Главная \ 3. Пробиотики \ Микрофлора ЖКТ \ Микрофлора ЖКТ и сахарный диабет \ Пробиотики и пребиотики в лечении диабета 1 типа

Про- и пребиотики в профилактике и терапии СД1

Пробиотики и пребиотики для улучшения состояния при сахарном диабете 1 типа: перспективы настоящего и будущего

Островки Лангерганса поджелудочной железы и диабет 1 типа


Sidharth Mishra, Shaohua Wang, Ravinder Nagpal, Brandi Miller, Ria Singh, Subhash Taraphder, Hariom Yadav.
Probiotics and Prebiotics for the Amelioration of Type 1 Diabetes: Present and Future Perspectives.
Microorganisms 2019, 7(3), 67

Резюме:

Диабет 1 типа (T1D или СД1) - это аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммуноопосредованным разрушением бета (β) -клеток. Генетические и экологические взаимодействия играют важную роль в сбое иммунной системы, вызывая агрессивный адаптивный иммунный ответ против β-клеток. Микробы, обитающие в кишечнике человека, тесно взаимодействуют с иммунной системой слизистой оболочки кишечника. Колонизация кишечной микробиоты и созревание иммунной системы происходят параллельно в первые годы жизни; следовательно, нарушения в микробиоте кишечника могут нарушать функции иммунных клеток и наоборот. Нарушения микробиоты кишечника (дисбиоз) часто выявляются у пациентов с СД1, особенно у тех, у кого диагностированы множественные аутоантитела в результате агрессивного и неблагоприятного иммунореагирования. Патогенез T1D включает активацию аутореактивных Т-клеток, что приводит к разрушению β-клеток Т-лимфоцитами CD8 +. Становится также очевидным, что кишечные микробы тесно взаимодействуют с Т-клетками. Обнаружено, что устранение дисбактериоза кишечника с использованием специфических пробиотиков и пребиотиков связано со снижением аутоиммунного ответа (с уменьшением воспаления) и целостности кишечника (за счет повышенной экспрессии белков с плотным соединением в кишечном эпителии). В этом обзоре обсуждаются потенциальные взаимодействия между микробиотой кишечника и иммунными механизмами, которые участвуют в прогрессировании T1D, и рассматриваются потенциальные эффекты и перспективы применения модуляторов кишечной микробиоты, включая пробиотические и пребиотические вмешательства, при улучшении патологии T1D как у человека, так и у животных моделей.

1. Введение

Диабет 1 типа (T1D или СД1) - это хроническое аутоиммунное заболевание, которое часто диагностируется в раннем детстве и характеризуется иммуноопосредованным разрушением инсулин-продуцирующих бета (β) -клеток клетки [1]. Распространенность СД1 увеличивается во всем мире, главным образом из-за отсутствия успешных профилактических и терапевтических стратегий. Следовательно, для выявления новых и успешных профилактических и / или терапевтических стратегий необходимо более всестороннее понимание патофизиологии и факторов риска СД1. Согласно исследованию EuroDIAB, частота T1D среди детей (мальчиков и девочек) в возрасте 0–4 лет увеличилась на 3,7%, увеличилась на 3,4% у мальчиков 5–9 лет и на 3,7% у девочек 10–14 лет. За последние 25 лет возрастные группы выросли на 3,3% у мальчиков и 2,6% у девочек соответственно [2]. Кроме того, согласно объединенным данным, риск возникновения СД1 в течение жизни превышал более 1% у людей в Европе и Северной Америке [3]. В последнем исследовании «Экологические детерминанты диабета у молодых» (TEDDY) сообщается, что более половины случаев СД1 диагностируются после 20 лет [3].

Генетическая предрасположенность в сочетании с факторами окружающей среды являются важными элементами в развитии T1D [3,4]. Ранний патогенез T1D характеризуется повышенной продукцией аутоантител против β-клеточных антигенов, а также инсулитом (усиление воспаления в поджелудочной железе), что сопровождается снижением секреции инсулина и гибелью β-клеток [4]. Точные триггеры окружающей среды, которые вызывают патогенез T1D, остаются неизвестными; однако некоторые из наиболее часто ответственных факторов - это генетика и / или окружающая среда [4,5]. Некоторыми факторами окружающей среды T1D являются вирусные инфекции, антибиотики, потребление белков злаковых или коровьего молока в молодом возрасте, снижение потребления или эндогенного синтеза витамина D, отсутствие грудного вскармливания, сезонность, воздействие разрушающих эндокринную систему химических веществ и других пищевых факторы [5,6,7] (рис. 1). Кроме того, недавно был выяснен вклад микробного сообщества, живущего в желудочно-кишечном тракте человека и мыши (кишечная микробиота), в патологию T1D. Также было продемонстрировано, что большинство вышеописанных факторов окружающей среды, связанных с патологией СД1, тоже могут влиять на микробиоту кишечника или наоборот [8]. Кроме того, кишечная микробиота и ее метаболиты могут влиять на функцию иммунных клеток слизистой оболочки кишечника или стимулировать ненормальное функционирование иммунных клеток, таких как аутоиммунитет против β-клеток [8]. Эти взаимосвязанные физиологические функции четко указывают на микробиоту кишечника как на фактор окружающей среды, способствующий патологии СД1; однако точные механизмы, лежащие в основе этого взаимодействия, остаются неясными.

Рисунок 1. Факторы, влияющие на восприимчивость диабета 1 типа

Рисунок 1. Факторы, влияющие на восприимчивость T1D. Сокращения: HLA: антиген лейкоцитов человека; T1D: диабет 1 типа.

Состав и функции кишечной микробиоты весьма разнообразны и сложны, и в них преобладают бактерии, принадлежащие к двум основным типам Bacteroidetes и Firmicutes, особенно в нормальной и здоровой среде [9]. Как у людей с T1D, так и у мышей с моделями T1D, обычно обнаруживается снижение Firmicutes и увеличение кишечной популяции Bacteroidetes, что указывает на связь между кишечной микробиотой и T1D [10]. Было обнаружено, что аномально повышенное соотношение Bacteroidetes / Firmicutes связано с развитием T1D; хотя противоречивые результаты указывают на то, что пониженное соотношение Bacteroidetes / Firmicutes связано с фенотипом ожирения, а не с худым фенотипом [11]. Таким образом, влияние отношения Bacteroidetes / Firmicutes остается спорным в отношении развития диабета. Различия в кишечной микробиоте могут возникать из-за различных уровней глюкозы в жидкостях организма хозяина, что может быть результатом желудочно-кишечной среды или диеты. Кроме того, на состав и функцию кишечной микробиоты влияют не только диета хозяина, образ жизни и генетика, но и способ рождения, т.е. вагинальные роды или кесарево сечение [5,6]. Например, в кишечнике младенцев, которые рождаются вагинально, преобладают бактерии, посеянные из материнской вагинальной и перианальной микробиоты, включая Lactobacillus, Prevotella и Sneathia. С другой стороны, дети, рожденные через кесарево сечение, в значительной степени колонизированы бактериями, принадлежащими к родам Staphylococcus, Corynebacterium и Propionibacterium, которые происходят главным образом из кожи матери или больницы, а также медицинского оборудования [12,13]. В течение первых шести месяцев жизни у младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения, также обнаруживают колонизацию несколькими вредными микробами и условно-патогенными микроорганизмами, такими как Clostridium difficile, Clostridium perfringens и Clostridium cluster I, при этом присутствует аномально более низкая популяция нескольких комменсальных бактерий, включая Bacteroides fragilis, Bifidobacteria и Escherichia coli [12, 14, 15]. Хотя точный механизм (ы) не известен, но эти изменения могут быть связаны с развитием T1D, так как сниженные бифидобактерий (общие пробиотики) может влиять на проницаемость кишечника и иммунный ответ слизистой оболочки, влияя на аутоиммунные реакции.

Микробиота кишечника взаимодействует с клетками-хозяина через клеточные компоненты, такие как липополисахариды (LPS), метаболиты, включая короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA; т.е. ацетат, пропионат и бутират) и / или желчные кислоты, а также некоторые другие недавно обнаруженные метаболиты. [16]. Хотя для объяснения взаимодействий между хозяином и микробиотой было предложено несколько механизмов, двумя наиболее изученными путями являются: Toll-подобные рецепторы (TLRs) [17] и/или нуклеотидсвязывающие олигомеризационные домен-подобные рецепторы (NLRs) [18] и (2) рецепторы свободных жирных кислот 2/3 (FFAR2/3) [19,20]. Эти сигнальные пути могут также модулироваться модуляторами кишечной микробиоты, включая пробиотики и пребиотики [21]. По определению, пробиотики являются живыми бактериями, которые при потреблении в достаточном количестве обеспечивают специфическую пользу для здоровья хозяина [22,23]. Пребиотики - это субстраты, которые избирательно используются микроорганизмами-хозяевами, приносящими пользу для здоровья [21,24]. В нескольких предыдущих докладах обсуждался потенциал пробиотиков и пребиотиков в контексте T1D [10, 24, 25]; однако, эти отчеты в основном посвящены пробиотикам, пребиотикам или кишечной микробиоте и относятся главным образом к данным, полученным на животных моделях и / или доклинических или клинических исследованиях. Поэтому отсутствуют исчерпывающие отчеты, в которых собраны данные, как на животных моделях, так и на основе клинических исследований и обсуждающие доступную литературу, связанную с ролью пробиотиков, пребиотиков и микробиоты кишечника в патофизиологии, профилактике и/или улучшении СД1. В этом контексте настоящая рукопись направлена ​​на рассмотрение и обсуждение подробной и обновленной информации о том, как кишечная микробиота может влиять на патогенез СД1, а также на обсуждение нынешнего статуса и будущих перспектив, касающихся использования модуляторов кишечной микробиоты для улучшения прогрессирования СД1. Насколько нам известно, это первый доклад, в котором рассматривается роль пробиотиков и пребиотиков в улучшении состояния T1D на основе исследований, проведенных как на людях, так и на животных, и содержится обновленная информация о микробиом-иммунной оси кишечника в контексте T1D, в которой собрана важная информация и знания о развитии СД1, а также о терапевтических стратегиях по его профилактике и лечению.

Вся информация, относящаяся к T1D, была собрана из различных литературных баз данных, включая PubMed, Google Scholar, Science Direct, и общих поисковых систем, таких как Google и Yahoo. Для сбора этой информации использовались следующие ключевые слова: диабет 1-го типа, T1D и микробиота кишечника, T1D и микробиом кишечника, пребиотики и T1D, пробиотики и T1D, модель T1D человека, мышь T1D, модель крысы T1D, мышь / мышь T1D NOD, T1D модель мышей BBRD, T1D и SCFA, состав кишечной микробиоты у пациентов с T1D, кишечно-иммунное взаимодействие в T1D, иммунные ответы в T1D, патогенез T1D, патчи Пейера и функция GALT при T1D, иммунореагирование поджелудочной железы в T1D, T1D у детей, T1D у людей, T1D у пожилых людей, T1D и антибиотики, T1D и антиген лейкоцитов человека, T1D и антиген лейкоцитов крупного рогатого скота, Lactobacillus и T1D, Bifidobacteria и T1D, микробиом и   аутоиммунитет и воспаление, микробиота и T1D. Особое внимание было уделено выводам в последней литературе, опубликованной в период с 2015 по 2018 год.

2. Роль кишечной микробиом-иммунной оси в T1D

Взаимодействие между кишечной микробиотой и иммунными клетками хозяина играет критическую роль в развитии T1D [21,26]. Иммунные клетки могут ощущать метаболиты и антигены, продуцируемые кишечными микробами, которые могут модулировать функции иммунных клеток и могут либо защищать, либо ускорять прогрессирование патогенеза T1D [24, 26]. Подобно кишечнику, поджелудочная железа также содержит свою собственную микробиоту, и модуляция этой «панкреатической» микробиоты связана с внутрипанкреатическими иммунными реакциями и индукцией заболеваний, включая рак поджелудочной железы и T1D [27]. В этом контексте в следующем разделе обобщается, как кишечная микробиота и иммунные клетки взаимодействуют друг с другом и как нежелательные нарушения (дисбиоз) в этих взаимодействиях могут способствовать или стимулировать патогенез СД1 (рис. 2).

Механизмы, участвующие в патогенезе диабета 1 типа

Рисунок 2. Механизмы, участвующие в патогенезе диабета 1 типа. APC: антигенпрезентирующая клетка; DC: дендритные клетки; GALT: кишечно-ассоциированная лимфоидная ткань; MHC: главный комплекс гистосовместимости; CD 8+ T-Cell: цитотоксические Т-лимфоциты; CD4+ T-Cells: хелперные Т-лимфоциты; T1D: диабет 1 типа.

2.1. Патогенез СД-1 (T1D)

При T1D β-клетки поджелудочной железы разрушаются иммунными атаками, которые в основном опосредованы цитотоксическими T-клетками; однако механизмы, лежащие в основе активации цитотоксических Т-клеток, полностью не описаны [26]. Однако известно, что развитый островок аутореактивных Т-клеток становится высоко компетентным в уничтожении здоровых β-клеток [28]. За этими эпизодами следует усиленная инфильтрация других иммунных клеток (например, макрофагов), что приводит к развитию инсулита (воспалительных островков, т.е. к лимфоцитарной инфильтрации в островках поджелудочной железы, которая является морфологическим субстратом при изменении инсулинпродуцирующего аппарата железы) и, в конечном счете, к дефициту инсулина, вызванному увеличением гибели β-клеток и снижением массы β-клеток [29]. Аутореактивный иммунный ответ происходит в лимфатических узлах поджелудочной железы (PLN), которые постоянно снабжают аутореактивные Т-клетки и воспринимают β-клеточные антигены [29]. Дендритные клетки (DCs) и макрофаги действуют как врожденные иммунные эффекторные клетки и активируют аутореактивные цитотоксические Т-клетки [26], а также служат профессиональными антиген-презентирующими клетками (APCs) в контексте главного комплекса гистосовместимости класса II (МНС) для того чтобы навести активацию Т-клеток, что способствует патогенезу T1D посредством адаптивного иммунного ответа [28]. Эта связь между врожденной и адаптивной иммунными системами указывает на то, что развитию аутоиммунного СД1 при наличии генетической предрасположенности могут способствовать факторы окружающей среды [29]. Кроме того, это говорит о том, что врожденный иммунитет может быть ответственным за развитие враждебного адаптивного иммунного ответа.

Как только T-клетки становятся аутореактивными в PLN, CD4+ T-клетки непрерывно пролиферируют и дифференцируются в аутореактивные CD4+ эффекторные T-клетки (Teffs) и дополнительно ускоряют распознавание антигена APCs [30]. Во время этих взаимодействий Т-клеток/APC, Teffs развиваются и далее активируются системой комплемента [30,31]. Эти активированные Teffs продуцируют цитокины, такие как интерферон (IFN) -γ и интерлейкин (IL) -2, в островках поджелудочной железы, которые активируют цитотоксические CD8 + T-клетки и привлекают макрофаги. Активация цитотоксических CD8 + T-клеток и сопутствующее усиление рекрутирования макрофагов приводят к инсулиту [31], где эти цитотоксические T-клетки и макрофаги дополнительно усиливают продукцию цитокинов, индуцирующих гибель клеток (и их рецепторную сигнализацию), тем самым индуцируя активные формы кислорода/азота, митохондриальный стресс и повреждение ДНК, что в конечном итоге приводит к гибели β-клеток [28,30]. Кроме того, CD8 + T-клетки также высвобождают гранзимы или перфорины, которые являются белками, которые опосредуют прямую токсичность для β-клеток [31]. Кроме того, B7-H4, член семейства B7-CD28 ко-сигнальных молекул, который отрицательно коррелирует с активацией T-клеток, также менее экспрессируется в панкреатическом островке T1D у людей [32]. Экспрессия B7-H4 тесно связана с секрецией инсулина из островковых β-клеток [32]. Макрофаги, высвобождающие провоспалительные цитокины (т.е. IL-1β, IFN-γ, фактор некроза опухоли [TNF]-α), индуцируют цитотоксические эффекты на β-клетки, тем самым приводя к развитию T1D [26,31]. Однако остается неясным, где именно начинается эта аутоиммунная стимуляция.

Генетическая предрасположенность является основным компонентом, способствующим прогрессированию СД1; однако эта предрасположенность должна вызываться аутоиммунными реакциями [5,33]. Один постулат состоит в том, что эти стимуляции могут начинаться с кишечника. Кишечник и его микробиота остаются в прямом контакте с внешней средой и представляют собой сложный сайт для взаимодействия с иммунной системой слизистой оболочки и, вероятно, также с кишечно-ассоциированными лимфатическими тканями (GALT), которые содержат большую популяцию различных видов иммунных клеток [34]. GALT очень похожи на другие вторичные лимфоидные ткани и состоят из патчей Пейера (PPs) образованных лимфоидными фолликулами, аппендикса и брыжеечных лимфатических узлов (MLNs) и распределены по всей стенке кишечника с множественными постоянными или транзиторными лимфоидными фолликулами [35]. PPs представляют собой овальные или круглые лимфоидные фолликулы, расположенные в подслизистом слое подвздошной кишки и простирающиеся до слизистого слоя. PPs обнаруживаются в самой нижней части тонкой кишки человека, в основном в дистальной части тощей кишки и подвздошной кишки, с минимальным количеством в двенадцатиперстной кишке [36]. У людей количество PPs наиболее высоко в раннем взрослом возрасте, особенно в возрасте, особенно между 15 и 25 годами, а затем начинает снижаться с возрастом [36]. PPs состоят из APCs (например, дендритных клеток, DCs) и мононуклеарных клеток (например, макрофагов, T-клеток и B-клеток). В-клетки находятся в фолликулярных зародышевых центрах, тогда как Т-клетки распределены в зоне между фолликулами [37]. Все лимфоидные фолликулы покрыты фолликул-ассоциированным эпителием (FAE) [37], который характеризуется наличием меньшего количества слизистых бокаловидных клеток и Microfold-клеток (M-клеток) [37]. М-клетки связаны с поглощением и транспортом антигенов из просвета в АРСs. Дендриты DCs распределяются через трансклеточные специфичные для М-клеток поры [36,38]. Одновременно парацеллюлярный путь жестко регулируется для предотвращения передачи антигена для взаимодействия с иммунными клетками [38]. Более того, в FAE экспрессируются белки с более плотным соединением, благодаря чему снижается проницаемость даже для ионов и макромолекул [38].

PPs играют важную роль в иммунном ответе в слизистой оболочке кишечника, отслеживая иммунную активность просвета кишечника в присутствии патогенных микроорганизмов [37]. MLNs соединяют кишечник с поджелудочной железой через PLN [35,39]. В частности, PPs кишечника соединяются с MLNs через лимфоидную циркуляцию. Высшие MLNs вентрально связаны с низшими PLNs. Взаимодействие иммунных клеток в PPs / GALT связано с заметными изменениями, возникающими в PLNs [40]. Остается неясным, как иммунные клетки мигрируют из MLNs в PLNs и способствуют гибели β-клеток; тем не менее, в нескольких сообщениях высказано предположение, что иммунные клетки GALT впервые встречаются с определенными изменениями окружающей среды, происходящими в кишечнике [39]. Например, аномальные изменения в микробиоте кишечника и / или ее чрезмерное разрастание или обнаружение патогенных микроорганизмов сначала активируют макрофаги, T-клетки, B-клетки или дендритные клетки PPs и другие сайты GALT для развития иммунного ответа [40]. Затем эти стимулированные иммунные клетки мигрируют из GALT в PLNs и выполняют в них соответствующие функции. Обычно B-клетки и T-клетки созревают в костном мозге и тимусе, соответственно. Кроме того, созревание недифференцированных B-клеток и T-клеток, которые выходят из костного мозга и тимуса, происходит в PPs. Во время этого созревания и дифференцировки иммунных клеток и их воздействия на кишечную среду функции локальных иммунных клеток существенно модулируются [41]. Например, воздействие чужеродного антигена приводит к повышенной секреции иммуноглобулина (Ig) A и цитотоксических CD4 + T-клеток из собственной пластинки (лат. lamina propria, состоящей из рыхлой соединительной ткани с железами и лимфоидными образованиями) [34]. Кишечные DCs, локализованные в PPs, ответственны за активацию IgA + -специфических В-клеток [41]. У детей с СД1 целостность кишечного эпителия, в том числе FAE, снижается, что приводит к «дырявой» кишке, которая позволяет антигенам легко проникать в FAE и стимулировать иммунные клетки [39]. В ответ на иммунорегуляцию активные B-клетки плазмы, T-клетки и DCs рециркулируют из PPs в MLNs через видимые лимфоидные ткани [39]. В MLNs иммунный ответ еще более усиливается и в конечном итоге участвует в развитии инсулита [39].

2.2. Кишечные микробиом-иммунные взаимодействия при T1D

Недавние исследования показывают, что факторы окружающей среды, такие как кишечная микробиота, тесно взаимодействуют с иммунной системой и способствуют развитию T1D [21,42]. Хорошо известно, что взаимодействия между кишечной микробиотой и иммунными клетками хозяина способствуют нормальному развитию и созреванию иммунной системы и ее регуляции [34,42]. Следовательно, неудивительно, что дисбиоз микробиоты кишечника и / или его метаболическая активность могут вызывать аномальные иммунные ответы в GALT, такие как аномально повышенная секреция IgA и пролиферация регуляторных Т-клеток толстой кишки (Tregs) [40]. Микробиом-индуцированное нарушение иммунного ответа в GALT также может влиять на системный иммунный ответ [40]. Как упоминалось выше, постулируется, что кишечная микробиота регулирует иммунный ответ хозяина с помощью двух хорошо известных механизмов: 1) путем активации врожденного иммунного ответа через TLRs [17] и / или 2) путем активации FFAR 2/3 через микробные метаболиты, такие как SCFA (ацетат, пропионат и бутират) и молочная кислота [43,44,45]. Известно, что среди этих SCFA бутират связан с дифференцировкой наивных Т-клеток в Tregs, в то время как ацетат и пропионат, как известно, важны для миграции Tregs в кишечник [45]. Известно, что чрезмерная активация TLRs и аномально низкое производство SCFA, оказывают ответное воздействие на аутоиммунитет, связанный с T1D, и могут служить важными терапевтическими мишенями для профилактики T1D [46].

TLRs необходимы для распознавания микробных молекул, включая нуклеиновые кислоты, белки и LPS, которые происходят от бактерий, грибков, вирусов или других микробов [17]. Кроме того, TLRs могут также идентифицировать эндогенные молекулы, высвобождаемые из поврежденных тканей или клеток через связанные с повреждением молекулярные структуры (DAMPs) [45,47]. Десять TLRs (TLR1-10) у людей и 12 TLRs (TLR1-TLR9 и TLR11-TLR13) у мышей были идентифицированы. Большинство из этих TLRs присутствуют на поверхности клетки, за исключением TLR3, 7, 8 и 9, которые экспрессируются в эндосомальном внутриклеточном компартменте. Активация TLRs играет значительную роль в прогрессировании T1D, либо путем обнаружения аномальных сигналов кишечной микробиоты и / или восприятия сигналов от поврежденных панкреатических β-клеток через DAMPs. Во время прогрессирования T1D врожденная иммунная система активируется через TLR2 и TLR4 [48]. Однако некоторые сообщения предполагают, что TLR (например, TLR3, 7 и 9) экспрессируются в поджелудочной железе пациентов с СД1 [49]. У мышей с диабетом без ожирения (NOD) с индивидуальными «нокаутами» по TLR (TLR knockouts) - TLR2, 3 и 4 были обнаружены как необязательные в патогенезе T1D [17,44]. Тем не менее, у био-размножающихся диабет-резистентных (BBDR) крыс T1D индуцируется вирусом крысы Килхэма (KRV - Kilham rat virus) посредством активации TLR2, 3, 4, 7, 8 и 9 [50]. Все эти TLRs, за исключением TLR3, активируются через путь первичного ответа белка 88 (MyD88) канонической дифференцировки миелоида, который индуцирует выработку воспалительных цитокинов [51]. TLR-пути модулируют транскрипционный ядерный фактор «каппа-би» активированных B-клеток  (NF-κB) и комплекс I-каппа B-киназы (IKK) [17]. Фактор NF-κB также действует как регулятор медиаторов воспаления, таких как IL-1β, которые являются общими детерминантами патологии T1D [17].

С другой стороны, в T1D обнаружено, что SCFAs-специфические рецепторы клеточной поверхности, а именно FFAR2 и FFAR3, экспрессируются в различных иммунных клетках [52], вероятно, потому, что в кишечнике преобладают SCFAs –продуцирующие микроорганизмы [52].  Эти SCFAs взаимодействуют с эпителиальными клетками кишечника и связаны с измененной экспрессией кишечного гена и его нормальным созреванием с помощью посттрансляционных модификаций гистонов [53]. FFAR2 и FFAR3 являются рецепторами, связанными с G-белком (GPCR), экспрессируемыми на эпителиальных клетках кишечника [19]. В частности, FFAR2 связан с альфа-субъединицами белка G (GI альфа-субъединица (Gαi) и GQ альфа-субъединица (Gαq)), в то время как FFAR3 передает сигнал через Gαi [19,54]. Как FFAR2, так и FFAR3 играют жизненно важную роль в поддержании здоровой кишечной среды путем регуляции кишечного иммунного гомеостаза [19,52]. FFAR2 и FFAR3 выражают широкий спектр эффектов на кишечный иммунный гомеостаз, регулируя кишечный иммунный барьер [20]. Активация FFAR2 и FFAR3 под действием SCFAs влияет на действие медиаторов воспаления на эпителиальные клетки кишечника [20,52]. Эта передача сигналов рецептора модулирует иммунный ответ, влияя на пролиферацию и дифференцировку Tregs, что приводит к изменениям в массиве и величине воспаления [55]. Наряду с этим, инфильтрация активированного FFAR2 в иммунные клетки вызывает цитотоксический апоптоз иммунных клеток. Кроме того, у пациентов с T1D FFAR2 остается активированным в мононуклеарных клетках периферической крови [43], где он вызывает апоптоз инфильтрированных макрофагов поджелудочной железы и поддерживает гомеостаз глюкозы в крови [43]. Впоследствии иммунный ответ передается из кишечника в поджелудочную железу через высшие MLNs и низшие PLNs. В β-клетках островков поджелудочной железы активация FFAR2 и FFAR3 запускает выработку кателицидин-связанных антимикробных пептидов (CRAMP), которые ответственны за иммуномодулирующие эффекты [56]. Кроме того, FFAR2 активируется в моноцитах периферической крови, тогда как FFAR3 коррелирует с метаболическими маркерами и воспалением [43,57]. Роль дисбактериоза кишечной микробиоты в патологии T1D и его модуляция для восстановления гомеостаза кишечника могут оказаться полезными для улучшения состояния T1D. Изменение кишечных бактериальных продуктов метаболизма, таких как 4-гидроксигиппуровая кислота и N-сукцинил и L-диаминопимелиновые кислоты, влияет на проницаемость кишечника [58]. Анализ метаболома показал, что путь кинуренина становится чрезмерно активированным у детей с СД1, и это связано с увеличением производства триптофана и производных фенилаланина [58].

Взаимодействие бактериальных компонентов, таких как LPS или другие метаболиты, с адаптивной и врожденной иммунной системами может обеспечить профилактическую меру против T1D [59,60]. В этом контексте последующие разделы посвящены влиянию пробиотиков и пребиотиков на микробиом-иммунную ось кишечника и их влияние на развитие и лечение СД1. Примечательно, что иммунная система и патология, лежащая в основе T1D у людей, отличается от таковой на моделях животных, и эти различия могут также отражать специфические для хозяина эффекты пробиотиков и пребиотиков при воздействии на фенотип T1D. Выяснение различий в механизмах действия T1D у людей и животных облегчит экспериментальные исследования и поможет в поиске новых терапевтических стратегий для улучшения T1D. Некоторыми из наиболее распространенных моделей животных, используемых для изучения влияния пробиотиков, пребиотиков и лекарств на T1D, являются мыши NOD [61], крысы T1D, индуцированные стрептозотоцином (STZ) и мыши [62,63], индуцированные аллоксаном мыши T1D Swiss Webster. [64], био-размножающиеся диабет-резистентные (Bio-Breeding Diabetes-Resistant - BBDR) крысы [65,66] и био-размножающиеся диабет-склонные (Bio-Breeding Diabetes-Prone - BBDP) крысы [65,66]. Взаимодействия пробиотиков и пребиотиков с кишечной микробиотой и иммунной системой и их участие в патологии T1D обсуждаются отдельно для моделей человека и животных.

3. Пробиотические вмешательства для улучшения T1D

Пробиотики - это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу хозяину [22, 67]. Пробиотики являются неотъемлемой частью микробиоты кишечника человека и помогают поддерживать здоровый гомеостаз микробиоты кишечника и нормальную регуляцию метаболической активности микроорганизмов, таких как производство полезных корткоцепочечных жирных кислот (SCFAs - Short-chain fatty acids) [24, 68]. Потребление определенных пробиотических штаммов приводит к ряду преимуществ для здоровья, включая нормальную регуляцию целостности и проницаемости кишечной мембраны, предотвращая тем самым проницаемость кишечника, эндотоксемию и воспаление [67]. Известно также, что некоторые пробиотические штаммы регулируют провоспалительные сигнальные пути путем подавления передачи сигналов TLRs [17,69]. В частности, было обнаружено, что потребление отобранных пробиотических штаммов снижает уровень провоспалительных цитокинов, в том числе IL-6, IL-1β и TNF-α, при одновременном повышении уровня противовоспалительных цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) и IL-10 [24,69]. Следовательно, пробиотики также могут быть полезны в профилактике СД1. Также было обнаружено, что некоторые пробиотические штаммы оказывают благотворное влияние на хозяина, увеличивая выработку полезных метаболитов посредством модуляции кишечной микробиоты [68]. Кроме того, введение специфических пробиотических штаммов может увеличить выработку SCFA (например, бутирата) и, таким образом, может сбалансировать клеточный гомеостаз кишечника путем активации FFAR2 и FFAR3, которые способствуют регуляции иммунной системы и патогенезу аутоиммунных заболеваний, таких как T1D [20]. Кроме того, SCFA-опосредованная активация FFAR2 / 3 может также усиливать продукцию глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) из L-клеток кишечника. GLP-1 - это гормон, который стимулирует секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы, тем самым снижая уровень сахара в крови («эффект инкретина») [19,70,71]. Эти факты демонстрируют потенциал пробиотиков в профилактике / лечении СД1 путем поддержания / восстановления гомеостаза кишечной микробиом-иммунной оси (рис. 3).

Механизмы действий, с помощью которых пробиотики могут помочь в улучшении СД1

Рисунок 3. Схематическое представление механизмов действий, с помощью которых конкретные пробиотические штаммы могут помочь в улучшении T1D. Akt: протеинкиназа В; DCs: дендритные клетки; GLP-1: глюкагоноподобный пептид-1; NF-κB: ядерный фактор «каппа-би»; IkBα: альфа-ингибитор ядерного фактора-каппа B; IkκB: IκB  киназа бета; IgA: иммуноглобулин А; Treg: T-регуляторная клетка; Th2: Т-хелпер 2

3.1. Исследования на животных

В исследовании на мышах C57BL / 6 было обнаружено, что кормление специфическими пробиотическими штаммами Lactobacillus (L.) brevis strains (L. brevis KLDS 1.0727 и L. brevis KLDS 1.0373) защищает от индуцированного STZ T1D и снижает уровень глюкозы в крови посредством гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [62]. В другом исследовании на STZ -индуцированных диабетических мышах штаммы, принадлежащие к Bifidobacterium (B.) spp. были найдены негативно связанные с аутоиммунитетом β-клеток [72], при этом кормление пробиотиками было связано с повышенным врожденным ответом через белки, включая протеинкиназу B (Akt), альфа-киназу IκB (IKKα), альфа-ингибитор ядерного фактора-каппа B (IκBα) и регулируемая внеклеточным сигналом киназа 2 (ERK2) [72]. Akt может активировать IKKα с помощью стимуляции фактора IκBα, который снижает ответ NF-κB и, следовательно, ингибирует транскрипцию провоспалительных цитокинов [72]. Было показано, что лечение мышей NOD пробиотическими штаммами, принадлежащими к семействам Bifidobacteriaceae и Lactobacillaceae и роду Streptococcus thermophilus, улучшает T1D посредством позитивной модуляции состава микробиоты кишечника и уменьшения воспаления кишечника путем поддержания иммунного гомеостаза кишечника и ингибирования экспрессии IL-1β [73]. Кроме того, было также обнаружено, что протерогенные компоненты воспаления, такие как индоламиновая 2,3-диоксигеназа (IDO) и IL-33, одновременно увеличиваются, помогая поддерживать клеточный баланс в слизистой оболочке кишечника, MLNs и PLNs посредством регуляции функции DC и соотношения Teff/Treg [73]. В другом исследовании на STZ-индуцированных мышах с диабетом лечение L. reuteri защитило потерю костной ткани и предотвратило активацию TNF-α [74]. Было также показано, что кормление штаммом L. lactis оказывает профилактический эффект против прогрессирования T1D у мышей NOD посредством стимуляции секреции противовоспалительных цитокинов, включая IL-10 и (пре-) проинсулин [75,76]. Интересно, что комбинация штамма L. lactis с низкими дозами анти-CD3 усиливала выработку IL-10, тем самым сохраняя функцию β-клеток. Кроме того, лечение также привело к развитию антиген-специфических Foxp3 + Tregs, которые поддерживают островки поджелудочной железы и улучшают состояние T1D [75,76,77]. Также, в другом исследовании STZ-индуцированных мышей C57BL / 6 было показано, что введение пробиотических штаммов L. kefiranofaciens M и L. kefiri K стимулирует выработку IL-10 в поджелудочной железе [78]. Продукция IL-10 помогает сдерживать уровни цитокинов, ассоциированных с Th1 хелперными клетками (IL-1β, IL-6 и IL-2) и провоспалительных цитокинов (TNF-α), присутствующих в поджелудочной железе. Кроме того, бактериальные штаммы M и K также ответственны за увеличение продукции GLP-1 и регуляцию синтеза инсулина из β-клеток панкреатических островков [78]. На мышиной модели NOD было показано, что пробиотические штаммы, принадлежащие к Streptococcus salivarius subsp. thermophilus, Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp., активируют паттерн секреции цитокинов из провоспалительного состояния в противовоспалительное состояние в GALT [79]. Это уменьшило вероятность возникновения специфического для островков аутоиммунного состояния, уменьшая инсулит и регулируя поддержание разнообразия B-клеток, тем самым обеспечивая защиту от аутоиммунного T1D [79]. Следовательно, можно предположить, что применение таких пробиотических штаммов будет полезным для восстановления кишечных клеток и клеток, секретирующих инсулин, путем поддержания здорового спектра микробиоты кишечника, тем самым способствуя улучшению гипергликемии и аутоиммунного T1D.

В отличие от моделей крыс BBDP, крысы BBDR демонстрируют устойчивость к T1D [65,66]. Когда крысы BBDR подвергаются воздействию KRV (Kilham rat virus), они склонны к развитию T1D [65]. Аналогичные результаты были также обнаружены у крыс LEW.1WR1, подвергшихся вирусным инфекциям; у них развивается аутоиммунный T1D, потому что он связан с β-клеточной инфекцией и активацией интра-островковых врожденных иммунных клеток [80,81]. Экспериментально установлено, что, когда крысам BBDP перорально дают штамм L. johnsonii strain N6.2 (LjN6.2), выделенный от крыс BBDR, они становятся устойчивыми к возникновению T1D [65]. Однако, когда вводят подобным образом штамм L. reuteri (LrTD1), у крыс BBDP развивается T1D [65]. Это несоответствие в развитии T1D возникает главным образом из-за смещения в действии TH17 у крыс BBDP, получавших LjN6.2 [65], что связано с повышенным уровнем цитокинов, таких как IL-6 и IL-23, в брыжеечныхлимфатических узлах (MLNs) у крыс BBDP, которых кормили LjN6.2 по сравнению с крысами BBDP, получавшими LrTD1 [65]. Следовательно, L. johnsonii может снижать частоту возникновения T1D на модели крыс BBDP и ассоциируется с предрасположенностью лимфатических клеток TH17 в MLNs. Это также уменьшило риск возникновения T1D за счет увеличения высокой концентрации кишечного TJ-белка (белка плотного соединения) клаудина; L. reuteri не выделял ни одного этого белка [82]. В другом исследовании STZ-индуцированных крыс с диабетом показано, что кормление пробиотически ферментированным молоком, содержащим L. rhamnous MTCC5957, L. rhamnous MTCC5897 и L. fermentum MTCC5898, улучшает состояние здоровья этих крыс [83]. Это было связано со снижением уровней TNF-α и IL-6, но без значительного различия в количестве TGF-β у контрольных и обработанных крыс [83]. Употребление пробиотически ферментированного молока также помогло снизить уровень глюкозы в крови, воспаление, окислительный стресс и скорость глюконеогенеза [63,83]. Другое исследование с использованием диабетических крыс показало, что добавление пробиотического штамма L. plantarum заметно снижало действие α-амилазы в сыворотке, поддерживая механизм гликемического индекса, ограничивая всасывание и гидролиз углеводов [84]. Результаты некоторых из этих исследований на животных суммированы в таблице 1.

Таблица 1. Краткое изложение основных исследований на животных пробиотических и пребиотических вмешательств и их результатов, связанных с T1D-ассоциированными признаками и результатами.

Пробиотики / Пребиотики
Тип модели
Механизм действия
Основные выводы
Пробиотик VSL №3 (BifidobacteriaceaeLactobacillaceae
Streptococcus thermophilus)
- Генерирует больше про-толерогенных компонентов воспаления, таких как индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO) и IL-33.
- Уменьшает синтез воспалительных цитокинов, таких как IL-1β.
- Способствует дифференциации CD103 +.
- Уменьшает соотношение клеток Teff / Treg в слизистой оболочке кишечника, лимфатических узлах (брыжеечных MLNs и PLNs поджелудочной железы).
- Модификация кишечной микробной среды.
- Модулирующий патогенез T1D.
[73]
- Производит синергетический врожденный иммунный ответ посредством передачи сигналов TLR2 и Dectin-1.
- Устраняет воспалительные иммунные клетки и подавляет аутоиммунитет.
- Запускает секрецию иммунорегуляторных факторов, таких как IL-10, TGF-β1, IL-2 и Raldh1A2.
- Увеличивает количество Foxp3 + CD4 + T-клеток в панкреатических лимфатических узлах PLN, но не в селезенке.
- Используется в качестве иммунорегуляторного адъюванта для стимулирования антиген-специфической иммунной модуляции β-клеток.
- Реверсирует ранние стадии гипергликемии при СД1.
[47]
Lactobacillus brevis KLDS 1.0727 и KLDS 1.0373
STZ-индуцированные мыши C57BL / 6 T1D
- Высокая генерирующая способность ГАМК за счет гена gad.
- Значительный эффект в снижении уровня глюкозы в крови или инсулина в плазме.
- Ингибирует развитие T1D у модели диабетических мышей.
[62]
PFM (пробиотически ферментированное молоко) с 1% of Lactobacillus species
STZ-индуцированные альбинос-крысы Wistar T1D
- Значительное снижение экспрессии гена печеночного глюконеогенеза, такого как глюкозо-6-фосфатаза (G6Pase) и фосфоенолпируваткарбоксикиназа (PEPCK), в печени.
- Значительное снижение сывороточных воспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNF-α.
- Снижение уровня HbA1c, уровня глюкозы в крови и липидного профиля в сыворотке крови.
-Значительное повышение уровня инсулина в сыворотке.
- Повышает уровень инсулина при значительном снижении уровня глюкозы в крови.
- улучшение метаболизма глюкозы
- уменьшение воспаления, окислительного стресса и печеночного глюконеогенеза.
[83]
HMOs - пребиотики
- Увеличивает концентрацию SCFA в кишечнике.
- Ограничивает аутоиммунные T-клетки и увеличивает Treg-клетки.
- индуцирует толерогенный фонотип DC посредством индукции MHC II и увеличивает экспрессию ингибирующих молекул, таких как PD-L1 и OX40-L.
- Увеличение производства бутирата, способствующего синтезу муцина.
- Улучшает целостность кишечного барьера.
-Уменьшено разрушение островков поджелудочной железы путем регулирования иммунной системы.
- модуляция и поддержание α- и β-разнообразия фекальной микробиоты.
- Изменяет прямую форму среды поджелудочной железы, в результате чего уменьшается количество инсулита.
- Помогает в защите от T1D.
[102]
Диетический резистентный крахмал
Индуцированные стрептозотоцином  (STZ) T1D крысы Sprague-Dawley
- Влияет на секрецию гормонов GLP-1 и PYY.
- пролиферация β-клеток и синтез инсулина.
- Обеспечивает нефронную защиту.
- Не влияет на уровень глюкозы в крови и баланс витамина D.
- Развивает нормализованную картину роста в T1D.
[104]
Фракция, богатая кофейной кислотой (CARF) извлеченная из черноголовки обыкновенной (Prunella vulgaris)
Индуцированные аллоксаном T1D мыши Swiss Webster
- Снижает активность α-амилазы и α-глюкозидазы.
- Уменьшает уровень HbA1c.
- Повышает уровень инсулина в сыворотке.
- Увеличивает уровень антиоксидантных ферментов.
- Обладает антидиабетогенными, антиноцицептивными и гипоаналгезирующими свойствами в качестве терапевтических средств против T1D.
[64]
Пребиотическая олигофруктоза
Высоко-жировая диета индуцированная C57b16/J мышами
Увеличивает количество бифидобактерий путем изменения кишечной микробиоты.
- уменьшает эндотоксемию.
-Увеличивает толерантность к глюкозе и регулирует индуцируемую глюкозой секрецию инсулина.
-Увеличивает толстокишечную секрецию GLP-1
- Патофизиологическая регуляция эндотоксемии.
- Устанавливает тонус воспаления, толерантность к глюкозе и секрецию инсулина.
[101]
Пероральное введение пребиотика для Lactobacillus johnsonii N6.2
био-размножающиеся индуцируемые вирусом KRV диабет-склонные крысы
- смещение лимфоцитов Th17 в кишечно-дренирующие брыжеечных лимфатические узлы MLN.
- Цитокины, такие как IL-6 и IL-23, которые были ответственны за индукцию и поддержание клеток TH17 были выше.
- Сохранение состояния дифференцировки TH17, которое может предотвращать превращение Т-клеток в диабетогенный фенотип.
- Подтверждает устойчивость к T1D.
[65]
Пробиотик 
Bifidobacterium spp.
STZ-индуцированные C57BL/6J диабетические мыши
- Значительное снижение уровня глюкозы в крови.
- Увеличивает экспрессию белка рецептора инсулина β, субстрата рецептора инсулина 1, (Akt / PKB), IKKα, IκBα.
- Уменьшает экспрессию макрофага хемоаттрактанта белка-1 и IL-6.
- Ответственный за лечение диабета.
[72]
Lactobacillus reuteri
STZ-индуцированные C57BL/6 диабетические мыши
- Развитие противовоспалительного свойства путем  TNF-α ингибирования передачи сигналов остеобластов.
- TNF-α модулирует экспрессию Wnt10b в T1D.
- Использование пробиотика для лечения костей у пациентов с СД1.
[74]
Lactococcus lactis
- Увеличивает частоту локальных Tregs
в островке поджелудочной железы.
- Подавляет иммунный ответ аутоантиген-специфическим способом.
- Сохраняет функциональную массу β-клеток и уменьшает инсулит.
- Секреция человеческого проинсулина и IL-10 может стабильно восстанавливать аутоиммунный диабет.
- Индуцирует Ag-специфические Foxp3 + Tregs, которые предотвращают передачу диабета.
- Стратегия лечения T1D у людей.
[76]
Lactobacillus kefiranofaciens и Lactobacillus kefiri
STZ-индуцированные C57BL/6 диабетические мыши
- Уровень IL-10 значительно повышен в поджелудочной железе.
- Повышенный уровень IL-10 ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и TH1 (также IL-1β, IL-2, IL-6).
- Потенциальная способность стимулировать высвобождение GLP-1.
[78]
Bifibobacteria, Lactobacilli и Streptococcus salivarius subs.
- Уменьшает скорость разрушения β-клеток.
- Увеличивает выработку IL-10 из PPs, поджелудочной железы и селезенки.
- модулирует GALT.
Профилактика аутоиммунного диабета.
-Индуцирует иммуномодуляцию путем снижения тяжести инсулита.
[79]
Lactobacillus johnsonii N6.2
- T1D BBDP крысы
(био-размножающиеся диабет-склонные крысы)
- Изменения в микробиоте кишечника.
- Индуцированные изменения белка слизистой оболочки хозяина и реакция окислительного стресса.
- снижает окислительный ответ белка в слизистой оболочке кишечника.
- Уменьшает провоспалительные цитокины, такие как IFN-γ.
- Более высокая экспрессия белков с плотным соединением, таких как клаудин.
- Задерживает или подавляет возникновение T1D.
[82]
Lactobacillus plantarum TN627
Индуцированные аллоксаном диабетические мыши
- Улучшены иммунологические показатели поджелудочной железы.
- Снижение панкреатической и плазматической активности α-амилазы, а также уровня глюкозы в крови.
- Снижение активности панкреатической и плазматической липазы, уровня триглицеридов в сыворотке крови и уровня холестерина ЛПНП.
- Увеличивает уровень холестерина ЛПВП.
- Помогает в профилактике диабетических осложнений у взрослых крыс.
[84]
Диета с низким содержанием антигенов и гидролизованного казеина
Модель крысы LEW.1AR1-iddm
- Увеличение иммунорегуляторного потенциала..
- Снижение экспрессии CD3 + T-клеток, CD163 + M2 макрофагов и Foxp3 + клеток в тощей кишке.
- Уменьшение CD4 + Foxp3 + регуляторных T-клеток в лимфатических узлах поджелудочной железы PLNs.
- Увеличение экспрессии IFN-γ в брыжеечных лимфатических узлах MLNs.
- Защита от T1D.
[105]
Bifidobacterium animalis ssp.
lactis 420 (B420) и Метформин
Кетогенно-диет-индуцированные C57Bl/6J диабетические мыши
- Увеличивает концентрацию подвздошно-кишечного GLP-1.
- Увеличивает количество инсулина, выделяемого из β-клеток поджелудочной железы.
- Значительно снижает гликемический ответ и концентрацию глюкозы в плазме.
- Улучшает метаболизм глюкозы и секрецию инсулина.
- Улучшает эффективность метформина.
[107]
Пшеничная мука
- Отсутствует эпитопы, связанные с T1D.
-Снижение уровня провоспалительных цитокинов, таких как IFN-γ.
-Повышение уровня противовоспалительного цитокина IL-10.
- Уменьшение заболеваемости T1D.
[106]
Системная ГАМК-терапия
STZ-индуцированные C57/BL6 T1D мыши
- Увеличивает экспрессию белка клото (антивозрастного агента) в сыворотке, островках Лангерганса и почках.
- Клото стимулирует выживание и пролиферацию β-клеток поджелудочной железы.
- Увеличивает секрецию инсулина.
- Клото блокирует активацию NF-κB, препятствуя его ядерной транслокации.
- Подавляет аутоиммунные реакции.
- Важные последствия для лечения СД1.
[108]
- Увеличивает CD25 + Foxp3 + CD4 + Treg и уменьшает клетки IL17A + CD4 + Th17.
- Изменяет профиль продукции цитокинов в поджелудочной железе, селезенке и толстой кишке.
- Усиливает белки с плотным соединением (клаудин-2, окклюдин) и SCFA.
- Увеличивает соотношение Firmicutes / Bacteroidetes, а также Ruminococcaceae и Lactobacilli.

Сокращения в таблице1: Ag: антиген; Akt/PKB: протеинкиназа В; BBDP: био-размножающиеся диабет-подверженные; DC: дендритная клетка; ГАМК: гамма-аминомасляная кислота; GALT: кишечно-ассоциированная лимфатическая ткань; GLP-1: глюкагоноподобный пептид-1; ЛПВП-холестерин: липопротеин-холестерин высокой плотности; HbA1c: гемоглобин A1c; HMOS: олигосахарид грудного молока; IκKα: IκB киназа альфа; IκBα: ядерный фактор-ингибитор каппа-В альфа; IL: интерлейкин; KRV: вирус крысы Килхэма; ЛПНП-холестерин: липопротеин-холестерин низкой плотности; ЛПС: липополисахарид; MHC: главный комплекс гистосовместимости; MLN: брыжеечный лимфатический узел; NOD: не страдающий ожирением диабетик; PLN: панкреатический лимфатический узел; PP: патчи Пейера; PYY: пептид YY; SCFA: короткоцепочечная жирная кислота; STZ: стрептозотоцин; T1D: диабет 1 типа; Teff: эффекторная Т-клетка; TGF: трансформирующий фактор роста; Клетка Th17: клетка Т-хелпера 17; TLR: toll-подобный рецептор; TNF: фактор некроза опухоли; Treg: регуляторная Т-клетка.

3.2. Исследования на человеке

В связи с повышенным риском развития СД1, раннее воздействие пробиотических добавок может привести к снижению риска аутоиммунитета островковых β-клеток [8,85,86]. Кроме того, использование пробиотиков у взрослых с СД1 также связано с улучшением гликемического контроля, повышением синтеза GLP-1 (полезного инсулинотропного гормона кишечника) и снижением передачи сигналов TLR4 (воспалительная передача сигналов) [87,88,89]. Эти изменения, в свою очередь, связаны с уменьшением числа случаев T1D. Показано, что у детей с СД1 добавка L. rhamnosus GG и B. lactis Bb12 в дозе 109 колониеобразующих единиц (КОЕ) один раз в день в течение 6 месяцев регулирует отклонения микробиоты кишечника, тем самым благотворно модулируя иммунные клетки и сохраняя количество и пролиферацию панкреатических β-клеток [90]. Также сообщалось, что введение одной капсулы в день, содержащих 108 КОЕ L. johnsonii strain N6.2 в течение 8 недель, у взрослых людей может регулировать инфильтрацию моноцитов, естественных клеток-киллеров, циркулирующих клеток Teff TH1 и цитотоксических CD8 + T-клеток в островках; Эти изменения могут помочь в предотвращении возникновения СД1 [86]. Кроме того, после пробиотического лечения было обнаружено увеличение количества клеток TH17 и TH1 / TH17 [86]. Однако значительное увеличение концентрации IgA также наблюдалось в группе, получавшей пробиотики, в сравнении с группой плацебо [86]. Использование препаратов, содержащих пробиотики, взрослыми пациентами с СД1 (средний возраст 46 ± 14 лет, 45% мужчин) может помочь в улучшении гликемического контроля и улучшении условий метаболического синдрома, таких как высокое кровяное давление, высокий уровень триглицеридов и пониженные уровни ЛПВП [91]. Кроме того, исследования TEDDY в шести клинических центрах (три в Соединенных Штатах [Колорадо, Джорджия и Вашингтон] и три в Европе [Финляндия, Германия, Швеция]) обнаружили, что раннее воздействие пробиотических добавок (в возрасте 0–27 дней) может снизить риск развития СД1 у детей, у которых повышен риск приобретения заболевания [85]. Добавка пробиотиков для детей обеспечивались либо с помощью пищевых добавок, либо с молочной смесью (детской формулой), которая варьируется от страны к стране, но средний возраст раннего воздействия пробиотиков составлял 42 дня [85]. Большинство финских детей (n = 827 [95,2%]) получали пробиотики с помощью пищевых добавок, тогда как немецкие дети (n = 241 [90,3%]) обеспечивались пробиотиками из детских смесей [85]. Результаты некоторых из этих исследований суммированы в Таблице 2. В целом, эти результаты предполагают, что воздействие пробиотиков в раннем возрасте может снизить риск прогрессирования СД1. Тем не менее, не все пробиотические штаммы демонстрируют сходные эффекты, о чем свидетельствует другое исследование, проведенное на маленьких детях с генетическим риском развития СД1, в ходе которого было установлено, что потребление определенного пробиотического штамма в течение первых двух лет жизни связано с повышенным развитием островкового аутоиммунитета и прогрессированием T1D [92]. Хотя причина, по которой такие результаты, полученные в результате этих исследований, остаются нерешенными, можно предположить, как факторы, включая тип и количество жизнеспособных пробиотических штаммов, диету хозяина, а также стадию развития аутоиммунитета T1D во время вмешательства, влияют на эти результаты.

Таблица 2. Краткое изложение основных исследований пробиотических и пребиотических вмешательств на людях и их результатов, связанных с особенностями и результатами, связанными с сахарным диабетом 1 типа (СД1).

Пробиотики / Пребиотики
Тип модели
Механизм действия
Основные выводы
Lactobacillus johnsonii N6.2
42 здоровых взрослых человека
- Повышенный уровень триптофана в сыворотке крови
- Приводит к снижению соотношения кинуренин/триптофан.
- После периода вымывания количество моноцитов и естественных клеток-киллеров значительно регулируется с помощью пути индоламиновой 2,3-диоксигеназы (IDO).
- Увеличивает циркуляцию эффекторных Th1 клеток и цитотоксических CD8+ Т-клеток.
- Задерживает или уменьшает апоптоз CD8+ Т-клеток памяти.
- Ответственный за снижение риска возникновения СД1.

[86]

Lactobacillus rhamnosus GG и Bifidobacterium lactis Bb12
96 детей в возрасте от 8 до 17 лет
- Улучшен барьер слизистой оболочки кишечника.
- Модулируются локальные и системные иммунные ответы.
- Уменьшен риск аутоиммунитета.
- Ингибирует рост патогенных микроорганизмов
- Сохраняет функцию β-клеток.

[90]

Пробиотики
1039 взрослых людей
- Уменьшение ожирения, индекса массы тела, соотношения талии и бедер.
- Регулируется артериальное давление, ЛПВП-холестерин, триглицеридные компоненты.
- Значительно связано с лучшим гликемическим контролем.
- Благотворно влияет на различные факторы, связанные с диабетическими осложнениями.

[91]

Пребиотик (Обогащенный олигофруктозой инулин)
Маленькие дети в возрасте от 8 до 17 лет
- Развивается в тяжелую гипогликемию.
- Уменьшает эндотоксемию и снижает инсулинорезистентность.
- Улучшает гликемический контроль.
- Изменяет микробиоту кишечника, проницаемость и воспаление.
- Потенциальный и новый агент для лечения T1D.

[109]

Потребление клетчатки
T1D взрослые люди
- Проявляется снижение систолического и диастолического артериального давления.
- В липидном профиле не было обнаружено существенной ассоциации.
- Показывает более низкий индекс массы тела (ИМТ), превосходный метаболический контроль диабета.
- Сокращение использования лекарств для лечения диабета (инсулин) и гипертонии (ингибитор ACE).
- Ассоциация с пониженным артериальным давлением у пациентов с СД1.

[110]

Пищевые волокна
106 амбулаторных больных с T1D
- Развивает противовоспалительные свойства.
-Снижает уровень С-реактивного белка независимо от значения HbA1c.
- Играет значительную роль в уменьшении воспаления.
- Связано с понижением риска ишемической болезни сердца.

[111]

Сопутствующая терапия с DAPA
33 молодых пациентов с СД1 в возрасте от 12 до 21 года
- Уменьшена средняя доза инсулина для лечения.
- Увеличение выведения глюкозы с мочой.
- Приводит к значительному снижению потребности в инсулине для достижения целевого уровня глюкозы, независимо от уровня HbA1c.
- Предлагает в будущем терапевтическое средство педиатрической возрастной группе T1D.

Сокращения в таблице 2: ACE: ангиотензинпревращающий фермент (АПФ); DAPA: дапаглифлозин; HbA1c: гемоглобин A1c; ЛПВП-холестерин: липопротеин-холестерин высокой плотности; T1D: диабет 1 типа; Th1-клетка: Т-хелперная клетка 1.

4. Пребиотические вмешательства для улучшения T1D

Как и пробиотики, в нескольких исследованиях на людях и / или животных также сообщалось о специфических пребиотических субстратах, которые положительно влияют на уровень глюкозы в крови, оказывая гипогликемические эффекты, тем самым уменьшая риск СД1. Пищевые пребиотики являются избирательно ферментируемыми элементами, которые ответственны за определенную активность, выявляя точные изменения в микробиоте кишечника, тем самым обеспечивая особую пользу для здоровья хозяина [93]. В настоящее время пребиотики подразделяются на три основные группы: фруктоолигосахариды или галактоолигосахариды (GOS), лактулоза и неперевариваемые углеводы. Пищевые ингредиенты, считающиеся неперевариваемыми углеводами - это крупные полисахариды (инулин, резистентные крахмалы, целлюлоза, гемицеллюлоза, пектины и Камеди), некоторые олигосахариды, которые избегают переваривания, а также неабсорбированные сахара и спирты [25]. Из них двумя наиболее часто используемыми пребиотиками являются фруктаны инулинового типа и GOS [25,94]. Наиболее благоприятным и благотворным действием пребиотиков является стимулирование роста и активности специфических полезных микробов кишечника и поддержание (или восстановление) здоровой иммуномодуляции в кишечнике [95]. Пребиотики могут влиять на микробиоту кишечника таким образом, что могут способствовать развитию здоровой иммунной сигнализации в GALT и иммунной системе слизистой оболочки [95] и изменять экспрессию лимфоидного иммунитета путем снижения продукции/уровня провоспалительных цитокинов при одновременном повышении уровня противовоспалительных цитокинов [95]. Это также может привести к увеличению экспрессии IL-10 и INF-α в PPs и секреторном IgA с одновременным увеличением Ig слизистой [95]. Пребиотики также могут провоцировать пролиферацию кишечных энтероэндокринных L-клеток для изменения секреции кишечных пептидов, таких как GLP-1 [96], что может помочь в модуляции воспаления кишечника у пораженных людей [96]. На моделях человека и животных основными продуктами ферментации углеводов (метаболизма углеводов кишечной микробиотой) являются короткоцепочечные жирные кислоты SCFA, такие как ацетат (C2), пропионат (C3) и бутират (C4) [97]. Эти SCFA (C2: C3: C4) обычно обнаруживаются в молярном соотношении 60:20:20 в кишечнике как мышей, так и людей [97]. Лактат также вырабатывается в кишечнике, но сразу же превращается в ацетат [97]. Было обнаружено, что штамм Bifidobacterium longum продуцирует ацетат для облегчения защиты от энтеропатогенных инфекций [98]. В нижней части кишечника человека [96] и крыс [71,96] пребиотики могут быть особенно важны для производства SCFA, которые действуют как лиганды для нескольких рецепторов GPCR, таких как FFAR2 и FFAR3. Эти рецепторы стимулируют энтероэндокринные L-клетки для запуска высвобождения GLP-1, который регулирует проницаемость кишечника и помогает регулировать воспаление [96] (Рисунок 4).

Механизмы действий, с помощью которых пробиотики могут помочь в улучшении СД1

Рисунок 4. Предполагаемый механизм (ы) действия, посредством которого пребиотики могут манипулировать кишечной микробиотой, а также иммунными клетками при патологии T1D. Akt: протеинкиназа В; DC: дендритная клетка; GLP-1: глюкагоноподобный пептид-1; GLP-2: глюкагоноподобный пептид-2; IkkB: IκB киназа бета; IκBα: I каппа B-киназа; NF-κB: ядерный фактор «каппа-би»; SCFA: жирные кислоты с короткой цепью; Th2: Т-хелперная клетка 2; Treg: T регуляторная клетка.

4.1. Исследования на животных

В нескольких исследованиях было показано, что пищевые волокна помогают поддерживать гомеостаз микробиоты и положительно модулировать проницаемость кишечника, тем самым задерживая развитие T1D (таблица 1). Например, показано, что инокуляция фруктанов с длинноцепочечным инулиновым типом [ITF](l), но не фруктанов с короткоцепочечным инулиновым типом, у мышей NOD положительно регулирует иммунитет кишечника и поджелудочной железы, а также барьерную функцию кишечника и гомеостаз микробиоты, что приводит к задержке прогрессирования СД1 [99]. Было обнаружено, что потребление ITF(l) регулирует выработку цитокинов в толстой кишке, поджелудочной железе и селезенке [99], а также модулирует микробиоту кишечника с большим количеством видов Ruminococcaceae и Lactobacillus и повышенным отношением Firmicutes к Bacteroidetes, к анти-диабетогенным уровням [99]. Обнаружено, что у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, пребиотики, дополненные олигофруктозой (OFS), увеличивают количество Bifidobacterium [100]. Примечательно, что в кишечнике повышенные уровни Bifidobacterium spp. положительно коррелируют с глюкозо-индуцированной секрецией инсулина, толерантностью к глюкозе и снижением жировой ткани, провоспалительными цитокинами и выделением эндотоксинов [101] (таблица 1). У аллоксан-индуцированных диабетических мышей богатые кофейной кислотой фракции, выделенные из черноголовки обыкновенной (Prunella vulgaris L.), могут служить потенциальным терапевтическим агентом для лечения СД1 [64]. Было также обнаружено, что добавление олигосахарида грудного молока (HMOS) у мышей NOD предотвращает возникновение T1D путем модулирования иммунного ответа через поджелудочную железу и брыжеечные лимфатические узлы MLNs [102]. Микробы кишечника, включая бифидобактерии Bifidobacterium (B.) infantis, B. bifidium, B. breve и B. longum, обычно хорошо растут в присутствии HMOS [33]. Эти бактерии взаимодействуют с дендритными клетками (DCs), тем самым модулируя системную и слизистую иммунную системы, вырабатывая полученные из HMOS короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) [102], что в конечном итоге приводит к снижению уровней IL-17 и INF-γ с повышенными уровнями TNF-α на поздних стадиях заболевания [102]. Было показано, что TNF-α уменьшает разрушение островка поджелудочной железы у мышей NOD [102]. SCFAs могут непосредственно модулировать патогенез β-клеток островков поджелудочной железы для уменьшения инсулита [56]. Кроме того, у NOD-мышей было обнаружено, что ацетатное лечение приводит к снижению частоты инсулитов [69]. Было обнаружено, что наличие SCFAs, в основном бутирата, положительно связано с барьерной функцией кишечного эпителия за счет выработки большего количества муцина [103], который, как известно, повышает целостность кишечного барьера и, вероятно, частично отвечает за защиту от T1D [102]. Было также установлено, что введение диетического резистентного крахмала крысам с STZ-индуцированным T1D, задерживает прогрессирование диабетической нейропатии путем поддержания баланса витамина D [104]. Кроме того, было показано, что кормление крыс LEW.1AR1-iddm, склонных к диабету, вызванному спонтанными мутациями, гидролизованным рационом на основе казеина модифицирует у них распределение иммунных клеток и подавляет развитие диабета [105]. Когда NOD-мышей кормят альтернативными источниками диетической пшеницы, они проявляют устойчивость к T1D, потому что у них отсутствуют T1D-связанные эпитопы. В результате провоспалительные цитокины, такие как INF-γ, снижаются, а уровни противовоспалительных цитокинов (например, IL-10) повышаются, что может препятствовать развитию T1D [106].

4.2. Исследования на человеке

В таблице 2 обобщены некоторые клинические исследования пребиотических вмешательств и их результаты, связанные с особенностями и результатами, связанными с СД1. В пилотном исследовании детей школьного возраста (в возрасте 8–17 лет) было обнаружено, что потребление пребиотиков (инулина, обогащенного олигофруктозой) положительно влияет на микробиоту кишечника, в частности на увеличение числа бактероидетов (Bacteroidetes) и бактерий, продуцирующих молочную кислоту, что коррелирует с с положительной модуляцией проницаемости кишечника и уменьшением воспаления, что в конечном итоге улучшает гликемический контроль и снижает вероятность возникновения T1D [109,113]. Было также обнаружено, что большее добавление пищевых волокон в рацион взрослых пациентов с СД1 снижает вероятность развития ишемической болезни сердца за счет снижения систолического и диастолического артериального давления [110]. Кроме того, более высокое потребление пищевых волокон (> 30 г / день) у пациентов с СД1 также может быть связано со снижением воспаления [111]. Воздействие глютена во время грудного вскармливания или грудное вскармливание в виде глютенсодержащих злаков также может увеличить риск развития островкового аутоиммунитета и развития СД1 [114]. Исследования in vitro показали, что селективная ферментация пребиотиков в ответ на метаболизм фруктано-подобных короткоцепочечных олигофруктоз или длинноцепочечных соединений инулина увеличивает количество четырех различных кластерных штаммов Bifidobacterium [115]. Эти штаммы связаны с выработкой ацетата, который отвечает за защиту от энтеропатогенных инфекций. Ацетат может изменять иммунную систему хозяина и улучшить состояние при T1D [98], приводя к увеличению продукции противовоспалительных цитокинов и усилению фагоцитарного эффекта за счет восстановления общего иммунного ответа у индивидуумов с T1D [98,116]. У детей на грудном вскармливании вероятность развития аутоиммунных заболеваний, таких как T1D, снижена [117]. Женское молоко обеспечивает детей длинноцепочечными полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), которые могут служить защитной мерой против СД1 вследствие их связи со снижением иммунных антигенов и первичного аутоиммунитета островков поджелудочной железы[118]. С другой стороны, кормление коровьим молоком может повысить аутоиммунитет островков среди генотипов HLA-DR низкого / среднего риска, а не генотипов HLA-DR высокого риска [118,119]. Однако до настоящего времени не было сообщений о возникновении T1D у телят, что может быть связано с отсутствием исследований в этой области и / или может быть связано с геном BoLA-DQA1, который обладает устойчивостью к воспалению в отношении микробных воздействий видов Streptococcus и Escherichia [120]. Таким образом, грудное молоко, наиболее вероятно, из-за его олигосахаридов и полисахаридов, может быть причиной снижения аутоиммунитета и улучшения T1D.

Прим. ред.: Первоначально считалось, что повышенный риск развития заболевания связан с продуктами генов HLA-DR. В дальнейшем использование более высокотехнологичных методов показало, что гены HLA-DQ, находящиеся в неравновесном сцеплении с прежними, имеют более сильное влияние на риск развития СД 1 типа. В настоящее время общепринято, что, хотя полиморфизм генов HLA-DQ имеет доминирующее влияние на риск заболевания, гены HLA-DR либо усиливают этот эффект, либо иногда даже оказывают доминирующее влияние. Эти заключения были подтверждены при исследовании большого количества этнических групп.

5. Другие модуляторы кишечной микробиоты в T1D

В дополнение к пробиотикам и пребиотикам было также обнаружено, что некоторые лекарственные препараты помогают поддерживать уровень глюкозы в крови и гомеостаз кишечника. Например, добавление противодиабетического препарата метформин в сочетании с пробиотиками и / или пребиотиками может модулировать микробиоту кишечника [107] и улучшить гликемический контроль с улучшенной чувствительностью к инсулину у мышей C57Bl / 6J [107]. Кроме того, инокуляция дапаглифлозина (DAPA) у взрослых людей (12–21 года) может помочь в контроле уровня гликемии путем снижения необходимого количества инсулина в крови [112]. DAPA представляет собой ингибитор натрий-глюкозного ко-транспортера 2 (SGLT-2), который действует путем ингибирования SGLT-2 в проксимальных канальцах почек. Это уменьшает реабсорбцию глюкозы, тем самым увеличивая секрецию глюкозы в моче [112], и, как было установлено, увеличивает кишечную популяцию сегментированных нитчатых бактерий, т.е. Akkermansia muciniphila, тем самым обеспечивая защиту от аутоиммунного заболевания T1D, как упомянуто в таблице 1. [121]. Препараты Артеметер и ГАМК действуют через ГАМК-рецепторы и были связаны с пролиферацией β-клеток, тем самым снижая заболеваемость T1D у мышей [122]. Обнаружено, что обработка островковых клеток T1D человека ГАМК ответственна за пролиферацию β-клеток путем вмешательства в сигнальный путь NF-κB [108]. Кетоны, такие как ацетоацетат (соль ацетоуксусной кислоты) и DL-β-гидроксибутират, также считаются эффективными в активации NADPH-оксидазы, которая увеличивает окислительный стресс и уменьшает повреждение клеток, предотвращая более высокий риск осложнений T1D [123].

6. Выводы и перспективы на будущее

Риск T1D при рождении может быть связан с аномальной иммуномодуляцией, на которую влияют несколько факторов окружающей среды, такие как кишечная микробиота или воздействие различных диет и инфекций, что в конечном итоге приводит к развитию инсулита с тяжелым T1D. Макрофаги и цитотоксические Т-лимфоциты (особенно клетки CD8 +) ответственны за повреждение β-клеток поджелудочной железы и дальнейшие неблагоприятные эффекты, создаваемые цитотоксическими клетками CD20 +. Кроме того, нерегулярная пролиферация врожденных естественных клеток-киллеров и интерлейкинов связана с аутоиммунным T1D, вызывая неподходящий адаптивный иммунный ответ. Дефектное функционирование адаптивного иммунного ответа может развиваться, препятствуя нормальной активности врожденного иммунитета в GALT из-за наличия врожденной микробиоты кишечника. Следовательно, разработка методов модуляции кишечной микробиоты и врожденных иммунных функций в GALT могла бы стать одной из идеальных стратегий предотвращения патогенеза T1D на начальных этапах. Было обнаружено, что специфические пробиотические микробы, такие как Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces boulardii и другие «хорошие» группы микроорганизмов, а также пребиотики, такие как инулин, резистентные крахмалы, целлюлоза, пектины и др., полезны против этого аутоиммунного состояния. Большинство механизмов этих агентов связаны с предотвращением роста враждебной кишечной микробиоты и стимуляцией кишечного гомеостаза, который характеризуется заметно уменьшенным воспалением кишечника. Поэтому будущие исследования должны быть сосредоточены на распутывании кишечных микробных ветвей, связанных с развитием СД1, что, хотя и сложно, может оказаться полезным для понимания причин СД1. Несомненно, это конкретное аутоиммунное заболевание требует хорошо скоординированных комплексных исследований для определения роли кишечной микробиоты в его развитии. Действительно, хорошо охарактеризованный и высококачественный продольный отбор проб и сбор данных, начиная с беременности и до начала T1D у детей с высоким риском, может помочь в отслеживании механизмов, связанных с влиянием микробиоты на иммунный ответ и нарушенную целостность кишечника («дырявый кишечник»), которые являются общими детерминантами T1D. Кроме того, необходимы дальнейшие исследования для изучения роли и функциональности микробиоты кишечника в конкретном контексте для профилактики и защиты от T1D путем анализа функциональных путей транскриптомов микробов и хозяина, метаболомов и протеомов, участвующих в развитии T1D. Необходимо установить и утвердить функциональные схемы, такие как пробиотики и пребиотики, в длительных клинических исследованиях. Действительно, исследования, сфокусированные на путях иммунного ответа хозяина, которые могли бы обеспечить новые терапевтические подходы для ранней диагностики СД1, а также предоставление знаний для лечения этого аутоиммунного заболевания, являются оправданными.

Некоторые сокращения в статье

Akt/PKB: протеинкиназа В; APCs: антигенпрезентирующие клетки; β: бета; B.: Бифидобактерия; BoLA: бычий лейкоцитарный антиген; CRAMP: связанный с кателицидином антимикробный пептид; C-section: кесарево сечение; DAMPs: молекулярные структуры, связанные с повреждением; DAPA: дапаглифлозин; DC: дендритные клетки; ERK2: регулируемая внеклеточным сигналом киназа 2; FAE: фолликул-ассоциированный эпителий; FFAR: рецепторы свободных жирных кислот; GABA: гамма-аминомасляная кислота; GALT: кишечные лимфатические ткани; GLP-1: глюкагоноподобный пептид-1; GOS: галактоолигосахариды; GPCR: рецепторы, связанные с G-белком; HLA: антиген лейкоцитов человека; HMOS: олигосахарид грудного молока; IDO: индолеамин 2,3-диоксигеназы; IFN: интерферон; Ig: иммуноглобулин; IKK: I каппа B киназа; IL: интерлейкин; ITF (l): фруктаны длинноцепочечного инулинового типа; IκBα: ядерный фактор-ингибитор каппа-В альфа; IκKα: IκB киназа альфа; KRV: вирус крысы Килхэма; L.: Lactobacillus; LjN6.2: штамм Lactobacillus johsonii N6.2; LPS: липополисахариды; LrTD1: штамм Lactobacillus reuteri; M-cells: М-клетки (клетки с микроскладками) - разновидность столбчатых клеток, которая встречается в эпителии тонкой кишки над лимфатическими фолликулами. С помощью микроскладок на апикальной поверхности М-клетки захватывают чужеродные антигенные агенты, чтобы затем (после переработки) представить их лимфоцитам; MHC: главный комплекс гистосовместимости; MLNs: брыжеечные лимфатические узлы; MyD88: белок первичной реакции миелоидной дифференцировки 88; NF-κB: ядерный фактор «каппа-би» - универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла; NLRs: нуклеотидсвязывающие олигомеризационные рецепторы; NOD: не страдающий ожирением диабетик; OFS: олигофруктоза; PLN: панкреатический лимфатический узел; PPs: патчи Пейера; PUFA: полиненасыщенные жирные кислоты; SCFA: жирные кислоты с короткой цепью; STZ: стрептозотоцин; T1D: диабет 1 типа; TEDDY: Экологические детерминанты диабета у молодых; Teffs: эффекторные Т-клетки; TGF-β: трансформирующий фактор роста-β; TLR: toll-подобные рецепторы; TNF: фактор некроза опухоли; Tregs: регуляторные Т-клетки

Дополнительная информация:

Источник: Sidharth Mishra, Shaohua Wang, Ravinder Nagpal, Brandi Miller, Ria Singh, Subhash Taraphder, Hariom Yadav. Probiotics and Prebiotics for the Amelioration of Type 1 Diabetes: Present and Future Perspectives. Microorganisms 20197(3), 67.

К разделу: Микрофлора и сахарный диабет

Литература

  1. Lamichhane, S.; Ahonen, L.; Dyrlund, T.S.; Siljander, H.; Hyoty, H.; Ilonen, J.; Toppari, J.; Veijola, R.; Hyotylainen, T.; Knip, M.; et al. A longitudinal plasma lipidomics dataset from children who developed islet autoimmunity and type 1 diabetes. Sci. Data 20185, 180250. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  2. Patterson, C.C.; Harjutsalo, V.; Rosenbauer, J.; Neu, A.; Cinek, O.; Skrivarhaug, T.; Rami-Merhar, B.; Soltesz, G.; Svensson, J.; Parslow, R.C.; et al. Trends and cyclical variation in the incidence of childhood type 1 diabetes in 26 European centres in the 25 year period 1989–2013: A multicentre prospective registration study. Diabetologia 2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  3. Rewers, M.; Hyoty, H.; Lernmark, A.; Hagopian, W.; She, J.X.; Schatz, D.; Ziegler, A.G.; Toppari, J.; Akolkar, B.; Krischer, J.; et al. The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) Study: 2018 Update. Curr. Diabetes Rep. 201818, 136. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  4. Battaglia, M.; Atkinson, M.A. The streetlight effect in type 1 diabetes. Diabetes 201564, 1081–1090. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  5. Pociot, F.; Lernmark, A. Genetic risk factors for type 1 diabetes. Lancet 2016387, 2331–2339. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Rewers, M.; Ludvigsson, J. Environmental risk factors for type 1 diabetes. Lancet 2016387, 2340–2348. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Knip, M.; Simell, O. Environmental triggers of type 1 diabetes. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 20122, a007690. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  8. Vatanen, T.; Franzosa, E.A.; Schwager, R.; Tripathi, S.; Arthur, T.D.; Vehik, K.; Lernmark, A.; Hagopian, W.A.; Rewers, M.J.; She, J.X.; et al. The human gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study. Nature 2018562, 589–594. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  9. Jandhyala, S.M.; Talukdar, R.; Subramanyam, C.; Vuyyuru, H.; Sasikala, M.; Nageshwar Reddy, D. Role of the normal gut microbiota. World J. Gastroenterol. 201521, 8787–8803. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  10. Han, H.; Li, Y.; Fang, J.; Liu, G.; Yin, J.; Li, T.; Yin, Y. Gut Microbiota and Type 1 Diabetes. Int. J. Mol. Sci.201819, 995. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  11. Schwiertz, A.; Taras, D.; Schafer, K.; Beijer, S.; Bos, N.A.; Donus, C.; Hardt, P.D. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects. Obesity (Silver Spring) 201018, 190–195. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  12. Moya-Perez, A.; Luczynski, P.; Renes, I.B.; Wang, S.; Borre, Y.; Anthony Ryan, C.; Knol, J.; Stanton, C.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Intervention strategies for cesarean section-induced alterations in the microbiota-gut-brain axis. Nutr. Rev. 201775, 225–240. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  13. Nagpal, R.; Tsuji, H.; Takahashi, T.; Kawashima, K.; Nagata, S.; Nomoto, K.; Yamashiro, Y. Sensitive Quantitative Analysis of the Meconium Bacterial Microbiota in Healthy Term Infants Born Vaginally or by Cesarean Section. Front. Microbiol. 20167, 1997. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  14. Nagpal, R.; Kurakawa, T.; Tsuji, H.; Takahashi, T.; Kawashima, K.; Nagata, S.; Nomoto, K.; Yamashiro, Y. Evolution of gut Bifidobacterium population in healthy Japanese infants over the first three years of life: A quantitative assessment. Sci. Rep. 20177, 10097. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  15. Nagpal, R.; Tsuji, H.; Takahashi, T.; Nomoto, K.; Kawashima, K.; Nagata, S.; Yamashiro, Y. Gut dysbiosis following C-section instigates higher colonisation of toxigenic Clostridium perfringens in infants. Benef. Microbes 20178, 353–365. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  16. Aw, W.; Fukuda, S. Understanding the role of the gut ecosystem in diabetes mellitus. J. Diabetes Investig.20189, 5–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  17. Xie, Z.; Huang, G.; Wang, Z.; Luo, S.; Zheng, P.; Zhou, Z. Epigenetic regulation of Toll-like receptors and its roles in type 1 diabetes. J. Mol. Med. 2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  18. Kim, Y.K.; Shin, J.S.; Nahm, M.H. NOD-Like Receptors in Infection, Immunity, and Diseases. Yonsei Med. J.201657, 5–14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  19. Priyadarshini, M.; Navarro, G.; Layden, B.T. Gut Microbiota: FFAR Reaching Effects on Islets. Endocrinology2018159, 2495–2505. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  20. Ang, Z.; Ding, J.L. GPR41 and GPR43 in Obesity and Inflammation—Protective or Causative? Front. Immunol. 20167, 28. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  21. Knip, M.; Honkanen, J. Modulation of Type 1 Diabetes Risk by the Intestinal Microbiome. Curr. Diabetes Rep.201717, 105. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  22. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Canani, R.B.; Flint, H.J.; Salminen, S.; et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 201411, 506–514. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  23. Gibson, G.R.; Hutkins, R.; Sanders, M.E.; Prescott, S.L.; Reimer, R.A.; Salminen, S.J.; Scott, K.; Stanton, C.; Swanson, K.S.; Cani, P.D.; et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 201714, 491–502. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Zheng, P.; Li, Z.; Zhou, Z. Gut microbiome in type 1 diabetes: A comprehensive review. Diabetes Metab. Res. Rev. 201834, e3043. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  25. Yoo, J.Y.; Kim, S.S. Probiotics and Prebiotics: Present Status and Future Perspectives on Metabolic Disorders. Nutrients 20168, 173. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. Drexhage, H.A.; Dik, W.A.; Leenen, P.J.; Versnel, M.A. The Immune Pathogenesis of Type 1 Diabetes: Not Only Thinking Outside the Cell but Also Outside the Islet and Out of the Box. Diabetes 201665, 2130–2133. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  27. Pushalkar, S.; Hundeyin, M.; Daley, D.; Zambirinis, C.P.; Kurz, E.; Mishra, A.; Mohan, N.; Aykut, B.; Usyk, M.; Torres, L.E.; et al. The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression. Cancer Discov. 20188, 403–416. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  28. Paschou, S.A.; Papadopoulou-Marketou, N.; Chrousos, G.P.; Kanaka-Gantenbein, C. On type 1 diabetes mellitus pathogenesis. Endocr. Connect. 20187, R38–R46. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  29. Campbell-Thompson, M.; Fu, A.; Kaddis, J.S.; Wasserfall, C.; Schatz, D.A.; Pugliese, A.; Atkinson, M.A. Insulitis and beta-Cell Mass in the Natural History of Type 1 Diabetes. Diabetes 201665, 719–731. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  30. Clark, M.; Kroger, C.J.; Tisch, R.M. Type 1 Diabetes: A Chronic Anti-Self-Inflammatory Response. Front. Immunol. 20178, 1898. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  31. Burrack, A.L.; Martinov, T.; Fife, B.T. T Cell-Mediated Beta Cell Destruction: Autoimmunity and Alloimmunity in the Context of Type 1 Diabetes. Front. Endocrinol. (Lausanne) 20178, 343. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  32. Cheung, S.S.; Ou, D.; Metzger, D.L.; Meloche, M.; Ao, Z.; Ng, S.S.; Owen, D.; Warnock, G.L. B7-H4 expression in normal and diseased human islet beta cells. Pancreas 201443, 128–134. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  33. Xiao, L.; Van’t Land, B.; van de Worp, W.; Stahl, B.; Folkerts, G.; Garssen, J. Early-Life Nutritional Factors and Mucosal Immunity in the Development of Autoimmune Diabetes. Front. Immunol. 20178, 1219. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  34. Winer, D.A.; Winer, S.; Dranse, H.J.; Lam, T.K. Immunologic impact of the intestine in metabolic disease. J. Clin. Investig. 2017127, 33–42. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  35. Li, B.; Selmi, C.; Tang, R.; Gershwin, M.E.; Ma, X. The microbiome and autoimmunity: A paradigm from the gut-liver axis. Cell. Mol. Immunol. 201815, 595–609. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  36. Jung, C.; Hugot, J.P.; Barreau, F. Peyer’s Patches: The Immune Sensors of the Intestine. Int. J. Inflam. 20102010, 823710. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  37. Ermund, A.; Gustafsson, J.K.; Hansson, G.C.; Keita, A.V. Mucus properties and goblet cell quantification in mouse, rat and human ileal Peyer’s patches. PLoS ONE 20138, e83688. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  38. Markov, A.G.; Falchuk, E.L.; Kruglova, N.M.; Radloff, J.; Amasheh, S. Claudin expression in follicle-associated epithelium of rat Peyer’s patches defines a major restriction of the paracellular pathway. Acta Physiol. 2016216, 112–119. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  39. Costa, F.R.; Francozo, M.C.; de Oliveira, G.G.; Ignacio, A.; Castoldi, A.; Zamboni, D.S.; Ramos, S.G.; Camara, N.O.; de Zoete, M.R.; Palm, N.W.; et al. Gut microbiota translocation to the pancreatic lymph nodes triggers NOD2 activation and contributes to T1D onset. J. Exp. Med. 2016213, 1223–1239. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  40. Pabst, O.; Mowat, A.M. Oral tolerance to food protein. Mucosal Immunol. 20125, 232–239. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  41. Winer, D.A.; Luck, H.; Tsai, S.; Winer, S. The Intestinal Immune System in Obesity and Insulin Resistance. Cell Metab. 201623, 413–426. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  42. Maffeis, C.; Martina, A.; Corradi, M.; Quarella, S.; Nori, N.; Torriani, S.; Plebani, M.; Contreas, G.; Felis, G.E. Association between intestinal permeability and faecal microbiota composition in Italian children with beta cell autoimmunity at risk for type 1 diabetes. Diabetes Metab. Res. Rev. 201632, 700–709. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Shi, G.; Sun, C.; Gu, W.; Yang, M.; Zhang, X.; Zhai, N.; Lu, Y.; Zhang, Z.; Shou, P.; Zhang, Z.; et al. Free fatty acid receptor 2, a candidate target for type 1 diabetes, induces cell apoptosis through ERK signaling. J. Mol. Endocrinol. 201453, 367–380. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  44. Wen, L.; Ley, R.E.; Volchkov, P.Y.; Stranges, P.B.; Avanesyan, L.; Stonebraker, A.C.; Hu, C.; Wong, F.S.; Szot, G.L.; Bluestone, J.A.; et al. Innate immunity and intestinal microbiota in the development of Type 1 diabetes. Nature 2008455, 1109–1113. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  45. Scott, N.A.; Andrusaite, A.; Andersen, P.; Lawson, M.; Alcon-Giner, C.; Leclaire, C.; Caim, S.; Le Gall, G.; Shaw, T.; Connolly, J.P.R.; et al. Antibiotics induce sustained dysregulation of intestinal T cell immunity by perturbing macrophage homeostasis. Sci. Transl. Med. 201810. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  46. Tanca, A.; Palomba, A.; Fraumene, C.; Manghina, V.; Silverman, M.; Uzzau, S. Clostridial Butyrate Biosynthesis Enzymes Are Significantly Depleted in the Gut Microbiota of Nonobese Diabetic Mice. mSphere20183. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  47. Karumuthil-Melethil, S.; Sofi, M.H.; Gudi, R.; Johnson, B.M.; Perez, N.; Vasu, C. TLR2- and Dectin 1-associated innate immune response modulates T-cell response to pancreatic beta-cell antigen and prevents type 1 diabetes. Diabetes 201564, 1341–1357. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  48. Devaraj, S.; Dasu, M.R.; Rockwood, J.; Winter, W.; Griffen, S.C.; Jialal, I. Increased toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 expression in monocytes from patients with type 1 diabetes: Further evidence of a proinflammatory state. J. Clin. Endocrinol. Metab. 200893, 578–583. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  49. Shibasaki, S.; Imagawa, A.; Tauriainen, S.; Iino, M.; Oikarinen, M.; Abiru, H.; Tamaki, K.; Seino, H.; Nishi, K.; Takase, I.; et al. Expression of toll-like receptors in the pancreas of recent-onset fulminant type 1 diabetes. Endocr. J. 201057, 211–219. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  50. Zipris, D.; Lien, E.; Xie, J.X.; Greiner, D.L.; Mordes, J.P.; Rossini, A.A. TLR Activation Synergizes with Kilham Rat Virus Infection to Induce Diabetes in BBDR Rats. J. Immunol. 2004174, 131–142. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Assmann, T.S.; Brondani Lde, A.; Boucas, A.P.; Canani, L.H.; Crispim, D. Toll-like receptor 3 (TLR3) and the development of type 1 diabetes mellitus. Arch. Endocrinol. Metab. 201559, 4–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  52. Tan, J.K.; McKenzie, C.; Marino, E.; Macia, L.; Mackay, C.R. Metabolite-Sensing G Protein-Coupled Receptors-Facilitators of Diet-Related Immune Regulation. Annu. Rev. Immunol. 201735, 371–402. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  53. Zhang, X.S.; Li, J.; Krautkramer, K.A.; Badri, M.; Battaglia, T.; Borbet, T.C.; Koh, H.; Ng, S.; Sibley, R.A.; Li, Y.; et al. Antibiotic-induced acceleration of type 1 diabetes alters maturation of innate intestinal immunity. eLife 20187. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  54. Brown, A.J.; Goldsworthy, S.M.; Barnes, A.A.; Eilert, M.M.; Tcheang, L.; Daniels, D.; Muir, A.I.; Wigglesworth, M.J.; Kinghorn, I.; Fraser, N.J.; et al. The Orphan G protein-coupled receptors GPR41 and GPR43 are activated by propionate and other short chain carboxylic acids. J. Biol. Chem. 2003278, 11312–11319. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  55. Bhutia, Y.D.; Ganapathy, V. Short, but Smart: SCFAs Train T Cells in the Gut to Fight Autoimmunity in the Brain. Immunity 201543, 629–631. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Sun, J.; Furio, L.; Mecheri, R.; van der Does, A.M.; Lundeberg, E.; Saveanu, L.; Chen, Y.; van Endert, P.; Agerberth, B.; Diana, J. Pancreatic beta-Cells Limit Autoimmune Diabetes via an Immunoregulatory Antimicrobial Peptide Expressed under the Influence of the Gut Microbiota. Immunity 201543, 304–317. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  57. Ohira, H.; Tsutsui, W.; Fujioka, Y. Are Short Chain Fatty Acids in Gut Microbiota Defensive Players for Inflammation and Atherosclerosis? J. Atheroscler. Thromb. 201724, 660–672. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  58. Galderisi, A.; Pirillo, P.; Moret, V.; Stocchero, M.; Gucciardi, A.; Perilongo, G.; Moretti, C.; Monciotti, C.; Giordano, G.; Baraldi, E. Metabolomics reveals new metabolic perturbations in children with type 1 diabetes. Pediatr. Diabetes 201819, 59–67. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  59. Paun, A.; Yau, C.; Danska, J.S. The Influence of the Microbiome on Type 1 Diabetes. J. Immunol. 2017198, 590–595. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  60. Lin, L.; Zhang, J. Role of intestinal microbiota and metabolites on gut homeostasis and human diseases. BMC Immunol. 201718, 2. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  61. Chen, Y.G.; Mathews, C.E.; Driver, J.P. The Role of NOD Mice in Type 1 Diabetes Research: Lessons from the Past and Recommendations for the Future. Front. Endocrinol. (Lausanne) 20189, 51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  62. Abdelazez, A.; Abdelmotaal, H.; Evivie, S.E.; Melak, S.; Jia, F.F.; Khoso, M.H.; Zhu, Z.T.; Zhang, L.J.; Sami, R.; Meng, X.C. Screening Potential Probiotic Characteristics of Lactobacillus brevis Strains In Vitro and Intervention Effect on Type I Diabetes In Vivo. Biomed. Res. Int. 20182018, 7356173. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  63. Yadav, R.; Khan, S.H.; Mada, S.B.; Meena, S.; Kapila, R.; Kapila, S. Consumption of Probiotic Lactobacillus fermentum MTCC: 5898-Fermented Milk Attenuates Dyslipidemia, Oxidative Stress, and Inflammation in Male Rats Fed on Cholesterol-Enriched Diet. Probiotics Antimicrob. Proteins 2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  64. Raafat, K.; Wurglics, M.; Schubert-Zsilavecz, M. Prunella vulgaris L. active components and their hypoglycemic and antinociceptive effects in alloxan-induced diabetic mice. Biomed. Pharmacother. 201684, 1008–1018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  65. Lau, K.; Benitez, P.; Ardissone, A.; Wilson, T.D.; Collins, E.L.; Lorca, G.; Li, N.; Sankar, D.; Wasserfall, C.; Neu, J.; et al. Inhibition of type 1 diabetes correlated to a Lactobacillus johnsonii N6.2-mediated Th17 bias. J. Immunol. 2011186, 3538–3546. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  66. Sarmiento, J.; Wallis, R.H.; Ning, T.; Marandi, L.; Chao, G.; Veillette, A.; Lernmark, A.; Paterson, A.D.; Poussier, P. A functional polymorphism of Ptpn22 is associated with type 1 diabetes in the BioBreeding rat. J. Immunol. 2015194, 615–629. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  67. de Oliveira, G.L.V.; Leite, A.Z.; Higuchi, B.S.; Gonzaga, M.I.; Mariano, V.S. Intestinal dysbiosis and probiotic applications in autoimmune diseases. Immunology 2017152, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  68. Nagpal, R.; Wang, S.; Ahmadi, S.; Hayes, J.; Gagliano, J.; Subashchandrabose, S.; Kitzman, D.W.; Becton, T.; Read, R.; Yadav, H. Human-origin probiotic cocktail increases short-chain fatty acid production via modulation of mice and human gut microbiome. Sci. Rep. 20188, 12649. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  69. Marino, E.; Richards, J.L.; McLeod, K.H.; Stanley, D.; Yap, Y.A.; Knight, J.; McKenzie, C.; Kranich, J.; Oliveira, A.C.; Rossello, F.J.; et al. Gut microbial metabolites limit the frequency of autoimmune T cells and protect against type 1 diabetes. Nat. Immunol. 201718, 552–562. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  70. Psichas, A.; Sleeth, M.L.; Murphy, K.G.; Brooks, L.; Bewick, G.A.; Hanyaloglu, A.C.; Ghatei, M.A.; Bloom, S.R.; Frost, G. The short chain fatty acid propionate stimulates GLP-1 and PYY secretion via free fatty acid receptor 2 in rodents. Int. J. Obes. (London) 201539, 424–429. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  71. Christiansen, C.B.; Gabe, M.B.N.; Svendsen, B.; Dragsted, L.O.; Rosenkilde, M.M.; Holst, J.J. The impact of short-chain fatty acids on GLP-1 and PYY secretion from the isolated perfused rat colon. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2018315, G53–G65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  72. Le, T.K.; Hosaka, T.; Nguyen, T.T.; Kassu, A.; Dang, T.O.; Tran, H.B.; Pham, T.P.; Tran, Q.B.; Le, T.H.; Pham, X.D. Bifidobacterium species lower serum glucose, increase expressions of insulin signaling proteins, and improve adipokine profile in diabetic mice. Biomed. Res. 201536, 63–70. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  73. Dolpady, J.; Sorini, C.; Di Pietro, C.; Cosorich, I.; Ferrarese, R.; Saita, D.; Clementi, M.; Canducci, F.; Falcone, M. Oral Probiotic VSL#3 Prevents Autoimmune Diabetes by Modulating Microbiota and Promoting Indoleamine 2,3-Dioxygenase-Enriched Tolerogenic Intestinal Environment. J. Diabetes Res. 20162016, 7569431. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  74. Zhang, J.; Motyl, K.J.; Irwin, R.; MacDougald, O.A.; Britton, R.A.; McCabe, L.R. Loss of Bone and Wnt10b Expression in Male Type 1 Diabetic Mice Is Blocked by the Probiotic Lactobacillus reuteri. Endocrinology2015156, 3169–3182. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  75. Mauvais, F.X.; Diana, J.; van Endert, P. Beta cell antigens in type 1 diabetes: Triggers in pathogenesis and therapeutic targets. F1000Res 20165. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  76. Takiishi, T.; Korf, H.; Van Belle, T.L.; Robert, S.; Grieco, F.A.; Caluwaerts, S.; Galleri, L.; Spagnuolo, I.; Steidler, L.; Van Huynegem, K.; et al. Reversal of autoimmune diabetes by restoration of antigen-specific tolerance using genetically modified Lactococcus lactis in mice. J. Clin. Investig. 2012122, 1717–1725. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  77. Pearson, J.A.; Wong, F.S.; Wen, L. The importance of the Non Obese Diabetic (NOD) mouse model in autoimmune diabetes. J. Autoimmun. 201666, 76–88. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  78. Wei, S.-H.; Chen, Y.-P.; Chen, M.-J. Selecting probiotics with the abilities of enhancing GLP-1 to mitigate the progression of type 1 diabetes in vitro and in vivo. J. Funct. Foods 201518, 473–486. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. Calcinaro, F.; Dionisi, S.; Marinaro, M.; Candeloro, P.; Bonato, V.; Marzotti, S.; Corneli, R.B.; Ferretti, E.; Gulino, A.; Grasso, F.; et al. Oral probiotic administration induces interleukin-10 production and prevents spontaneous autoimmune diabetes in the non-obese diabetic mouse. Diabetologia 200548, 1565–1575. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  80. Blankenhorn, E.P.; Cort, L.; Greiner, D.L.; Guberski, D.L.; Mordes, J.P. Virus-induced autoimmune diabetes in the LEW.1WR1 rat requires Iddm14 and a genetic locus proximal to the major histocompatibility complex. Diabetes 200958, 2930–2938. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  81. Alkanani, A.K.; Hara, N.; Gianani, R.; Zipris, D. Kilham Rat Virus-induced type 1 diabetes involves beta cell infection and intra-islet JAK-STAT activation prior to insulitis. Virology 2014468-470, 19–27. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  82. Valladares, R.; Sankar, D.; Li, N.; Williams, E.; Lai, K.K.; Abdelgeliel, A.S.; Gonzalez, C.F.; Wasserfall, C.H.; Larkin, J.; Schatz, D.; et al. Lactobacillus johnsonii N6.2 mitigates the development of type 1 diabetes in BB-DP rats. PLoS ONE 20105, e10507. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  83. Yadav, R.; Dey, D.K.; Vij, R.; Meena, S.; Kapila, R.; Kapila, S. Evaluation of anti-diabetic attributes of Lactobacillus rhamnosus MTCC: 5957, Lactobacillus rhamnosus MTCC: 5897 and Lactobacillus fermentum MTCC: 5898 in streptozotocin induced diabetic rats. Microb. Pathog. 2018125, 454–462. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  84. Bejar, W.; Hamden, K.; Ben Salah, R.; Chouayekh, H. Lactobacillus plantarum TN627 significantly reduces complications of alloxan-induced diabetes in rats. Anaerobe 201324, 4–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  85. Uusitalo, U.; Liu, X.; Yang, J.; Aronsson, C.A.; Hummel, S.; Butterworth, M.; Lernmark, A.; Rewers, M.; Hagopian, W.; She, J.X.; et al. Association of Early Exposure of Probiotics and Islet Autoimmunity in the TEDDY Study. JAMA Pediatr. 2016170, 20–28. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  86. Marcial, G.E.; Ford, A.L.; Haller, M.J.; Gezan, S.A.; Harrison, N.A.; Cai, D.; Meyer, J.L.; Perry, D.J.; Atkinson, M.A.; Wasserfall, C.H.; et al. Lactobacillus johnsonii N6.2 Modulates the Host Immune Responses: A Double-Blind, Randomized Trial in Healthy Adults. Front. Immunol. 20178, 655. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  87. Weir, G.C.; Bonner-Weir, S. Dreams for Type 1 Diabetes: Shutting Off Autoimmunity and Stimulating β-Cell Regeneration. Endocrinology 2010151, 2971–2973. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  88. Yadav, H.; Lee, J.-H.; Lloyd, J.; Walter, P.; Rane, S.G. Beneficial Metabolic Effects of a Probiotic via Butyrate-induced GLP-1 Hormone Secretion. J. Biol. Chem. 2013288, 25088–25097. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  89. Burrows, M.P.; Volchkov, P.; Kobayashi, K.S.; Chervonsky, A.V. Microbiota regulates type 1 diabetes through Toll-like receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2015112, 9973–9977. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  90. Groele, L.; Szajewska, H.; Szypowska, A. Effects of Lactobacillus rhamnosus GG and Bifidobacterium lactis Bb12 on beta-cell function in children with newly diagnosed type 1 diabetes: Protocol of a randomised controlled trial. BMJ Open 20177, e017178. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  91. Ahola, A.J.; Harjutsalo, V.; Forsblom, C.; Freese, R.; Makimattila, S.; Groop, P.H. The Self-reported Use of Probiotics is Associated with Better Glycaemic Control and Lower Odds of Metabolic Syndrome and its Components in Type 1 Diabetes. J. Probiotics Health 201705. [Google Scholar] [CrossRef]
  92. Yang, J.; Tamura, R.N.; Uusitalo, U.M.; Aronsson, C.A.; Silvis, K.; Riikonen, A.; Frank, N.; Joslowski, G.; Winkler, C.; Norris, J.M.; et al. Vitamin D and probiotics supplement use in young children with genetic risk for type 1 diabetes. Eur. J. Clin. Nutr. 201771, 1449–1454. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  93. Carlson, J.L.; Erickson, J.M.; Lloyd, B.B.; Slavin, J.L. Health Effects and Sources of Prebiotic Dietary Fiber. Curr. Dev. Nutr. 20182, nzy005. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  94. Wilson, B.; Whelan, K. Prebiotic inulin-type fructans and galacto-oligosaccharides: Definition, specificity, function, and application in gastrointestinal disorders. J. Gastroenterol. Hepatol. 201732 (Suppl. 1), 64–68. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  95. Shokryazdan, P.; Faseleh Jahromi, M.; Navidshad, B.; Liang, J.B. Effects of prebiotics on immune system and cytokine expression. Med. Microbiol. Immunol. 2017206, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  96. Kaji, I.; Karaki, S.; Tanaka, R.; Kuwahara, A. Density distribution of free fatty acid receptor 2 (FFA2)-expressing and GLP-1-producing enteroendocrine L cells in human and rat lower intestine, and increased cell numbers after ingestion of fructo-oligosaccharide. J. Mol. Histol. 201142, 27–38. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  97. den Besten, G.; van Eunen, K.; Groen, A.K.; Venema, K.; Reijngoud, D.J.; Bakker, B.M. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J. Lipid Res.201354, 2325–2340. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  98. Fukuda, S.; Toh, H.; Hase, K.; Oshima, K.; Nakanishi, Y.; Yoshimura, K.; Tobe, T.; Clarke, J.M.; Topping, D.L.; Suzuki, T.; et al. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 2011469, 543–547. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  99. Chen, K.; Chen, H.; Faas, M.M.; de Haan, B.J.; Li, J.; Xiao, P.; Zhang, H.; Diana, J.; de Vos, P.; Sun, J. Specific inulin-type fructan fibers protect against autoimmune diabetes by modulating gut immunity, barrier function, and microbiota homeostasis. Mol. Nutr. Food Res. 201761. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  100. Woting, A.; Pfeiffer, N.; Hanske, L.; Loh, G.; Klaus, S.; Blaut, M. Alleviation of high fat diet-induced obesity by oligofructose in gnotobiotic mice is independent of presence of Bifidobacterium longum. Mol. Nutr. Food Res.201559, 2267–2278. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  101. Cani, P.D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Knauf, C.; Burcelin, R.G.; Tuohy, K.M.; Gibson, G.R.; Delzenne, N.M. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia 200750, 2374–2383. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  102. Xiao, L.; Van’t Land, B.; Engen, P.A.; Naqib, A.; Green, S.J.; Nato, A.; Leusink-Muis, T.; Garssen, J.; Keshavarzian, A.; Stahl, B.; et al. Human milk oligosaccharides protect against the development of autoimmune diabetes in NOD-mice. Sci. Rep. 20188, 3829. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  103. Bach Knudsen, K.E.; Laerke, H.N.; Hedemann, M.S.; Nielsen, T.S.; Ingerslev, A.K.; Gundelund Nielsen, D.S.; Theil, P.K.; Purup, S.; Hald, S.; Schioldan, A.G.; et al. Impact of Diet-Modulated Butyrate Production on Intestinal Barrier Function and Inflammation. Nutrients 201810, 1499. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  104. Koh, G.Y.; Rowling, M.J.; Schalinske, K.L.; Grapentine, K.; Loo, Y.T. Consumption of Dietary Resistant Starch Partially Corrected the Growth Pattern Despite Hyperglycemia and Compromised Kidney Function in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. J. Agric. Food Chem. 201664, 7540–7545. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  105. Crookshank, J.A.; Patrick, C.; Wang, G.S.; Noel, J.A.; Scott, F.W. Gut immune deficits in LEW.1AR1-iddm rats partially overcome by feeding a diabetes-protective diet. Immunology 2015145, 417–428. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  106. Gorelick, J.; Yarmolinsky, L.; Budovsky, A.; Khalfin, B.; Klein, J.D.; Pinchasov, Y.; Bushuev, M.A.; Rudchenko, T.; Ben-Shabat, S. The Impact of Diet Wheat Source on the Onset of Type 1 Diabetes Mellitus-Lessons Learned from the Non-Obese Diabetic (NOD) Mouse Model. Nutrients 20179, 482. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  107. Stenman, L.K.; Waget, A.; Garret, C.; Briand, F.; Burcelin, R.; Sulpice, T.; Lahtinen, S. Probiotic B420 and prebiotic polydextrose improve efficacy of antidiabetic drugs in mice. Diabetol. Metab. Syndr. 20157, 75. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  108. Prud’homme, G.J.; Glinka, Y.; Kurt, M.; Liu, W.; Wang, Q. The anti-aging protein Klotho is induced by GABA therapy and exerts protective and stimulatory effects on pancreatic beta cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017493, 1542–1547. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  109. Ho, J.; Reimer, R.A.; Doulla, M.; Huang, C. Effect of prebiotic intake on gut microbiota, intestinal permeability and glycemic control in children with type 1 diabetes: Study protocol for a randomized controlled trial. Trials201617, 347. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  110. Beretta, M.V.; Bernaud, F.R.; Nascimento, C.; Steemburgo, T.; Rodrigues, T.C. Higher fiber intake is associated with lower blood pressure levels in patients with type 1 diabetes. Arch. Endocrinol. Metab. 201862, 47–54. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  111. Bernaud, F.S.; Beretta, M.V.; do Nascimento, C.; Escobar, F.; Gross, J.L.; Azevedo, M.J.; Rodrigues, T.C. Fiber intake and inflammation in type 1 diabetes. Diabetol. Metab. Syndr. 20146, 66. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  112. Biester, T.; Aschemeier, B.; Fath, M.; Frey, M.; Scheerer, M.F.; Kordonouri, O.; Danne, T. Effects of dapagliflozin on insulin-requirement, glucose excretion and ss-hydroxybutyrate levels are not related to baseline HbA1c in youth with type 1 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 201719, 1635–1639. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  113. Singh, R.K.; Chang, H.W.; Yan, D.; Lee, K.M.; Ucmak, D.; Wong, K.; Abrouk, M.; Farahnik, B.; Nakamura, M.; Zhu, T.H.; et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J. Transl. Med.201715, 73. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  114. Uusitalo, U.; Lee, H.S.; Andren Aronsson, C.; Vehik, K.; Yang, J.; Hummel, S.; Silvis, K.; Lernmark, A.; Rewers, M.; Hagopian, W.; et al. Early Infant Diet and Islet Autoimmunity in the TEDDY Study. Diabetes Care201841, 522–530. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  115. Falony, G.; Lazidou, K.; Verschaeren, A.; Weckx, S.; Maes, D.; De Vuyst, L. In vitro kinetic analysis of fermentation of prebiotic inulin-type fructans by Bifidobacterium species reveals four different phenotypes. Appl. Environ. Microbiol. 200975, 454–461. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  116. Brugman, S.; Ikeda-Ohtsubo, W.; Braber, S.; Folkerts, G.; Pieterse, C.M.J.; Bakker, P. A Comparative Review on Microbiota Manipulation: Lessons From Fish, Plants, Livestock, and Human Research. Front. Nutr. 20185, 80. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  117. Lund-Blix, N.A.; Dydensborg Sander, S.; Stordal, K.; Nybo Andersen, A.M.; Ronningen, K.S.; Joner, G.; Skrivarhaug, T.; Njolstad, P.R.; Husby, S.; Stene, L.C. Infant Feeding and Risk of Type 1 Diabetes in Two Large Scandinavian Birth Cohorts. Diabetes Care 201740, 920–927. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  118. Niinisto, S.; Takkinen, H.M.; Erlund, I.; Ahonen, S.; Toppari, J.; Ilonen, J.; Veijola, R.; Knip, M.; Vaarala, O.; Virtanen, S.M. Fatty acid status in infancy is associated with the risk of type 1 diabetes-associated autoimmunity. Diabetologia 201760, 1223–1233. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  119. Lamb, M.M.; Miller, M.; Seifert, J.A.; Frederiksen, B.; Kroehl, M.; Rewers, M.; Norris, J.M. The effect of childhood cow’s milk intake and HLA-DR genotype on risk of islet autoimmunity and type 1 diabetes: The Diabetes Autoimmunity Study in the Young. Pediatr. Diabetes 201516, 31–38. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  120. Takeshima, S.; Matsumoto, Y.; Chen, J.; Yoshida, T.; Mukoyama, H.; Aida, Y. Evidence for cattle major histocompatibility complex (BoLA) class II DQA1 gene heterozygote advantage against clinical mastitis caused by Streptococci and Escherichia species. Tissue Antigens 200872, 525–531. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  121. Hanninen, A.; Toivonen, R.; Poysti, S.; Belzer, C.; Plovier, H.; Ouwerkerk, J.P.; Emani, R.; Cani, P.D.; De Vos, W.M. Akkermansia muciniphila induces gut microbiota remodelling and controls islet autoimmunity in NOD mice. Gut 201867, 1445–1453. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  122. Weir, G.C.; Bonner-Weir, S. GABA Signaling Stimulates beta Cell Regeneration in Diabetic Mice. Cell 2017168, 7–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  123. Kanikarla-Marie, P.; Jain, S.K. Hyperketonemia (acetoacetate) upregulates NADPH oxidase 4 and elevates oxidative stress, ICAM-1, and monocyte adhesivity in endothelial cells. Cell. Physiol. Biochem. 201535, 364–373. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. БИФИДОБАКТЕРИИ
  9. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  10. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  11. СИНБИОТИКИ
  12. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  13. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  14. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  15. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  16. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  17. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  18. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  19. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  20. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  21. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  22. ДИСБАКТЕРИОЗ
  23. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  24. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  25. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  26. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  27. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  28. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  29. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  30. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  31. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  32. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  33. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  34. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  35. НОВОСТИ