Главная \ 3. Пробиотики \ Микробиом, иммунитет и пробиотики \ Роль кишечной микробиоты и метаболитов в гомеостазе кишечника и заболеваниях человека

Иммуностимулирующие и иммуносупрессивные эффекты кишечной микробиоты

Роль кишечной микробиоты и метаболитов в гомеостазе кишечника и заболеваниях человека

Роль кишечной микробиоты и метаболитов в гомеостазе кишечника и заболеваниях человека.

ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИЕ И ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ ФУНКЦИИ КИШЕЧНОГО МИКРОБИОМА

СОДЕРЖАНИЕ:

Аннотация

Огромное разнообразие микробов, относящихся к кишечной микробиоте, колонизируется в желудочно-кишечном тракте человека. Микробиота и ее продукты незаменимы для формирования развития и функционирования врожденной иммунной системы хозяина, тем самым оказывая многоплановое воздействие на здоровье кишечника.

В этой статье рассматривается влияние на иммунитет кишечных микробных нуклеиновых кислот и метаболитов кишечника, а также участие комменсалов в гомеостазе кишечника. Мы сосредотачиваемся на недавних результатах с целью осветить механизмы, с помощью которых микробиота и ее продукты взаимодействуют с иммунитетом хозяина, а также чтобы изучить дисбалансированную микробиоту кишечника (дисбиоз), которая приводит к аутоиммунным нарушениям, включая воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), Сахарный диабет 1 типа (СД1) и системные иммунные синдромы, такие как ревматоидный артрит (РА).

В дополнение к их общепризнанным преимуществам в кишечнике, таким как занятие экологических ниш и конкуренция с патогенами, было показано, что комменсальные бактерии усиливают кишечный барьер и оказывают иммуномодулирующее действие в кишечнике и за его пределами. Было установлено, что нарушенная кишечная микробиота не только способствует заболеваниям кишечника, но также неразрывно связана с нарушениями обмена веществ и даже дисфункцией головного мозга.

Лучшее понимание взаимодействий микробиоты и иммунной системы хозяина пролило бы свет на наши усилия по профилактике заболеваний и расширило бы пути к обнаружению целей иммунного вмешательства для лечения заболеваний (по данной теме см. также: Роль микробиоты в иммунитете и воспалении).

Фон

Известно, что желудочно-кишечный тракт человека содержит триллионы микробов [1, 2], число которых достигает примерно 1014 клеток во всем кишечнике здорового человека [1]. Среди этих резидентных кишечных микробов присутствуют 4000 штаммов, составляющих кишечную микробиоту [3]. Благодаря коэволюции хозяин эволюционировал, вызывая необходимость колонизации полезными микробами, называемыми комменсалами, для многогранных аспектов иммунного развития и функции [4]. Считается, что дефекты толерантности слизистой оболочки вызывают расстройства человека, включая воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), примером которого является болезнь Крона и язвенный колит [5].

В качестве первой линии защиты хозяина от патогенов, врожденные иммунные ответы основаны на семействе рецепторов, известных как рецепторы распознавания образов (PRRs), включая Toll-подобные рецепторы (TLR) и нуклеотидсвязывающие рецепторы, подобные домену олигомеризации или NOD-подобные рецепторы (NLRs). TLR являются ключевыми врожденными иммунными рецепторами для восприятия патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP), которые являются специфической патогенной «молекулярной сигнатурой» [6]. После обнаружения микробных PAMPs TLR позволяют инициировать воспалительные реакции и в конечном итоге устраняют патогенные захватчики. Явление того, что как комменсалы, так и патогенные микробы могут взаимодействовать с иммунной системой хозяина через одинаковые консервативные лиганды - PAMP, заставляет нас задуматься над тем, как иммунная система хозяина дифференцирует патогены от комменсалов на границе слизистой оболочки кишечника, подвергающихся воздействию непрерывных микробных стимулов.

Схема, отражающая специфичность и локализацию Toll-подобных рецепторов


Серьезное повреждение тканей хозяина может быть вызвано иммунной гиперчувствительностью к кишечной флоре или питательным веществам. Чтобы обойти это, хозяин реализует различные регуляторные механизмы для поддержания гомеостаза органов. Регуляторные Т-клетки (Tregs) служат одним из таких механизмов, о чем свидетельствуют в противном случае катастрофические последствия при генетической/или физической абляции популяции Treg [7]. Tregs - это специализированные Т-клетки с иммуносупрессивной активностью через ряд механизмов, которые влияют как на дендритные клетки (DCs), так и на эффекторные клетки [8].

DCs, представляющие собой первую точку контакта между комменсалами кишечника и иммунной системой млекопитающих [9], играют центральную роль в гармонизации толерантности хозяина (к аутоантигенам) с иммунитетом хозяина (к патогенам) в периферических лимфоидных тканях [10]. DCs способны представлять безвредные собственные и несамые антигены таким образом, который способствует толерантности [8]. Преобладающий механизм, посредством которого DC индуцируют и поддерживают периферическую толерантность, включает в себя образование Tregs из исходных T-клеток, экспансию ранее существующих Tregs, продукцию IL-10 и других иммуномодулирующих цитокинов и стимулирование анергии или истощения T-клеток [11, 12].

DCs способны представлять безобидные собственные и несамостоятельные антигены таким образом, который способствует толерантности [8]. Преобладающий механизм, с помощью которого DCs индуцируют и поддерживают периферическую толерантность, включает генерацию Tregs из наивных Т-клеток, расширение уже существующих Tregs, продукцию IL-10 и других иммуномодулирующих цитокинов и продвижение анергии или истощения Т-клеток [11, 12].

Незрелые DC (iDCs), присутствующие во всех периферических тканях, способны извлекать антигенный материал из их микроокружения, но являются слабо иммуногенными (также называемыми толерогенными). Патогенные микробные сигналы могут восприниматься iDCs для ускорения их превращения в зрелые DC, которые, присутствующие во вторичных лимфоидных органах, могут приобретать способность стимулировать иммунитет Т-клеток, но теряют способность поглощения антигена [13]. Короче говоря, DCs способны вызывать, казалось бы, противоположные состояния - иммунитет и толерантность в зависимости от различных условий микроокружения [13]. Кишечные DCs вместе с макрофагами и эпителиальными клетками могут служить дозорными клетками в микробной среде кишечника. Исключительная характеристика кишечной микросреды требует, чтобы иммунная система хозяина не только избегала гипериммунной реактивности на просвет кишечника, насыщенный комменсалами и пищевыми компонентами и т.д., но и сохраняла способность бороться с патогенными микробами.

Обширные исследования на бесплодных (germ-free или GF) мышах в последние десятилетия продемонстрировали незаменимую роль микробиоты в формировании иммунной системы кишечника хозяина [14]. В отличие от обычно выращенных мышей, GF-мыши имеют гипопластические Патчи пейера, уменьшенные количества плазматических клеток, секретирующих IgA и CD4 + Т-клеток lamina propria, относительно бесструктурные вторичные лимфоидные ткани (то есть селезенка и периферические лимфатические узлы) и другие иммунологические дефекты. Было обнаружено, что инокуляция здоровой комменсальной микробиоты мышей GF-мышам устраняет эти иммунологические нарушения [14]. В дополнение к иммуностимулирующим эффектам, как описано выше, некоторые члены микробиоты кишечника могут оказывать иммуномодулирующие действия, которые включают обратимые изменения в дифференцировке/или эффекторной функции подмножеств иммунных клеток хозяина, примером которых являются сегментированные нитчатые бактерии (SFB), Bacteroides fragilis, Clostridia XIVa и IV. Этот аспект будет подробно рассмотрен в разделе “комменсалы и гомеостаз кишечника”. Кроме того, убедительные доказательства в отношении метаболитов, полученных из микробиоты, в основном относящиеся к компонентам малых молекул, таким как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и сигналы обнаружения кворума, установили важность химической сигнализации для информирования хозяина о богатстве и составе микробов. И микробные метаболиты могут ощущаться иммунной системой хозяина в дополнение к PAMP, что, в свою очередь, влияет на иммунные ответы хозяина. Недавно было сообщено, что бутират, разновидность микробиотовых SCFAs, оказывает иммуномодулирующее действие на кишечные макрофаги и, таким образом, придает им гиперреактивность к комменсальной микробиоте, находящейся в толстой кишке [15]. Несмотря на это, основные механизмы относительно того, как кишечная микробиота, в целом, обучает иммунную систему хозяина в кишечнике и за ее пределами, а также выявление видоспецифического вклада бактерий во время взаимодействия иммунитета микробиота-хозяин, еще предстоит выяснить. Как парадигма специфичных для штамма бактерий молекул, бутират действует как ингибиторы HDAC и лиганды для рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), и рассматривается как ключевая сигнальная молекула, влияющая на иммунные ответы хозяина [16].

Большая часть человеческой лимфоидной ткани находится в слизистой оболочке основных путей, которые являются преобладающими участками проникновения микробов в организм хозяина, что относится к дыхательным, желудочно-кишечным (ЖКТ) и мочеполовым путям, которые в совокупности называются лимфоидными тканями, ассоциированными со слизистой оболочкой. Слизистая оболочка кишечника, по-видимому, является самой большой поверхностью в организме человека, сталкивающейся с огромным количеством микробных антигенов, как резидентных, так и проглатываемых. В этом обзоре обобщены последние достижения в области микробиоты и их продуктов, взаимодействующих с иммунной системой слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Мы стремимся предоставить обновленную информацию о прогрессе исследований, касающихся возможного вклада микробиоты и их продуктов в поддержание кишечного гомеостаза, что, как мы надеемся, способствовало бы виртуальному открытию и глубокой разработке перспективных терапевтических целей для лечения расстройств человека, связанных с дисбактериоз кишечника и аутоиммунными заболеваниями, такими как диабет 1 типа (T1D), системные иммунные синдромы (т.е. ВЗК и т.д.) и даже колоректальный рак.

ОБЗОР

Влияние кишечных микробных нуклеиновых кислот на иммунитет

TLR9 воспринимает неметилированные цитидин-фосфат-гуанозиновые (CpG) мотивы ДНК


Прим. ред.: Толл-подобный рецептор 9 (TLR9) - мембранный белок, входящий в группу толл-подобных рецепторов, обеспечивающих функционирование врождённого иммунитета. Клеточный толл-подобный рецептор 9 (toll-like receptor 9, TLR9) — один из представителей «первой линии» иммунного ответа организма - специфично связывает вирусные и бактериальные ДНК, образуя характерные m-образные димерные структуры. Взаимодействие с патогенной ДНК происходит благодаря наличию в ней особой составляющей - цитозин-фосфат-гуанин (CpG) динуклеотидного мотива, который избирательно связывается с рецептором в определенных сайтах. Установление кристаллической структуры комплекса «рецептор—мотив» помогло лучше разобраться в особенностях работы этой составляющей врожденного иммунитета.

Прим. ред.: Мотив в молекулярной биологии - относительно короткая последовательность нуклеотидов или аминокислот, слабо меняющаяся в процессе эволюции и, по крайней мере предположительно, имеющая определённую биологическую функцию. Под мотивом иногда подразумевают не конкретную последовательность, а каким-либо образом описанный спектр последовательностей, каждая из которых способна выполнять определённую биологическую функцию данного мотива.

Прим. ред.: Метилирование ДНК - это модификация молекулы ДНК без изменения самой нуклеотидной последовательности ДНК, что можно рассматривать как часть эпигенетической составляющей генома.


Клетки-хозяева могут инициировать врожденную иммунную сигнализацию при распознавании PAMP (то есть консервативных структур у патогенных микробов), нуклеиновые кислоты которых являются ключевыми структурами. В рецепторах чужеродных нуклеиновых кислот участвуют члены TLR, включая TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9, а также сенсоры внутриклеточной ДНК [17]. Эндосомная локализация TLR3 [активируется двухцепочечной dsРНК - double-stranded RNA], TLR7 и TLR8 [активируется одноцепочечной ssРНК - single-stranded RNA], TLR9 [активируется CpG-мотивами в пределах одноцепочечной ssDNA] отражает защитный механизм, посредством которого нежелательные взаимодействия TLRs с собственными нуклеиновыми кислотами можно избежать. Другой защитный механизм может включать модификации нуклеиновых кислот млекопитающих [18]. Обнаружение внутриклеточных патогенов достигается с помощью эндосомально экспрессируемых TLR3 и TLR 7–9, что в конечном итоге приводит к клиренсу патогенов.

Среди этих TLR, связанных с внутриклеточными захватчиками, TLR9 и его передача сигналов изучены более широко, чем другие. Неметилированные CpG-динуклеотиды, которые обогащены прокариотическими ДНК кишечной флоры, могут быть обнаружены с помощью TLR9. Обнаружено, что конститутивное восприятие ДНК кишечной флоры модулирует равновесие между регуляторными и эффекторными Т-клетками желудочно-кишечного тракта мышей, предполагая, что ДНК кишечной флоры является иммунологическим адъювантом [19]. Кроме того, сообщалось об иммуностимулирующем эффекте неметилированного CpG у мышей и других млекопитающих, а также в клеточных линиях человека in vitro [20, 21]. Бактериальная ДНК и синтетические олигонуклеотиды (ODN), которые совместно содержат неметилированные CpG, способны активировать врожденную и адаптивную иммунную систему через плазмацитоидные дендритные клетки (pDCs) и макрофаги у млекопитающих [22].

После стимуляции CpG вырабатывается сигнальный каскад, который приводит к выработке провоспалительных цитокинов и IFNs I типа [23, 24], причем последние в основном секретируются pDCs. Эти растворимые компоненты координируют ранние врожденные и последовательные адаптивные иммунные ответы [24]. Считается, что тканеспецифичность и характер клеточной экспрессии TLR варьируют у разных видов даже у млекопитающих. Например, мышиный TLR9 экспрессируется не только в pDCs и В-клетках, как человеческий TLR9, но также в макрофагах и миелоидных DCs [21]. Таким образом, следует с осторожностью прогнозировать влияние активации TLR9 на людей путем экстраполяции данных, полученных на мышах.

Передача сигналов TLR9 и аутоиммунитет

Несколько линий доказательств выявили несоответствующие активации TLR7, TLR8 и TLR9 при системной красной волчанке (SLE - systemic lupus erythematosus) и некоторых других аутоиммунных заболеваниях. Т и В-клетки, специфичные для аутоантигенов, могут быть обнаружены у здоровых людей, но их недостаточно, чтобы спровоцировать развитие аутоиммунных заболеваний. Напротив, индивидуумы SLE, как сообщается, страдают от нарушения клиренса апоптотических клеток и увеличения циркулирующих уровней нуклеосом [18]. CpG-мотивы, полученные из апоптотических остатков, могут активировать TLR9, особенно в том случае, если они превращаются в иммунные комплексы с уже существующими аутоантителами, с последующей стимуляцией B-клеток как через TLR9, так и через B-клеточный рецептор, что, в свою очередь, приводит к аутоиммунным и системным аутоиммунным заболеваниям [25]. У таких SLE людей комплексы ДНК/антител хозяина запускают и поддерживают pDCs- и B-клеточно-опосредованный иммунный ответ [26, 27], что указывает на само-ДНК (собственную ДНК) как на молекулярную структуру, связанную с повреждением (DAMP), модулирующую саморазрушительную хроническую иммунную активацию [28].

Исследования показали, что некоторые белки являются промежуточными кофакторами (шаперонами), инициирующими активацию TLR9 при восприятии CpG, которые включают человеческий кателицидин LL-37 и групповой бокс с высокой подвижностью (HMGB). Кателицидин LL-37, катионный пептид с широким спектром антимикробной активности, является хемотаксическим для нейтрофилов, тучных клеток, моноцитов и Т-клеток [29]. У пациентов с псориазом LL-37 может служить преобразователем собственной ДНК в патогенный лиганд благодаря его связыванию с собственной ДНК. Обнаружено, что полученный комплекс LL37-ДНК стимулирует путь эндоцитоза и поддерживает активацию TLR9 путем модификации взаимодействия с ДНК [30]. Соответственно, LL37 облегчает активацию TLR9 собственной ДНК и синтетической CpG ДНК. Было показано, что исследуемые CpG-островки (участки высокой плотности CpG, лишенные метилирования CpG, обнаруживаемого на промоторах большинства генов человека) являются иммуностимулирующими в сочетании с человеческим кателицидином LL-37, что убедительно свидетельствует о критической роли LL-37 в иммуностимулирующем действии фрагментов митохондриальной мтДНК, содержащих мотив CpG [24].

TLR9 распознает не только мотивы CpG, «встроенные» в бактериальную ДНК, но также сходные мотивы в ДНК позвоночных, указывая на то, что один и тот же рецептор воспринимает PAMP и DAMP, что соответствует представлению о том, что иммунная система больше озабочена объектами, которые наносят ущерб, чем теми, которые являются иностранными [31]. Это также указывает на то, что существует сходство между реакциями, вызываемыми патогеном, и неинфекционными воспалительными реакциями [32]. Известно, что мотивы CpG в прокариотической ДНК в 20 раз более обогащены, чем в ДНК млекопитающих; и даже найденные в геномной ДНК млекопитающих, они специфически метилированы. мтДНК является преимущественно неметилированной ввиду ее прокариотического происхождения на основе теории эндосимбиоза [33]. Как только эукариотические клетки подвергаются апоптозу, некрозу, некроптозу и гибели клеток в связи с аутофагией, высвобождается мтДНК, действующая как mtDAMP. С другой стороны, нейтрофилы, базофилы и эозинофилы при стимуляции могут высвобождать внеклеточные ловушки мтДНК или геномной ДНК. Эти ловушки содержат такие антимикробные пептиды, как кателицидины и клеточно-специфические протеазы. Появляется все больше фактов, свидетельствующих о том, что повышенные уровни циркулирующей мтДНК могут вызывать синдром системного воспалительного ответа у пациентов с травмами, а также выступать в качестве пускового механизма нейродегенерации [34,35]. pDC может стимулироваться притоком нейтрофилов, высвобождающих внеклеточные ловушки ДНК [36], и впоследствии рекрутироваться в колоректум и слизистую оболочку кишечника [37,38]. Соответственно, фрагментированная мтДНК, несущая CpG-мотив, может способствовать стимуляции поляризации Th1 при аутоиммунных расстройствах и хронических вирусных заболеваниях [24].

Передача сигналов TLR9 и рак кишечника

CpG-опосредованная активация TLR9 может служить новой терапевтической мишенью для нескольких раковых состояний. Возможности агонистов TLR9 (синтетических CpG ODN - CpG олигодезоксинуклеотидов) в терапевтических применениях при инфекционных заболеваниях, раке и астме / аллергии были рассмотрены в других работах [21].

Недавние исследования определили связь полиморфизмов TLR9 с восприимчивостью человека к раку желудка и его прогнозом у населения Китая [39]. Работа Wang et al. убедительно свидетельствует о том, что носители TLR9-1486C связаны с повышенным риском и плохим прогнозом рака желудка у человека [39]. Другая независимая группа продемонстрировала потенциал индукции клеточной инвазии коротких последовательностей ДНК и бактериальных ДНК в тестируемых клеточных линиях, включая рак молочной железы человека MDA-MB-231, аденокарциному пищевода OE33, аденокарциному желудка AGS и рак толстой кишки Caco-2 [40]. Был исследован массив ДНК-лигандов, включающий короткие последовательности ДНК, такие как CpG-ODN M362, 9-mer (шпилька), человеческая теломерная последовательность h-Tel22 G-квадруплекс и бактериальные ДНК, полученные из Escherichia coli и Helicobacter pylori [40]. Показано, что ДНК-индуцированная инвазия подавляется ингибитором матриксной металлопротеиназы широкого спектра действия (MMP) и частично хлорохином, что свидетельствует о ее опосредовании посредством эндосомальной сигнализации, активации TLR9 и MMP. Это понятие напоминает ассоциацию сверхэкспрессии MMP с метастазами рака молочной железы в головной мозг [41]. Работа Kauppila et al. убедительно свидетельствует о том, что бактериальные ДНК могут выступать в качестве эндогенных и инициирующих инвазию лигандов TLR9 и тем самым ускорять местное прогрессирование и метастазирование карциномы в пищеварительном тракте [40].

Иммуномодулирующие эффекты ДНК, полученной из микробиоты кишечника

Ожидается выяснение того, как комменсалы взаимодействуют с клетками-хозяевами для обеспечения иммунного гомеостаза. Как широко известно, комменсалы содержат обильные олигодезоксинуклеотиды с мотивами CpG (CpG-ODN), последний из которых, как было показано, ко-стимулирует T-клетки, аналогичные тем, которые достигаются при стимуляции CD28, независимо от антигенпрезентирующих клеток (APCs). Врожденный атрибут CpG-ODN по отношению к Т-клеткам может способствовать адъювантной активности микробитальной ДНК и CpG-ODN по опосредованным Т-клетками иммунным ответам [42].

Недавняя работа с кишечным комменсалом продемонстрировала ДНК (англ. DNA), полученную из gfDNA (gut-floral-derived DNA), в качестве внутреннего адъюванта к первичным кишечным иммунным ответам, в которых участвует передача сигналов TLR9 [19]. Установлено, что передача сигналов TLR9 снижает порог активации за счет отрицательной и положительной экспансии клеток Treg и Teff (эффекторные T-клетки) в кишечнике, соответственно, и склонна к развитию защитных реакций при оральной инфекции. Таким образом, gfDNA настоятельно рекомендуется в качестве природного адъюванта для инициации защитных иммунных реакций путем модуляции соотношения Treg/Teff клеток в участках заражения слизистой оболочки, что предлагает перспективную терапевтическую стратегию против оральной инфекции [19].

Другая независимая работа с подавляющими ДНК-мотивами комменсального происхождения показала, что эти олигонуклеотиды могут вносить вклад в иерархию сигналов, полученных из комменсала, и, таким образом, способствуют поддержанию гомеостаза иммунной системы кишечника [43]. Ранее было показано, что комменсальная ДНК способствует кишечному иммунитету. Было показано, что видоспецифическая иммуномодулирующая способность ДНК бактерий коррелирует с частотой мотивов, оказывающих иммуносупрессивное действие [43]. Например, известно, что ДНК видов Lactobacillus вместе с ДНК различных пробиотиков обогащены подавляющими мотивами, способными ингибировать активацию DCs в собственной пластинке кишечника. Кроме того, иммуносупрессивные олигонуклеотиды могут поддерживать преобразование клеток Treg во время воспаления и регулировать вызванную патогеном иммунопатологию и колит. В совокупности эти данные указывают на то, что супрессивные мотивы ДНК являются молекулярным лигандом, типичным для комменсалов, поддерживая представление о том, что баланс между стимулирующими и регуляторными мотивами ДНК может способствовать индукции контролируемых иммунных ответов в желудочно-кишечном тракте, тем самым влияя на поддержание гомеостаза кишечника [43]. Вышеупомянутые результаты показали, что эндогенные регуляторные ДНК-мотивы, распространенные в специфических комменсальных бактериях, могут служить ядром вакцин на основе ДНК, имеющих терапевтическую ценность.

Влияние кишечных микробных метаболитов на иммунитет

Метаболиты, высвобождаемые из кишечной микробиоты, которые являются промежуточными и / или конечными продуктами пищевых компонентов при комменсальном метаболизме, могут оказывать незаменимое действие на иммунитет и здоровье хозяина [44]. Некоторые из анаэробных кишечных микробов обладают способностью превращать пищевые углеводы в органические кислоты, включая лактат, и короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), причем последние в основном относятся к ацетату, пропионату и бутирату. У млекопитающих бутират служит преобладающим энергетическим субстратом для колоноцитов и энтероцитов [45, 46]. Пропионат в основном поглощается печенью, а ацетат выделяется в периферические ткани [46]. В кишечнике человека бактерии типа Bacteroidetes выделяют высокие уровни ацетата и пропионата, тогда как бактерии типа Firmicutes вырабатывают большое количество бутирата [47]. В соответствии с растущим интересом к SCFAs, относящихся к типам Bacteroidetes (бактероидам) и Clostridia (клостридиям) в кишечнике человека [48], некоторые другие метаболиты могут служить сигнальными молекулами для межбактериальной коммуникации и определения кворума. Среди них бактериальные сигналы QS (также называемые аутоиндукторами или феромонами) и Гамма-полиглутаминовая кислота, последняя из которых недавно была охарактеризована в Bacillus subtilis. Был достигнут значительный прогресс в расширении нашего понимания о модулирующем влиянии этих микробных метаболитов кишечника на иммунитет хозяина (рис. 1).

Кишечные микробные метаболиты и иммунные реакции хозяина

Рисунок 1. Кишечные микробные метаболиты и иммунные реакции хозяина. CSF: фактор компетентности и споруляции; IECs: кишечные эпителиальные клетки. G- и G+ обозначают грамотрицательные и -положительные бактерии соответственно

Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs)

Появляется все больше доказательств того, что SCFAs являются ключевыми метаболическими и иммунными медиаторами [49,50]. Различную биологическую активность SCFAs можно объяснить их быстрым всасыванием, при этом приблизительно только 5% выводится через фекалии. Например, кроме преобладающего источника энергии для колоноцитов, бутират является противовоспалительным, главным образом, благодаря подавлению ядерного фактора «каппа-би» NF-κB [51], а также способен изменять состав слоя слизи, вызывая синтез муцина [52–54] и проявления противораковой активности [55,56]. Таким образом, предлагаются функциональные связи между диетическими компонентами, составом кишечной микробиоты и иммунным гомеостазом хозяина, что позволяет предположить, что различные диетические предпочтения могут, по меньшей мере частично, способствовать расовой и региональной дивергенции в восприимчивости населения к аутоиммунным расстройствам, воспалительным и раковым заболеваниям.

Дальнейшие исследования на экспериментальных моделях колита и артрита показали, что SCFAs могут связывать GPR43 (G-белок-связанный рецептор 43, также известный как рецептор 2 свободных жирных кислот, FFAR2) и, таким образом, подавлять воспаление посредством взаимодействия с FFAR2-экспрессирующими нейтрофилами. [49, 57]. Было показано, что SCFAs как эндогенные лиганды для рецепторов, связанных с G-белком GPR41 (а именно, FFAR3) и GPR43 (а именно, FFAR2), опосредуют целый ряд метаболических процессов, таких как синтез глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) в энтероэндокринной системе клетки [45, 58].

Существует достаточно доказательств того, что SCFAs могут активировать экспрессии GPR41 и GPR43 в эпителиальных клетках кишечника (ECs), что приводит к передаче сигналов митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и продукции хемокинов и цитокинов, которые обеспечивают защитный иммунный ответ и воспаление тканей у мышей [59]. Кишечные иммунные реакции мышей были исследованы против иммунологических проблем, включая нарушение кишечного барьера (введение этанола), лечение 2,4,6-тринитробензолсульфокислотой (TNBS) и инфекцию Citrobacter rodentium. Мыши GPR41 - / - и GPR43 - / - подвергались уменьшенным воспалительным реакциям в толстой кишке, о чем свидетельствует низкая индукция воспалительных хемокинов, цитокинов и инфильтрации лейкоцитов. Кроме того, мыши, лишенные GPR41 или GPR43, не смогли установить нормальный Th1-ответ на лечение TNBS, что соответствовало представлению, полученному в результате введения этанола, о том, что сигналы SCFAs необходимы для оптимальных острых воспалительных реакций в кишечнике. Результаты четко очертили полезную роль SCFAs и их рецепторов в кондиционировании кишечных ECs для обеспечения быстрого иммунитета в ответ на иммунологические стимулы GPR41- и GPR43-зависимым образом [59].


Прим. ред.: Т-хелперы 1 (Th1) - преимущественно способствуют развитию клеточного иммунного ответа, активируя макрофаги; основной выделяемый цитокин - интерферон-гамма.


Широко признано, что бутират способен ингибировать экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как IL-12 и TNF-α [60, 61]. Также показано, что бутират индуцирует экспрессию кишечного эпителиального белка теплового шока (HSP - Heat shock proteins) 25 и 72. Кроме того, было установлено, что HSP 25 и 72, в дополнение к молекулярным шаперонам, подавляют экспрессию провоспалительных цитокинов в условиях стресса, таких как инфекция и воспаление толстой кишки [62]. Напротив, либо диета с недостатком ферментируемых волокон, либо химические проблемы, в основном затрагивающие анаэробные бактерии (путем введения метронидазола), могут явно снижать экспрессию HSP в кишечном эпителии. Принимая во внимание участие HSP в клеточных реакциях на стрессовые факторы и их гиперэкспрессию в условиях воспаления, постулируется, что бутират может быть связан с противовоспалительным действием.

Бутират известен своей противовоспалительной активностью и тем самым влияет на здоровье толстой кишки хозяина [63, 64]. Накопленные данные показали, что бутират может ослаблять бактериальную транслокацию через эпителий при метаболическом стрессе [65] и усиливать кишечный барьер за счет увеличения сборки плотных контактов [66]. Кроме того, рандомизированное двойное слепое клиническое исследование выявило влияние бутирата в качестве дополнительной терапии в сочетании с антибиотиками на лечение пациентов с шигеллезом [67].

Пропионат, полученный из кишечной микробной ферментации пищевых фруктанов инулинового типа (ITF - inulin-type fructans, также известный как пребиотический питательный элемент), как сообщается, облегчает пролиферацию раковых клеток печени [68]. Как отмечалось ранее, ITF может изменять состав и активность микробиоты кишечника [69]. Чтобы выяснить, как ITF влияет на пролиферацию новообразований за пределами кишечника, исследователи использовали мышей (получавших добавку ITF) с пересаженными Bcr-Abl-трансфицированными клетками BaF3 (предшественниками В-лимфоци­тов). Эктопически Bcr-Abl-экспрессируемые про-B мышиные клетки BaF3 были выбраны в качестве исследуемой модели из-за их инвазивного и пролиферативного потенциалов в лимфоидных органах, таких как ткани печени, которые могли активно поглощать SCFAs, происходящие из кишечника [70,71]. Авторы, используя анализ кишечной микробиоты, анализы пролиферации клеток in vitro и in vivo, а также количественное определение SCFAs в сыворотке, in vivo продемонстрировали, что ITF ослабляет инфильтрацию клеток BaF3 в печени, повышает содержание пропионата в воротной вене и уменьшает системное воспаление. Они также показали in vitro, что пропионат уменьшает пролиферацию клеток BaF3 через cAMP-зависимый путь и что активация FFAR2 (а именно GPR43) изменяет пролиферацию BaF3 и других раковых клеточных линий человека. Эти данные представляют собой первый отчет о том, что микробиотическая конверсия пребиотических питательных веществ (здесь ITF) в пропионат может ингибировать пролиферацию злокачественных клеток за пределы кишечника.

Накопленные данные указывают на то, что разнообразный спектр комменсальных микробов может формировать иммунную систему кишечника. Сообщалось, что колонизация клостридиями вызывает дифференцировку периферических клеток Treg, которые играют критическую роль в подавлении воспалительных и аллергических реакций [72, 73]. Однако молекулярные сигналы такой микроб-опосредованной индукции Treg остаются неизвестными. В двух недавних работах «Nature» показано, что бутират (продукт микробной ферментации) в толстой кишке чрезвычайно усиливает дифференцировку клеток Treg и, таким образом, облегчает колит, который зависит от ацетилирования гистона H3 на промоторе Foxp3 [74, 75]. Как широко известно, бутират и, в меньшей степени, пропионат, являются ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), которые эпигенетически регулируют экспрессию генов. В вышеупомянутых исследованиях пропионат оказывает умеренное влияние на индукцию экстратимических клеток Treg. Эти данные свидетельствуют о том, что бутират является индуктором экстратимических клеток Treg в слизистой оболочке толстой кишки, и обеспечивает молекулярное понимание того, как метаболит микробиотического происхождения в кишечнике может модулировать перекрестные помехи между комменсальным сообществом и иммунной системой хозяина для поддержания гомеостаза кишечника.

SCFAs, включая пропионат и бутират, могут активировать кишечный глюконеогенез (IGN) с помощью дополнительных механизмов (кишечный глюконеогенез оказывает метаболические преимущества через сигнализацию головного мозга). Известно, что кишечный IGN опосредует гомеостаз глюкозы и энергии хозяина [45]. De Vadder et al. [45] проиллюстрировали, что бутират способен активировать экспрессию гена IGN через cAMP-зависимый механизм, тогда как пропионат, также субстрат IGN, может стимулировать экспрессию гена IGN через нервный контур кишечника и мозг с участием рецептора жирных кислот 3 FFAR3. Наоборот, несмотря на сходные модификации состава микробиоты кишечника, индуцированные SCFAs положительные эффекты на массу тела и контроль глюкозы, наблюдаемые у нормальных мышей, отменяются у мышей с дефицитом IGN. В целом, регулирование IGN имеет важное значение для метаболически полезных ролей SCFAs и растворимых волокон [45]. Несмотря на метаболические преимущества, приписываемые богатым клетчаткой диетам в последние десятилетия, эта работа раскрывает, что IGN может способствовать благоприятным действиям SCFAs на вес тела и контроль глюкозы [45].

Сигналы обнаружения кворума

Чувство кворума (QS), один из бактериальных регуляторных механизмов восприятия и продвижения синхронизированного поведения, зависит от плотности популяции бактерий. Эта система, зависящая от плотности клеток, действует через секретируемые низкомолекулярные соединения, называемые сигналами QS [76], которые используются патогенами для инициации экспрессии факторов вирулентности и образования биопленок и, таким образом, облегчают их инвазию и колонизацию в хозяевах [77, 78]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что такие сигналы QS могут также выступать в качестве важного антииммунного арсенала и ключевых медиаторов антагонистических отношений между царствами (бактериями-хозяевами) [78, 79].

Реакции хозяина на патогены включают врожденные и адаптивные иммунные реакции, которые направлены на ограничение диффузии захватчиков. Несмотря на это, для того чтобы контролировать вероятные пагубные последствия патогенов, могут действовать различные регуляторные элементы хозяина, включая Tregs. Известно, что мукозальные CD103+ DCs вносят вклад в конверсию Tregs, зависящую от TGF-β и ретиноевой кислоты [80, 81].

Синегнойная палочка (лат. Pseudomonas aeruginosa), оппортунистический патоген, является возбудителем таких заболеваний, как муковисцидоз, и часто является причиной опасных для жизни нозокомиальных инфекций среди людей с ослабленным иммунитетом [82, 83]. P. aeruginosa генерирует более одного класса сигналов QS для координации своего патогенеза. В патогене P. aeruginosa два химически различных класса сигналов QS идентифицированы как N-ацилгомозерин лактоны (AHLs) и 4-гидрокси-2-алкилхинолины (HAQs) [84, 85]. Среди них сигнальная молекула, чувствительная к кворуму N-(3-оксододеканоил)-L-гомосерин лактон (3O-C12-HSL) продуцируется через синтазу LasI и чувствуется через активатор транскрипции - белок Синегнойной палочки LasR, который в свою очередь модулирует экспрессию факторов вирулентности и усиливает созревание биопленки [86]. Достаточно доказательств выявило участие 3O-C12-HSL как в установлении бактериального патогенеза, так и в подрывной деятельности иммунной системы хозяина, что наводит на мысль о его иммуносупрессивном действии [86]. Кравченко и соавт. [87] сообщили, что бактериальный (P. aeruginosa) 3O-C12-HSL может избирательно нарушать регуляцию функций NF-κB в активированных клетках млекопитающих, в частности, подавляя индукцию NF-κB-чувствительных генов, которые кодируют воспалительные цитокины и другие иммунные модуляторы [87]. Их результаты впервые демонстрируют противовоспалительное действие бактериального 3O-C12-HSL посредством модуляции in vivo пути NF-κB хозяина, что, вероятно, способствует установлению и поддержанию локальной персистирующей инфекции бактерий.

В дополнение к хорошо изученным AHLs, HAQs - второй класс сигналов QS P. aeruginosa включает производные 4-гидрокси-2-гептилхинолина (HHQ) и соответствующие дигидроксилированные производные, такие как 2-гептил-3,4-дигидроксихинолин (PQS, хинолоновый сигнал pseudomonas) [84]. Регуляторные эффекты HAQs были исследованы на врожденный иммунитет хозяина с использованием дикого типа (PA14) и двух мутантов клеток P. aeruginosa. Результаты показали, что бактериальные HHQ и PQS могут активно ингибировать врожденные иммунные ответы in vitro и in vivo через путь NF-κB. В частности, было обнаружено, что HHQ и PQS ослабляют связывание NF-kB с его сайтами связывания и подавляют экспрессию генов-мишеней NF-κB, а PQS также замедляет деградацию IkB (ингибитора kB) [84]. Вышеупомянутая работа представляет собой парадигму, согласно которой бактериальное подавление иммунной системы хозяина сигналами QS является эффективной стратегией для уклонения от бактериальной иммунной системы и выживания в агрессивной среде хозяина.

Все больше доказательств показали влияние бактериальных AHLs на нейтрофилы, макрофаги и другие клетки млекопитающих. Установлено, что человеческие нейтрофилы привлекаются молекулами QS 3O-C12-HSL и -C10-HSL в места инфекции и развития биопленок [88]. По-видимому, первичные нейтрофилы человека могут сильно стимулироваться 30-C12-HSL и -C10-HSL дозозависимым образом, при этом в случае добавления C4-HSL (N-бутирил-L-Гомосерин лактона) явных эффектов не наблюдается [88]. Далее были изучены механизмы, посредством которых эти сигналы QS были способны индуцировать хемотаксис в нейтрофилах человека. Результаты показали, что эти длинноцепочечные и среднецепочечные жирные кислоты AHLs могут действовать через мобилизацию Ca и ремоделирование актина, что предполагает AHLs в качестве ключевых медиаторов при рекрутировании воспалительных клеток в места инфекции [88].

Учитывая фагоцитарно-активирующие клетки человека и in vitro полиморфноядерные нейтрофильные (PMN)-хемотаксические потенциалы 3O-C12-HSL, были проведены дополнительные исследования для изучения того, как 3O-C12-HSL активирует нейтрофилы, и для анализа сигнальных путей, относящихся к миграции [ 89]. Работа была сосредоточена на митоген-активированной протеинкиназе P38 (или MAP-киназе p38), поскольку ингибитор p38 (SB203580), как известно, предотвращает 3O-C12-HSL-опосредованный хемотаксис. Данные показали, что 3O-C12-HSL быстро индуцировал активацию MAP-киназы p38, которая, в свою очередь, активировала MAPKAP-киназу 2 (MK2) и ее мишень, специфичный для лейкоцитов белок 1 (LSP1), последний способен напрямую взаимодействовать с F-актин. LSP1 активируется (фосфорилируется) и совместно локализуется с F-актином в поляризованном PMN при воздействии 3O-C12-HSL, что позволяет предположить, что: (1) 3O-C12-HSL может индуцировать p38-зависимый хемотаксис; (2) передача сигналов p38 функционально связана с динамикой цитоскелета через LSP1 [89].

Молекула QS 3O-C12-HSL играет критическую роль не только в межбактериальной коммуникации, но и в межцарственной сигнализации (обобщ.: межцарственная сигнализация опосредует симбиотические и патогенные отношения между бактериями, клетками млекопитающих и растений – ред.). Считается, что способность 3O-C12-HSL подавлять выработку TNF-α (ключевого провоспалительного цитокина) в стимулированных макрофагах может способствовать возникновению хронических инфекций, спровоцированных такими оппортунистическими бактериями, как P. aeruginosa [90]. Авторы (2013) показали, что, в отличие от подавления секреции TNF-α, 3O-C12-HSL может усиливать продукцию основного противовоспалительного цитокина IL-10 в липополисахарид-стимулированных мышиных макрофагах RAW264.7, а также перитонеальных макрофагах [90]. Кроме того, 3O-C12-HSL может повышать синтез мРНК IL-10 и репортерную активность промотора IL-10 в LPS-стимулированных макрофагах RAW264.7, что указывает на его модулирующее действие на IL-10 на уровне транскрипции. Наконец, 3O-C12-HSL может заметно потенцировать стимулированные LPS уровни связывания ДНК NF-kB и продлевать фосфорилирование p38 MAPK в макрофагах RAW264.7, предполагая, что повышенная транскрипционная активность NF-kB и/или p38-активированных факторов транскрипции может усиливать продукцию IL-10 в макрофагах при воздействии как LPS, так и 3O-C12-HSL. Эти результаты в совокупности раскрывают другую схему сложного массива переходов хозяина, в результате которых условно-патогенные бактерии подавляют иммунные реакции хозяина, чтобы развиваться и вызывать хроническую инфекцию.

В дополнение к сигналам QS, производимым бактериями G-, такими как P. aeruginosa, обнаружено, что сигналы, полученные из грамположительных (G+) бактерий, оказывают иммуномодулирующее действие на хозяев [91]. Было продемонстрировано, что своего рода сигнал QS от Bacillus subtilis, также называемый фактором компетентности и споруляции (CSF), является стимулятором ключевых путей выживания, включая p38 MAP киназу и протеинкиназу B (Akt) в эпителиальных клетках кишечника млекопитающих [92]. Прим. ред.: в данном случае CSF – это компетентный и спорообразующий стимулирующий фактор, охарактеризованный как внеклеточный пептидный фактор, представляющий собой 5-аминокислотный пептид, Glu-Arg-Gly-Met-Thr (ERGMT), то есть карбокси-терминальные 5 аминокислоты 40-аминокислотного пептида, кодируемого phrC [207].

Кроме того, CSF, по-видимому, индуцирует HSPs для защиты эпителиальных клеток кишечника от окислительного стресса и для предотвращения потери барьерной функции. Обнаружено, что способность CSF поддерживать гомеостаз кишечника зависит от его абсорбции с помощью апикального мембранного переносчика органических катионов-2 (OCTN2 - organic cation / carnitine transporter 2). Соответственно, обнаружение OCTN2-опосредованного транспорта CSF раскрывает новый аспект взаимодействия хозяина с бактериями, который облегчает мониторинг хозяина и реагирует на поведенческие или композиционные изменения микробиоты толстой кишки. Совсем недавно эта же группа исследовала CSF, вызванный B. subtilis, путем определения его влияния на ослабление воспаления кишечника. Результаты показали, что противовоспалительное действие CSF опосредовано подавлением провоспалительных медиаторов (IL-4, IL-6 и CXCL-1), активацией противовоспалительного цитокина IL-10 и индукцией цитопротективного белка HSPs в клетках Caco-2/bbe (эпителиальная клетка кишечника человека). Гистологический показатель воспаления кишечника у мышей, обработанных 2% декстрансульфатом натрия (DSS - dextran sulfate sodium), при введении 10nM CSF был отчетливо ниже, чем у контрольных мышей. Кроме того, было обнаружено, что CSF способен улучшать выживаемость мышей, ранее получавших смертельную дозу DSS. Таким образом, делается вывод, что CSF может представлять собой одну из потенциальных терапевтических стратегий для воспаления кишечника [92].

Сигналы QS, секретируемые патогеном, могут влиять на миграцию и активацию кишечных DCs. Бактериальный сигнал 3O-C12-HSL и PQS  (Pseudomonas хинолоновый сигнал - 2-гептил-3-гидрокси-4-хинолон) утвержден для участия в настройке программ DCs для регулирования эффекторной функции Т-клеток, которая действует путем снижения продукции DC-IL-12 без изменения их высвобождения IL-10 [93]. Это говорит о том, что 3O-C12-HSL и PQS будут управлять паттерном созревания стимулированных DCs, ошибочно реагирующих на провоспалительный T-хелпер типа I (Th1), и тем самым уменьшать антибактериальную активность адаптивной иммунной защиты. Таким образом, 3O-C12-HSL и PQS, по-видимому, обладают двойной активностью в процессе инфекции – являются индукторами факторов вирулентности и иммуномодуляторами, способствующими персистирующей инфекции патогена.

Было продемонстрировано, что некоторые инфекционные заболевания препятствуют возникновению аутоиммунных расстройств, наблюдаемых на животных моделях, что позволяет предположить вероятное воздействие этих инфекционных агентов на патологию аутоиммунных заболеваний млекопитающих. Показано, что эти защитные эффекты объясняются малыми молекулами/белками, выделенными из инфекционных агентов [94]. Предыдущие исследования показали, что P. aeruginosa QS сигнал OdDHL (т.е. 3O-C12-HSL) может задержать начало диабета 1 типа (T1D) на мышиной модели без ожирения с диабетом (NOD). Кроме того, используя антиген-презентирующую бесклеточную систему, авторы показали, что 3O-C12-HSL может не только ингибировать пролиферацию наивных Т-клеток, но и напрямую подавлять дифференцировку подмножеств Т-клеток; однако при использовании 3O-C12-HSL не наблюдалось влияния на ингибирование праймированных и фиксированных дифференцированных Т-клеточных ответов, что позволяет предположить, что опосредованный 3O-C12-HSL иммунный механизм может быть ограничен начальными стадиями инфекции [94].

Проживающие в кишечнике непатогенные кишечные палочки могут секретировать сигналы QS, включая аутоиндуктор 2 (AI-2). Ввиду важности AI-2 как бактериальной сигнальной молекулы, его действия в клетках HCT-8 кишечного эпителия были недавно исследованы [95]. Было обнаружено, что воспалительный цитокин IL-8, ключевой игрок в привлечении нейтрофилов, первоначально был активирован на всех уровнях AI-2, исследованных через 6 и 12 часов после лечения, с последующей отчетливой понижающей регуляцией через 24 часа после лечения. В совокупности непатогенный бактериальный сигнал QS AI-2, вероятно, является сигнальной молекулой IEC (клеток кишечного эпителия) и может стимулировать транскрипцию иммунно-ассоциированных путей с последующей активацией элементов отрицательной обратной связи, которые могут блокировать воспалительные реакции.

Кишечные микробы могут производить метаболиты, отличные от сигнальных молекул SCFAs и QS, например, поли-γ-глутаминовую кислоту (γ-PGA) во время ферментации соевых бобов. γ-PGA присутствует преимущественно у Bacillus subtilis, но отсутствует у млекопитающих [96]. Исследования показали, что Bacillus-γ-PGA может регулировать развитие Th1/Th2 клеток в зависимости от APC, в частности, стимулируя DCs в пользу поляризации наивных CD4+ Т-клеток в сторону Th1, а не Th2-клеток, а также контролирует развитие Th17 клеток через APC-зависимые и независимые механизмы [96].

Имеются данные, свидетельствующие о том, что γ-PGA, полученная из Bacillus, может сигнализировать наивным CD4 + T-клеткам, о стимулировании селективной дифференцировки Treg-клеток и подавлении дифференцировки Th17-клеток [97].  Инициирование экспрессии FoxP3 с помощью γ-PGA было частично приписано индукции TGF-β через TLR-4/миелоидный дифференцирующий фактор 88 (MyD88)-зависимый путь; однако этот путь был необязателен для подавления γ-PGA дифференцировки Th17. Интересно отметить, что добавление in-vivo γ-PGA способно ослаблять симптомы экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), одновременно со снижением инфильтрации Th17-клеток в центральной нервной системе. Таким образом, γ-PGA была охарактеризована как тип микробно-ассоциированной молекулярной структуры MAMP (см. PAMP), а также как новый медиатор аутоиммунных реакций, который обеспечивает селективную дифференцировку противовоспалительных клеток Treg и подавляет дифференциацию провоспалительных клеток Th17. Вышеуказанные данные напоминают предыдущую демонстрацию на мышиной модели, что воздействие γ-PGA может быть достаточным для облегчения Th2-опосредованной аллергической астмы, вероятно, путем активации DCs в пользу индукции Th1 над Th2-клетками [98]. В целом, эти результаты могут лежать в основе терапевтического потенциала γ-PGA при аутоиммунных расстройствах с преобладанием Th17 [97].

Комменсалы и кишечный гомеостаз

Комменсально-индуцированные Tregs опосредуют иммунопатологию

Прим. ред.: Tregs - Регуляторные Т-лимфоциты, Т-регуляторные клетки, Т-супрессоры - центральные регуляторы иммунного ответа. Основная их функция - контролировать силу и продолжительность иммунного ответа через регуляцию функции Т-эффекторных клеток (Т-хелперов и Т-киллеров).


Было показано, что кишечная комменсальная микробиота модулирует обычные T-клеточные и Treg-ответы, которые необходимы для эффективной защиты хозяина от патогенов, обходя аутоиммунные реакции и другие иммунопатологические последствия. Присутствие клеток Treg может обычно предотвращать несоответствующие реакции Т-клеток на комменсальные бактерии, которые в противном случае могут привести к воспалительным заболеваниям.

Штамм Bifidobacterium infantis 35624, первоначально выделенный из слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта человека, получил большое внимание в последнее десятилетие. Сообщалось, что добавление комменсала B. infantis 35624 индуцирует образование и функцию клеток Treg, которые контролируют чрезмерную активацию NF-κB у мышей, тем самым способствуя поддержанию гомеостаза хозяина и обеспечивая защиту от неправильной активации врожденного иммунитета против транслоцирующего и распространяющегося патогена, такого как Salmonella typhimurium [99]. Дальнейшие исследования этой же группы показали, что введение этого комменсала здоровым добровольцам-людям может привести к увеличению количества T-клеток Foxp3 и усилению секреции мононуклеарных клеток периферической крови IL-10 [100]. Известно, что микробиота-DCs-взаимодействия способны индуцировать клетки Treg. Было обнаружено, что B. infantis-стимулированные DCs человека индуцируют Foxp3 и IL-10, секретирующие Т-клетки [100]. Вообще говоря, подмножества DCs, относящиеся к моноцитным DCs (MDDCs), миелоидным DCs (mDCs) и плазмоцитоидным DCs (pDCs), используют разные рецепторы распознавания образов для координации индукции Treg-клеток, в частности, MDDC IL-10 и mDC IL-10 секреции опирались на TLR-2 и ретиноевую кислоту, тогда как pDC IL-10 секреция зависела от TLR-9 и требовала индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO) [100].

Было доказано, что комменсальная микробиота способствует гомеостатической пролиферации Foxp3-обычных CD4 + T-клеток и Foxp3 + Tregs [101]. При длительном введении антибиотика было выявлено явное снижение пролиферации обычных CD4 + T-клеток в системном паттерне, тогда как пролиферация Foxp3 + Treg локально распределялась в кишечно-дренирующих брыжеечных лимфатических узлах и патчах Пейера. Более того, пролиферативный ответ на микробные компоненты не опосредовался TLR, поскольку различные мыши с дефицитом TLR и MyD88 демонстрировали нормальную или даже повышенную обычную пролиферацию T-клеток и Foxp3 + Treg. Взятые вместе, полученные из комменсальной микробиоты стимулы способны стимулировать циклизацию как обычных CD4 + T, так и Foxp3 + Treg-клеток, независимо от передачи сигналов TLR.

Тщательно разработанное исследование показало, что сложная смесь из 46 штаммов Clostridium, в частности кластеров Clostridium IV и XIVa, может индуцировать TGF-β в клетках кишечного эпителия для интенсификации последующего накопления индуцированных IL-10 Т-регуляторных клеток (iTreg), которые, как известно, подавляют колит в модели колита, вызванного DSS [72]. Было обнаружено, что определенных видов Clostridium, а не видов Lactobacillus или Bacteroides, достаточно для увеличения частоты клеток Foxp3 + Treg в толстой кишке при переносе мышам без микробов (GF). Следовательно, пероральное введение клостридий в раннем возрасте у мышей с обычным выращиванием может вызывать устойчивость к колиту и системным реакциям IgE у взрослых мышей, что указывает на новый подход к лечению аутоиммунитета и аллергии [72].

Становится очевидным, что разнообразие и состав комменсальной микробиоты в кишечнике человека может влиять на равновесие обычных клеток T и Treg, тем самым модулируя иммунитет кишечника хозяина.

Комменсальные бактерии и барьерная функция кишечного эпителия

Пищеварительный тракт млекопитающих эволюционировал и развил различные свойства для защиты от микробной инфекции. Монослой столбчатых эпителиальных клеток, названных кишечными эпителиальными клетками (IECs), соединяет друг друга через плотные соединения и, как известно, выстилает тонкую и толстую кишку, а также участки патчей Пейера. Считается, что плотные соединения ограничивают диффузию фрагментов между эпителиальными клетками [102]. IECs, являясь барьером между просветом кишечника и соединительной тканью хозяина, непрерывно подвергаются воздействию многочисленных иммунологических стимулов [60]. Считается, что комменсалы способствуют образованию и созреванию организованных кишечно-ассоциированных лимфоидных тканей (GALT), поскольку они способствуют привлечению иммунных клеток в слизистую оболочку [14]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что GALT и другие лимфоидные ткани плохо развиты у GF-мышей, однако этот недостаток можно исправить путем инокуляции обычной флоры или перорального введения лигандов TLR, что указывает на то, что: (1) сигналы / продукты, полученные из комменсалов, играют незаменимую роль в развитии иммунных тканей; (2) сигнализация TLR имеет важное значение для созревания развивающейся иммунной системы [103].

Аберрантный эпителиальный барьер может быть в первую очередь вовлечен в хронические воспалительные заболевания и даже рак [104]. Показано, что нарушение целостности эпителия активирует резидентные воспалительные клетки в ответ на патогенные захватчики или эндогенные лиганды, которые в сочетании с нарушением нормальных регуляторных механизмов, ограничивающих активацию лейкоцитов, могут инициировать каскад, приводящий к хроническому воспалению [104]. Кроме того, целостность эпителиального барьера зависит от гомеостатических регуляторных механизмов, включающих индукцию слизистой оболочки Treg-клеток, где, несомненно, играют роль взаимодействия комменсал-хозяин. Считается, что секреторный IgA (SIgA) взаимодействует с врожденными защитными компонентами для защиты эпителия и усиления его барьерной функции [105]. Сегментированные нитчатые бактерии (SFB), класс анаэробных и связанных с клостридиями спорообразующих комменсалов, присутствующих в кишечнике млекопитающих (то есть мышей и людей), как установлено, тесно связаны с эпителиальной оболочкой желудочно-кишечного тракта млекопитающих [106, 107], и активно взаимодействуют с иммунной системой [107]. Было доказано, что инокуляция SFB в GF-мышей индуцирует выработку SIgA и рекрутирование интраэпителиальных лимфоцитов (IEL) в кишечник [73, 108]. Работа с иммунокомпетентными мышами показала, что кишечная колонизация SFB способна стимулировать продуцирование SIgA слизистой оболочки, дифференцировку эффекторных Т-хелперов 1 (Th1), эффекторных Т-хелперов 2 (Th2) и Th17 клеток и развитие Treg-клеток [109]. Предыдущие экспериментальные данные показали, что IEL, в частности γδIEL, могут быть вовлечены в регуляцию генерации и дифференцировки IECs [110]. В совокупности SFB, вероятно, будет тесно участвовать в регуляции пролиферации IECs, что предполагает его вклад в барьерную функцию кишечного эпителия.

Еще одной парадигмой кишечного комменсала, влияющей на функцию врат-хранителей эпителия, считается Akkermansia muciniphila [111]. A. muciniphila, обладающая муцин-разрушающей активностью, является доминирующей бактерией человека, колонизирующей слизистую оболочку кишечника. Было показано, что присутствие A. muciniphila обратно коррелирует с массой тела у мышей и людей [111]. Введение A. muciniphila повышает уровень эндоканнабиноидов в кишечнике, которые контролируют воспаление, кишечный барьер и секрецию пептидов в кишечнике. Была выдвинута гипотеза, что A. muciniphila может играть решающую роль в мутуализме между кишечной микробиотой и хозяином, который регулирует барьерную функцию кишечника и другие физиологические функции при ожирении и сахарном диабете 2 типа (T2D). Кроме того, только жизнеспособная A. muciniphila способна оказывать описанные выше действия, поскольку добавление термически убитых клеток не улучшало метаболический профиль или не увеличивало толщину слоя слизи [111].

Комменсальные бактерии модулируют кишечный гомеостаз

Предыдущие исследования показали, что Bacteroides thetaiotaomicron, доминантный представитель микрофлоры кишечника у мышей и человека, обладает потенциалом запуска развития подслизистой капиллярной сети кишки [112]. Было показано, что стимуляция ангиогенеза B. thetaiotaomicron осуществляется через чувствительные к бактериям клетки Панета в эпителиальной крипте. Известно, что клетки Панета, являющиеся ключевым компонентом врожденного иммунитета кишечника, выделяют арсенал антимикробных пептидов и белков в просвет кишечника [113]. Таким образом, местный житель B. thetaiotaomicron определенно участвует как в усилении слизистого барьера, так и в иммунной модуляции.

Колонизация SFB, как было описано ранее в контексте барьерной функции кишечного эпителия, может также направлять постнатальное созревание лимфоидной ткани слизистой оболочки кишечника, вызывать мощный и широкий ответ IgA, стимулировать Т-клеточный компартмент и регулировать медиаторы врожденной защиты кишечника, предполагая иммуностимулирующие способности SFB [114, 115]. Помимо их способности обучать кишечную иммунную систему, становится очевидным, что колонизация SFB может действовать в качестве адъюванта при системных реакциях и, таким образом, усугублять патологию в мышиных моделях энцефалита и артрита, одновременно обеспечивая защиту генетически предрасположенных мышей от развития T1D [98, 116–118]. SFB, как полагают, являются видами между облигатными и факультативными симбионтами из-за их высоких ауксотрофных требований, о чем свидетельствует геномное секвенирование этих симбионтов с грызунами. Эти результаты в совокупности предполагают, что SFB извлекают выгоду, по крайней мере, питательно, из их взаимодействия с хозяином и, таким образом, развили адаптивные стратегии, чтобы справиться с иммунными ответами хозяина для поддержания их кишечных ниш [119-121].  Используя систему совместного культивирования SFB-клеток хозяина, Schnupf et al. [107] выяснили, что одноклеточные SFB, выделенные из моноколонизированных мышей, подвергались морфологическому развитию и дифференцировке для высвобождения жизнеспособных инфекционных частиц, называемых внутриклеточными потомками (intracellular off-springs), что позволило их колонизации внутри хозяина для индукции сигнатурных иммунных ответов. Исследования in vitro также показали, что эти внутриклеточные потомки обладают способностью прикрепляться к клеткам-хозяевам и рекрутировать актин. Кроме того, было обнаружено, что активация генов врожденной защиты хозяина, воспалительных цитокинов и хемокинов вызывается SFB [107].

Новые исследования группы Littman [122] показали, что после инокуляции SFB индуцируется дифференцировка клеток Th17, в ходе которой для потенцирования эпителиальной секреции сывороточного амилоида A (SAA) требуется продукция IL-22 врожденными лимфоидными клетками 3 типа (ILC3). Более того, в то время как Т-клетки «в состоянии готовности», экспрессирующие Th17-главный регулятор RORγt (RORγt + Th17), были распределены по кишечнику, клетки Th17, экспрессирующие IL-17, были ограничены подвздошной кишкой тонкого кишечника, что совпало с сайтом SFB, прилипшим к эпителию. Еще одна независимая работа Atarashi et. al. проиллюстрировала, что эта преимущественная индукция IL-17 в клетках Th17 может быть связана с тесным прикреплением SFB к эпителию тонкой кишки [123]. В целом, эти недавние результаты выявили новую схему восприятия эпителиальных клеток кишечных комменсалов, таких как SFB, последний из которых может модулировать иммунные ответы хозяина, включая продукцию цитокинов, тем самым облегчая наше дальнейшее использование роли Th17 клеток в регуляции защитных функций слизистой оболочки и контроле аутоиммунных заболеваний.

Микробиота, создавая взаимосвязанные метаболические / пищевые сети и развивая биопленки между их компонентами, может ограничивать ресурсы потенциальным патогенам, которые превосходят хорошо адаптированных местных микробов в экологических нишах [124]. В дополнение к занятию экологических ниш комменсалами, документированы и другие механизмы, такие как поддержание гомеостаза комменсалов по отношению к хозяину. Исследования продемонстрировали способность не вирулентных бактерий Lactobacillus spp., Bacteroides spp. и Escherichia coli подавлять поли-убиквитилирование и впоследствии разрушать IκB–α, что, в свою очередь, ингибирует активацию NF-κB и тем самым приводит к иммунной гипочувствительности. в кишечнике [125]. В подтверждение этого открытия грамотрицательный облигатный анаэроб Bacteroides thetaiotaomicron был валидирован для стимуляции экспорта RelA (субъединицы p65 NF-κB) из ядра хозяина, что снижало транскрипцию NF-κB-зависимых генов [126]. Более того, было показано, что Lactobacillus casei оказывает противовоспалительное действие посредством подавления деградации ингибитора NF-κB (IκB) [127]. Последующие исследования с L. casei DG (пробиотическим штаммом) показали, что ректальное введение L. casei DG в сочетании с 5-аминосалициловой кислотой (5-ASA), а не 5-ASA в сочетании с пероральным введением этого пробиотического штамма, может изменить состав микробиоты толстой кишки за счет увеличения Lactobacillus spp. и снижения Enterobacteriaceae. Кроме того, этот подход заметно снижал уровни мРНК TLR-4 и IL-1β при одновременном увеличении мукозального IL-10. Соответственно, модификация микробиоты слизистой оболочки L. casei DG и ее влияние на иммунитет слизистой оболочки, по-видимому, имеют решающее значение для благоприятной роли этого пробиотика у больных язвенным колитом [128].

Другое независимое исследование представляет индукцию Treg-клеток хозяина и толерантности к слизистой оболочке с помощью капсульного полисахарида Bacteroides fragilis (PSA) [129] (капсульный полисахарид А (PSA) Bacteroides fragilis является первым углеводным антигеном, описанным для представления в главном комплексе гистосовместимости (MHC) класса II для индукции CD4 + Т-клеточных реакций – ред.). Основной механизм может быть связан с восприятием PSA, выделенным B. fragilis, DC-хозяевами через TLR2, что приводит к повышенной продукции Treg-клеток и противовоспалительных цитокинов и, таким образом, способствует облегчению колита [129]. Обнаружение PSA, ассоциированного с везикулами наружных мембран (OMVs), не только выявляет иммуномодулирующие эффекты B. fragilis, но также представляет новый механизм в отношении перекрестного взаимодействия между клетками комменсала и млекопитающих, опосредованного бактериальной молекулой.

Вполне вероятно, что все больше и больше иммуномодулирующих комменсалов будет представлено благодаря достижениям в наших методах исследования (таких как культивирование гнотобиотиков, сравнительный метод метагеномики / метапротеомики, глубокое секвенирование, анализ микробиомов, метаболомика, анализы, связанные с системной биологией, натурная и трехмерная визуализация, молекулярно-биологические и иммунологические методы), тем самым углубляя наше понимание механизмов, лежащих в основе действия хост-синантропной («хозяин-комменсал») иммунной системы. В дополнение к документированным эффектам комменсалов на гомеостаз кишечника (рис. 2), ожидаемые результаты комменсалов, большинство из которых могут попасть в некультивируемые клады, прольют свет на нашу новую терапевтическую схему лечения аутоиммунных расстройств и воспалений, связанных с дисбактериозом в кишечнике человека.

Комменсалы и кишечный гомеостаз.

Рисунок 2. Комменсалы и кишечный гомеостаз. *Сегментированные нитчатые бактерии (SFB) также обладают иммуностимулирующим эффектом, включая индукцию ответа sIgA, постнатальное созревание кишечно-ассоциированной лимфоидной ткани (GALT) и стимуляцию компартмента Т-клеток.

Межвидовые сигналы среди комменсалов в кишечнике

Равновесие между кишечником, его полезной микробиотой (комменсалами) и патогенами имеет жизненно важное значение для здоровья человека, что представляет собой результат сложной и тонко настроенной коммуникации между микробами и хозяином, а также перекрестного общения между микробами. Индол, присутствующий в больших количествах (250-1100 μM) в кишечнике, вероятно, служит межклеточным сигналом при взаимодействии комменсалов и клеток кишечника хозяина [78].

Предыдущие работы показали, что индол, секретируемый комменсальной кишечной палочкой (E. coli), может снижать хемотаксис, подвижность и адгезию патогенной кишечной палочки к клеткам кишечного эпителия [130]. Кроме того, было обнаружено, что воздействие физиологически значимых уровней индола повышает регуляцию генов, связанных с усилением слизистого барьера и продукцией муцина, что соответствует повышению трансэпителиальной устойчивости клеток энтероцитов HCT-8 человека. Кроме того, было подтверждено, что индол снижает показатели воспаления, такие как TNF-α-опосредованная активация NF-κB, экспрессия провоспалительного IL-8, и ослабляет прикрепление патогенной кишечной палочки к клеткам HCT-8; и наоборот, он может повысить экспрессию противовоспалительного IL-10. Аналогично наблюдениям со штаммами пробиотиков, это исследование убедительно показало, что комменсально секретируемый индол может служить полезной сигнальной молекулой для клеток кишечного эпителия и, следовательно, иметь решающее значение в защитных реакциях на кишечные патогены [130].

Независимое исследование на мышиной модели выявило связь между индольным производным комменсала и усилением барьерной функции эпителия. У мышей GF обнаружена пониженная экспрессия молекул соединительных комплексов в ECs ободочной кишки. Было обнаружено, что пероральное введение индолсодержащих капсул вызывает повышенную экспрессию молекул, ассоциированных как с плотным соединением (TJ), так и с адгезивными контакатми (AJ) в ECs ободочной кишки GF-мышей. В соответствии с повышенной экспрессией этих молекул соединительного комплекса было обнаружено, что мыши GF, обработанные индолом, проявляют повышенную устойчивость к DSS-индуцированному колиту. Защитный потенциал индола от DSS-индуцированных эпителиальных поражений был обнаружен у мышей GF, а также у мышей, не имеющих специфических патогенов (SPF). В целом, полученные данные свидетельствуют об участии комменсального индола (полученного из кишечника) в усилении эпителиального барьера в толстой кишке [131].

Имеются данные, свидетельствующие о том, что секреция глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) из мышиных энтероэндокринных клеток модифицируется воздействием индола на уровне, аналогичном тому, который обнаруживается в толстой кишке человека [132]. Поразительно, что индол, как наблюдалось, повышал высвобождение GLP-1 во время короткого времени воздействия, но смягчал секрецию GLP-1 в течение более длительного времени. Считалось, что двойной эффект индола включает два ключевых молекулярных механизма в кишечных энтероэндокринных L клетках. Индол, с одной стороны, может подавлять управляемый напряжением K+ канал (VGKC), увеличивать временную ширину потенциалов действия, вызываемых L-клетками, и приводить к увеличению проникновения ионов кальция Ca2+, тем самым вызывая резкую секрецию GLP-1. С другой стороны, индол может снижать выработку АТФ путем блокирования NADH-дегидрогеназы и, таким образом, приводить к длительному снижению секреции GLP-1. Соответственно, считается, что индол, происходящий из кишечной микробиоты, оказывает заметное влияние на метаболизм хозяина, поддерживая индол как сигнальную молекулу, которая опосредует связь кишечной микробиоты с энтероэндокринными L-клетками [132].

Широко признано, что индол регулирует различные аспекты индол-продуцирующих бактерий, такие как образование спор [133], стабильность плазмиды [134], устойчивость к лекарствам [135], образование биопленок [136, 137] и вирулентность [138]. Интересно, что помимо продуцентов индола индол также влияет на некоторые физиологические особенности у неиндолпроизводящих бактерий. Например, Salmonella enterica serovar Typhimurium, кишечный патоген, неспособный продуцировать индол, полагается на индол в своей лекарственной устойчивости и вирулентности, что подтверждается понижением регуляции генов, связанных с инвазией клеток-хозяев, и продукции бактериальных жгутиков при воздействии индола [139]. Индол, присутствующий в кишечном комменсальном консорциуме, был признан ключевой сигнальной молекулой для межвидовой коммуникации для контроля лекарственной устойчивости и вирулентности S. enterica, возбудителя гастроэнтерита человека, бактериемии и брюшного тифа [140].

Было проведено деликатно спроектированное исследование динамики популяций при разработке антибиотикорезистентных штаммов E. coli [141]. Непрерывную культуру E. coli проводили под воздействием повышенных уровней антибиотика. Для подавляющего большинства вышеуказанных изолятов наблюдалась меньшая резистентность, чем для всей популяции E. coli. Имеются данные, свидетельствующие о том, что лишь немногие высокорезистентные мутанты могут повысить выживаемость менее резистентных клеток E.coli в одной и той же популяции, частично за счет индола, который является бактериальным сигналом, продуцируемым ненапряженными и устойчиво растущими клетками E.coli. Известно, что индол транскрипционно активирует отток лекарственных препаратов и запускает защитные механизмы при окислительном стрессе. В пределах популяции синтез индола может быть сопряжен с затратами на приспособление к высокорезистентным бактериальным изолятам, что достигается мутациями лекарственной устойчивости, не относящимися к синтезу индола, как определено секвенированием всего генома. Соответственно, эта работа подчеркивает, что механизм устойчивости на основе популяции может представлять собой форму селекции родственных связей, при которой меньшая часть устойчивых мутантов может при определенных затратах обеспечить защиту других более восприимчивых клеток и тем самым способствовать выживанию всей популяции в неблагоприятных условиях, включая стресс от антибиотиков [141].

Помимо самого индола было показано, что его производное индол-3-ацетонитрил (IAN) влияет на вирулентность оппортунистического патогена Candida albicans, ослабляя прикрепление грибков к эпителиальным клеткам кишечника HT-29 и ингибируя грибковую филаментацию и образование биопленок [142]. Более того, индол и IAN могут специфически стимулировать транскрипцию NRG1, репрессора транскрипции, который влияет на патогенез C. albicans. В работе далее была принята модель хозяина Caenorhabditis elegans (свободноживущей нематоды) для in-vivo, иллюстрирующая, что воздействие индола или IAN может подавить грибковую инфекцию и уменьшить колонизацию C. albicans в кишечнике нематоды. Это соответствовало предыдущей демонстрации того, что внеклеточный индол был способен активировать гены в ассоциации с продукцией VPS (полисахарида Вибриона), а также влиять на экспрессию различных бактериальных генов относительно вирулентности, транспорта, утилизации железа и подвижности, что указывает на индол как сигнал в Вибрионе [143].

Совсем недавно сообщалось, что индол-3-пропионовая кислота (IPA), другое производное индола, вызывает пониженную регуляцию TNF-α в энтероцитах и повышенную регуляцию мРНК, кодирующих соединительный белок, действуя в качестве лиганда in-vivo для прегнан-X-рецептора (PXR), ксенобиотического датчика [144]. Ранее было показано, что PXR является медиатором в микробной индол-зависимой регуляции барьерной функции кишечника хозяина [144]. В их работе, явно повышенная кишечная проницаемость наблюдалась одновременно с активированным сигнальным путем TLR у PXR-дефицитных (Nr1i2−/−) мышей. Кроме того, вышеупомянутая повышенная кишечная проницаемость была устранена у мышей Nr1i2−/− Tlr4−/−. Поэтому была предложена прямая химическая связь между кишечными симбионтами и PXR для регуляции целостности слизистой оболочки через индольный сигнальный путь в кишечнике [144]. Индол широко признан в качестве ключевого игрока в экологическом балансе, физиологии бактерий и, возможно, здоровья человека [145]. В целом, имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что индол и связанные с индолом сигнальные молекулы могут быть незаменимы в т.н. межцарствных регуляторных сетях, имеющих отношение к здоровью кишечника.

Микробиота и нарушения обмена веществ

С метаболической точки зрения микробиота кишечника может быть признана как консорциум, способный модулировать физиологию и иммунитет хозяина [146]. Кишечные микробы воздействуют на местное и системное воспаление посредством рецепторов распознавания образов (PRRs) [147, 148]. Накопленные данные показали, что кишечные микробы могут регулировать увеличение жировой массы с помощью своих ферментативных продуктов и опосредовать подавление вызванного голоданием фактора жировой ткани [69, 149–152]. Дисбактериоз кишечника, относящийся к «изменениям в составе и распространенности микробиоты кишечника по сравнению со здоровыми людьми» [153], как полагают, является причиной воспалительных, метаболических заболеваний и даже дисфункций центральной нервной системы (рис. 3).

Влияние кишечной микробиоты на периферические ткани за пределами кишечника

Рисунок 3. Влияние кишечной микробиоты на периферические ткани за пределами кишечника. ЦНС: центральная нервная система

Диабет и ожирение

Считается, что комменсалы способны оказывать решающее биологическое воздействие на ткани своего хозяина, начиная от метаболических регуляций до иммуномодуляций. Любое неравновесие между хозяином и комменсалами приведет к прохождению содержимого просвета в нижележащие ткани и, таким образом, в кровоток, вызывая активацию иммунного ответа и последующее воспаление кишечника, что может способствовать различным заболеваниям, включая инфекционный энтероколит, ВЗК, ожирение, диабет, синдром раздраженного кишечника, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке (СИБР), фиброз печени, пищевая непереносимость и атопические проявления [154].

Диабет 1 типа (СД1) и аутоиммунитет

Данные до сих пор лежат в основе развивающейся теории, согласно которой микробиота кишечника служит органом с множеством ранее забытых или плохо изученных метаболических, иммунологических и эндокриноподобных воздействий на здоровье человека [155]. Очевидная корреляция была подтверждена между измененной композицией кишечной микробиоты с началом аутоиммунных расстройств, таких как СД1 [156]. Обнаружено, что кишечная микробиота участвует в прогрессировании ранней заболеваемости СД1, которая происходит из-за Т-клеточного разрушения инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что диалог между микробиотой кишечника и врожденным иммунитетом хозяина тесно связан с разрушением островков [156, 157]. Следовательно, ось «кишечная микробиота - врожденный иммунитет», как предполагается, имеет решающее значение в развитии СД1.

Накопление данных из моделей человека и животных позволяет предположить, что экологические сигналы (включая микробную среду человека) могут быть незаменимы в этиологии СД1 [158]. В последние десятилетия во всем мире значительно возросла заболеваемость СД1 у очень маленьких детей, особенно в развитых странах. У детей, которые прогрессировали до СД1, со временем уменьшилось богатство Firmicutes и увеличилось количество Bacteroidetes, тогда как у здоровых детей соответствующего возраста ситуация была противоположной (с повышением Firmicutes и уменьшением Bacteroidetes). В отличие от детей с сохраняющимся аутоиммунитетом, здоровые дети имели более разнообразный и стабильный кишечный микробиом [157]. Исследования на мышах с диабетом без ожирения (NOD) показали, что на их частоту спонтанного СД1 может влиять микробная среда в помещении для животных или воздействие микробных стимулов, таких как введение микобактерий или различных микробных продуктов [158, 159].

В кишечнике младенцев наблюдается Th2-асимметричное профилирование цитокинов, что способствует возникновению иммунологического неведения по отношению к бактериальным и диетическим компонентам [160]. Hansen et al. [160] исследовали влияние ванкомицина (антибиотика, который ингибирует биосинтез бактериальной клеточной стенки G+) на раннюю микробную колонизацию кишечника путем введения препарата на неонатальной стадии у мышей. Результаты показали, что ванкомицин истощил многие основные роды бактерий G+ и G-, тогда как один вид, Akkermansia muciniphila, не пострадал, а стал доминирующим. Кроме того, было обнаружено, что общая заболеваемость диабетом у мышей, получавших неонатально ванкомицин, по-видимому, ниже, чем у необработанных контролей, тогда как уровни глюкозы в крови значительно ниже у мышей, которых лечили как взрослых, чем в других группах. Кроме того, у новорожденных, получавших ванкомицин, наблюдалось увеличение кластера дифференцировки CD4 + Т-клеток, продуцирующих провоспалительные цитокины. В совокупности предполагается, что ранний постнатальный период будет иметь решающее значение для микробной защиты от СД1 и A. muciniphila считается полезной бактерией для защиты хозяина от начала СД1, особенно в младенчестве [160].

Белок MyD88, адаптер для множества врожденных иммунных рецепторов, которые распознают микробные стимулы, широко признан в качестве одной из основных сигнальных молекул, участвующих в активации TLR (кроме TLR3) [161]. Исследования показали, что у специфических SPF NOD-мышей, лишенных белка MyD88, не наблюдается начала СД1 [158]. Это проявление можно отнести к комменсальной микробиоте, потому что: (1) у GF MyD88-дефицитных NOD-мышей развился отчетливый диабет; (2) СД1 был смягчен после колонизации этих GF MyD88-дефицитных NOD-мышей определенным бактериальным типом здоровой кишки. Авторы также проиллюстрировали, что истощение MyD88 может привести к изменению состава микробиоты дистальной части кишечника, и что воздействие микробиоты SPF MyD88-дефицитных доноров NOD может облегчить СД1 у реципиентов GF NOD. Следовательно, взаимодействие кишечной микробиоты с врожденным иммунитетом может быть ключевым игроком в эпигенетической модуляции восприимчивости СД1 [158].

Существует давняя правдоподобная теория, называемая гигиенической гипотезой, означающая, что снижение воздействия микробов (как патогенных, так и симбиотических) в раннем детском возрасте увеличивает восприимчивость к аутоиммунным нарушениям, подавляя естественное развитие иммунной системы, что приводит к дефектной индукции Treg-клеток и последующей потере самотолерантности.. Эта гипотеза развилась и привела к разумному выводу, что микробиотическое изменение кишечника может быть одним из предрасполагающих факторов для возникновения и развития аутоиммунитета, такого как СД1.

Недавняя работа Toivonen et al. [162] выявили связь ферментируемых волокон (FF) с риском развития СД1 у мышей NOD. Их результаты показали, что мыши NOD, получавшие полусинтетические диеты без FF, были четко защищены от диабета, в то время как у их аналогов, получавших FF-богатые полусинтетические диеты, наблюдалась повышенная частота СД1. Было обнаружено, что это проявление коррелирует с изменениями в составе кишечной микробиоты, о чем свидетельствуют более доминирующие Bacteroidetes и сниженные Firmicutes на уровне типа у мышей NOD, получавших пищу, богатую FF, по сравнению с мышами, получавшими пищу без FF. Высокий диабетогенный потенциал FF, в частности пектина и ксилана, был связан с экспрессией в толстой кишке провоспалительных и связанных со стрессом генов [162]. Этот таксономический сдвиг в микробиоте кишечника, связанный с высоким риском заболеваемости СД1, когда Bacteroidetes доминирует на уровне типа по сравнению с Firmicutes, напоминает о документированных признаках у людей с болезнью Крона [163], которая является одним из аутоиммунных расстройств желудочно-кишечного тракта человека. Другое исследование предположило, что характерное проявление СД1 - высокое соотношение Бактероидов к Фирмикутам, отсутствие бактерий, продуцирующих бутират, уменьшение бактериального разнообразия и слабая стабильность сообщества - происходило после появления аутоантител, что предполагает возможное участие кишечной микробиоты в прогрессировании от аутоиммунитет панкреатических β-клеток к клиническому расстройству, но не в начале процесса заболевания [164].

Хотя точный механизм индукции локальной толерантности микробиотой остается неясным, обнаружение того, что нормальная кишечная микробиота может ослаблять прогрессирование аутоиммунного СД1 независимым от MyD88 образом, предоставило бы иной взгляд на этиологию заболевания. Рациональное использование живых микробных штаммов или их микробных продуктов может представлять новые терапевтические обещания для СД1 [157]. Продолжение усилий по определению специфической роли кишечного микробиома (коллективных геномов микробиоты) в возникновении СД1 крайне необходимо для проектирования и разработки новых профилактических или терапевтических схем лечения заболевания.

Диабет 2 типа (СД2) и ожирение

Помимо СД1, обширные исследования показывают, что кишечные микробы влияют на сбор энергии хозяином у млекопитающих, что указывает на связь кишечной микробиоты с ожирением [155]. Известно, что Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria и Proteobacteria доминируют в микробиоте кишечника человека у взрослых [155]. Хорошо известно, что габитус организма хозяина имеет отношение к составу кишечной микробиоты. Ley et al. проанализировали микробиом (ob/+ или +/+) нежирных (далее, худых) мышей по сравнению с таковым у их тучных собратьев - (ob/ob) мышей, которые гомозиготны по мутации в гене лептина с результирующим фенотипом тяжелого ожирения [158]. По аналогии с человеком, Firmicutes и Bacteroidetes являются преобладающими бактериальными типами в здоровом кишечнике мыши. Мыши ob/ob характеризуются повышенной распространенностью Firmicutes и уменьшенной численностью Bacteroidetes по сравнению с худыми мышами. Кроме того, микробиом мышей с ожирением, по-видимому, более эффективен в сборе энергии, о чем свидетельствует меньшее количество энергии, оставшейся в кале мышей с ожирением, чем у худых контролей [152].

Пионерская работа демонстрирует связь сахарного диабета 2 типа (СД2) с транслокацией комменсальных бактерий [161]. Авторы представили, что во время раннего начала диабета, вызванного высокожировой диетой (HFD), живые комменсальные кишечные бактерии активно транслоцировались через слизистую кишечника в кровь и брыжеечную жировую ткань (МАТ), где они вызывали бактериемию низкой степени [161]. Транслокация полагалась на микробные PRRs CD14 и Nod1, потому что транслокация не наблюдалась у мышей, лишенных CD14 или Nod1; однако она была повышена у мышей с дефицитом MyD88 и мышей ob/ob. Эта метаболическая бактериемия была определяющей для расширенной совместной локализации с дендритными клетками DCs из собственной пластинки кишечника и повышенной адгезии непатогенной кишечной палочки к слизистой оболочке кишечника. Кроме того, это проявление может быть исправлено 6-недельным введением пробиотиков с Bifidobacterium animalis subsp. lactis 420 - штаммом, стимулирующим воспалительный и метаболический статус млекопитающих. В этой работе впервые была предложена новая терапевтическая схема лечения метаболического заболевания - кишечная бактериальная адгезия, бактериальная транслокация или рецепторы бактериальных фрагментов могут быть перспективными мишенями для предотвращения / или инверсии заболеваемости диабетом и ожирением [161]. Это открытие также расширяет возможности для лечения метаболических нарушений с использованием стратегий пробиотиков.

Заболевания печени

Обширные исследования на животных моделях показали, что: (1) прогрессирование хронических заболеваний печени, таких как фиброз печени, зависит от продуктов, полученных из кишечных бактерий [165, 166], что может быть связано с повышенной проницаемостью кишечника; (2) бактериальная транслокация является решающим игроком в прогрессировании фиброза при развитии хронических заболеваний печени [167]. Однако точные механизмы, лежащие в основе нарушения слизистого барьера или бактериальной транслокации, остаются неясными. Считается, что микробиота необходима для гомеостаза печени при хроническом поражении печени [167]. Низкий исходный уровень бактериальных продуктов постулируется для обеспечения защиты печени от токсических факторов, что подтверждается: (1) пониженной регуляцией печеночной экспрессии ферментов P450 (т.е. Cyp26a1) у мышей GF после хронического повреждения печени; (2) большей уязвимостью гепатоцитов к вызванной токсином гибели клеток у Myd88 / Trif-дефицитных мышей, лишенных нисходящей TLR-сигнализации, чем у контролей дикого типа. В частности, более высокие системные уровни микробных продуктов не могут обеспечить дополнительную резистентность, но активируют печеночные звездчатые клетки и клетки Купфера / рекрутированные макрофаги, чтобы усугубить повреждение печени. Кроме того, индол-3-пропионовая кислота (IPA) микробного происхождения может обеспечивать защиту печени от окислительного стресса. В целом, комменсальная микробиота обеспечивает профилактику фиброза при хроническом повреждении печени у мышей, представляя собой новый потенциальный терапевтический режим при заболеваниях печени.

Специально разработанное исследование выявило связь между дисбактериозом, обусловленным воспалением слизистой оболочки, и развитием неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [168]. НАЖБП является распространенным хроническим заболеванием печени в развитых странах, и в 20% случаев может переходить в хроническое воспаление печени (неалкогольный стеатогепатит, НАСГ), причем последнее связано с циррозом печени, портальной гипертензией и гепатоцеллюлярной карциномой. Однако точный механизм, лежащий в основе перехода от НАЖБП к НАСГ, еще предстоит выяснить. Henao-Mejia и его коллеги продемонстрировали, что инфламмасомы NLRP6 и NLRP3 и их эффектор IL-18 могут негативно регулировать прогрессирование НАЖБП/НАСГ, а также различные аспекты метаболического синдрома путем модуляции микробиоты кишечника [168].  Изменения в конфигурации микробиоты кишечника у мышей наблюдаются при дефиците инфламмасом, что связывается с обострением печеночного стеатоза и воспаления через приток агонистов

Тоны воспаления

Недавно были проиллюстрированы функциональные связи между микробиотой кишечника и воспалительными/метаболическими заболеваниями [170,171]. Пероксисомный пролифератор-активированный рецептор гамма (PPARγ) является хорошо узнаваемым фактором транскрипции для связи метаболизма с воспалением в кишечнике. Помимо желудочно-кишечного тракта, PPARγ преимущественно экспрессируется в жировой ткани и, таким образом, участвует в метаболической регуляции липидов, гомеостазе глюкозы, пролиферации и дифференцировке клеток, а также в локальном воспалении. В этом отношении неудивительно, что PPARγ, индуцированный микробиотой, способен оказывать различные действия за пределы кишечника, о чем свидетельствуют его регулирующие эффекты на экспрессию ангиопоэтин-подобного белка 4 (Angptl4), последний из которых ответственен за накопление липидов в жировой ткани [149, 172, 173]. Ранее было показано, что Streptococcus salivarius, один из первичных колонизаторов слизистых оболочек полости рта и кишечника человека, влияет на воспаление путем снижения регуляции NF-kB в клетках кишечника [174], а недавно было обнаружено, что он ингибирует транскрипционную активность PPARγ [172]. Было обнаружено, что при воздействии супернатанта S. salivarius уровни экспрессии I-FABP (белка, связывающего кишечные жирные кислоты) и Angptl 4 заметно снижаются среди PPARγ-индуцированных метаболических генов в IECs [172]. В целом, данные убедительно свидетельствуют о том, что S. salivarius может оказывать двойное влияние как на воспалительную регуляцию хозяина, так и на процессы метаболизма. Это напоминает прошлую демонстрацию относительно PPARγ-зависимого противовоспалительного механизма, индуцированного непатогенным B. thetaiotaomicron, который избирательно антагонизирует NF-kB. Оказалось, что B. thetaiotaomicron может нацеливаться на субъединицу NF-kB RelA путем увеличения ее ядерного экспорта через механизм, независимый от рецептора ядерного экспорта Crm-1. PPARγ вместе с ядерным RelA подвергались нуклеоцитоплазматическому перераспределению при воздействии B. thetaiotaomicron [126]. Снижение PPARγ может отменить как ядерный экспорт RelA, так и противовоспалительное действие B. thetaiotaomicron [126].

Особый интерес представляет то, что улучшающая роль микробиоты кишечника была продемонстрирована на мышах BaF3, модели мышиного лейкоза, созданной путем трансплантации клеток BaF3, содержащей эктопическую экспрессию онкогена Bcr-Abl и характеристики кахектических симптомов, таких как потеря жировой массы, атрофия мышц, анорексия и воспаление на конечной стадии [70]. Микробный анализ 16S рДНК кишечника выявил дисбиоз и селективную модуляцию Lactobacillus spp. (снижение количества L. reuteri и L. johnsonii / gasseri в пользу L. murinus / animalis) у мышей BaF3 по сравнению с контролем. Восстановление Lactobacillus spp. при пероральном введении L. reuteri 100-23 и L. gasseri 311476 установило снижение экспрессии маркеров атрофии (Atrogin-1, MuRF1, LC3, Cathepsin L) в икроножной и большеберцовой костях, проявление которых коррелирует с падением воспалительных цитокинов (IL-6, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP1), IL-4, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (GCSF)). Считается, что эти полезные эффекты являются штаммо - и/или видоспецифичными, поскольку при введении L. acidophilus NCFM не наблюдалось влияния на маркеры атрофии мышц и системного воспаления [70]. Вышеупомянутая работа в совокупности предлагает микробиоту кишечника в качестве перспективной терапевтической мишени в борьбе с лейкозно-ассоциированным воспалением и соответствующими нарушениями в мышцах.

Центральная нервная система (ЦНС) и кишечный микробиом

Растущее количество доказательств указывает на то, что изменения микробиома кишечника могут привести к дисрегуляции иммунных ответов как в кишечнике, так и в дистальных эффекторных иммунных участках, включая центральную нервную систему (ЦНС). Недавние исследования в экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (EAE) - животной модели рассеянного склероза человека, показали, что модификация определенных кишечных бактериальных популяций может вызвать провоспалительное проявление, что в свою очередь способствует возникновению и развитию аутоиммунных заболеваний, например, рассеянного склероза человека. И наоборот, некоторые комменсальные бактерии и их антигенные продукты, будучи представлены в правильном контексте, могут защитить от воспаления в ЦНС [175].

Предполагается, что механизм, регулирующий эту двунаправленную связь между ЦНС и кишечным микробиомом, связан с микробной эндокринологией - способностью бактерий реагировать, а также вырабатывать те же нейрохимические вещества, действующие как нейрогормоны в хозяине [176]. Область микробной эндокринологии была создана несколько десятилетий назад, когда термин был впервые введен Марком Лайтом [177, 178].

Способность микробиоты продуцировать нейрохимикаты с гормональной активностью позволяет предположить, что влияние микробиома, взаимодействующего с хозяином, может не ограничиваться кишечником, а выходить за пределы кишечника. Исследования с участием животных GF и животных, получающих патогенные микроорганизмы, пробиотические штаммы или антибиотики, раскрыли важную роль микробиоты кишечника в модуляции тревоги, депрессии, познания и боли [176, 179–182].

У людей с синдромом раздраженного кишечника (СРК), которые характеризуются измененным микробным составом и разнообразием по сравнению со здоровым контролем, были обнаружены эмоциональные дисфункции, включая тревогу и депрессию [183]. Показано, что увеличение близости нервов к тучным клеткам в слизистой оболочке толстой кишки у больных СРК коррелирует с тяжестью и частотой болей в животе [179].

Cryan и его коллеги [180] показали, что Lactobacillus rhamnosus, пробиотическая молочнокислая бактерия, может оказывать непосредственное влияние на эмоциональное поведение мышей, такое как тревога и депрессия, возможно, путем опосредования рецепторов нейротрансмиттера (GABA) [180]. Более того, нейрофизиологические эффекты L. rhamnosus были отменены у ваготомизированных мышей, что указывало на вагальную (т.е. связанную с блуждающим нервом) передачу сигналов в качестве преобладающего конститутивного коммуникационного пути для модуляции взаимодействия бактерий с мозгом. Диетические изменения, такие как кормление мясом, которые могут существенно вибрировать состав микробиома, были проиллюстрированы для улучшения памяти и обучения у мышей [181].

В дополнение к бактериальному биосинтезу и ощущению сходных нейрогормонов, обнаруженных у млекопитающих, постулируется, что бактериальный симбиоз с кишечником играет доминирующую роль в постнатальном развитии и созревании иммунной и эндокринной системы хозяина, которая лежит в основе функции ЦНС [182]. Недавние исследования показали, что микробиота хозяина контролирует созревание и функцию микроглии в ЦНС [184]. Микроглия, как тканевые макрофаги головного мозга, имеет решающее значение для поддержания тканевого гомеостаза, для удаления умирающих клеток/компонентов и для уничтожения патогенов через микробные ассоциированные молекулярные паттерны рецептор-зависимых и независимых механизмов [185]. Помимо вышеупомянутых функций, микроглии играют центральную роль в обрезке и ремоделировании аксонов в процессе развития и взросления, что указывает на их роль в развитии мозга [186].

Микробиота хозяина явно связана с гомеостазом микроглии, что подтверждается тем, что мыши GF обнаруживают глобальные дефекты в микроглии с измененным процентом клеток и незрелым фенотипом, который приводит к нарушению врожденных иммунных реакций. Ограниченное разнообразие микробиоты или временное истощение микробиоты могут способствовать дефектной микроглии у мышей. Реинтродукция сложной микробиоты мышиному хозяину может в некоторой степени исправить свойства микроглии [184]. Кроме того, было обнаружено, что SCFAs, категория кишечных микробиотических продуктов, описанных ранее в этом обзоре, способна модулировать гомеостаз микроглии [184]. Таким образом, неудивительно, что мыши, не имеющие рецептора SCFA FFAR2, будут имитировать нарушенную микроглию, как это ранее наблюдалось у мышей GF [184].

Нарушение иммунной системы влияет на состав кишечной микробиоты

Иммунная система слизистой оболочки, представляющая собой адаптивные, врожденные иммунные клетки и эпителий, в значительной степени подвержена влиянию микробной среды [187]. Накапливаются данные, свидетельствующие и об обратном, что нарушение иммунной системы влияет на состав микробиоты кишечника и, в свою очередь, связано с заболеваниями.

Нарушение врожденных иммунных путей может вызвать изменения в микробиоте кишечника. Например, Nod2, своего рода PRRs в ответ на бактериальный мурамилдипептид, связан с восприимчивостью к болезни Крона. Анализ кишечных бактерий из терминальной подвздошной кишки у мышей с отсутствием Nod2 продемонстрировал увеличение нагрузки комменсальных резидентных бактерий. Кроме того, Nod2-дефицитные мыши отказались от способности предотвращать патогенную бактериальную колонизацию кишечника [188]. Другое независимое исследование показало, что Nod2 может глубоко влиять на раннее развитие и состав кишечной микробиоты [189]. Помимо Nods, TLR - неотъемлемая часть врожденного иммунитета - также может влиять на микробиоту кишечника. TLR5, экспрессируемый в слизистой оболочке кишечника, как известно, участвует в защите от патогенов. Недавние эксперименты с TLR5-дефицитными мышами выявили дисбиоз (с избыточным количеством E. coli) и последующее хроническое воспаление, что в свою очередь приводит к проявлению метаболического синдрома [187, 190].

Исследование на мышах MyD88−/− NOD также подтверждает вышеупомянутое мнение о том, что нарушение иммунной системы влияет на состав микробиоты кишечника. MyD88−/− NOD мыши обладали высоким обилием Bacteroidetes, и, таким образом, не развивали диабет 1-го типа [158]. Кроме того, в тонком кишечнике мышей MyD88−/− наблюдалось больше SFB, чем у аналогов дикого типа [191], что позволяет предположить, что истощение MyD88-сигналов может изменить состав микробиоты кишечника.

Недавние исследования показали, что у пациентов с болезнью Крона (БК) с нарушениями иммунной системы наблюдается снижение биологического разнообразия и распространенности кишечных бактерий. В частности, повышенный риск рецидива БК после операции связан с уменьшением количества Faecalibacterium prausnitzii на резецированной слизистой оболочке подвздошной кишки Крона [192]. F. prausnitzii, видный представитель Firmicutes и отсутствующий в микробиоте пациентов с БК, продемонстрировал противовоспалительное действие in vitro и in vivo. В клетках Caco-2 высвобожденные метаболиты F. prausnitzii, кроме бутирата, могут препятствовать активации NF-κB и секреции IL-8. Кроме того, в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) F. prausnitzii был способен вызывать снижение высвобождения провоспалительных цитокинов IL-12 и IFN-γ и повышенную секрецию противовоспалительного цитокина IL-10. Спектр цитокинов, секретируемых РВМС, был задокументирован как индикатор для оценки иммуномодулирующего потенциала in vitro и in vivo различных штаммов бактерий [193]. Следовательно, F. prausnitzii может стимулировать иммунные ответы к пути Th2. F. prausnitzii показал большее отношение IL10 / IL12, чем лактобактерия L. salivarius Ls33, известный противовоспалительный пробиотический штамм, что указывает на F. prausnitzii как более мощный вид пробиотиков. Его in vitro эффекты были подтверждены in vivo на мышиной модели колита, вызванного TNBS. Вышеупомянутые данные в совокупности показали, что дисбиоз, связанный с TNBS-индуцированным колитом (одновременно с нарушением иммунной системы), был частично устранен F. prausnitzii или его супернатантом [192].

Приобретенный иммунодефицит может повлиять на состав микробиоты, примером чего могут служить пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Предполагается, что передача, распространение и персистенция ВИЧ происходят главным образом в слизистых оболочках хозяина [194]. Быстрое истощение CD4 + T-клеток мукозальной памяти наблюдается во время острой инфекции и поддерживается на протяжении всей хронической фазы заболевания, одновременно со снижением соотношения Th17 / Tregs, увеличением CD8 + T-клеток и снижением NK-клеток. Более того, ВИЧ-инфицированные субъекты имеют повышенную проницаемость эпителия, системную микробную транслокацию и повышенный воспалительный статус в сыворотке, что, как считается, способствует прогрессированию заболевания до СПИДа [195, 196]. Недавние исследования оценивали слизистые и фекальные микробиомы у леченных пациентов с ВИЧ по сравнению с нелеченными, что подтверждает измененную микробную флору у пациентов с ВИЧ [196–198]. В работе группы Маккьюна был исследован состав микробиоты толстой кишки у необработанных ВИЧ-инфицированных лиц в сравнении с неинфицированным здоровым контролем [196]. Выявлено, что у ВИЧ-инфицированных особей семейство Erysipelotrichaceae было наиболее многочисленным, а Энтреобактерии (Enterobacteriaceae) - вторым по численности, включая виды родов Сальмонелл (Salmonella), Эшерихий (Escherichia), Серраций (Serratia), Шигелл (Shigella) и Клебсиел (Klebsiella), которые признаны провоспалительными патобионтами. В противоположность этому, у ВИЧ-инфицированных лиц было обнаружено отчетливо уменьшенное количество родов Bacteroides и Alistipes по сравнению со здоровыми контролями [196]. В другом исследовании с микробиотой слизистой оболочки прямой кишки сообщалось об изменениях состава в связи с ВИЧ-инфекцией [198]. Относительное обилие фузобактерий (Fusobacteria), Анаэрококков (Anaerococcus), Пептострептококков (Peptostreptococcus) и Порфиромонов (Porphyromonas) было значительно обогащено у ВИЧ-инфицированных лиц, не получавших комбинированную антиретровирусную терапию (cART), в то время как у родов, включающих Розебурию (Roseburia), Копрококк (Coprococcus),Руминококк (Ruminococcus), Эубактерии (Eubacterium), Алистипы (Alistipes) и Лакноспиру (Lachnira), было истощение [198]. У ВИЧ-инфицированных субъектов на комбинированной антиретровирусной терапии cART наблюдалась тенденция изменения микробиоты (обогащение и истощение для каждого рода, как описано выше), сходная с таковой у ВИЧ-инфицированных субъектов, не получавших cART, которые были в пределах средней величины вариации и не были статистически значимыми по отношению к здоровый контроль [198].

Приобретенный иммунодефицит может также наблюдаться у послеоперационных пациентов, получающих трансплантацию твердых органов и получающих иммунодепрессанты. Сообщалось, что реципиенты трансплантата имели измененный микробный состав в своих слюнных бактериальных сообществах, о чем свидетельствует увеличение доли патобионтов, таких как клебсиелла (Klebsiella), Аценитобактер (Acenitobacter), стафилококк (Staphylococcus), энтерококк (Enterococcus) и Псевдомонада (Pseudomonas) [199]. Результаты показали, что иммуносупрессия не оказала значительного влияния на доминирующие бактериальные таксоны (т.е. Streptococcus, Prevotella), но повысила распространенность или относительную распространенность таксонов, которые были зарегистрированы как условно-патогенные микроорганизмы у хозяев с ослабленным иммунитетом [199]. Среди всех исследованных иммунодепрессантов только Преднизон и Микофенолата мофетил показали дозозависимую ассоциацию с микробной колонизацией полости рта. В частности, было установлено, что доза Преднизона положительно коррелирует с распространенностью двух родов клебсиеллы (Klebsiella) и ацинитобактера (Acenitobacter) [199].

Выводы

Кишечная микробиота обычно необходима для формирования иммунной системы кишечника хозяина и, таким образом, способствует поддержанию гомеостаза кишечника, а также является ключевым медиатором в поддержании метаболических функций в периферических тканях, включая печень и поджелудочную железу. Накопленные данные свидетельствуют о том, что кишечная микробиота не только вызывает и усиливает провоспалительные иммунные реакции, но также вызывает иммуносупрессивные реакции. Аномальная вызванная микробами иммуносупрессия может привести к нарушению регуляции метаболизма и / или нарушению иммунитета против рака.

Данные по комменсальным бактериям интегрированы, что приводит к выводу, что количество микробов колеблется на границе вирулентности. B. fragilis является представителем этого явления. Эта бактерия способна улучшить развитие адаптивной иммунной системы хозяина, будучи ограниченной просветом кишечного тракта, но становится энтеротоксигенной, в то время как она случайно пересекает слизистую оболочку эпителия кишечника. Мазманян и др. [103] показали, что во время колонизации B. fragilis у животных бактериальный полисахарид A (PSA) был представлен DCs, который мог направлять и способствовать созреванию развивающейся иммунной системы [103]. Последующая работа той же группы подтвердила вышеупомянутое открытие и дополнительно исследовала механизмы его иммуномодулирующих эффектов [129]. B. fragilis, как правило, отсутствует у доминантных представителей микробиоты кишечника у SPF-мышей. Было обнаружено, что инокуляция B. fragilis защищает мышей от колита в моделях животных с переносом Т-клеток и обработкой TNBS. Оказалось, что очищенного из B. fragilis полисахарида А было достаточно для воздействия на хозяина аналогично живой бактерии, включая инициацию продукции IL-10 Tregs-клеток, подавление продукции Th17 клеток, защиту от заболевания колитом и колонизацию хозяина [129, 200]. С другой стороны, B. fragilis способен продуцировать BFT (bacteroides fragilis toxin), который действует опосредованно, вызывая высокие уровни АФК и последующее повреждение ДНК хозяина [201]. Устойчивые высокоуровневые АФК, однажды превысив способность хозяина к репарации ДНК, могут привести к повреждению ДНК и тем самым привести к гибели клеток или онкогенным мутациям [202]. Таким образом, B. fragilis считается фактором риска развития колоректального рака у млекопитающих. Такой пример также иллюстрирует, что между млекопитающими-хозяевами и микробным царством поддерживается тонкий баланс [203].

Поверхностные барьеры слизистой оболочки имеют важное значение для симбиоза хозяина и микроорганизмов, и уязвимы для постоянных микробных поражений и пищевых антигенных компонентов, а потому должны быть восстановлены для поддержания гомеостаза. Скомпрометированная гибкость хозяина или микробиоты может поместить себя в «смертельный туннель» до злокачественной опухоли [202]. Кроме того, проявления того, что иммунотерапия проявляет эффективность при злокачественных новообразованиях органов, таких как меланома, рак мочевого пузыря, рак почек и легких, а не рак толстой кишки (которая является высоконаселенной микробами), привлекли большое внимание в отношении того, как микробиота влияет на эффективность иммунотерапии. [202]. Таким образом, взаимосвязь микробиоты и эффективности / токсичности иммунотерапии требует дальнейшего изучения.

Среди метаболических нарушений НАЖБП, которая характерна для накопления печеночных триглицеридов (ТГ), а не возникает из-за злоупотребления алкоголем, связана с эктопическим накоплением жира, особенно в печени. СД2 характеризуется персистирующей (т.е. хронической, упорно протекающей) гипергликемией. Считается, что общие патофизиологические механизмы НАЖБП и СД2 имеют отношение к резистентности к инсулину, липотоксичности и воспалению [171]. Резистентность к инсулину является многоорганным проявлением, наблюдаемым на уровне печени, мышц и жировой ткани. Кроме того, жировые ткани и печень могут секретировать провоспалительные цитокины. В дополнение к инсулинорезистентности и воспалению, другие факторы риска могут способствовать увеличению частоты метаболических заболеваний, включая образ жизни (диеты с высоким содержанием жира / сахара и плохая физическая активность), изменения кишечной микробиоты и загрязняющие вещества в окружающей среде.

На основании полученных ранее данных выдвигается гипотеза о том, что микробиота кишечника может опосредовать влияние факторов образа жизни, провоцирующих развитие НАЖБП и СД2 [171]. Исследование метагеномной ассоциации на 345 китайских пациентах с СД2 по сравнению со здоровыми людьми показало, что у пациентов с СД2 обнаружена умеренная степень микробного дисбиоза кишечника, что связано с дефицитом некоторых бактерий, продуцирующих бутират, и повышением уровня некоторых условно-патогенных микроорганизмов [204]. Как было описано выше в разделе «Заболевания печени», повышенная распространенность Firmicutes, представляющая собой дисбактериоз, связана с НАЖБП [168, 169, 205]. Особый интерес представляет то, что эти два метаболических нарушения, НАЖБП и СД2, в некоторой степени имеют сходные механизмы этиологии: будучи связанными с дисбактериозом. Эти новые открытия расширили бы наши знания о метаболическом влиянии смещенной кишечной микробиоты за пределы кишечника и, таким образом, помогли бы нам изучить терапевтические мишени для метаболических заболеваний.

Ближе к завершению этой рукописи была опубликована интересная статья, демонстрирующая связь этиологии атеросклероза с аномальной кишечной микробиотой [206]. Исследования с Ldlr−/−мышами атеросклеротической мышиной модели показали, что 12-недельное введение высокожировой диеты может привести к выраженным поражениям аорты, инфильтрации макрофагов и повышению уровня коллагена, одновременно с усилением регуляции воспалительных факторов [206]. Этот вывод позволяет предположить, что микробиота кишечника в сочетании с метаболизмом жирных кислот и витамина В3 может играть важную роль в возникновении и развитии атеросклероза [206] (Рис.3).

Растущее число новых технологий «omics» («омикс»), основанных на секвенировании следующего поколения, ядерно-магнитной резонансной (ЯМР) спектроскопии и газовой хроматографии в сочетании с пламенно-ионизационным детектором/масс-спектрометрией (GC-FID/MS), приобретает все большую популярность в области кардиометаболических заболеваний в сочетании с дисбиозом микробиоты. Интеграция и сравнение данных омического режима и молекулярно-биологических данных позволят получить полное представление о механизмах, с помощью которых микробиота и ее метаболиты влияют на иммунитет и метаболизм хозяина. Комменсальная микробиота в кишечнике может служить консорциумом с иммунологической и эндокриноподобной активностью для модуляции эпигенетического статуса клеток-хозяев. Благодаря достижениям в геномном эпигенетическом анализе, например, секвенировании иммунопреципитации хроматина (CHIP-Seq), исследователи могут определять и анализировать эти эпигенетические модификации, тем самым расшифровывая внутренние взаимодействия кишечной микробиоты с хозяином и раскрывая влияние микробиоты внутри кишечника и за его  пределами, например, в печени, сердечно-сосудистой системе и даже ЦНС.

К РАЗДЕЛАМ: «Микрофлора ЖКТ» (дополнительная информация) и «Микробиом» (дополнительная информация)

К др. разделам

Источник: Lan Lin & Jianqiong Zhang. Role of intestinal microbiota and metabolites on gut homeostasis and human diseases. BMC Immunology volume 18, Article number: 2 (2017)

По теме см. также:

Литература:

  1. Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell. 2006;124:837–48.
  2. Round JL, Mazmanian SK. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat Rev Immunol. 2009;9:313–23.
  3. Atarashi K, Honda K. Microbiota in autoimmunity and tolerance. Curr Opin Immunol. 2011;23:761–8.
  4. Chow J, Lee SM, Shen Y, Khosravi A, Mazmanian SK. Host–Bacterial Symbiosis in Health and Disease. Adv Immunol. 2010;107:243–74.
  5. Loftus Jr EV. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: Incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology. 2004;26:1504–17.
  6. O’Neill LAJ. The interleukin-1 receptor/Toll-like receptor superfamily: 10 years of progress. Immunol Rev. 2008;226:10–8.
  7. Paust S, Cantor H. Regulatory T cells and autoimmune disease. Immunol Rev. 2005;204:195–207.
  8. Maldonado RA, von Andrian UH. How tolerogenic dendritic cells induce regulatory T cells. Adv Immunol. 2010;108:111–65.
  9. Bermudez-Brito M, Munoz-Quezada S, Gomez-Llorente C, Matencio E, Bernal MJ, Romero F, et al. Cell-free culture supernatant of Bifidobacterium breve CNCM I-4035 decreases pro-inflammatory cytokines in human dendritic cells challenged with Salmonella typhi through TLR activation. PLoS One. 2013;8(3):e59370.
  10. Steinman RM. Decisions about dendritic cells: Past, present and future. Annu Rev Immunol. 2012;30:1–22.
  11. Cools N, Petrizzo A, Smits E, Buonaguro FM, Tornesello ML, Berneman Z, et al. Dendritic cells in the pathogenesis and treatment of human diseases: a Janus Bifrons? Immunotherapy. 2011;3:1203–22.
  12. Shen C, He Y, Cheng K, Zhang D, Miao S, Zhang A, Meng F, Miao F, Zhang J. Killer artificial antigen-presenting cells deplete alloantigen-specific T cells in a murine model of alloskin transplantation. Immunol Lett. 2011;138:144–55..
  13. Banchereau J, Briere F, Caux C, Davoust J. Immunobiology of dendritic cells. Annu Rev Immunol. 2000;18:767–811.
  14. Macpherson AJ, Harris NL. Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system. Nat Rev Immunol. 2004;4:478–85.
  15. Chang PV, Hao L, Offermanns S, Medzhitov R, et al. The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:2247–52.
  16. Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016;165:1332–45.
  17. Kawasaki T, Kawai T, Akira S. Recognition of nucleic acids by pattern-recognition receptors and its relevance in autoimmunity. Immunol Rev. 2011;243:61–73.
  18. Krieg AM, Vollmer J. Toll-like receptors 7, 8, and 9: linking innate immunity to autoimmunity. Immunol Rev. 2007;220:251–69.
  19. Hall JA, Bouladoux N, Sun CM, Wohlfert EA, Blank RB, Zhu Q, et al. Commensal DNA limits regulatory T cell conversion and is a natural adjuvant of intestinal immune responses. Immunity. 2008;29:637–49.
  20. Fűri I, Sipos F, Germann TM, Kalmár A, Tulassay Z, Molnár B, et al. Epithelial toll-like receptor 9 signaling in colorectal inflammation and cancer: Clinico-pathogenic aspects. World J Gastroenterol. 2013;19:4119–26.
  21. Krieg AM. Therapeutic potential of Toll-like receptor 9 activation. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:471–84.
  22. Lamphier MS, Sirois CM, Verma A, Golenbock DT, Latz E. TLR9 and the recognition of self and non-self nucleic acids. Ann N Y Acad Sci. 2006;1082:31–43.
  23. Blasius AL, Beutler B. Intracellular Toll-like receptors. Immunity. 2010;32:305–15.
  24. Ries M, Schuster P, Thomann S, Donhauser N, Vollmer J, Schmidt B. Identification of novel oligonucleotides from mitochondrial DNA that spontaneously induce plasmacytoid dendritic cell activation. J Leukoc Biol. 2013;94:123–35.
  25. Viglianti GA, Lau CM, Hanley TM, Miko BA, Shlomchik MJ, Marshak-Rothstein A. Activation of autoreactive B cells by CpG dsDNA. Immunity. 2003;19:837–47.
  26. Crispin JC, Liossis SN, Kis-Toth K, Lieberman LA, Kyttaris VC, Juang YT, et al. Pathogenesis of human systemic lupus erythematosus: recent advances. Trends Mol Med. 2010;16:47–57.
  27. Ronnblom L, Pascual V. The innate immune system in SLE: type I interferons and dendritic cells. Lupus. 2008;17:394–9.
  28. Barrat FJ, Meeker T, Gregorio J, Chan JH, Uematsu S, Akira S, et al. Nucleic acids of mammalian origin can act as endogenous ligands for Toll-like receptors and may promote systemic lupus erythematosus. J Exp Med. 2005;202:1131–9.
  29. Zanetti M. Cathelicidins, multifunctional peptides of the innate immunity. J Leukoc Biol. 2004;75:39–48.
  30. Lande R, Gregorio J, Facchinetti V, Chatterjee B, Wang YH, Homey B, et al. Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide. Nature. 2007;449:564–9.
  31. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002;296:301–3.
  32. Rubartelli A, Lotze MT. Inside, outside, upside down: damage-associated molecular-pattern molecules (DAMPs) and redox. Trends Immunol. 2007;28:429–36.
  33. Zimmer C. Origins. On the origin of eukaryotes. Science. 2009;325:666–8.
  34. Mathew A, Lindsley TA, Sheridan A, Bhoiwala DL, Hushmendy SF, Yager EJ, et al. Degraded mitochondrial DNA is a newly identified subtype of the damage associated molecular pattern (DAMP) family and possible trigger of neurodegeneration. J Alzheimers Dis. 2012;30:617–27.
  35. Zhang Q, Raoof M, Chen Y, Sumi Y, Sursal T, Junger W, et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature. 2010;464:104–7.
  36. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, Fauler B, Uhlemann Y, Weiss DS, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303:1532–5.
  37. Kwa S, Kannanganat S, Nigam P, Siddiqui M, Shetty RD, Armstrong W, et al. Plasmacytoid dendritic cells are recruited to the colorectum and contribute to immune activation during pathogenic SIV infection in rhesus macaques. Blood. 2011;118:2763–73.
  38. Reeves RK, Evans TI, Gillis J, Wong FE, Kang G, Li Q, et al. SIV infection induces accumulation of plasmacytoid dendritic cells in the gut mucosa. J Infect Dis. 2012;206:1462–8.
  39. Wang X, Xue L, Yang Y, Xu L, Zhang G. TLR9 promoter polymorphism is associated with both an increased susceptibility to gastric carcinoma and poor prognosis. PLoS One. 2013;8(6):e65731.
  40. Kauppila JH, Karttunen TJ, Saarnio J, Nyberg P, Salo T, Graves DE, et al. Short DNA sequences and bacterial DNA induce esophageal, gastric and colorectal cancer cell invasion. APMIS. 2013;121:511–22.
  41. Fu B, Zhang Y, Long W, Zhang A, Zhang Y, An Y, Miao F, Nie F, Li M, He Y, Zhang J, Teng G. Identification and characterization of a novel phage display-derived peptide with affinity for human brain metastatic breast cancer. Biotechnol Lett. 2014;36:2291–301.
  42. Landrigan A, Wong MT, Utz PJ. CpG and non-CpG oligodeoxynucleotides directly costimulate mouse and human CD4+ T cells through a TLR9- and MyD88-independent mechanism. J Immunol. 2011;187(6):3033–43.
  43. Bouladoux N, Hall JA, Grainger JR, dos Santos LM, Kann MG, Nagarajan V, et al. Regulatory role of suppressive motifs from commensal DNA. Mucosal Immunol. 2012;5:623–34.
  44. Romani L, Zelante T, Palmieri M, Napolioni V, Picciolini M, Velardi A, et al. The cross-talk between opportunistic fungi and the mammalian host via microbiota’s metabolism. Semin Immunopathol. 2015;37:163–71.
  45. De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Goncalves D, Vinera J, Zitoun C, Duchampt A, et al. Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits. Cell. 2014;156:84–96.
  46. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet. 2003;361(9356):512–9.
  47. Macfarlane S, Macfarlane GT. Regulation of short-chain fatty acid production. Proc Nutr Soc. 2003;62:67–72.
  48. Flint HJ, Bayer EA, Rincon MT, Lamed R, White BA. Polysaccharide utilization by gut bacteria: potential for new insights from genomic analysis. Nat Rev Microbiol. 2008;6:121–31.
  49. Maslowski KM, Vieira AT, Ng A, Kranich J, Sierro F, Yu D, et al. Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature. 2009;461:1282–7.
  50. Neish AS. Microbes in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology. 2009;136:65–80
  51. Segain JP, de la Raingeard Blétière D, Bourreille A, Leray V, Gervois N, Rosales C, et al. Butyrate inhibits inflammatory responses through NF-kappaB inhibition: implications for Crohn’s disease. Gut. 2000;47:397–403
  52. Brown CT, Davis-Richardson AG, Giongo A, Gano KA, Crabb DB, Mukherjee N, et al. Gut microbiome metagenomics analysis suggests a functional model for the development of autoimmunity for type 1 diabetes. PLoS One. 2011;6(10):e25782.
  53. Burger-van Paassen N, Vincent A, Puiman PJ, van der Sluis M, Bouma J, Boehm G, et al. The regulation of intestinal mucin MUC2 expression by short-chain fatty acids: implications for epithelial protection. Biochem J. 2009;420:211–9.
  54. Finnie IA, Dwarakanath AD, Taylor BA, Rhodes JM. Colonic mucin synthesis is increased by sodium-butyrate. Gut. 1995;36:93–9.
  55. Flint HJ, Scott KP, Louis P, Duncan SH. The role of the gut microbiota in nutrition and health. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;9:577–89.
  56. Scheppach W, Bartram HP, Richter F. Role of short-chain fatty acids in the prevention of colorectal cancer. Eur J Cancer. 1995;31A:1077–80.
  57. Brown AJ, Goldsworthy SM, Barnes AA, Eilert MM, Tcheang L, Daniels D, et al. The orphan G protein-coupled receptors GPR41 and GPR43 are activated by propionate and other short chain carboxylic acids. J Biol Chem. 2003;278:11312–9.
  58. Tolhurst G, Heffron H, Lam YS, Parker HE, Habib AM, Diakogiannaki E, et al. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein coupled receptor FFAR2. Diabetes. 2012;61:364–71.
  59. Kim MH, Kang SG, Park JH, Yanagisawa M, Kim CH. Short-chain fatty acids activate GPR41 and GPR43 on intestinal epithelial cells to promote inflammatory responses in mice. Gastroenterology. 2013;145:396–406.
  60. Artis D. Epithelial-cell recognition of commensal bacteria and maintenance of immune homeostasis in the gut. Nat Rev Immunol. 2008;8:411–20.
  61. Magalhaes JG, Tattoli I, Girardin SE. The intestinal epithelial barrier: how to distinguish between the microbial flora and pathogens. Semin Immunol. 2007;19:106–15.
  62. Arvans DL, Vavricka SR, Ren H, Musch MW, Kang L, Rocha FG, et al. Luminal bacterial flora determines physiological expression of intestinal epithelial cytoprotective heat shock proteins 25 and 72. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2005;288:G696–704.
  63. Louis P, Flint HJ. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine. FEMS Microbiol Lett. 2009;294:1–8.
  64. Pryde SE, Duncan SH, Hold GL, Stewart CS, Flint HJ. The microbiology of butyrate formation in the human colon. FEMS Microbiol Lett. 2002;217:133–9.
  65. Lewis K, Lutgendorff F, Phan V, Soderholm JD, Sherman PM, McKay DM, et al. Enhanced translocation of bacteria across metabolically stressed epithelia is reduced by butyrate. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:1138–48.
  66. Peng LY, Li Z, Green RS, Holzman IR, Lin J. Butyrate enhances the intestinal barrier by facilitating tight junction assembly via activation of AMP-activated protein kinase in Caco-2 cell monolayers. J Nutr. 2009;139:1619–25.
  67. Raqib R, Sarker P, Mily A, Alam NH, Arifuzzaman AS, Rekha RS, et al. Efficacy of sodium butyrate adjunct therapy in shigellosis: a randomized, double-blind, placebo -controlled clinical trial. BMC Infect Dis. 2012;12:111.
  68. Bindels LB, Porporato P, Dewulf EM, Verrax J, Neyrinck AM, Martin JC, et al. Gut microbiota-derived propionate reduces cancer cell proliferation in the liver. Br J Cancer. 2012;107:1337–44.
  69. Everard A, Lazarevic V, Derrien M, Girard M, Muccioli GM, Neyrinck AM, et al. Responses of gut microbiota and glucose and lipid metabolism to prebiotics in genetic obese and diet-induced leptin resistant mice. Diabetes. 2011;60(11):2775–86.
  70. Bindels LB, Beck R, Schakman O, Martin JC, De Backer FC, Sohet FM, et al. Restoring specific lactobacilli levels decreases inflammation and muscle atrophy markers in an acute leukemia mouse model. PLoS One. 2012;7(6):e37971.
  71. Fiskus W, Pranpat M, Bali P, Balasis M, Kumaraswamy S, Boyapalle S, et al. Combined effects of novel tyrosine kinase inhibitor AMN107 and histone deacetylase inhibitor LBH589 against Bcr-Abl-expressing human leukemia cells. Blood. 2006;108(2):645–52.
  72. Atarashi K, Tanoue T, Shima T, Imaoka A, Kuwahara T, Momose Y, et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science. 2011;331:337–41.
  73. Umesaki Y, Setoyama H, Matsumoto S, Imaoka A, Itoh K. Differential roles of segmented filamentous bacteria and clostridia in development of the intestinal immune system. Infect Immun. 1999;67:3504–11.
  74. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, deRoos P, et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature. 2013;504:451–5.
  75. Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, Endo TA, Nakato G, Takahashi D, et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature. 2013;504:446–50.
  76. Keller L, Surette MG. Communication in bacteria: an ecological and evolutionary perspective. Nat Rev Microbiol. 2006;4:249–58.
  77. Lin L, Tan RX. Cross-kingdom actions of phytohormones: A functional scaffold exploration. Chem Rev. 2011;111:2734–60.
  78. Rumbaugh KP, Kaufmann GF. Exploitation of host signaling pathways by microbial quorum sensing signals. Curr Opin Microbiol. 2012;15:162–8.
  79. Bandyopadhaya A, Kesarwani M, Que Y-A, He J, Padfield K, Tompkins R, et al. The quorum sensing volatile molecule 2-amino acetophenon modulates host immune responses in a manner that promotes life with unwanted guests. PLoS Pathog. 2012;8(11):e1003024.
  80. Coombes JL, Siddiqui KR, Arancibia-Cárcamo CV, Hall J, Sun CM, Belkaid Y, et al. A functionally specialized population of mucosal CD103+ DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-beta and retinoic acid-dependent mechanism. J Exp Med. 2007;204:1757–64.
  81. Sun CM, Hall JA, Blank RB, Bouladoux N, Oukka M, Mora JR, et al. Small intestine lamina propria dendritic cells promote de novo generation of Foxp3 Treg cells via retinoic acid. J Exp Med. 2007;204:1775–85.
  82. Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:867–903.
  83. Rello J, Diaz E. Pneumonia in the intensive care unit. Crit Care Med. 2003;31:2544–51.
  84. Kim K, Kim YU, Koh BH, Hwang SS, Kim S-H, Lépine F, et al. HHQ and PQS, two Pseudomonas aeruginosa quorum-sensing molecules, down-regulate the innate immune responses through the nuclear factor-κB pathway. Immunology. 2010;129:578–88.
  85. Williams P, Winzer K, Chan WC, Camara M. Look who’s talking: communication and quorum sensing in the bacterial world. Philos Trans R Soc B. 2007;362:1119–34.
  86. Jadhav GP, Chhabra SR, Telford G, Hooi DSW, Righetti K, Williams P, Kellam B, Pritchard DI, Fischer PM. Immunosuppressive but non-LasR-inducing analogues of the Pseudomonas aeruginosa quorum-sensing molecule N-(3-Oxododecanoyl)-L-homoserine lactone. J Med Chem. 2011;54:3348–59.
  87. Kravchenko VV, Kaufmann GF, Mathison JC, Scott DA, Katz AZ, Grauer DC, et al. Modulation of gene expression via disruption of NF-κB signaling by a bacterial small molecule. Science. 2008;321:259–63.
  88. Karlsson T, Musse F, Magnusson K. Vikström EN-Acylhomoserine lactones are potent neutrophil chemoattractants that act via calcium mobilization and actin remodeling. J Leukoc Biol. 2012;91:15–26.
  89. Kahle NA, Brenner-Weiss G, Overhage J, Obst U, Hänsch GM. Bacterial quorum sensing molecule induces chemotaxis of human neutrophils via induction of p38 and leukocyte specific protein 1 (LSP1). Immunobiology. 2013;218:145–51.
  90. Glucksam-Galnoy Y, Sananes R, Silberstein N, Krief P, Kravchenko VV, Meijler MM, et al. The bacterial quorum-sensing signal molecule N-3-oxo-dodecanoyl-L-homoserine lactone reciprocally modulates pro- and anti-inflammatory cytokines in activated macrophages. J Immunol. 2013;191:337–44.
  91. Fujiya M, Musch MW, Nakagawa Y, Hu S, Alverdy J, Kohgo Y, et al. The Bacillus subtilis quorum-sensing molecule CSF contributes to intestinal homeostasis via OCTN2, a host cell membrane transporter. Cell Host Microbe. 2007;1:299–308.
  92. Okamoto K, Fujiya M, Nata T, Ueno N, Inaba Y, Ishikawa C, et al. Competence and sporulation factor derived from Bacillus subtilis improves epithelial cell injury in intestinal inflammation via immunomodulation and cytoprotection. Int J Color Dis. 2012;27:1039–46.
  93. Skindersoe ME, Zeuthen LH, Brix S, Fink LN, Lazenby J, Whittall C, et al. Pseudomonas aeruginosa quorum-sensing signal molecules interfere with dendritic cell-induced T-cell proliferation. FEMS Immunol Med Microbiol. 2009;55:335–45.
  94. Gaisford W, Pritchard DI, Cooke A. OdDHL inhibits T cell subset differentiation and delays diabetes onset in NOD mice. Clin Vaccine Immunol. 2011;18:1213–20.
  95. Zargar A, Quan DN, Carter KK, Guo M, Sintim HO, Payne GF, et al. Bacterial secretions of nonpathogenic Escherichia coli elicit inflammatory pathways: a closer investigation of interkingdom signaling. MBio. 2015;6(2):e00025-15. doi:10.1128/mBio.00025-15.
  96. Kim S, Yang JY, Lee K, Oh KH, Gi M, Kim JM. Bacillus subtilis-specific poly-gamma glutamic acid regulates development pathways of naive CD4+ T cells through antigen-presenting cell-dependent and -independent mechanisms. Int Immunol. 2009;21:977–90.
  97. Lee K, Hwang S, Paik DJ, Kim WK, Kim JM, Youn J. Bacillus-derived poly-γ-glutamic acid reciprocally regulates the differentiation of T helper 17 and regulatory T cells and attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis. Clin Exp Immunol. 2012;170:66–76.
  98. Lee K, Kim S-H, Yoon HJ, Paik DJ, Kim JM, Youn J. Bacillus-derived poly-γ-glutamic acid attenuates allergic airway inflammation through a Toll-like receptor-4-dependent pathway in a murine model of asthma. Clin Exp Allergy. 2011;41:1143–56.
  99. O’Mahony C, Scully P, O’Mahony D, Murphy S, O’Brien F, Lyons A, et al. Commensal-induced regulatory T cells mediate protection against pathogen-stimulated NF-κB activation. PLoS Pathog. 2008;4(8):e1000112.
  100. Konieczna P, Groeger D, Ziegler M, Frei R, Ferstl R, Shanahan F, et al. Bifidobacterium infantis 35624 administration induces Foxp3 T regulatory cells in human peripheral blood: potential role for myeloid and plasmacytoid dendritic cells. Gut. 2012;61:354–66.
  101. Cording S, Fleissner D, Heimesaat MM, Bereswill S, Loddenkemper C, Uematsu S, et al. Commensal microbiota drive proliferation of conventional and Foxp3+ regulatory CD4+ T cells in mesenteric lymph nodes and peyer’s patches. Eur J Microbiol Immunol. 2013;3(1):1–10.
  102. Kelly D, Mulder IE. Microbiome and immunological interactions. Nutr Rev. 2012;70(S1):S18–30.
  103. Mazmanian SK, Liu CH, Tzianabos AO, Kasper DL. An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell. 2005;122:107–18.
  104. Karin M, Lawrence T, Nizet V. Innate immunity gone awry: linking microbial infections to chronic inflammation and cancer. Cell. 2006;124:823–35.
  105. Brandtzaeg P. Gate-keeper function of the intestinal epithelium. Benefic Microbes. 2013;4(1):67–82.
  106. Jepson MA, Clark MA, Simmons NL, Hirst BH. Actin accumulation at sites of attachment of indigenous apathogenic segmented filamentous bacteria to mouse ileal epithelial cells. Infect Immun. 1993;61:4001–4.
  107. Schnupf P, Gaboriau-Routhiau V, Gros M, Friedman R, Moya-Nilges M, Nigro G, et al. Growth and host interaction of mouse segmented filamentous bacteria in vitro. Nature. 2015;520:99–103.
  108. Talham GL, Jiang HQ, Bos NA, Cebra JJ. Segmented filamentous bacteria are potent stimuli of a physiologically normal state of the murine gut mucosal immune system. Infect Immun. 1999;67:1992–2000.
  109. Gaboriau-Routhiau V, Rakotobe S, Lécuyer E, Mulder I, Lan A, Bridonneau C, et al. The key role of segmented filamentous bacteria in the coordinated maturation of gut helper T cell responses. Immunity. 2009;31:677–89.
  110. Komano H, Fujiura Y, Kawaguchi M, Matsumoto S, Hashimoto Y, Obana S, et al. Homeostatic regulation of intestinal epithelia by intraepithelial γδT cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92:6147–51.
  111. Everard A, Belzer C, Geurts L, Ouwerkerk JP, Druart C, Bindels LB, et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:9066–71.
  112. Xu J, Gordon JI. Honor thy symbionts. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:10452–9.
  113. Stappenbeck TS, Hooper LV, Gordon JI. Developmental regulation of intestinal angiogenesis by indigenous microbes via Paneth cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:15451–5.
  114. Ivanov II, Atarashi K, Manel N, Brodie EL, Shima T, Karaoz U, et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell. 2009;139:485–98.
  115. Schnupf P, Gaboriau-Routhiau V, Cerf-Bensussan N. Host interaction with segmented filamentous bacteria: an unusual trade-off that drives the post-natal maturation of the gut immune system. Semin Immunol. 2013;25:342–51.
  116. Chappert P, Bouladoux N, Naik S, Schwartz RH. Specific gut commensal flora locally alters T cell tuning to endogenous ligands. Immunity. 2013;38:1198–210.
  117. Kriegel MA, Sefik E, Hill JA, Wu HJ, Benoist C, Mathis D. Naturally transmitted segmented filamentous bacteria segregate with diabetes protection in nonobese diabetic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:11548–53.
  118. Wu HJ, Ivanov II, Darce J, Hattori K, Shima T. Gut-residing segmented filamentous bacteria drive autoimmune arthritis via T helper17 cells. Immunity. 2010;32:815–27.
  119. Pamp SJ, Harrington ED, Quake SR, Relman DA, Blainey PC. Single-cell sequencing provides clues about the host interactions of segmented filamentous bacteria (SFB). Genome Res. 2012;22:1107–19.
  120. Prakash T, Oshima K, Morita H, Fukuda S, Imaoka A. Complete genome sequences of rat and mouse segmented filamentous bacteria, a potent inducer of th17 cell differentiation. Cell Host Microbe. 2011;10:273–84.
  121. Sczesnak A, Segata N, Qin X, Gevers D, Petrosino JF, Huttenhower C, et al. The genome of Th17 cell-inducing segmented filamentous bacteria reveals extensive auxotrophy and adaptations to the intestinal environment. Cell Host Microbe. 2011;10:260–72.
  122. Sano T, Huang W, Hall JA, Yang Y, Chen A, Gavzy SJ, et al. An IL-23R/IL-22 circuit regulates epithelial serum amyloid A to promote local effector Th17 responses. Cell. 2015;163:381–93.
  123. Atarashi K, Tanoue T, Ando M, Kamada N, Nagano K, Narushima S, et al. Th17 Cell induction by adhesion of microbes to intestinal epithelial cells. Cell. 2015;163:367–80.
  124. Maynard CL, Elson CO, Hatton RD, Weaver CT. Reciprocal interactions of the intestinal microbiota and immune system. Nature. 2012;489:231–41.
  125. Neish AS, Gewirtz AT, Zeng H, Young AN, Hobert ME, Karmali V, et al. Prokaryotic regulation of epithelial responses by inhibition of IκB-α ubiquitination. Science. 2000;289:1560–3.
  126. Kelly D, Campbell JI, King TP, Grant G, Jansson EA, Coutts AG, et al. Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA. Nat Immunol. 2004;5:104–12.
  127. Tien MT, Girardin SE, Regnault B, Le Bourhis L, Dillies MA, Coppée JY, et al. Anti-inflammatory effect of Lactobacillus casei on Shigella-infected human intestinal epithelial cells. J Immunol. 2006;176:1228–37.
  128. D’Inca R, Barollo M, Scarpa M, Grillo AR, Brun P, Vettorato MG, et al. Rectal administration of Lactobacillus casei DG modifies flora composition and toll-like receptor expression in colonic mucosa of patients with mild ulcerative colitis. Dig Dis Sci. 2011;56:1178–87.
  129. Shen Y, Torchia MLG, Lawson GW, Karp CL, Ashwell JD, Mazmanian SK. Outer membrane vesicles of a human commensal mediate immune regulation and disease protection. Cell Host Microbe. 2012;12:509–20.
  130. Bansal T, Alaniz RC, Wood TK, Jayaraman A. The bacterial signal indole increases epithelial-cell tight-junction resistance and attenuates indicators of inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:228–33.
  131. Shimada Y, Kinoshita M, Harada K, Mizutani M, Masahata K, Kayama H, et al. Commensal bacteria-dependent indole production enhances epithelial barrier function in the colon. PLoS One. 2013;8(11):e80604.
  132. Chimerel C, Emery E, Summers DK, Keyser U, Gribble FM, Reimann F. Bacterial metabolite indole modulates incretin secretion from intestinal enteroendocrine L cells. Cell Rep. 2014;9:1202–8.
  133. Stamm I, Lottspeich F, Plaga W. The pyruvate kinase of Stigmatella aurantiaca is an indole binding protein and essential for development. Mol Microbiol. 2005;56:1386–95.
  134. Chant EL, Summers DK. Indole signalling contributes to the stable maintenance of Escherichia coli multicopy plasmids. Mol Microbiol. 2007;63:35–43.
  135. Nikaido E, Yamaguchi A, Nishino K. AcrAB multidrug efflux pump regulation in Salmonella enterica serovar Typhimurium by RamA in response to environmental signals. J Biol Chem. 2008;283:24245–53.
  136. Lee J, Bansal T, Jayaraman A, Bentley WE, Wood TK. Enterohemorrhagic Escherichia coli biofilms are inhibited by 7-hydroxyindole and stimulated by isatin. Appl Environ Microbiol. 2007;73:4100–9.
  137. Lee J, Jayaraman A, Wood TK. Indole is an inter-species biofilm signal mediated by SdiA. BMC Microbiol. 2007;7:42.
  138. Anyanful A, Dolan-Livengood JM, Lewis T, Sheth S, Dezalia MN, Sherman MA, et al. Paralysis and killing of Caenorhabditis elegans by enteropathogenic Escherichia coli requires the bacterial tryptophanase gene. Mol Microbiol. 2005;57:988–1007.
  139. Scherer CA, Mille SI. Molecular pathogenesis of Salmonellae. In: Groisman EA, editor. Principles of bacterial pathogenesis. New York: Academic; 2001. p. 265–333.
  140. Nikaido E, Giraud E, Baucheron S, Yamasaki S, Wiedemann A, Okamoto K, et al. Effects of indole on drug resistance and virulence of Salmonella enterica serovar Typhimurium revealed by genome-wide analyses. Gut Pathog. 2012;4(1):5.
  141. Lee HH, Molla MN, Cantor CR, Collins JJ. Bacterial charity work leads to population-wide resistance. Nature. 2010;467(7311):82–5.
  142. Oh S, Go GW, Mylonakis E, Kim Y. The bacterial signalling molecule indole attenuates the virulence of the fungal pathogen Candida albicans. J Appl Microbiol. 2012;113:622–62.
  143. Mueller RS, Beyhan S, Saini SG, Yildiz FH, Bartlett DH. Indole acts as an extracellular cue regulating gene expression in Vibrio cholera. J Bacteriol. 2009;191:3504–16.
  144. Venkatesh M, Mukherjee S, Wang H, Li H, Sun K, Benechet AP, et al. Symbiotic bacterial metabolites regulate gastrointestinal barrier function via the xenobiotic sensor PXR and toll-like receptor 4. Immunity. 2014;41:296–310.
  145. Lee J–H, Lee J. Indole as an intercellular signal in microbial communities. FEMS Microbiol Rev. 2010;34:426–44.
  146. Delzenne NM, Neyrinck AM, Backhed F, Cani PD. Targeting gut microbiota in obesity: effects of prebiotics and probiotics. Nat Rev Endocrinol. 2011;7:639–46.
  147. Claes A-K, Zhou JY, Philpot DJ. NOD-l like receptors: guardians of intestinal mucosal barriers. Physiology. 2015;30:241–50.
  148. Jin C, Flavell RA. Innate sensors of pathogen and stress: Linking inflammation to obesity. J Allergy Clin Immunol. 2013;132:287–94.
  149. Backhed F, Ding H, Wang T, Hooper LV, Koh GY, Nagy A, et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:15718–23.
  150. Backhed F, Manchester JK, Semenkovich CF, Gordon JI. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:979–84.
  151. Dewulf EM, Cani PD, Neyrinck AM, Possemiers S, Van Holle A, Muccioli GG, et al. Inulin-type fructans with prebiotic properties counteract GPR43 overexpression and PPARγ-related adipogenesis in the white adipose tissue of high-fat diet-fed mice. J Nutr Biochem. 2011;22:712–22.
  152. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI, et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006;444:1027–31.
  153. Spor A, Koren O, Ley R. Unravelling the effects of the environment and host genotype on the gut microbiome. Nat Rev Microbiol. 2011;9:279–90.
  154. Lopetuso LR, Scaldaferri F, Bruno G, Petito V, Franceschi F, Gasbarrini A. The therapeutic management of gut barrier leaking: the emerging role for mucosal barrier protectors. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19:1068–76.
  155. Hsiao WWL, Metz C, Singh DP, Roth J. The microbes of the intestine: an introduction to their metabolic and signaling capabilities. Endocrinol Metab Clin N Am. 2008;37:857–71.
  156. Boerner BP, Sarvetnick NE. Type 1 diabetes: role of intestinal microbiome in humans and mice. Ann N Y Acad Sci. 2011;1243:103–18.
  157. Hara N, Alkanani AK, Ir D, Robertson CE, Wagner BD, Frank DN, et al. The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes. Clin Immunol. 2013;146:112–9.
  158. Wen L, Ley RE, Volchkov PY, Stranges PB, Avanesyan L, Stonebraker AC, et al. Innate immunity and intestinal microbiota in the development of Type 1 diabetes. Nature. 2008;455:1109–13.
  159. McInerney MF, Pek SB, Thomas DW. Prevention of insulitis and diabetes onset by treatment with complete Freund’s adjuvant in NOD mice. Diabetes. 1991;40:715–25.
  160. Hansen CHF, Krych L, Nielsen DS, Vogensen FK, Hansen LH, Sørensen SJ, et al. Early life treatment with vancomycin propagates Akkermansia muciniphila and reduces diabetes incidence in the NOD mouse. Diabetologia. 2012;55:2285–94.
  161. Amar J, Chabo C, Waget A, Klopp P, Vachoux C, Bermúdez-Humarán LG, et al. Intestinal mucosal adherence and translocation of commensal bacteria at the early onset of type 2 diabetes: molecular mechanisms and probiotic treatment. EMBO Mol Med. 2011;3:559–72.
  162. Toivonen RK, Emani R, Munukka E, Rintala A, Laiho A, Pietilä S, et al. Fermentable fibres condition colon microbiota and promote diabetogenesis in NOD mice. Diabetologia. 2014;57:2183–92.
  163. Wright EK, Kamm MA, Teo SM, Inouye M, Wagner J, Kirkwood CD. Recent advances in characterizing the gastrointestinal microbiome in Crohn’s disease: A systematic review. Inflamm Bowel Dis. 2015;21:1219–28.
  164. Knip M, Siljander H. The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2016;12:154–67.
  165. Cesaro C, Tiso A, Del Prete A, Cariello R, Tuccillo C, Cotticelli G, et al. Gut microbiota and probiotics in chronic liver diseases. Dig Liver Dis. 2011;43:431–8.
  166. Hartmann P, Haimerl M, Mazagova M, Brenner DA, Schnabl B. Toll-like receptor 2-mediated intestinal injury and enteric tumor necrosis factor receptor I contribute to liver fibrosis in mice. Gastroenterology. 2012;143:1330–40.
  167. Mazagova M, Wang L, Anfora AT, Wissmueller M, Lesley SA, Miyamoto Y, et al. Commensal microbiota is hepatoprotective and prevents liver fibrosis in mice. FASEB J. 2015;29:1043–55.
  168. Henao-Mejia J, Elinav E, Jin C, Hao L, Mehal WZ, Strowig T, et al. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature. 2012;482:179–85.
  169. Henao-Mejia J, Elinav E, Thaiss CA, Licona-Limon P, Flavell RA. Role of the intestinal microbiome in liver disease. J Autoimmun. 2013;46:66–73.
  170. He C, Shan Y, Song W. Targeting gut microbiota as a possible therapy for diabetes. Nutr Res. 2015;35:361–7.
  171. Saponaro C, Gaggini M, Gastaldelli A. Nonalcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes: common pathophysiologic mechanisms. Curr Diab Rep. 2015;15(34):1–13.
  172. Couvigny B, de Wouters T, Kaci G, Jacouton E, Delorme C, Doré J, et al. Commensal Streptococcus salivarius modulates PPARγ transcriptional activity in human intestinal epithelial cells. PLoS One. 2015;10(5):e0125371.
  173. Korecka A, de Wouters T, Cultrone A, Lapaque N, Pettersson S, Dore J, et al. ANGPTL4 expression induced by butyrate and rosiglitazone in human intestinal epithelial cells utilizes independent pathways. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013;304(11):G1025–37.
  174. Kaci G, Goudercourt D, Dennin V, Pot B, Dore J, Ehrlich SD, et al. Anti-inflammatory properties of Streptococcus salivarius, a commensal bacterium of the oral cavity and digestive tract. Appl Environ Microbiol. 2014;80(3):928–34.
  175. Ochoa-Repáraz J, Mielcarz DW, Begum-Haque S, Kasper LH. Gut, bugs, and brain: role of commensal bacteria in the control of central nervous system disease. Ann Neurol. 2011;69:240–7.
  176. Lyte M. Microbial endocrinology and the microbiota-gut-brain axis. In: Lyte M, Cryan JF, editors. Microbial endocrinology: The microbiota gut-brain axis in health and disease. New York: Springer; 2014. p. 3–25.
  177. Lyte M. The role of microbial endocrinology in infectious disease. J Endocrinol. 1993;137(3):343–5.
  178. Lyte M. Microbial endocrinology: a personal journey. In: Lyte M, Freestone PPE, editors. Microbial endocrinology: interkingdom signaling in infectious disease and health. New York: Springer; 2010. p. 1–16.
  179. Barbara G, Stanghellini V, De GR, Cremon C, Cottrell GS, Santini D, et al. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2004;126(3):693–702
  180. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, Bienenstock J, Cryan JF. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:16050–5.
  181. Li W, Dowd S, Scurlock B, Acosta-Martinez V, Lyte M. Memory and learning behavior in mice is temporally associated with diet-induced alterations in gut bacteria. Physiol Behav. 2009;96:557–67.
  182. Grenham S, Clarke G, Cryan JF, Dinan TG. Brain-gut-microbe communication in health and disease. Front Physiol. 2011;2:94.
  183. Blanchard EB, Scharff L, Schwarz SP, Suls JM, Barlow DH. The role of anxiety and depression in the irritable bowel syndrome. Behav Res Ther. 1990;28:401–5.
  184. Erny D, de Angelis ALH, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E, et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat Neurosci. 2015;8:965–77.
  185. Prinz M, Priller J. Microglia and brain macrophages in the molecular age: from origin to neuropsychiatric disease. Nat Rev Neurosci. 2014;15:300–12.
  186. Schafer DP, Stevens B. Phagocytic glial cells: sculpting synaptic circuits in the developing nervous system. Curr Opin Neurobiol. 2013;23:1034–40.
  187. Jacobs JP, Braun J. Immune and genetic gardening of the intestinal microbiome. FEBS Lett. 2014;588:4102–11.
  188. Petnicki-Ocwieja T, Hrncir T, Liu Y-J, Biswas A, Hudcovic T, Tlaskalova-Hogenova H, et al. Nod2 is required for the regulation of commensal microbiota in the intestine. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:15813–8.
  189. Rehman A, Sina C, Gavrilova O, Häsler R, Ott S, Baines JF, et al. Nod2 is essential for temporal development of intestinal microbial communities. Gut. 2011;60:1354–62.
  190. Vijay-Kumar M, Aitken JD, Carvalho FA, Cullender TC, Mwangi S, Srinivasan S, et al. Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5. Science. 2010;328:228–31.
  191. Larsson E, Tremaroli V, Lee YS, Koren O, Nookaew I, Fricker A, et al. Analysis of gut microbial regulation of host gene expression along the length of the gut and regulation of gut microbial ecology through MyD88. Gut. 2012;61:1124–31.
  192. Sokol H, Pigneur B, Watterlot L, Lakhdari O, Bermúdez-Humarán LG, Gratadoux JJ, et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of crohn disease patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:16731–6.
  193. Foligne B, Nutten S, Grangette C, Dennin V, Goudercourt D, Poiret S, et al. Correlation between in vitro and in vivo immunomodulatory properties of lactic acid bacteria. World J Gastroenterol. 2007;13:236–43.
  194. Veazey RS, Lackner AA. HIV swiftly guts the immune system. Nat Med. 2005;11:469–70.
  195. Sandler NG, Douek DC. Microbial translocation in HIV infection: causes, consequences and treatment opportunities. Nat Rev Microbiol. 2012;10:655–66.
  196. Vujkovic-Cvijin I, Dunham RM, Iwai S, Maher MC, Albright RG, Broadhurst MJ, et al. Dysbiosis of the gut microbiota is associated with HIV disease progression and tryptophan catabolism. Sci Transl Med. 2013;5:193ra91.
  197. Lozupone CA, Li M, Campbell TB, Flores SC, Linderman D, Gebert MJ, et al. Alterations in the gut microbiota associated with HIV-1 infection. Cell Host Microbe. 2013;14:329–39.
  198. McHardy IH, Li X, Tong M, Ruegger P, Jacobs J, Borneman J, et al. HIV Infection is associated with compositional and functional shifts in the rectal mucosal microbiota. Microbiome. 2013;1(1):26.
  199. Diaz PI, Hong BY, Frias-Lopez J, Dupuy AK, Angeloni M, Abusleme L, et al. Transplantation-associated long-term immunosuppression promotes oral colonization by potentially opportunistic pathogens without impacting other members of the salivary bacteriome. Clin Vaccine Immunol. 2013;20:920–30
  200. Round JL, Lee SM, Li J, Tran G, Jabri B, Chatila TA, et al. The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota. Science. 2011;332:974–7.
  201. Goodwin AC, Destefano Shields CE, Wu S, Huso DL, Wu X, Murray-Stewart TR, et al. Polyamine catabolism contributes to enterotoxigenic Bacteroides fragilis-induced colon tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:15354–9.
  202. Garrett WS. Cancer and the microbiota. Science. 2015;348:80–6.
  203. Pamer EG. Immune responses to commensal and environmental microbes. Nat Immunol. 2007;8:1173–8.
  204. Qin J, Li Y, Cai Z, Li S, Zhu J, Zhang F, et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012;490:55–60.
  205. Le Roy T, Llopis M, Lepage P, Bruneau A, Rabot S, Bevilacqua C, et al. Intestinal microbiota determines development of non-alcoholic fatty liver disease in mice. Gut. 2013;62:1787–94.
  206. Li D, Zhang L, Dong F, Liu Y, Li N, Li H, et al. Metabonomic changes associated with atherosclerosis progression for LDLR−/− mice. J Proteome Res. 2015;14:2237–54.
  207. Beth A Lazazzera, at al. Purification and characterization of an extracellular peptide factor that affects two different developmental pathways in Bacillus subtilis. Genes & Development 10(16): 2014-24

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. БИФИДОБАКТЕРИИ
  9. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  10. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  11. СИНБИОТИКИ
  12. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  13. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  14. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  15. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  16. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  17. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  18. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  19. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  20. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  21. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  22. ДИСБАКТЕРИОЗ
  23. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  24. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  25. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  26. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  27. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  28. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  29. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  30. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  31. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  32. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  33. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  34. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  35. НОВОСТИ