IL-5 значительно снижало популяцию в-клеток. ILC2-опосредованная активация в-клеток усиливала IgA-ответ против H. pylori и впоследствии обеспечивала защиту от инфекции. Хотя ILC2 может играть лишь незначительную роль в регуляции гомеостаза, недавно было показано, что они участвуют в защите от нескольких патогенов. ILC2-дефицитные мыши страдали от обострения воспаления и желудочного кровотечения [55]. В настоящее время повышение антибиотикорезистентности штаммов H. pylori вызывает проблемы у пациентов [58]. Новое понимание инфекции H. pylori и лежащего в ее основе механизма иммунитета может привести к лучшим подходам к терапии.

3.3. ILC3

ILC3 считается наиболее важным типом клеток, участвующих в отражении бактериальной инфекции, а также во взаимодействии с комменсальной микробиотой. Взаимодействие с комменсальными бактериями было рассмотрено многими группами; Однако, точная роль ILC3 остается спорной. В то время как несколько исследований показали снижение количества ILC3 у мышей GF [59,60], другие не наблюдали опосредованного микробиотой влияния на популяцию ILC3 [61]. ILC3 воспринимает различные сигналы окружающей среды, включая сигналы нейронов [62], а также пищевые и бактериальные метаболиты [63,64], которые модулируют дифференцировку и функцию ILC3. Комменсальные бактерии периодически проникают через слизистую оболочку; таким образом, разработаны механизмы, позволяющие минимизировать воспаление и поддерживать физиологический гомеостаз. Сообщалось, что ILC3 косвенно взаимодействует с комменсальными бактериями [65,66]. Промежуточные мононуклеарные фагоциты, такие как CD11c+ DC, отвечают на комменсальные бактерии через секрецию IL-23 и IL-1β, которые затем индуцируют продукцию IL-22 с помощью ILC3 [67]. IL-22, производный от ILC3, имеет решающее значение для сдерживания распространения комменсальных бактерий за счет индукции антимикробных пептидов, таких как RegIIIβ, RegIIIγ и пептидов семейства S100 [68]. Истощение ILCs приводит к системному воспалению [69]. Передача сигналов IL-22 дополнительно действует на эпителиальные клетки кишечника, индуцируя фукозилирование [70], таким образом поддерживая целостность барьера в кишечном тракте. Также сообщалось, что CCR6-экспрессирующие индукторы лимфоидной ткани LTi-подобные ILC3 экспрессируют главный комплекс гистосовместимости класса II (MHC-II), чтобы подавлять специфические для комменсальных бактерий ответы CD4+ Т-клеток и, таким образом, ограничивать спонтанное воспаление [71].

3.3.1. Citrobacter rodentium

В начальной фазе инфекции C. rodentium экспрессия IL-22 с помощью ILC3 имеет решающее значение для иммунной защиты [60,72], тогда как удаление бактерий требует лимфоцитов от адаптивной иммунной системы [73]. Следовательно, CD4+ клетки являются основным источником IL-22 на поздней стадии инфекции [74,75]. Активация ILC3 во время инфекции C. rodentium опосредуется многими путями, включая специфическую активацию поверхностных рецепторов ILC3 [59,76–84], метаболитов, полученных из пищи и бактерий [85–91], и промежуточных фагоцитов [92–96].

Недавнее исследование показало, что нокаутированные мыши, специфически лишенные MHC класса II на ILC3, имели повышенный TFH-клеточный ответ на инфекцию C. rodentium. Это сопровождалось повышением уровня IgA, а также повышением специфического к патогенам IgA. Интересно, что истощение MHC класса II не оказывало существенного влияния на общее течение инфекции, что указывает на решающую роль LTi-ILC3 в оркестровке IgA-ответа [76]. Кроме того, ILC3 также экспрессируют рецептор NK-клеток P1 (NKR-P1), который активируется связанными с лектином C-типа трансмембранными белками II типа (Clr) в кишечной пластинке propria. Потеря NKR-P1 приводит к повышенному количеству ILC3, но повышает восприимчивость к C. rodentium из-за нарушения функции клеток [77].

Повышенная восприимчивость к инфекции C. rodentium также индуцируется нарушением микробиоты кишечника, и таким образом полученные с пищей метаболиты предположительно формируют иммунную систему и в дальнейшем изменяют прогноз инфекции [97]. Рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), известны как важный класс рецепторов для обработки сигналов окружающей среды. Они экспрессируются на различных иммунных клетках и играют важную роль в рекрутировании и миграции клеток [97-99]. В последние годы была выдвинута гипотеза о том, что GPCR на ILC3 участвует в регулировании ILC3. Действительно, GPC-рецептор GPR183 (также известный как EBI2) экспрессируется на клетках LTi-ILC3. Активация GPR183 7a, 25-дигидроксихолестерином (7a,25-OHC), который продуцируется стромальными клетками в лимфоидных фолликулах, способствует миграции ILC3 и имеет решающее значение для образования изолированных лимфоидных фолликулов и криптопатчей [78]. Эти результаты были расширены другим исследованием, которое продемонстрировало, что ILC3 в мезентериальном (брыжеечном) лимфатическом узле (mLN) и пластинке propria мигрируют к GPR183-лиганду 7a, 25-OHC in vitro. Таким образом, опосредованное GPR183 накопление ILC3 имело решающее значение для оптимальной продукции IL-22 и защиты от C. rodentium [79]. Другая группа дополнительно продемонстрировала важность GPCR рецептора свободных жирных кислот 2 (Ffar2) в защите от бактериальной инфекции [59]. Мыши, лишенные Ffar2, демонстрировали обострение симптомов при инфекции C. rodentium из-за снижения количества IL-22-продуцирующего ILC3 и измененного уровня экспрессии антибактериальных пептидов и слизь-ассоциированных белков [59]. Эти сообщения показывают, что различные рецепторы, которые экспрессируются на ILC3 и индуцируются триггером воздействия C. rodentium, участвуют в регуляции иммунных ответов.

Арилуглеводородный рецептор (Ahr) представляет собой индуцируемый лигандом фактор транскрипции, который экспрессируется на различных типах клеток желудочно-кишечного тракта. Там он реагирует на токсины окружающей среды, такие как 2,3,7,8-тетрахлор-дибензо-п-диоксин (TCDD), а также на эндогенные лиганды из диеты, микробиома или клеток-хозяев [80,100]. Однако сообщалось, что Ahr экспрессируется на ILC3, где он играет важную роль в защите от инфекции C. rodentium, поскольку у мышей с дефицитом Ahr наблюдались усиленные симптомы инфекции [81–83]. Ahr также участвует в регуляции клеток Th17 через ILC3 [71,84], предполагая связь между питательными веществами и ILC3, отражая адаптивные клетки Th17 в кишечнике.

Другой диетической чувствительной молекулой является витамин А, который широко связан с гомеостазом кишечника, способствуя целостности слизистого барьера и рекрутированию иммунных клеток [101,102]. Более того, метаболит витамина А ретиноевая кислота (RA) участвует в регуляции активности ILC3. RA непосредственно регулирует фактор транскрипции RORγt и, кроме того, обеспечивает правильное развитие ILC3 [85]. Отсутствие RA привело к уменьшению популяции ILC3 и повышению восприимчивости к инфекции C. rodentium [86,87]. Недавно было также показано, что ILCs экспрессируют репрессор транскрипции, гиперметилированный при раке 1 (HIC1, ZBTB29), который регулируется витамином A. Отсутствие HIC1 отменяет ILC3-экспрессию IL-22 и повышает восприимчивость к инфекции C. rodentium [ 88]. В отличие от витамина А, витамин D отрицательно регулирует ILC3 при инфекции C. rodentium. Мыши, лишенные рецептора витамина D (VDR), имели повышенную устойчивость к инфекции C. rodentium, сопровождаемую увеличением количества ILC3, а также повышенной секрецией IL-22 и антибактериального пептида [89]. Последующие реакции на витамин D подавляли секрецию IL-22, IL-17A и GM-CSF [90]. В соответствии с этими исследованиями на мышах, стимуляция IL-23 и IL-1β ILC3 слизистой оболочки человека приводила к усилению регуляции VDR. Однако, в отличие от этих исследований, недавно сообщалось о защитной роли витамина D при инфекции C. rodentium [91]. Здесь у мышей с нокаутом по ферменту Cyp27B1, который превращает витамин D в активную форму, связывающую VDR, развилось фатальное течение инфекций C. rodentium, характеризующееся снижением специфичных для Citrobacter ответов антител, уменьшением ILC3 и сопутствующей экспрессии IL-22 и IL-17 [91].

Было высказано предположение, что помимо диетических метаболитов, перекрестные миелоид-ILC3 помехи влияют на иммунный ответ при бактериальной инфекции. Истощение хемокинового рецептора CX3CR1 приводит к снижению ILC3-продукции IL-22 и нарушению защиты C. rodentium [92]. При инфицировании CX3CR1+ DC высвобождают хемокин CXCL16, который активирует ILC3 через CXCR6, таким образом стимулируя высвобождение IL-22 и экспрессию антимикробных пептидов (AMPs) [93,94]. Экспрессия TL1A члена семейства фактора некроза опухоли (TNF) в макрофагах, как было показано, усиливает продукцию IL-22 с помощью ILC3 [94]. Недавно было обнаружено, что белок, связывающий сигнал рекомбинации для иммуноглобулина Jκ (RBP-J), первоначально названный так потому, что он связывается с сигнальными последовательностями рекомбинации (RSS) перед каждым сегментом гена Jκ [103], также имеет решающее значение для C. rodentium за счет стимуляции секреции IL-22 с помощью ILC3 через макрофаги [95]. Более того, исследования на мышах с использованием мышей CD18−/−, т.е. лишенных β2-интегринов, показали, что экспрессия β2-интегрина на макрофагах способствует экспрессии IL-22, происходящего из ILC3, посредством IL-1β, и, таким образом, важна для инфекции C. rodentium [96].

3.3.2. Clostridium difficile

Как упоминалось выше, инфекция C. difficile у мышей Rag1−/− выявила повышенную регуляцию как ILC1, так и ILC3-ассоциированных белков [42]. Потеря ILC3 или IL-22, производного от ILC3, незначительно снижает устойчивость к острой инфекции C. difficile. В более недавнем исследовании сообщается, что иммунный ответ ILC3 во время инфекции C. difficile может быть усилен ацетатом, который является одной из короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), распознаваемых родственным рецептором, рецептором свободных жирных кислот 2 (Ffar2) [104]. Помимо взаимодействия ацетат-Ffar2, усиленная экспрессия рецептора IL-1 на ILC3 увеличивает секрецию IL-22 в ответ на IL-1β, которая увеличивается в нейтрофилах во время инфекции C. difficile.

3.3.3. Salmonella spp.

Salmonella spp. также являются основными бактериями, используемыми для функционального анализа ILC3 у мышей. Многие группы обнаружили, что IL-22, производный от ILC3, важен для защиты от инфекции S. typhimurium [45,105]. ILC3 также индуцирует фукозилирование эпителия посредством экспрессии Fut2 зависимым от IL-22 и лимфотоксина образом. Фукозилированные углеводные фрагменты на эпителиальных клетках кишечника образуют часть экологической ниши для комменсальных бактерий [70,106,107]. Таким образом, повышенное фукозилирование усиливает защиту от S. typhimurium и одновременное формирование микросреды [70].

Как описано выше, производный витамина А метаболит ретиноевой кислоты (RA) из эпителиальных клеток кишечника способствует врожденному иммунитету за счет созревания и пролиферации IL-22-продуцирующего RORyt+ ILC3 [105,108]. Ретинолдегидрогеназа 7 (Rdh7) является ключевым ферментом метаболизма витамина А, который катализирует превращение ретинола в RA [108]. Известно, что Rdh7 регулирует экспрессию IL-22 путем прямого связывания с локусом il22 [63]. У мышей с истощением Rdh7 было обнаружено снижение количества NKp46+ ILC3 в тонком кишечнике и снижение экспрессии IL-22, что, в свою очередь, препятствовало IL-22-зависимой продукции антимикробных пептидов, таких как RegIIIγ, RegIIIβ и субъединиц кальпротектина, S100A8 и S100A9. Инфекция S. typhimurium у мышей с нокаутом Rdh7 приводит к значительному снижению нагрузки патогенов в фекалиях по сравнению с контрольными мышами, показывая, что RA способствует колонизации S. typhimurium, формируя микробную среду [109].

3.3.4. Helicobacter spp.

Негастральные виды Helicobacter apodemus (H. apodemus) и H. typhlonius в основном колонизируют кишечник и, как было показано, индуцируют Т-клеточные реакции [110,111]. Недавнее исследование с использованием иммунокомпрометированных мышей Rag1−/− показало, что Helicobacter spp. отрицательно регулировали RORyt+ ILC3, особенно T-bet+ ILC3, и снижали их пролиферативную способность. Напротив, мыши дикого типа могли поддерживать функцию ILC3 в присутствии Helicobacter spp., указывая на взаимодействие между ILCs и эффекторными Т-клетками [112]. Хепворт и его коллеги недавно сообщили, что ILC3 подавляет Т-клеточно-зависимый IgA-ответ на H. typhlonius с целью сохранения микробной ниши [76]. Оба исследования выявили взаимное взаимодействие Helicobacter spp. и ILCs через сложный механизм, который также включает адаптивную активацию Т-клеток.

4. Инфекции легких

Инфекции легких

Легкие - это нелимфоидный орган, но также и орган, подверженный риску инфекции из-за его большого воздействия антигенов и патогенов, подобно желудочно-кишечному тракту. Легкие демонстрируют взаимосвязанную сеть резидентных иммунных клеток, поэтому в настоящее время можно найти много сообщений с акцентом на иммунитет легких. Первоначально важная функция NK-клеток в легких была обнаружена как у мыши, так и у человека [113,114]. В последние годы было установлено, что IL-33, продуцируемый эпителием легких, является важным медиатором гомеостаза легких. Немедленная повышенная регуляция IL-33 приводила к рекрутированию ILC2 и одновременному появлению альвеолярных макрофагов [115]. Обычно считается, что ILCs в легких - это в основном тканерезистентные клетки, на которые сильно влияют изменения в местном микроокружении.

4.1. ILC1 и NK-клетки

4.1.1. Пневмония

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pneumoniae

Пневмония остается одной из наиболее частых причин смерти при инфицировании в развитых странах [116]. Инфекции легких часто вызываются патогенами Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) и Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa). Было показано, что врожденные воспалительные реакции, происходящие из лимфоцитов, включая TNF, IL-23, IL-17 и IFN-γ, важны для выведения инфекции K. pneumoniae [117,118]. Взаимодействие между NK-клетками и макрофагами играет решающую роль в сдерживании бактерий. Макрофагальные IFNs I типа стимулируют выработку IFN-γ в NK-клетках, что, в свою очередь, индуцирует обратную петлю для выработки IL-12 в макрофагах [119].

4.1.2. Bordetella pertussis

Bordetella pertussis

Bordetella pertussis

Грамотрицательная бактерия Bordetella pertussis (B. pertussis) вызывает тяжелую респираторную инфекцию коклюш. Несмотря на то, что вакцина может предотвратить вспышку заболевания, остается важным понять патогенность, поскольку коклюш вновь возродился в последние годы [120,121]. Было также показано, что NK-клетки способствуют клиренсу B. pertussis, поскольку нарушение продукции IFN-γ в мышиной модели усугубляет прогрессирование заболевания [122,123]. Во время заражения B. pertussis активирует инфламмасому NLRP3 в макрофагах человека, что приводит к каспазосредованному высвобождению IL-18 и IL-1β [124]. IL-18-опосредованная активация NK-клеток способствует секреции провоспалительных цитокинов, таких как IFN-γ [125,126], и усилению провоспалительного ответа против патогена [124].

4.2. ILC2

4.2.1. Пневмония

Сосредоточив внимание на ILC2 в легких, некоторые важные функции были описаны на мышиной модели инфекции Pneumoniae. IL-13, продуцируемый ILC2, опосредует раннюю поляризацию альвеолярных макрофагов в IL-13-зависимый противовоспалительный фенотип M2, который играет важную роль в поддержании гомеостаза легких. Мыши IL13−/− показали ускоренный иммунный ответ и увеличенный бактериальный клиренс после инфицирования S. pneumoniae [115]. Взятые вместе, ILC2 формируют фенотип альвеолярных макрофагов, способствуя спокойной устойчивой иммунной среде, которая, однако, в свою очередь, задерживает иммунный ответ на S. pneumoniae.

4.3. ILC3

4.3.1. Пневмония

Многие исследования также описывают важность IL-22 и IL-17, продуцируемых ILC3, в качестве ключевых цитокинов при бактериальной пневмонии [127-129]. В частности, ILC3 быстро накапливается в легких, обеспечивая единственный источник IL-22 при инфекции S. pneumoniae [130]. При заражении ILC3 активируются DCs в зависимости от MyD88. Введение агониста Toll-подобного рецептора 5 (TLR5) флагеллина, который, как было показано, активирует ILCs и стимулирует продукцию цитокинов [131,132], усиливает ILC3-продукцию IL-22, что приводит к улучшению защиты от инфекции S. pneumonia [130]. Грей и др. продемонстрирована важность IL-22-продуцирующих ILC3 для устойчивости к пневмонии у новорожденных [133]. В их исследовании кишечные комменсальные бактерии имели решающее значение для CD103+CD11b+ DCs-зависимого рекрутирования IL-22-продуцирующего ILC3 в легкие с целью защиты мышей от инфекции S. pneumoniae [133]. Таким образом, разрушение комменсальных бактерий препятствовало миграции ILC3, что приводило к повышенной восприимчивости к патогенам. Восприимчивость может быть обращена вспять введением экзогенного IL-22 или переноса ILC3. В отличие от вышеперечисленных исследований, клиренс антибиотикорезистентных клинических штаммов K. pneumoniae не зависел от продукции IL-22 [118]. Xiong et al. недавно было продемонстрировано значение ILC3 как источника IL-17 при инфекции K. pneumonia [118]. Здесь они описали положительную обратную петлю, в которой TNF-продуцирующие воспалительные моноциты быстро рекрутировались в легкие и увеличивали IL-17-продуцирующий ILC3. Это еще больше усиливает опосредованное моноцитами бактериальное поглощение и элиминацию. Бактериальный клиренс был снижен у ILC-истощенных мышей Rag2−/−. Кроме того, IL-17 и IL-22 имеют решающее значение для профилактики хронической инфекции дыхательных путей P. aeruginosa, вероятно, путем организации рекрутирования нейтрофилов [134,135].

Устойчивость к антибиотикам является всемирной проблемой при лечении патогенных бактерий и привела к необходимости разработки альтернативных лекарств. Недавнее исследование было направлено на выявление вовлеченных факторов хозяина, ответственных за устойчивую к карбапенемам инфекцию K. pneumoniae с последовательностью типа 258 (ST258) [136]. Используя секвенирование РНК одной клетки, авторы определили отдельные кластеры NK-клеток, продуцирующих IFN-γ, и Il17a+Il22+ICOS+ ILC3, которые имеют решающее значение для устойчивости хозяина к этой инфекции. Однако эти исследования не продемонстрировали однозначно участие ILC3.

4.3.2. Микобактерия туберкулеза

Mycobacterium tuberculosis

Mycobacterium tuberculosis

Туберкулез - это инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями туберкулеза (Mycobacterium Tuberculosis), и до сих пор является ведущей причиной смерти от одного инфекционного агента [137]. Иммунодефицитные пациенты, в частности, демонстрируют тяжелое течение заболевания, что иллюстрирует важность врожденной и адаптивной иммунной систем для защиты от заболевания [138].

В последнее время была продемонстрирована защитный роль ILCs в инфекции M. tuberculosis. Во время острой инфекции количество ILCs в периферической крови больных снижалось, а ILC1 и ILC3, но не ILC2, восстанавливались после клиренса инфекции. Несмотря на истощение ILC в периферической крови, исследования с использованием моделей мышей дополнительно выявили накопление ILC3 в легких инфицированных мышей. Это важное действие для привлечения альвеолярных макрофагов и дальнейшего сдерживания инфекции. Напротив, истощение ILC3 было связано с нарушением иммунного контроля над M. tuberculosis в результате снижения продукции IL-17 и IL-22 [139].

Образование функциональных лимфоидных фолликулов является важным механизмом иммунной защиты. Взаимодействие хемокинового лиганда 13 (CXCL13) с хемокиновым рецептором 5 (CXCR5) мотива C-X-C индуцирует рекрутирование лимфоцитов и генерацию индуцибельных бронхассоциированных лимфоидных тканей (iBALT) [140]. Как CXCL13, так и CXCR5 были повышены в легких во время инфекции M. tuberculosis [139,140]. Эта повышенная регуляция CXCR5 на циркулирующих ILCs показывает важность оси CXCL13/CXCR5 для миграции ILCs и дальнейшей локализации ILC3 в защитных лимфоидных фолликулах внутри гранулем легкого [139]. Таким образом, эти исследования демонстрируют важную роль ILC3 в развитии инфекции M. tuberculosis. Необходимы дополнительные исследования на животных моделях и данные от человека, чтобы проверить эти гипотезы и получить более детальное представление о роли ILCs в M. tuberculosis.

5. Инфекции кожи.

рожистое заболевание

ILC2

Помимо слизистых оболочек, кожа является одним из крупнейших органов, в котором обитает огромное количество бактерий. ILC2 являются преобладающей подгруппой ILCs в коже, где они способствуют поддержанию гомеостаза кожи [141]. Исследования на людях-пациентах, страдающих атопическим дерматитом (AD), и исследования на мышах с экспериментальным AD выявили повышенное количество ILC2 и экспрессию амфирегулина в пораженной коже [17, 142–144]. Атопический дерматит сопровождается повышенным распространением Staphylococcus aureus (золотистого стафилококка) [145]. Недавно Hardman et al. показали, что ILC2 кожи человека может экспрессировать белок CD1 группы 1 CD1a при активации TSLP [146]. CD1a, экспрессирующие ILC2, были способны ощущать S. aureus посредством представления эндогенных липидных антигенов CD1a-реактивным Т-клеткам фосфолипазой 2 (PLA2G4A)-зависимым способом, что в конечном итоге способствовало воспалению кожи [146].

6. Системные последствия бактериальных инфекций - роль ILC в сепсисе

sepsis

Сепсис и септический шок могут быть тяжелым последствием бактериальной инфекции. Сепсис был недавно определен как нерегулируемый ответ хозяина на инфекцию, который приводит к опасной для жизни дисфункции органов из-за отсутствия иммунного гомеостаза [147,148]. Начальная фаза сепсиса характеризуется усиленной активацией врожденной иммунной системы, ведущей к «цитокиновому шторму» и заканчивающейся полиорганной недостаточностью [149, 150]. ILCs в основном находятся в тканях, близких к слизистому барьеру; однако они также присутствуют в периферической крови человека [149]. Недавно были опубликованы все еще противоречивые результаты, описывающие распределение циркулирующих субпопуляций ILC у пациентов с сепсисом. Cruz-Zárate et al. сообщили о значительном снижении ILC1 и ILC3 в периферической крови таких пациентов, что было связано с экспрессией апоптотического маркера на поверхности ILC [151]. Напротив, Carvelli et al. не обнаружили разницы в общем количестве клеток ILCs, но сообщили об увеличении ILC1 и уменьшении ILC3 в периферической крови пациентов с септическим шоком [149]. Они также выдвинули гипотезу о возможной важности пластичности ILC и сдвига ILC3-ILC1 в качестве причины изменения числа ILC. Различия между этими исследованиями могут быть обусловлены различиями в клинических условиях исследования, поэтому необходимы дополнительные исследования для проверки роли циркулирующих ILCs в развитии сепсиса.

Полиорганная недостаточность - одна из основных причин смертности при сепсисе. В последнее время несколько групп начали изучать вклад ILCs во вторичные органы во время сепсиса. Chun et al. использовали мышиную модель острого септического шока путем перевязки слепой кишки и пункции для изучения вклада ILC2 в различные органы [152]. Исследование показало быстрое увеличение ILC2 в тонкой кишке и брюшной полости и снижение в печени через 24 ч после септического инсульта. Это сопровождалось повышением концентрации IL-13 в перитонеальной жидкости. Более того, было показано, что мыши, лишенные продуцирующих IL-13 клеток, имеют преимущество в выживаемости, улучшают повреждение тканей и снижают концентрацию IL-10 в перитонеальной жидкости [152]. Та же самая мышиная модель сепсиса предоставила доказательства того, что количество ILC2 увеличивается в легких. Фактически, эпителиальные клетки легких выделяют повышенное количество IL-33 во время сепсиса, что приводит к распространению ILC2 через рецептор ST2 [153]. Дальнейшие эксперименты показали, что увеличенная популяция ILC2 секретирует IL-9, который защищает эпителиальные клетки легких от пироптоза, ослабляя активацию каспазы-1 [154]. Эти данные предполагают тканезащитный механизм ILC2, который негативно регулирует воспаление легких после сепсиса. Эти исследования демонстрируют комплексный вклад ILCs в сепсис с потенциальными сайт-специфическими эффектами органа.

7. Обсуждение

ILCs играют важную роль в поддержании тканевого гомеостаза, который регулируется различными микроорганизмами, особенно в тканях на поверхности слизистой оболочки (рис. 1). В последние годы многие отчеты показали важность ILCs для механизмов защиты хозяина от бактериальных инфекций, с интенсивными исследованиями ILCs в желудочно-кишечном тракте, как показано в таблице 1. Хорошо известно, что ILC3 и ILC1 участвуют в защите от патогенов. Однако последние отчеты также продемонстрировали, что подмножество ILC2 не следует игнорировать в исследованиях бактериальных инфекций. Таким образом, имеющаяся в настоящее время информация показывает, что сложная сеть всех подмножеств ILC участвует в отталкивании патогенов. Несколько исследований с использованием различных моделей бактериальной инфекции указали на конкретную роль отдельных подтипов ILC или одновременное участие разных подтипов. Более того, высвобождение цитокинов, по-видимому, специфично для соответствующих бактерий.

1. Молекулярные механизмы ILC-опосредованной иммунной защиты против бактериальных инфекций
2. Молекулярные механизмы ILC-опосредованной иммунной защиты против бактериальных инфекций
3. Молекулярные механизмы ILC-опосредованной иммунной защиты против бактериальных инфекций

Рисунок 1. Молекулярные механизмы ILC-опосредованной иммунной защиты против бактериальных инфекций. Слизистые ткани - это участки, которые особенно подвержены бактериальной инфекции из-за высокой распространенности патогенных бактерий. (A) B. pertussis вызывает тяжелую респираторную инфекцию коклюша. Обнаружение B. pertussis макрофагами инициирует высвобождение IL-18 за счет активации инфламмасомы NLPR3, что способствует высвобождению IFN-γ из NK-клеток. (B, C) В легких пневмония может быть вызвана патогенами S. pneumoniae и K. pneumoniae. (B) IL-13, управляемый ILC-2, опосредует раннюю поляризацию альвеолярных макрофагов в фенотип M2. Спокойная иммунная среда задерживает иммунный ответ против S. pneumoniae. S. pneumoniae дополнительно обнаруживается с помощью DCs, которые затем активируют ILC3, как и MyD88, что приводит к выработке IL-22. (C) ILC3 также активируются во время инфекции K. pneumoniae, увеличивая экспрессию IL-17. Взаимодействие макрофагов и NK-клеток приводит к высвобождению IL-12 из макрофагов, что играет решающую роль в сдерживании K. pneumonia. (D) Инфекция M. tuberculosis вызывает секрецию CXCL13 миелоидными клетками лимфоидной ткани. CXCL13 активирует ILC3 через CXCR5, вызывая секрецию IL-22 и IL-17. Более того, активированный ILC3 способствует привлечению лимфоцитов к сайту iBALT, тем самым подавляя прогрессирование инфекции. (E) Пациенты с атопическим дерматитом восприимчивы к инфекции S. aureus. Пораженные кератиноциты высвобождают TSLP, который увеличивает экспрессию CD1a на ILC2, что активирует CD1a-реактивные Т-клетки и приводит к привлечению дополнительных иммунных клеток. (F) Инфекция H. pylori в желудке приводит к повреждению эпителиальных клеток, вызывая высвобождение IL-7 и IL-33. Усиленная секреция цитокинов усиливает рекрутирование и активацию ILC2 и одновременно увеличивает экспрессию IL-5. IL-5 способствует привлечению B-клеток и сопутствующей продукции IgA. В просвете желудка IgA нейтрализует патоген, тем самым снижая бактериальную нагрузку в ткани. (GK) В кишечном тракте такие патогены, как C. rodentium, C. difficile и S. typhimurium, вызывают воспаление с различными симптомами. (G) Повреждение эпителиальных клеток вызывает высвобождение интерлейкинов, таких как IL-12p70, IL-18 и IL-1β, таким образом активируя ILC1. Происходящие из ILC1 TNF-α, IFN-γ и IL-12 способствуют образованию патоген-специфичных IgG. (HJ) Наиболее хорошо изученной подгруппой ILC с точки зрения бактериальных инфекций является ILC3. (H) Активированный ILC3 опосредует защиту от бактериальных инфекций, главным образом, за счет секреции IL-22, который инициирует секрецию антимикробных пептидов эпителиальными клетками, а также фукозилирование эпителиальных клеток, препятствуя тем самым колонизации бактерий. (I) Экспрессия IL-22 с помощью ILC3 может быть индуцирована различными стимулами: метаболитами, которые выводятся из просвета кишечника и активируют рецепторы GPCR или непосредственно модулируют экспрессию генов, стимулирующих IL-22, или активацией CXCR6 через производный от фагоцитов CXCL16. (J) Более того, экспрессия MHC класса II на ILC3 делает возможным прямую презентацию пептидных антигенов патогенного происхождения Т-клеткам, способствуя образованию патоген-специфичных IgA. (K) Токсины, секретируемые C. difficile, вызывают повреждение эпителиальных клеток, что приводит к высвобождению IL-33. IL-33 активирует ILC2, который способствует рекрутированию эозинофилов, тем самым способствуя удалению патогена и заживлению эпителиального слоя. Сокращения: DC - дендритные клетки; М2 - макрофаги 2 типа; Т - Т-клетки; КС - кератиноциты; В - В-клетки; Eos - эозинофилы; GPCR - рецепторы, связанные с G-белком.

Таблица 1. Участие подгрупп врожденных лимфоидных клеток (ILC) в защите от бактериальной инфекции. Сокращения: MHCII - основной комплекс гистосовместимости класса II; VitA-витамин А / ретинол; RA - ретиноевая кислота; GPCR - G-белок-связанные рецепторы

Орган
Бактерии
Подгруппа ILC
Цитокины и вовлеченные сигнальные пути
Эффект для хозяина
Ref.
Кишка
Citrobacter
rodentium
ILC1
Активация:
Продукция:
?
TNF-α, IFN-γ, IL-12
защитный
[39,40]
ILC3
Активация:
MHCII; GPCR (Ffar2, GPR183); Ahr; VitA/RA; CXCL16/CXCR6
защитный
[60,61,72,
73,77–80,
82–91,
93–97]
Продукция:
IL-22
Clostridium difficile
ILC1
Активация:
Продукция:
?
IFN-γ
защитный
[43]
ILC2
Активация:
Продукция:
IL-33
?
защитный
[57]
ILC3
Активация:
Продукция:
IL-1β
IL-22
защитный
[43,105]
Salmonella
typhimurium
ILC1
Активация:
..........
Продукция:
IL-12p70, IL-18, IL-1β
IFN-γ
защитный
[36,45,48]
ILC3
Подавление:
Активация:
Продукция:
VitA/RA
?
IL-22
пагубный
[71,88,
106–108,110]
защитный
Желудок
Helicobacter pylori
ILC2
Активация:
Продукция:
IL-33, IL-7
IL-5
защитный
[56,58]
Легкие
Klebsiella
pneumoniae
NK
Активация:
Продукция:
type I IFNs
IFN-γ
защитный
[120]
ILC3
Активация:
Продукция:
?
IL-17
защитный
[119,137]
Streptococcus
pneumoniae
ILC2
Активация:
Продукция:
?
IL-13
пагубный
[116]
ILC3
Активация:
Продукция:
?
IL-22
защитный
[131–134]
Pseudomonas
aeruginosa
ILC3
Активация:
Продукция:
?
IL-17, IL-22
защитный
[135,136]
Bordetella pertussis
NK
Активация:
Продукция:
IL-18
IFN-γ
защитный
[123–125]
Mycobacterium
tuberculosis
ILC3
Активация:
Продукция:
CXCL13/CXCR5
IL-22, IL-17
защитный
[140,141]

Кожа

Staphylococcus
aureus
ILC2
Активация:
Продукция:
TSLP; CD1a
?
пагубный
[147]

Способность ILCs изменять свои транскрипционные профили и, таким образом, претерпевать переключение внутри подмножеств, делает еще более трудным понимание сложных молекулярных механизмов, участвующих в ответах ILC. Это подчеркивает важность дальнейших исследований для тщательного выполнения классификации подмножеств ILC и необходимость дальнейших исследований для уточнения факторов, способствующих пластичности.

В последние десятилетия лечение бактериальных инфекций обычно включало использование антибиотиков, тем самым заставляя бактерии вырабатывать механизмы, позволяющие избежать лечения. Таким образом, устойчивость к антибиотикам в настоящее время вызывает все большую озабоченность во всем мире. Поскольку ILCs участвуют в ранних механизмах бактериальной защиты, они могут представлять собой новую мишень для поддерживающей терапии. Аналогичные проблемы возникают и при лечении сепсиса в отделении интенсивной терапии, где до сих пор отсутствует надежная терапия. Поэтому срочно необходима разработка новых методов лечения. Основываясь на данных последних исследований, ILCs могут представлять собой многообещающую мишень для таких новых методов лечения. В целом, необходимы дополнительные исследования для подтверждения и дальнейшего раскрытия детальных регуляторных механизмов ILCs при бактериальной инфекции и сепсисе. Исследования на людях особенно необходимы для обеспечения надежной основы для потенциальной разработки методов лечения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Видео: Наряду с кожей слизистая оболочка кишечника представляет собой первую линию защиты от внешних факторов. В слизистой оболочке кишечника недавно обнаруженный тип лимфоцитов, называемый врожденными лимфоидными клетками (ILCs), поддерживает тканевой гомеостаз, организует толерантность к пище или комменсальным бактериям и способствует иммунным реакциям на патогенные микроорганизмы (если видео не отображается оно доступно по ссылке). 

К разделу: Микробиом, иммунитет и пробиотики

Общие сведения об иммунитете:

О взаимодействии комменсальной кишечной микробиоты:

Литература

  1. Vivier, E.; Artis, D.; Colonna, M.; Diefenbach, A.; Di Santo, J.P.; Eberl, G.; Koyasu, S.; Locksley, R.M.; McKenzie, A.N.J.; Mebius, R.E.; et al. Innate Lymphoid Cells: 10 Years On. Cell 2018, 174, 1054–1066, doi:10.1016/j.cell.2018.07.017.
  2. Spits, H.; Artis, D.; Colonna, M.; Diefenbach, A.; Di Santo, J.P.; Eberl, G.; Koyasu, S.; Locksley, R.M.; McKenzie, A.N.J.; Mebius, R.E.; et al. Innate lymphoid cells—A proposal for uniform nomenclature. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 145–149, doi:10.1038/nri3365.
  3. Constantinides, M.G.; McDonald, B.D.; Verhoef, P.A.; Bendelac, A. A committed precursor to innate lymphoid cells. Nature 2014, 508, 397–401, doi:10.1038/nature13047.
  4. Ishizuka, I.E.; Constantinides, M.G.; Gudjonson, H.; Bendelac, A. The Innate Lymphoid Cell Precursor. Annu. Rev. Immunol. 2016, 34, 299–316, doi:10.1146/annurev-immunol-041015-055549.
  5. Gordon, S.M.; Chaix, J.; Rupp, L.J.; Wu, J.; Madera, S.; Sun, J.C.; Lindsten, T.; Reiner, S.L. The transcription factors T-bet and Eomes control key checkpoints of natural killer cell maturation. Immunity 2012, 36, 55–67, doi:10.1016/j.immuni.2011.11.016.
  6. Moro, K.; Yamada, T.; Tanabe, M.; Takeuchi, T.; Ikawa, T.; Kawamoto, H.; Furusawa, J.-I.; Ohtani, M.; Fujii, H.; Koyasu, S. Innate production of T(H)2 cytokines by adipose tissue-associated c-Kit+Sca-1+ lymphoid cells. Nature 2010, 463, 540–544, doi:10.1038/nature08636.
  7. Price, A.E.; Liang, H.-E.; Sullivan, B.M.; Reinhardt, R.L.; Eisley, C.J.; Erle, D.J.; Locksley, R.M. Systemically dispersed innate IL-13-expressing cells in type 2 immunity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 11489– 11494, doi:10.1073/pnas.1003988107.
  8. Neill, D.R.; Wong, S.H.; Bellosi, A.; Flynn, R.J.; Daly, M.; Langford, T.K.A.; Bucks, C.; Kane, C.M.; Fallon, P.G.; Pannell, R.; et al. Nuocytes represent a new innate effector leukocyte that mediates type-2 immunity. Nature 2010, 464, 1367–1370, doi:10.1038/nature08900.
  9. Hoyler, T.; Klose, C.S.N.; Souabni, A.; Turqueti-Neves, A.; Pfeifer, D.; Rawlins, E.L.; Voehringer, D.; Busslinger, M.; Diefenbach, A. The transcription factor GATA-3 controls cell fate and maintenance of type 2 innate lymphoid cells. Immunity 2012, 37, 634–648, doi:10.1016/j.immuni.2012.06.020.
  10. Mjösberg, J.; Bernink, J.; Golebski, K.; Karrich, J.J.; Peters, C.P.; Blom, B.; te Velde, A.A.; Fokkens, W.J.; van Drunen, C.M.; Spits, H. The transcription factor GATA3 is essential for the function of human type 2 innate lymphoid cells. Immunity 2012, 37, 649–659, doi:10.1016/j.immuni.2012.08.015.
  11. Klein Wolterink, R.G.J.; Serafini, N.; van Nimwegen, M.; Vosshenrich, C.A.J.; de Bruijn, M.J.W.; Fonseca Pereira, D.; Veiga Fernandes, H.; Hendriks, R.W.; Di Santo, J.P. Essential, dose-dependent role for the transcription factor Gata3 in the development of IL-5+ and IL-13+ type 2 innate lymphoid cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 10240–10245, doi:10.1073/pnas.1217158110.
  12. Fallon, P.G.; Ballantyne, S.J.; Mangan, N.E.; Barlow, J.L.; Dasvarma, A.; Hewett, D.R.; McIlgorm, A.; Jolin, H.E.; McKenzie, A.N.J. Identification of an interleukin (IL)-25-dependent cell population that provides IL­4, IL-5, and IL-13 at the onset of helminth expulsion. J. Exp. Med. 2006, 203, 1105–1116, doi:10.1084/jem.20051615.
  13. Smith, K.A.; Löser, S.; Varyani, F.; Harcus, Y.; McSorley, H.J.; McKenzie, A.N.; Maizels, R.M. Concerted IL­25R and IL-4Rα signaling drive innate type 2 effector immunity for optimal helminth expulsion. eLife 2018, 7, doi:10.7554/eLife.38269.
  14. Bouchery, T.; Kyle, R.; Camberis, M.; Shepherd, A.; Filbey, K.; Smith, A.; Harvie, M.; Painter, G.; Johnston, K.; Ferguson, P.; et al. ILC2s and T cells cooperate to ensure maintenance of M2 macrophages for lung immunity against hookworms. Nat. Commun. 2015, 6, 6970, doi:10.1038/ncomms7970.
  15. Tojima, I.; Matsumoto, K.; Kikuoka, H.; Hara, S.; Yamamoto, S.; Shimizu, S.; Kouzaki, H.; Shimizu, T. Evidence for the induction of Th2 inflammation by group 2 innate lymphoid cells in response to prostaglandin D2 and cysteinyl leukotrienes in allergic rhinitis. Allergy 2019, 74, 2417–2426, doi:10.1111/all.13974.
  16. Kim, B.S.; Siracusa, M.C.; Saenz, S.A.; Noti, M.; Monticelli, L.A.; Sonnenberg, G.F.; Hepworth, M.R.; Van Voorhees, A.S.; Comeau, M.R.; Artis, D. TSLP elicits IL-33-independent innate lymphoid cell responses to promote skin inflammation. Sci. Transl. Med. 2013, 5, 170ra16, doi:10.1126/scitranslmed.3005374.
  17. Rak, G.D.; Osborne, L.C.; Siracusa, M.C.; Kim, B.S.; Wang, K.; Bayat, A.; Artis, D.; Volk, S.W. IL-33­Dependent Group 2 Innate Lymphoid Cells Promote Cutaneous Wound Healing. J. Investig. Dermatol. 2016, 136, 487–496, doi:10.1038/JID.2015.406.
  18. Akdis, C.A.; Arkwright, P.D.; Brüggen, M.-C.; Busse, W.; Gadina, M.; Guttman-Yassky, E.; Kabashima, K.; Mitamura, Y.; Vian, L.; Wu, J.; et al. Type 2 immunity in the skin and lungs. Allergy 2020, doi:10.1111/all.14318.
  19. Klose, C.S.N.; Artis, D. Innate lymphoid cells control signaling circuits to regulate tissue-specific immunity. Cell Res. 2020, 30, 475–491, doi:10.1038/s41422-020-0323-8.
  20. Eberl, G.; Marmon, S.; Sunshine, M.-J.; Rennert, P.D.; Choi, Y.; Littman, D.R. An essential function for the nuclear receptor RORgamma(t) in the generation of fetal lymphoid tissue inducer cells. Nat. Immunol. 2004, 5, 64–73, doi:10.1038/ni1022.
  21. Cupedo, T.; Crellin, N.K.; Papazian, N.; Rombouts, E.J.; Weijer, K.; Grogan, J.L.; Fibbe, W.E.; Cornelissen, J.J.; Spits, H. Human fetal lymphoid tissue-inducer cells are interleukin 17-producing precursors to RORC+ CD127+ natural killer-like cells. Nat. Immunol. 2009, 10, 66–74, doi:10.1038/ni.1668.
  22. Klose, C.S.N.; Kiss, E.A.; Schwierzeck, V.; Ebert, K.; Hoyler, T.; d’Hargues, Y.; Göppert, N.; Croxford, A.L.; Waisman, A.; Tanriver, Y.; et al. A T-bet gradient controls the fate and function of CCR6-RORγt+ innate lymphoid cells. Nature 2013, 494, 261–265, doi:10.1038/nature11813.
  23. Verrier, T.; Satoh-Takayama, N.; Serafini, N.; Marie, S.; Di Santo, J.P.; Vosshenrich, C.A.J. Phenotypic and Functional Plasticity of Murine Intestinal NKp46+ Group 3 Innate Lymphoid Cells. J. Immunol. 2016, 196, 4731–4738, doi:10.4049/jimmunol.1502673.
  24. Belz, G.T. ILC2s masquerade as ILC1s to drive chronic disease. Nat. Immunol. 2016, 17, 611–612, doi:10.1038/ni.3467.
  25. Bal, S.M.; Golebski, K.; Spits, H. Plasticity of innate lymphoid cell subsets. Nat. Rev. Immunol. 2020, doi:10.1038/s41577-020-0282-9.
  26. Vonarbourg, C.; Mortha, A.; Bui, V.L.; Hernandez, P.P.; Kiss, E.A.; Hoyler, T.; Flach, M.; Bengsch, B.; Thimme, R.; Hölscher, C.; et al. Regulated expression of nuclear receptor RORγt confers distinct functional  fates to NK cell receptor-expressing RORγt+ innate lymphocytes. Immunity 2010, 33, 736–751, doi:10.1016/j.immuni.2010.10.017.
  27. Rankin, L.C.; Groom, J.R.; Chopin, M.; Herold, M.J.; Walker, J.A.; Mielke, L.A.; McKenzie, A.N.J.; Carotta, S.; Nutt, S.L.; Belz, G.T. The transcription factor T-bet is essential for the development of NKp46+ innate lymphocytes via the Notch pathway. Nat. Immunol. 2013, 14, 389–395, doi:10.1038/ni.2545.
  28. Ohne, Y.; Silver, J.S.; Thompson-Snipes, L.; Collet, M.A.; Blanck, J.P.; Cantarel, B.L.; Copenhaver, A.M.; Humbles, A.A.; Liu, Y.-J. IL-1 is a critical regulator of group 2 innate lymphoid cell function and plasticity. Nat. Immunol. 2016, 17, 646–655, doi:10.1038/ni.3447.
  29. Silver, J.S.; Kearley, J.; Copenhaver, A.M.; Sanden, C.; Mori, M.; Yu, L.; Pritchard, G.H.; Berlin, A.A.; Hunter, C.A.; Bowler, R.; et al. Inflammatory triggers associated with exacerbations of COPD orchestrate plasticity of group 2 innate lymphoid cells in the lungs. Nat. Immunol. 2016, 17, 626–635, doi:10.1038/ni.3443.
  30. Bal, S.M.; Bernink, J.H.; Nagasawa, M.; Groot, J.; Shikhagaie, M.M.; Golebski, K.; van Drunen, C.M.; Lutter, R.; Jonkers, R.E.; Hombrink, P.; et al. IL-1β, IL-4 and IL-12 control the fate of group 2 innate lymphoid cells in human airway inflammation in the lungs. Nat. Immunol. 2016, 17, 636–645, doi:10.1038/ni.3444.
  31. Almeida, F.F.; Belz, G.T. Innate lymphoid cells: Models of plasticity for immune homeostasis and rapid responsiveness in protection. Mucosal Immunol. 2016, 9, 1103–1112, doi:10.1038/mi.2016.64.
  32. Kim, C.H.; Hashimoto-Hill, S.; Kim, M. Migration and Tissue Tropism of Innate Lymphoid Cells. Trends Immunol. 2016, 37, 68–79, doi:10.1016/j.it.2015.11.003.
  33. Yudanin, N.A.; Schmitz, F.; Flamar, A.-L.; Thome, J.J.C.; Tait Wojno, E.; Moeller, J.B.; Schirmer, M.; Latorre, I.J.; Xavier, R.J.; Farber, D.L.; et al. Spatial and Temporal Mapping of Human Innate Lymphoid Cells Reveals Elements of Tissue Specificity. Immunity 2019, 50, 505–519.e4, doi:10.1016/j.immuni.2019.01.012.
  34. Simoni, Y.; Fehlings, M.; Kløverpris, H.N.; McGovern, N.; Koo, S.-L.; Loh, C.Y.; Lim, S.; Kurioka, A.; Fergusson, J.R.; Tang, C.-L.; et al. Human Innate Lymphoid Cell Subsets Possess Tissue-Type Based Heterogeneity in Phenotype and Frequency. Immunity 2017, 46, 148–161, doi:10.1016/j.immuni.2016.11.005.
  35. Castleman, M.J.; Dillon, S.M.; Purba, C.; Cogswell, A.C.; McCarter, M.; Barker, E.; Wilson, C. Enteric bacteria induce IFNγ and Granzyme B from human colonic Group 1 Innate Lymphoid Cells. Gut Microbes 2019, 1–17, doi:10.1080/19490976.2019.1667723.
  36. Clark, E.; Hoare, C.; Tanianis-Hughes, J.; Carlson, G.L.; Warhurst, G. Interferon gamma induces translocation of commensal Escherichia coli across gut epithelial cells via a lipid raft-mediated process. Gastroenterology 2005, 128, 1258–1267, doi:10.1053/j.gastro.2005.01.046.
  37. Mullineaux-Sanders, C.; Sanchez-Garrido, J.; Hopkins, E.G.D.; Shenoy, A.R.; Barry, R.; Frankel, G. Citrobacter rodentium-host-microbiota interactions: Immunity, bioenergetics and metabolism. Nat. Rev. Microbiol. 2019, 17, 701–715, doi:10.1038/s41579-019-0252-z.
  38. Reid-Yu, S.A.; Small, C.-L.N.; Coombes, B.K. CD3NK1.1+ cells aid in the early induction of a Th1 response to an attaching and effacing enteric pathogen. Eur. J. Immunol. 2013, 43, 2638–2649, doi:10.1002/eji.201343435.
  39. Sepahi, A.; Liu, Q.; Friesen, L.; Kim, C.H. Dietary fiber metabolites regulate innate lymphoid cell responses. Mucosal Immunol. 2020, doi:10.1038/s41385-020-0312-8.
  40. Saleh, M.M.; Petri, W.A. Type 3 Immunity during Clostridioides difficile Infection: Too Much of a Good Thing? Infect. Immun. 2019, 88, e00306-19, doi:10.1128/IAI.00306-19.
  41. Poutanen, S.M.; Simor, A.E. Clostridium difficile-associated diarrhea in adults. CMAJ Can. Med. Assoc. J. 2004, 171, 51–58, doi:10.1503/cmaj.1031189.
  42. Abt, M.C.; Lewis, B.B.; Caballero, S.; Xiong, H.; Carter, R.A.; Sušac, B.; Ling, L.; Leiner, I.; Pamer, E.G. Innate Immune Defenses Mediated by Two ILC Subsets Are Critical for Protection against Acute Clostridium difficile Infection. Cell Host Microbe 2015, 18, 27–37, doi:10.1016/j.chom.2015.06.011.
  43. Barthel, M.; Hapfelmeier, S.; Quintanilla-Martínez, L.; Kremer, M.; Rohde, M.; Hogardt, M.; Pfeffer, K.; Rüssmann, H.; Hardt, W.-D. Pretreatment of mice with streptomycin provides a Salmonella enterica serovar Typhimurium colitis model that allows analysis of both pathogen and host. Infect. Immun. 2003, 71, 2839–2858, doi:10.1128/iai.71.5.2839-2858.2003.
  44. Bao, S.; Beagley, K.W.; France, M.P.; Shen, J.; Husband, A.J. Interferon-γ plays a critical role in intestinal immunity against Salmonella typhimurium infection. Immunology 2000, 99, 464–472, doi:10.1046/j.1365­2567.2000.00955.x.
  45. Godinez, I.; Haneda, T.; Raffatellu, M.; George, M.D.; Paixão, T.A.; Rolán, H.G.; Santos, R.L.; Dandekar, S.; Tsolis, R.M.; Bäumler, A.J. T Cells Help to Amplify Inflammatory Responses Induced by Salmonella
  46. enterica Serotype Typhimurium in the Intestinal Mucosa. Infect. Immun. 2008, 76, 2008–2017, doi:10.1128/IAI.01691-07.
  47. Songhet, P.; Barthel, M.; Stecher, B.; Müller, A.J.; Kremer, M.; Hansson, G.C.; Hardt, W.-D. Stromal IFN­γR-Signaling Modulates Goblet Cell Function During Salmonella Typhimurium Infection. PLoS ONE 2011, 6, doi:10.1371/journal.pone.0022459.
  48. Kupz, A.; Scott, T.A.; Belz, G.T.; Andrews, D.M.; Greyer, M.; Lew, A.M.; Brooks, A.G.; Smyth, M.J.; Curtiss, R.; Bedoui, S.; et al. Contribution of Thy1+ NK cells to защитный IFN-γ production during Salmonella typhimurium infections. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 2252–2257, doi:10.1073/pnas.1222047110.
  49. Müller, A.; Solnick, J.V. Inflammation, immunity, and vaccine development for Helicobacter pylori. Helicobacter 2011, 16 (Suppl. S1), 26–32, doi:10.1111/j.1523-5378.2011.00877.x.
  50. Kang, J.; Blaser, M.J. Bacterial populations as perfect gases: Genomic integrity and diversification tensions in Helicobacter pylori. Nat. Rev. Microbiol. 2006, 4, 826–836, doi:10.1038/nrmicro1528.
  51. Ikuse, T.; Blanchard, T.G.; Czinn, S.J. Inflammation, Immunity, and Vaccine Development for the Gastric Pathogen Helicobacter pylori. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2019, 421, 1–19, doi:10.1007/978-3-030-15138­6_1.
  52. Kondo, M.; Tamaoki, J.; Takeyama, K.; Nakata, J.; Nagai, A. Interleukin-13 induces goblet cell differentiation in primary cell culture from Guinea pig tracheal epithelium. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2002, 27, 536–541, doi:10.1165/rcmb.4682.
  53. Tukler Henriksson, J.; Coursey, T.G.; Corry, D.B.; De Paiva, C.S.; Pflugfelder, S.C. IL-13 Stimulates Proliferation and Expression of Mucin and Immunomodulatory Genes in Cultured Conjunctival Goblet Cells. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2015, 56, 4186–4197, doi:10.1167/iovs.14-15496.
  54. Mosconi, I.; Geuking, M.B.; Zaiss, M.M.; Massacand, J.C.; Aschwanden, C.; Kwong Chung, C.K.C.; McCoy, K.D.; Harris, N.L. Intestinal bacteria induce TSLP to promote mutualistic T-cell responses. Mucosal Immunol. 2013, 6, 1157–1167, doi:10.1038/mi.2013.12.
  55. Maggi, L.; Montaini, G.; Mazzoni, A.; Rossettini, B.; Capone, M.; Rossi, M.C.; Santarlasci, V.; Liotta, F.; Rossi, O.; Gallo, O.; et al. Human circulating group 2 innate lymphoid cells can express CD154 and promote IgE production. J. Allergy Clin. Immunol. 2017, 139, 964–976.e4, doi:10.1016/j.jaci.2016.06.032.
  56. Satoh-Takayama, N.; Kato, T.; Motomura, Y.; Kageyama, T.; Taguchi-Atarashi, N.; Kinoshita-Daitoku, R.; Kuroda, E.; Di Santo, J.P.; Mimuro, H.; Moro, K.; et al. Bacteria-Induced Group 2 Innate Lymphoid Cells in the Stomach Provide Immune Protection through Induction of IgA. Immunity 2020, 52, 635–649.e4, doi:10.1016/j.immuni.2020.03.002.
  57. Frisbee, A.L.; Saleh, M.M.; Young, M.K.; Leslie, J.L.; Simpson, M.E.; Abhyankar, M.M.; Cowardin, C.A.; Ma, J.Z.; Pramoonjago, P.; Turner, S.D.; et al. IL-33 drives group 2 innate lymphoid cell-mediated protection during Clostridium difficile infection. Nat. Commun. 2019, 10, 2712, doi:10.1038/s41467-019-10733-9.
  58. Li, R.; Jiang, X.-X.; Zhang, L.-F.; Liu, X.-M.; Hu, T.-Z.; Xia, X.-J.; Li, M.; Xu, C.-X. Group 2 Innate Lymphoid Cells Are Involved in Skewed Type 2 Immunity of Gastric Diseases Induced by Helicobacter pylori Infection. Mediat. Inflamm. 2017, 2017, 4927964, doi:10.1155/2017/4927964.
  59. Rizvanov, A.A.; Haertlé, T.; Bogomolnaya, L.; Talebi Bezmin Abadi, A. Helicobacter pylori and Its Antibiotic Heteroresistance: A Neglected Issue in Published Guidelines. Front. Microbiol. 2019, 10, 1796, doi:10.3389/fmicb.2019.01796.
  60. Chun, E.; Lavoie, S.; Fonseca-Pereira, D.; Bae, S.; Michaud, M.; Hoveyda, H.R.; Fraser, G.L.; Gallini Comeau, C.A.; Glickman, J.N.; Fuller, M.H.; et al. Metabolite-Sensing Receptor Ffar2 Regulates Colonic Group 3 Innate Lymphoid Cells and Gut Immunity. Immunity 2019, 51, 871–884.e6, doi:10.1016/j.immuni.2019.09.014.
  61. Satoh-Takayama, N.; Vosshenrich, C.A.J.; Lesjean-Pottier, S.; Sawa, S.; Lochner, M.; Rattis, F.; Mention, J.­J.; Thiam, K.; Cerf-Bensussan, N.; Mandelboim, O.; et al. Microbial flora drives interleukin 22 production in intestinal NKp46+ cells that provide innate mucosal immune defense. Immunity 2008, 29, 958–970, doi:10.1016/j.immuni.2008.11.001.
  62. Sawa, S.; Lochner, M.; Satoh-Takayama, N.; Dulauroy, S.; Bérard, M.; Kleinschek, M.; Cua, D.; Di Santo, J.P.; Eberl, G. RORγt+ innate lymphoid cells regulate intestinal homeostasis by integrating negative signals from the symbiotic microbiota. Nat. Immunol. 2011, 12, 320–326, doi:10.1038/ni.2002.
  63. Jakob, M.O.; Murugan, S.; Klose, C.S.N. Neuro-Immune Circuits Regulate Immune Responses in Tissues and Organ Homeostasis. Front. Immunol. 2020, 11, doi:10.3389/fimmu.2020.00308.
  64. Mielke, L.A.; Jones, S.A.; Raverdeau, M.; Higgs, R.; Stefanska, A.; Groom, J.R.; Misiak, A.; Dungan, L.S.; Sutton, C.E.; Streubel, G.; et al. Retinoic acid expression associates with enhanced IL-22 production by γδ T cells and innate lymphoid cells and attenuation of intestinal inflammation. J. Exp. Med. 2013, 210, 1117– 1124, doi:10.1084/jem.20121588.
  65. Qiu, J.; Heller, J.J.; Guo, X.; Chen, Z.E.; Fish, K.; Fu, Y.-X.; Zhou, L. The Aryl Hydrocarbon Receptor Regulates Gut Immunity through Modulation of Innate Lymphoid Cells. Immunity 2012, 36, 92–104, doi:10.1016/j.immuni.2011.11.011.
  66. Mortha, A.; Chudnovskiy, A.; Hashimoto, D.; Bogunovic, M.; Spencer, S.P.; Belkaid, Y.; Merad, M. Microbiota-Dependent Crosstalk Between Macrophages and ILC3 Promotes Intestinal Homeostasis. Science 2014, 343, 1249288, doi:10.1126/science.1249288.
  67. Gury-BenAri, M.; Thaiss, C.A.; Serafini, N.; Winter, D.R.; Giladi, A.; Lara-Astiaso, D.; Levy, M.; Salame, T.M.; Weiner, A.; David, E.; et al. The Spectrum and Regulatory Landscape of Intestinal Innate Lymphoid Cells Are Shaped by the Microbiome. Cell 2016, 166, 1231–1246.e13, doi:10.1016/j.cell.2016.07.043.
  68. Castleman, M.J.; Dillon, S.M.; Purba, C.M.; Cogswell, A.C.; Kibbie, J.J.; McCarter, M.D.; Santiago, M.L.; Barker, E.; Wilson, C.C. Commensal and Pathogenic Bacteria Indirectly Induce IL-22 but Not IFNγ Production From Human Colonic ILC3s via Multiple Mechanisms. Front. Immunol. 2019, 10, 649, doi:10.3389/fimmu.2019.00649.
  69. Sonnenberg, G.F.; Fouser, L.A.; Artis, D. Border patrol: Regulation of immunity, inflammation and tissue homeostasis at barrier surfaces by IL-22. Nat. Immunol. 2011, 12, 383–390, doi:10.1038/ni.2025.
  70. Sonnenberg, G.F.; Monticelli, L.A.; Alenghat, T.; Fung, T.C.; Hutnick, N.A.; Kunisawa, J.; Shibata, N.; Grunberg, S.; Sinha, R.; Zahm, A.M.; et al. Innate lymphoid cells promote anatomical containment of lymphoid-resident commensal bacteria. Science 2012, 336, 1321–1325, doi:10.1126/science.1222551.
  71. Goto, Y.; Obata, T.; Kunisawa, J.; Sato, S.; Ivanov, I.I.; Lamichhane, A.; Takeyama, N.; Kamioka, M.; Sakamoto, M.; Matsuki, T.; et al. Innate lymphoid cells regulate intestinal epithelial cell glycosylation. Science 2014, 345, 1254009, doi:10.1126/science.1254009.
  72. Hepworth, M.R.; Monticelli, L.A.; Fung, T.C.; Ziegler, C.G.K.; Grunberg, S.; Sinha, R.; Mantegazza, A.R.; Ma, H.-L.; Crawford, A.; Angelosanto, J.M.; et al. Innate lymphoid cells regulate CD4+ T-cell responses to intestinal commensal bacteria. Nature 2013, 498, 113–117, doi:10.1038/nature12240.
  73. Zheng, Y.; Valdez, P.A.; Danilenko, D.M.; Hu, Y.; Sa, S.M.; Gong, Q.; Abbas, A.R.; Modrusan, Z.; Ghilardi, N.; de Sauvage, F.J.; et al. Interleukin-22 mediates early host defense against attaching and effacing bacterial pathogens. Nat. Med. 2008, 14, 282–289, doi:10.1038/nm1720.
  74. Simmons, C.P.; Clare, S.; Ghaem-Maghami, M.; Uren, T.K.; Rankin, J.; Huett, A.; Goldin, R.; Lewis, D.J.; MacDonald, T.T.; Strugnell, R.A.; et al. Central role for B lymphocytes and CD4+ T cells in immunity to infection by the attaching and effacing pathogen Citrobacter rodentium. Infect. Immun. 2003, 71, 5077–5086, doi:10.1128/iai.71.9.5077-5086.2003.
  75. Bishu, S.; Hou, G.; El Zaatari, M.; Bishu, S.R.; Popke, D.; Zhang, M.; Grasberger, H.; Zou, W.; Stidham, R.W.; Higgins, P.D.R.; et al. Citrobacter rodentium Induces Tissue-Resident Memory CD4+ T Cells. Infect. Immun. 2019, 87, doi:10.1128/IAI.00295-19.
  76. Ahlfors, H.; Morrison, P.J.; Duarte, J.H.; Li, Y.; Biro, J.; Tolaini, M.; Di Meglio, P.; Potocnik, A.J.; Stockinger,  B. IL-22 fate reporter reveals origin and control of IL-22 production in homeostasis and infection. J. Immunol.2014, 193, 4602–4613, doi:10.4049/jimmunol.1401244.
  77. Melo-Gonzalez, F.; Kammoun, H.; Evren, E.; Dutton, E.E.; Papadopoulou, M.; Bradford, B.M.; Tanes, C.; Fardus-Reid, F.; Swann, J.R.; Bittinger, K.; et al. Antigen-presenting ILC3 regulate T cell-dependent IgA responses to colonic mucosal bacteria. J. Exp. Med. 2019, 216, 728–742, doi:10.1084/jem.20180871.
  78. Abou-Samra, E.; Hickey, Z.; Aguilar, O.A.; Scur, M.; Mahmoud, A.B.; Pyatibrat, S.; Tu, M.M.; Francispillai, J.; Mortha, A.; Carlyle, J.R.; et al. NKR-P1B expression in gut-associated innate lymphoid cells is required for the control of gastrointestinal tract infections. Cell. Mol. Immunol. 2019, 16, 868–877, doi:10.1038/s41423­018-0169-x.
  79. Emgård, J.; Kammoun, H.; García-Cassani, B.; Chesné, J.; Parigi, S.M.; Jacob, J.-M.; Cheng, H.-W.; Evren, E.; Das, S.; Czarnewski, P.; et al. Oxysterol Sensing through the Receptor GPR183 Promotes the Lymphoid­Tissue-Inducing Function of Innate Lymphoid Cells and Colonic Inflammation. Immunity 2018, 48, 120– 132.e8, doi:10.1016/j.immuni.2017.11.020.
  80. Chu, C.; Moriyama, S.; Li, Z.; Zhou, L.; Flamar, A.-L.; Klose, C.S.N.; Moeller, J.B.; Putzel, G.G.; Withers, D.R.; Sonnenberg, G.F.; et al. Anti-microbial Functions of Group 3 Innate Lymphoid Cells in Gut­ Associated Lymphoid Tissues Are Regulated by G-Protein-Coupled Receptor 183. Cell Rep. 2018, 23, 3750– 3758, doi:10.1016/j.celrep.2018.05.099.
  81. Stockinger, B.; Di Meglio, P.; Gialitakis, M.; Duarte, J.H. The aryl hydrocarbon receptor: Multitasking in the immune system. Annu. Rev. Immunol. 2014, 32, 403–432, doi:10.1146/annurev-immunol-032713-120245.
  82. Li, S.; Bostick, J.W.; Ye, J.; Qiu, J.; Zhang, B.; Urban, J.F.; Avram, D.; Zhou, L. Aryl Hydrocarbon Receptor Signaling Cell Intrinsically Inhibits Intestinal Group 2 Innate Lymphoid Cell Function. Immunity 2018, 49, 915–928.e5, doi:10.1016/j.immuni.2018.09.015.
  83. Kiss, E.A.; Vonarbourg, C.; Kopfmann, S.; Hobeika, E.; Finke, D.; Esser, C.; Diefenbach, A. Natural aryl hydrocarbon receptor ligands control organogenesis of intestinal lymphoid follicles. Science 2011, 334, 1561–1565, doi:10.1126/science.1214914.
  84. Lee, J.; Cella, M.; McDonald, K.; Garlanda, C.; Kennedy, G.D.; Nukaya, M.; Mantovani, A.; Kopan, R.; Bradfield, C.A.; Newberry, R.; et al. AHR drives the development of gut ILC22 cells and postnatal lymphoid tissues via pathways dependent on and independent of Notch. Nat. Immunol. 2011, 13, 144–151, doi:10.1038/ni.2187.
  85. Qiu, J.; Guo, X.; Chen, Z.E.; He, L.; Sonnenberg, G.F.; Artis, D.; Fu, Y.-X.; Zhou, L. Group 3 Innate Lymphoid Cells Inhibit T-Cell-Mediated Intestinal Inflammation through Aryl Hydrocarbon Receptor Signaling and Regulation of Microflora. Immunity 2013, 39, doi:10.1016/j.immuni.2013.08.002.
  86. Van de Pavert, S.A.; Ferreira, M.; Domingues, R.G.; Ribeiro, H.; Molenaar, R.; Moreira-Santos, L.; Almeida, F.F.; Ibiza, S.; Barbosa, I.; Goverse, G.; et al. Maternal retinoids control type 3 innate lymphoid cells and set the offspring immunity. Nature 2014, 508, 123–127, doi:10.1038/nature13158.
  87. Spencer, S.; Wilhelm, C.; Yang, Q.; Hall, J.; Bouladoux, N.; Boyd, A.; Nutman, T.; Urban, J.; Wang, J.; Ramalingam, T.; et al. Adaptation of Innate Lymphoid Cells to a Micronutrient Deficiency Promotes Type 2 Barrier Immunity. Science 2014, 343, 432–437, doi:10.1126/science.1247606.
  88. Goverse, G.; Labao-Almeida, C.; Ferreira, M.; Molenaar, R.; Wahlen, S.; Konijn, T.; Koning, J.; Veiga-Fernandes, H.; Mebius, R.E. Vitamin A Controls the Presence of RORγ+ Innate Lymphoid Cells and Lymphoid Tissue in the Small Intestine. J. Immunol. 2016, 196, 5148–5155, doi:10.4049/jimmunol.1501106.
  89. Burrows, K.; Antignano, F.; Chenery, A.; Bramhall, M.; Korinek, V.; Underhill, T.M.; Zaph, C. HIC1 links retinoic acid signalling to group 3 innate lymphoid cell-dependent regulation of intestinal immunity and homeostasis. PLoS Pathog. 2018, 14, e1006869, doi:10.1371/journal.ppat.1006869.
  90. Chen, J.; Waddell, A.; Lin, Y.-D.; Cantorna, M.T. Dysbiosis caused by vitamin D receptor deficiency confers colonization resistance to Citrobacter rodentium through modulation of innate lymphoid cells. Mucosal Immunol. 2015, 8, 618–626, doi:10.1038/mi.2014.94.
  91. Konya, V.; Czarnewski, P.; Forkel, M.; Rao, A.; Kokkinou, E.; Villablanca, E.J.; Almer, S.; Lindforss, U.; Friberg, D.; Höög, C.; et al. Vitamin D downregulates the IL-23 receptor pathway in human mucosal group 3 innate lymphoid cells. J. Allergy Clin. Immunol. 2018, 141, 279–292, doi:10.1016/j.jaci.2017.01.045.
  92. Lin, Y.-D.; Arora, J.; Diehl, K.; Bora, S.A.; Cantorna, M.T. Vitamin D Is Required for ILC3 Derived IL-22 and Protection From Citrobacter rodentium Infection. Front. Immunol. 2019, 10, doi:10.3389/fimmu.2019.00001.
  93. Manta, C.; Heupel, E.; Radulovic, K.; Rossini, V.; Garbi, N.; Riedel, C.U.; Niess, J.H. CX3CR1+ macrophages support IL-22 production by innate lymphoid cells during infection with Citrobacter rodentium. Mucosal Immunol. 2013, 6, 177–188, doi:10.1038/mi.2012.61.
  94. Satoh-Takayama, N.; Serafini, N.; Verrier, T.; Rekiki, A.; Renauld, J.-C.; Frankel, G.; Di Santo, J.P. The Chemokine Receptor CXCR6 Controls the Functional Topography of Interleukin-22 Producing Intestinal Innate Lymphoid Cells. Immunity 2014, 41, 776–788, doi:10.1016/j.immuni.2014.10.007.
  95. Longman, R.S.; Diehl, G.E.; Victorio, D.A.; Huh, J.R.; Galan, C.; Miraldi, E.R.; Swaminath, A.; Bonneau, R.; Scherl, E.J.; Littman, D.R. CX₃CR1+ mononuclear phagocytes support colitis-associated innate lymphoid cell production of IL-22. J. Exp. Med. 2014, 211, 1571–1583, doi:10.1084/jem.20140678.
  96. Kang, L.; Zhang, X.; Ji, L.; Kou, T.; Smith, S.M.; Zhao, B.; Guo, X.; Pineda-Torra, I.; Wu, L.; Hu, X. The colonic macrophage transcription factor RBP-J orchestrates intestinal immunity against bacterial pathogens. J. Exp. Med. 2020, 217, doi:10.1084/jem.20190762.
  97. Wang, B.; Lim, J.-H.; Kajikawa, T.; Li, X.; Vallance, B.A.; Moutsopoulos, N.M.; Chavakis, T.; Hajishengallis,  G. Macrophage β2-Integrins Regulate IL-22 by ILC3s and Protect from Lethal Citrobacter rodentium-Induced Colitis. Cell Rep. 2019, 26, 1614–1626.e5, doi:10.1016/j.celrep.2019.01.054.
  98. Gatto, D.; Paus, D.; Basten, A.; Mackay, C.R.; Brink, R. Guidance of B cells by the orphan G protein-coupled receptor EBI2 shapes humoral immune responses. Immunity 2009, 31, 259–269, doi:10.1016/j.immuni.2009.06.016.
  99. Li, J.; Lu, E.; Yi, T.; Cyster, J.G. EBI2 augments Tfh cell fate by promoting interaction with IL2-quenching dendritic cells. Nature 2016, 533, 110–114, doi:10.1038/nature17947.
  100. Pereira, J.P.; Kelly, L.M.; Xu, Y.; Cyster, J.G. EBV induced molecule-2 mediates B cell segregation between outer and center follicle. Nature 2009, 460, 1122–1126, doi:10.1038/nature08226.
  101. Zhou, L. Ahr function in lymphocytes: Emerging concepts. Trends Immunol. 2016, 37, 17–31, doi:10.1016/j.it.2015.11.007.
  102. Xiao, L.; Cui, T.; Liu, S.; Chen, B.; Wang, Y.; Yang, T.; Li, T.; Chen, J. Vitamin A supplementation improves the intestinal mucosal barrier and facilitates the expression of tight junction proteins in rats with diarrhea. Nutrition 2019, 57, 97–108, doi:10.1016/j.nut.2018.06.007.
  103. Li, Y.; Gao, Y.; Cui, T.; Yang, T.; Liu, L.; Li, T.; Chen, J. Retinoic Acid Facilitates Toll-Like Receptor 4 Expression to Improve Intestinal Barrier Function through Retinoic Acid Receptor Beta. Cell. Physiol. Biochem. Int. J. Exp. Cell. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2017, 42, 1390–1406, doi:10.1159/000479203.
  104. Matsunami, N.; Hamaguchi, Y.; Yamamoto, Y.; Kuze, K.; Kangawa, K.; Matsuo, H.; Kawaichi, M.; Honjo,  T. A protein binding to the J k recombination sequence of immunoglobulin genes contains a sequence related to the integrase motif. Nature 1989, 342, 934–937, doi:10.1038/342934a0.
  105. Fachi, J.L.; Sécca, C.; Rodrigues, P.B.; de Mato, F.C.P.; Di Luccia, B.; de Felipe, J.S.; Pral, L.P.; Rungue, M.; de Rocha, V.M.; Sato, F.T.; et al. Acetate coordinates neutrophil and ILC3 responses against C. difficile through FFAR2. J. Exp. Med. 2020, 217, doi:10.1084/jem.20190489.
  106. Behnsen, J.; Jellbauer, S.; Wong, C.P.; Edwards, R.A.; George, M.D.; Ouyang, W.; Raffatellu, M. The cytokine IL-22 promotes pathogen colonization by suppressing related commensal bacteria. Immunity 2014, 40, 262– 273, doi:10.1016/j.immuni.2014.01.003.
  107. Coyne, M.J.; Reinap, B.; Lee, M.M.; Comstock, L.E. Human symbionts use a host-like pathway for surface fucosylation. Science 2005, 307, 1778–1781, doi:10.1126/science.1106469.
  108. Hooper, L.V.; Xu, J.; Falk, P.G.; Midtvedt, T.; Gordon, J.I. A molecular sensor that allows a gut commensal to control its nutrient foundation in a competitive ecosystem. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 9833–9838, doi:10.1073/pnas.96.17.9833.
  109. Su, J.; Chai, X.; Kahn, B.; Napoli, J.L. cDNA cloning, tissue distribution, and substrate characteristics of a cis-Retinol/3alpha-hydroxysterol short-chain dehydrogenase isozyme. J. Biol. Chem. 1998, 273, 17910–17916, doi:10.1074/jbc.273.28.17910.
  110. Grizotte-Lake, M.; Zhong, G.; Duncan, K.; Kirkwood, J.; Iyer, N.; Smolenski, I.; Isoherranen, N.; Vaishnava,  S. Commensals Suppress Intestinal Epithelial Cell Retinoic Acid Synthesis to Regulate Interleukin-22 Activity and Prevent Microbial Dysbiosis. Immunity 2018, 49, 1103–1115.e6, doi:10.1016/j.immuni.2018.11.018.
  111. Maloy, K.J.; Salaun, L.; Cahill, R.; Dougan, G.; Saunders, N.J.; Powrie, F. CD4+CD25+ T(R) cells suppress innate immune pathology through cytokine-dependent mechanisms. J. Exp. Med. 2003, 197, 111–119, doi:10.1084/jem.20021345.
  112. Chai, J.N.; Peng, Y.; Rengarajan, S.; Solomon, B.D.; Ai, T.L.; Shen, Z.; Perry, J.S.A.; Knoop, K.A.; Tanoue, T.; Narushima, S.; et al. Helicobacter species are potent drivers of colonic T cell responses in homeostasis and inflammation. Sci. Immunol. 2017, 2, doi:10.1126/sciimmunol.aal5068.
  113. Bostick, J.W.; Wang, Y.; Shen, Z.; Ge, Y.; Brown, J.; Chen, Z.-M.E.; Mohamadzadeh, M.; Fox, J.G.; Zhou, L. Dichotomous regulation of group 3 innate lymphoid cells by nongastric Helicobacter species. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, 116, 24760–24769, doi:10.1073/pnas.1908128116.
  114. Freud, A.G.; Yokohama, A.; Becknell, B.; Lee, M.T.; Mao, H.C.; Ferketich, A.K.; Caligiuri, M.A. Evidence for discrete stages of human natural killer cell differentiation in vivo. J. Exp. Med. 2006, 203, 1033–1043, doi:10.1084/jem.20052507.
  115. Mjösberg, J.; Spits, H. Human innate lymphoid cells. J. Allergy Clin. Immunol. 2016, 138, 1265–1276, doi:10.1016/j.jaci.2016.09.009.
  116. Saluzzo, S.; Gorki, A.-D.; Rana, B.M.J.; Martins, R.; Scanlon, S.; Starkl, P.; Lakovits, K.; Hladik, A.; Korosec, A.; Sharif, O.; et al. First-Breath-Induced Type 2 Pathways Shape the Lung Immune Environment. Cell Rep. 2017, 18, 1893–1905, doi:10.1016/j.celrep.2017.01.071.
  117. van der Poll, T.; Opal, S.M. Pathogenesis, treatment, and prevention of pneumococcal pneumonia. Lancet Lond. Engl. 2009, 374, 1543–1556, doi:10.1016/S0140-6736(09)61114-4.
  118. Moore, T.A.; Perry, M.L.; Getsoian, A.G.; Newstead, M.W.; Standiford, T.J. Divergent Role of Gamma Interferon in a Murine Model of Pulmonary versus Systemic Klebsiella pneumoniae Infection. Infect. Immun. 2002, 70, 6310–6318, doi:10.1128/IAI.70.11.6310-6318.2002.
  119. Xiong, H.; Keith, J.W.; Samilo, D.W.; Carter, R.A.; Leiner, I.M.; Pamer, E.G. Innate Lymphocyte/Ly6C(hi) Monocyte Crosstalk Promotes Klebsiella Pneumoniae Clearance. Cell 2016, 165, 679–689, doi:10.1016/j.cell.2016.03.017.
  120. Ivin, M.; Dumigan, A.; de Vasconcelos, F.N.; Ebner, F.; Borroni, M.; Kavirayani, A.; Przybyszewska, K.N.; Ingram, R.J.; Lienenklaus, S.; Kalinke, U.; et al. Natural killer cell-intrinsic type I IFN signaling controls Klebsiella pneumoniae growth during lung infection. PLoS Pathog. 2017, 13, doi:10.1371/journal.ppat.1006696.
  121. van der Maas, N.A.T.; Mooi, F.R.; de Greeff, S.C.; Berbers, G.A.M.; Spaendonck, M.A.E.C.; de Melker, H.E. Pertussis in the Netherlands, is the current vaccination strategy sufficient to reduce disease burden in young infants? Vaccine 2013, 31, 4541–4547, doi:10.1016/j.vaccine.2013.07.060.
  122. Tan, T.; Dalby, T.; Forsyth, K.; Halperin, S.A.; Heininger, U.; Hozbor, D.; Plotkin, S.; Ulloa-Gutierrez, R.; Wirsing von König, C.H. Pertussis Across the Globe: Recent Epidemiologic Trends From 2000 to 2013. Pediatr. Infect. Dis. J. 2015, 34, e222–e232, doi:10.1097/INF.0000000000000795.
  123. Byrne, P.; McGuirk, P.; Todryk, S.; Mills, K.H.G. Depletion of NK cells results in disseminating lethal infection with Bordetella pertussis associated with a reduction of antigen-specific Th1 and enhancement of Th2, but not Tr1 cells. Eur. J. Immunol. 2004, 34, 2579–2588, doi:10.1002/eji.200425092.
  124. Mahon, B.P.; Sheahan, B.J.; Griffin, F.; Murphy, G.; Mills, K.H. Atypical disease after Bordetella pertussis respiratory infection of mice with targeted disruptions of interferon-gamma receptor or immunoglobulin mu chain genes. J. Exp. Med. 1997, 186, 1843–1851, doi:10.1084/jem.186.11.1843.
  125. Kroes, M.M.; Mariman, R.; Hijdra, D.; Hamstra, H.-J.; van Boxtel, K.J.W.M.; van Putten, J.P.M.; de Wit, J.; Pinelli, E. Activation of Human NK Cells by Bordetella pertussis Requires Inflammasome Activation in Macrophages. Front. Immunol. 2019, 10, doi:10.3389/fimmu.2019.02030.
  126. Huang, Y.; Lei, Y.; Zhang, H.; Zhang, M.; Dayton, A. Role of interleukin-18 in human natural killer cell is associated with interleukin-2. Mol. Immunol. 2010, 47, 2604–2610, doi:10.1016/j.molimm.2010.05.290.
  127. Wawrocki, S.; Druszczynska, M.; Kowalewicz-Kulbat, M.; Rudnicka, W. Interleukin 18 (IL-18) as a target for immune intervention. Acta Biochim. Pol. 2016, 63, 59–63, doi:10.18388/abp.2015_1153.
  128. Murakami, T.; Hatano, S.; Yamada, H.; Iwakura, Y.; Yoshikai, Y. Two Types of Interleukin 17A-Producing γδ T Cells in Protection against Pulmonary Infection with Klebsiella pneumoniae. J. Infect. Dis. 2016, 214, 1752–1761, doi:10.1093/infdis/jiw443.
  129. Chen, K.; Eddens, T.; Trevejo-Nunez, G.; Way, E.E.; Elsegeiny, W.; Ricks, D.M.; Garg, A.V.; Erb, C.J.; Bo, M.; Wang, T.; et al. IL-17 receptor signaling in the lung epithelium is required for mucosal chemokine gradients and pulmonary host defense against K. pneumoniae. Cell Host Microbe 2016, 20, 596–605, doi:10.1016/j.chom.2016.10.003.
  130. Xu, X.; Weiss, I.D.; Zhang, H.H.; Singh, S.P.; Wynn, T.A.; Wilson, M.S.; Farber, J.M. Conventional NK cells can produce IL-22 and promote host defense in Klebsiella pneumoniae pneumonia. J. Immunol. 2014, 192, 1778–1786, doi:10.4049/jimmunol.1300039.
  131. Van Maele, L.; Carnoy, C.; Cayet, D.; Ivanov, S.; Porte, R.; Deruy, E.; Chabalgoity, J.A.; Renauld, J.-C.; Eberl, G.; Benecke, A.G.; et al. Activation of Type 3 innate lymphoid cells and interleukin 22 secretion in the lungs during Streptococcus pneumoniae infection. J. Infect. Dis. 2014, 210, 493–503, doi:10.1093/infdis/jiu106.
  132. Kinnebrew, M.A.; Buffie, C.G.; Diehl, G.E.; Zenewicz, L.A.; Leiner, I.; Hohl, T.M.; Flavell, R.A.; Littman, D.R.; Pamer, E.G. Interleukin 23 production by intestinal CD103+CD11b+ dendritic cells in response to bacterial flagellin enhances mucosal innate immune defense. Immunity 2012, 36, 276–287, doi:10.1016/j.immuni.2011.12.011.
  133. Van Maele, L.; Carnoy, C.; Cayet, D.; Songhet, P.; Dumoutier, L.; Ferrero, I.; Janot, L.; Erard, F.; Bertout, J.; Leger, H.; et al. TLR5 signaling stimulates the innate production of IL-17 and IL-22 by CD3(neg)CD127+ immune cells in spleen and mucosa. J. Immunol. 2010, 185, 1177–1185, doi:10.4049/jimmunol.1000115.
  134. Gray, J.; Oehrle, K.; Worthen, G.; Alenghat, T.; Whitsett, J.; Deshmukh, H. Intestinal Commensal Bacteria Mediate Lung Mucosal Immunity and Promote Resistance of Newborn Mice to Infection. Sci. Transl. Med. 2017, 9, doi:10.1126/scitranslmed.aaf9412.
  135. Bayes, H.K.; Ritchie, N.D.; Evans, T.J. Interleukin-17 Is Required for Control of Chronic Lung Infection Caused by Pseudomonas aeruginosa. Infect. Immun. 2016, 84, 3507–3516, doi:10.1128/IAI.00717-16.
  136. Broquet, A.; Jacqueline, C.; Davieau, M.; Besbes, A.; Roquilly, A.; Martin, J.; Caillon, J.; Dumoutier, L.; Renauld, J.-C.; Heslan, M.; et al. Interleukin-22 level is negatively correlated with neutrophil recruitment in the lungs in a Pseudomonas aeruginosa pneumonia model. Sci. Rep. 2017, 7, 11010, doi:10.1038/s41598­017-11518-0.
  137. Iwanaga, N.; Sandquist, I.; Wanek, A.; McCombs, J.; Song, K.; Kolls, J.K. Host immunology and rational immunotherapy for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection. JCI Insight 2020, 5, doi:10.1172/jci.insight.135591. Global Tuberculosis Report. 2019. Available online: https://www.who.int/tb/publications/global_report/en/ (accessed on 29 June 2020).
  138. Rosain, J.; Kong, X.-F.; Martinez-Barricarte, R.; Oleaga-Quintas, C.; Ramirez-Alejo, N.; Markle, J.; Okada, S.; Boisson-Dupuis, S.; Casanova, J.-L.; Bustamante, J. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: 2014–2018 update. Immunol. Cell Biol. 2019, 97, 360–367, doi:10.1111/imcb.12210.
  139. Ardain, A.; Domingo-Gonzalez, R.; Das, S.; Kazer, S.W.; Howard, N.C.; Singh, A.; Ahmed, M.; Nhamoyebonde, S.; Rangel-Moreno, J.; Ogongo, P.; et al. Group 3 innate lymphoid cells mediate early защитный immunity against tuberculosis. Nature 2019, 570, 528–532, doi:10.1038/s41586-019-1276-2.
  140. Slight, S.R.; Rangel-Moreno, J.; Gopal, R.; Lin, Y.; Fallert Junecko, B.A.; Mehra, S.; Selman, M.; Becerril-Villanueva, E.; Baquera-Heredia, J.; Pavon, L.; et al. CXCR5+ T helper cells mediate защитный immunity against tuberculosis. J. Clin. Investig. 2013, 123, 712–726, doi:10.1172/JCI65728.
  141. Rafei-Shamsabadi, D.A.; Klose, C.S.N.; Halim, T.Y.F.; Tanriver, Y.; Jakob, T. Context Dependent Role of Type 2 Innate Lymphoid Cells in Allergic Skin Inflammation. Front. Immunol. 2019, 10, 2591, doi:10.3389/fimmu.2019.02591.
  142. Salimi, M.; Barlow, J.L.; Saunders, S.P.; Xue, L.; Gutowska-Owsiak, D.; Wang, X.; Huang, L.-C.; Johnson, D.; Scanlon, S.T.; McKenzie, A.N.J.; et al. A role for IL-25 and IL-33-driven type-2 innate lymphoid cells in atopic dermatitis. J. Exp. Med. 2013, 210, 2939–2950, doi:10.1084/jem.20130351.
  143. Salimi, M.; Xue, L.; Jolin, H.; Hardman, C.; Cousins, D.J.; McKenzie, A.N.J.; Ogg, G.S. Group 2 Innate Lymphoid Cells Express Functional NKp30 Receptor Inducing Type 2 Cytokine Production. J. Immunol. 2016, 196, 45–54, doi:10.4049/jimmunol.1501102.
  144. Roediger, B.; Kyle, R.; Yip, K.H.; Sumaria, N.; Guy, T.V.; Kim, B.S.; Mitchell, A.J.; Tay, S.S.; Jain, R.; Forbes-Blom, E.; et al. Cutaneous immunosurveillance and regulation of inflammation by group 2 innate lymphoid cells. Nat. Immunol. 2013, 14, 564–573, doi:10.1038/ni.2584.
  145. Gong, J.Q.; Lin, L.; Lin, T.; Hao, F.; Zeng, F.Q.; Bi, Z.G.; Yi, D.; Zhao, B. Skin colonization by Staphylococcus aureus in patients with eczema and atopic dermatitis and relevant combined topical therapy: A double-blind multicentre randomized controlled trial. Br. J. Dermatol. 2006, 155, 680–687, doi:10.1111/j.1365­2133.2006.07410.x.
  146. Hardman, C.S.; Chen, Y.-L.; Salimi, M.; Jarrett, R.; Johnson, D.; Järvinen, V.J.; Owens, R.J.; Repapi, E.; Cousins, D.J.; Barlow, J.L.; et al. CD1a presentation of endogenous antigens by group 2 innate lymphoid cells. Sci. Immunol. 2017, 2, doi:10.1126/sciimmunol.aan5918.
  147. Singer, M.; Deutschman, C.S.; Seymour, C.W.; Shankar-Hari, M.; Annane, D.; Bauer, M.; Bellomo, R.; Bernard, G.R.; Chiche, J.-D.; Coopersmith, C.M.; et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016, 315, 801–810, doi:10.1001/jama.2016.0287.
  148. Mira, J.C.; Gentile, L.F.; Mathias, B.J.; Efron, P.A.; Brakenridge, S.C.; Mohr, A.M.; Moore, F.A.; Moldawer,  L.L. Sepsis Pathophysiology, Chronic Critical Illness and PICS. Crit. Care Med. 2017, 45, 253–262, doi:10.1097/CCM.0000000000002074.
  149. Carvelli, J.; Piperoglou, C.; Bourenne, J.; Farnarier, C.; Banzet, N.; Demerlé, C.; Gainnier, M.; Vély, F. Imbalance of Circulating Innate Lymphoid Cell Subpopulations in Patients with Septic Shock. Front. Immunol. 2019, 10, doi:10.3389/fimmu.2019.02179.
  150. Nedeva, C.; Menassa, J.; Puthalakath, H. Sepsis: Inflammation Is a Necessary Evil. Front. Cell Dev. Biol. 2019, 7, doi:10.3389/fcell.2019.00108.
  151. Cruz-Zárate, D.; Cabrera-Rivera, G.L.; Ruiz-Sánchez, B.P.; Serafín-López, J.; Chacón-Salinas, R.; López-Macías, C.; Isibasi, A.; Gallegos-Pérez, H.; León-Gutiérrez, M.A.; Ferat-Osorio, E.; et al. Innate Lymphoid Cells Have Decreased HLA-DR Expression but Retain Their Responsiveness to TLR Ligands during Sepsis. J. Immunol. 2018, 201, 3401–3410, doi:10.4049/jimmunol.1800735.
  152. Chun, T.T.; Chung, C.-S.; Fallon, E.A.; Hutchins, N.A.; Clarke, E.; Rossi, A.-L.; Cioffi, W.G.; Heffernan, D.S.; Ayala, A. Group 2 Innate Lymphoid Cells (ILC2s) Are Key Mediators of the Inflammatory Response in Polymicrobial Sepsis. Am. J. Pathol. 2018, 188, 2097–2108, doi:10.1016/j.ajpath.2018.05.009.
  153. Nascimento, D.C.; Melo, P.H.; Piñeros, A.R.; Ferreira, R.G.; Colón, D.F.; Donate, P.B.; Castanheira, F.V.; Gozzi, A.; Czaikoski, P.G.; Niedbala, W.; et al. IL-33 contributes to sepsis-induced long-term immunosuppression by expanding the regulatory T cell population. Nat. Commun. 2017, 8, 14919, doi:10.1038/ncomms14919.
  154. Lai, D.; Tang, J.; Chen, L.; Fan, E.K.; Scott, M.J.; Li, Y.; Billiar, T.R.; Wilson, M.A.; Fang, X.; Shu, Q.; et al. Group 2 innate lymphoid cells protect lung endothelial cells from pyroptosis in sepsis. Cell Death Dis. 2018, 9, 369, doi:10.1038/s41419-018-0412-5.

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  9. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  10. БИФИДОБАКТЕРИИ
  11. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  12. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  13. СИНБИОТИКИ
  14. РОЛЬ МИКРОБИОМА В ТЕРАПИИ РАКА
  15. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  16. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  17. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  18. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  19. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  20. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  21. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  22. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  23. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  24. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  25. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  27. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  28. ДИСБАКТЕРИОЗ
  29. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  30. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  31. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  32. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  33. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  34. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  35. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  36. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  37. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  38. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  39. НОВОСТИ