Главная \ Новости и обзор литературы

Влияние кишечной микробиоты на развитие нейродегенеративных заболеваний

« Назад

08.11.2021 13:05

Регуляция микробиоты кишечника и ее влияние на развитие нейродегенеративных заболеваний

Регуляция микробиоты кишечника и ее влияние на развитие нейродегенеративных заболеваний

Peilin Sun, et al.
Gut Microbiota Regulation and Their Implication in the Development of Neurodegenerative Disease
Microorganisms 2021, 9(11), 2281

Резюме

В последние годы микробиота кишечника человека стала одной из самых многообещающих областей исследования микроорганизмов; между тем, взаимосвязь между микробиотой кишечника и различными заболеваниями человека находится в центре внимания. Накапливающиеся данные демонстрируют, что желудочно-кишечный тракт и центральная нервная система взаимодействуют через ось кишечник-мозг, которая включает нейрональные, иммуно-опосредованные и опосредованные метаболитами пути. Кроме того, недавний прогресс как в доклинических, так и в клинических исследованиях показал, что микробиота кишечника играет ключевую роль во взаимодействиях кишечник-мозг, тогда как дисбаланс в составе микробиоты кишечника может быть связан с патогенезом неврологических заболеваний (особенно нейродегенеративных заболеваний), основной механизм которых недостаточно изучен. Этот обзор направлен на то, чтобы выделить взаимосвязь между микробиотой кишечника и нейродегенеративными заболеваниями и внести свой вклад в наше понимание функции микробиоты кишечника в нейродегенерации, а также их соответствующих механизмов. Кроме того, мы также обсуждаем текущее применение и будущие перспективы терапии, связанной с микробиотой, включая пробиотики и трансплантацию фекальной микробиоты (FMT), что потенциально может пролить новый свет на исследования нейродегенерации.

1. Введение

В последние годы микробиота кишечника человека стала одной из самых многообещающих областей исследования микроорганизмов. На сегодняшний день большое количество исследований показывает, что микробиота кишечника влияет на широкий спектр патологий человека, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) [1,2,3]; синдром раздраженного кишечника (СРК) [4,5]; аллергические [6,7,8], неврологические [9,10,11] и метаболические заболевания [12,13,14]; психические расстройства [15] и т. д. Последние исследования начали давать понимание механизмов воздействия кишечной микробиоты на мозг [16]. Кроме того, становится все более очевидной взаимосвязь между микробиотой кишечника и центральной нервной системой.

Ось кишечник–мозг представляет собой двустороннюю функциональную коммуникационную сеть между кишечником и мозгом, которая в первую очередь включает нейроэндокринные, нервные, эндокринные и иммунные сигнальные пути [19,20] (Рисунок 1). Метаболиты кишечной микробиоты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), серотонин, кинуренины, норадреналин, гистамин и т. д., регулируют серию церебральных физиологических процессов в головном мозге через эти пути [21,22,23,24]. Когда состав кишечного микробиома выходит из равновесия (например, возникает дисбиоз), в мозг посылаются сигналы, которые впоследствии проявляются в виде воспаления слабой степени, повышенного окислительного стресса, нарушения энергетического обмена и повышенной клеточной дегенерации [25], способствуя развитию патологических процессов ряда неврологических заболеваний, особенно нейродегенерации [26,27]. С другой стороны, как сообщается, старение людей также связано со значительными изменениями в составе микробиоты кишечника, и потеря микробного разнообразия также была очевидна в стареющем кишечнике [28,29]. Кроме того, поразительное изменение состава микробиоты наблюдалось в желудочно-кишечном тракте пожилых пациентов, страдающих нейродегенерацией [29]. Следовательно, исследователи предположили, что изменение микробиоты кишечника человека может быть одной из причин или, по крайней мере, одним из факторов, способствующих нейродегенеративным заболеваниям. В этом обзоре мы обобщили существующие данные о влиянии микробиоты кишечника на нейродегенеративные заболевания и обсудили лежащие в их основе механизмы, соответствующие клинические последствия и потенциальные области применения.

Пути и участники оси кишечник-мозг

Рисунок 1. Пути и участники оси кишечник-мозг. Ось кишечник-мозг состоит в основном из нервного пути, нейроэндокринного пути, иммунного пути и эндокринного пути, из которых нервный путь функционирует через блуждающий и кишечные нервы, тогда как последние три пути функционируют через кровообращение.

2. Микробиота кишечника и нейродегенеративные заболевания.

Нейродегенеративные заболевания характеризуются прогрессирующей потерей нейрональной функции, что в конечном итоге приводит к нарушению моторной и / или когнитивной функции. В настоящее время быстро растет распространенность нейродегенеративных заболеваний. Хотя генетическая предрасположенность является основным фактором риска нейродегенеративных заболеваний, факторы окружающей среды на протяжении всей жизни также оказывают большое влияние на начало, развитие и возможную тяжесть таких заболеваний [30]. В настоящее время появляется все больше клинических и доклинических данных, свидетельствующих о том, что изменения кишечных микроорганизмов могут в определенной степени приводить к повышенному риску нейродегенерации. Хотя лежащие в основе механизмы остаются в значительной степени неизвестными, гипотеза о том, что кишечные микробы влияют на нейродегенеративные заболевания через ось кишечник-мозг, привлекает все большее внимание.

Болезнь Альцгеймера (БА) является одним из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний и характеризуется уменьшением числа нейронов и синапсов, а также прогрессирующим ухудшением когнитивной функции. Считается, что факторы окружающей среды и генетика влияют на его этиологию [31]. Однако недавние исследования показывают, что изменение состава кишечной микробиоты также связано с началом и развитием БА. В работах Brandscheid et al. [32], предполагается, что количество Firmicutes увеличилось, тогда как количество Bacteroidetes снизилось у 9-месячных мышей 5×FAD (эксперимент) по сравнению с 9-месячными мышами WT (контроль). Тем не менее, в аналогичном исследовании микробиота кишечника мышей APP PS1 аналогичного возраста (около 8 месяцев) показала снижение как Firmicutes, так и Bacteroidetes по сравнению с мышами WT [33], что частично противоречит исследованию Brandscheid et al.. Помимо экспериментов на животных, Voet и др. [34] изучили состав микробиоты кишечника у пациентов с БА с помощью секвенирования генов 16S рибосомальной РНК (16S рРНК) и обнаружили снижение общего количества и разнообразия микробиоты в кишечнике пациентов по сравнению со здоровыми контрольными группами. В другом исследовании на людях у пациентов с когнитивными нарушениями и отложениями амилоида (амилоидоз) было обнаружено повышенное обилие Escherichia и Shigella в кишечном тракте, а также наблюдалось снижение обилия Eubacterium rectale и Bacteroides fragilis, а также значительное увеличение маркеров воспаления в циркуляции [35]. Кроме того, согласно недавнему сравнительному исследованию, у пациентов (людей) с БА было снижено микробное разнообразие по сравнению как со здоровыми контрольными группами, так и с пациентами с легкими когнитивными нарушениями (MCI). Кроме того, численность Gammaproteobacteria, Enterobacteriales и Enterobacteriaceae увеличилась от контрольной группы к группе MCI и от группы MCI к группе БА. Кроме того, была обнаружена значимая корреляция между клинической степенью тяжести пациентов с БА и количеством видов кишечных бактерий с измененным составом [36]. Все эти данные свидетельствуют о значительном изменении микробиоты кишечника как у животных, так и у пациентов с БА.

Микробиота кишечника секретирует более 100 различных типов метаболитов, но на сегодняшний день большинство из них все еще играют неопределенную роль в патогенезе БА. Было обнаружено, что масляная кислота, пропионовая кислота и другие короткоцепочечные жирные кислоты влияют на активацию микроглии и астроцитов и помогают уменьшить воспаление и агрегацию и тау-белка в тканях мозга [37,38]. Более того, кишечные бактерии также могут секретировать большое количество липополисахаридов (ЛПС) и амилоидных белков. С одной стороны, эти вещества могут напрямую попадать в мозг через кишечные и гематоэнцефалические барьеры (ГЭБ). С другой стороны, они также могут вызывать ряд воспалительных реакций и увеличивать проницаемость этих барьеров [39]. Кроме того, микробный амилоидный белок, продуцируемый микробиотой кишечника, также может взаимодействовать с Toll-подобным рецептором TLR2, чтобы индуцировать активацию провоспалительных медиаторов, таких как интерлейкин (IL-17A, IL-22), впоследствии вызывая иммунный ответ и стимулируя выработку амилоидного белка в нейронах головного мозга [40].

Болезнь Паркинсона (БП) - еще один распространенный пример нейродегенерации. Результаты одного исследования дисбиоза кишечной микробиоты обнаружили значительно повышенные уровни индикана (маркера дисбиоза) у пациентов с БП [41]. В крупномасштабном когортном исследовании, в котором участвовали 72 пациента с БП и эквивалентное количество здоровых контролей, результаты секвенирования 16S с высоким разрешением  показали, что количество Prevotellaceae было уменьшено на 77,6% у пациентов с БП. Примечательно, что Prevotellaceae является основным продуцентом муцина, который образует барьер вдоль кишечного эпителия для защиты от вторжения патогенов [42]. Более того, как предполагается в аналогичном исследовании, количество бактерий, продуцирующих бутират (вещество с противовоспалительным действием), а именно Roseburia и Faecalibacterium spp., значительно снизилось у пациентов с БП по сравнению с контрольными здоровыми людьми соответствующего возраста. Интересно то, что накапливающиеся доказательства связывают БП с накоплением патогенного альфа-синуклеина (α-Syn) в желудочно-кишечном тракте, что указывает на потенциально новую этиологию.

Помимо БА и БП, менее распространенные формы нейродегенеративного заболевания включают болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС), заболевание двигательных нейронов и т. д.

3. Функции кишечной микробиоты

3.1. Усиление кишечного эпителиального барьера

Эпителиальный барьер кишечника - это основной защитный механизм, который защищает организм от патогенов окружающей среды. Содержимое барьера включает адгезионный комплекс эпителиального соединения и слой слизи с секреторным IgA (SIgA), а также антимикробные пептиды (AMPs) [43]. Как только барьер нарушен, бактерии и другие патогены могут достичь подслизистого слоя и вызвать воспаление [44,45,46]. Определенные непатогенные виды бактерий пищевого происхождения полезны для функции кишечного барьера, точные механизмы которого остаются недостаточно изученными, хотя повышенная экспрессия генов, связанных с передачей сигналов плотных контактов, индуцированная определенными типами бактерий, может быть одним из подходящих объяснений [47,48]. В качестве еще одного возможного защитного механизма интенсивно разрабатывалась связь между измененным уровнем провоспалительных цитокинов и проницаемостью кишечного тракта [49,50]. Определенные типы Lactobacillus усиливают экспрессию муцинов в линиях кишечных клеток человека, однако защитный эффект зависит от адгезии Lactobacillus к однослойным клеткам, и это может быть не так в ситуациях in vivo [51,52]. Кроме того, есть данные, указывающие на то, что экстракты Lactobacillus сами по себе увеличивают экспрессию MUC2 в клетках HT29, независимо от механизма адгезии [53]. Следовательно, определенная местная микробиота могла усилить барьер кишечного эпителия за счет увеличения выработки кишечной слизи.

3.2. Профилактика желудочно-кишечных инфекций

Аборигенная микробиота кишечного тракта является первой линией защиты от вторжения экзогенных патогенов [54]. В частности, полезные виды микроорганизмов способствуют предотвращению кишечной инфекции с помощью таких механизмов, как изменение значения pH кишечного микроокружения, секреция антибактериальных веществ и прямая конкуренция за участки адгезии или питание на поверхности эпителия [55,56,57 ]. В клинических сценариях диарея, связанная с антибиотиками, чаще всего возникает, когда лечение антибиотиками начинает существенно нарушать естественный баланс между субпопуляциями кишечной микробиоты и приводит к размножению вредоносных типов бактерий (например, Clostridium difficile). Кроме того, по сравнению с контрольной группой плацебо, введение пробиотиков снизило частоту возникновения диареи, связанной с антибиотиками, на 60% [58]. Кроме того, Lactobacillus GG (вид пробиотиков) значительно сокращал течение инфекционной диареи у младенцев и детей [59]. Оба результата предполагают, что определенные типы кишечной микробиоты могли играть существенную роль в систематической реакции на кишечную инфекцию.

3.3. Иммуномодулирующие эффекты

Микробиота кишечника может влиять на прогрессирование некоторых заболеваний посредством модулирующего воздействия на иммунные ответы хозяина [60]. Между микробиотой кишечника и поверхностью слизистой оболочки кишечника могут происходить сложные взаимодействия, которые усиливают клеточную иммунную реакцию хозяина и проявляются в активации иммунных клеток (т. е. макрофагов и антиген-специфичных цитотоксических Т-лимфоцитов) и высвобождении ряда цитокинов [61]. В частности, Bifidobacterium breve и Lactobacillus salivarius считаются важными видами бактерий, которые способствуют стабилизации иммунной системы [62]. Другие виды пробиотических кишечных бактерий, такие как Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium infantis и Lactobacillus rhamnosus, могут быть эффективными для предотвращения и смягчения аллергии и аутоиммунных заболеваний (например, синдрома раздраженного кишечника и воспалительного заболевания кишечника и т. д.) [63,64, 65].

3.4. Пищевая ценность

Микробиота кишечника обогащает источники питательных веществ хозяина за счет синтеза определенных витаминов и различных биологически активных метаболитов (например, короткоцепочечных жирных кислот, SCFA), большинство из которых может прямо или косвенно использоваться системой хозяина. Предыдущие эксперименты на животных пришли к такому выводу, основанному на том факте, что ряд типов витаминов, обнаруженных в кишечнике обычных мышей, не может быть обнаружен в кишечнике мышей, свободных от микробов [66,67]. По результатам исследования, эти конкретные витамины синтезируются в основном несколькими специфическими типами бактерий в кишечнике, включая Propionibacterium, Fusobacterium, Bacteroides и Eubacterium [67,68]. С другой стороны, употребление йогурта, содержащего Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus delbrueckii или Lactobacillus acidophilus, по сообщениям, может снизить частоту непереносимости лактозы, предположительно, за счет фермента лактазы внутри бактерий [69]. Тем не менее, стоит упомянуть, что основная метаболическая функция микробиоты толстой кишки - это ферментация неперевариваемых углеводов, одним из основных конечных продуктов которых являются SCFAs. SCFAs выполняют трофические функции, которые являются фундаментальными в жизненных циклах кишечного эпителия [70].

4. Основные механизмы влияния кишечной микробиоты на нейродегенерацию.

Идея поддержания гомеостаза кишечного микробиома для здоровья неврологической системы привлекает все большее внимание. Здесь мы обсуждаем механизмы, посредством которых микробиота кишечника оказывает прямое или косвенное влияние на центральную нервную систему (рис. 2).

Механизмы влияния кишечной микробиоты на нейродегенеративные заболевания

Рисунок 2. Механизмы влияния кишечной микробиоты на нейродегенеративные заболевания. На рисунке показаны структурные основы (т. е. кровообращение, кишечный и блуждающий нервы) и основные события во время процесса.

4.1. Производство различных функциональных метаболитов

4.1.1. Метаболиты триптофана

Было обнаружено, что путь триптофан (TRP) - кинуренин (KYN) (см. кинурениновый путь) и его метаболиты играют важную роль в нейровоспалении [71,72]. Триптофан является одной из восьми незаменимых аминокислот в организме человека и может быть получен только из пищевого белка; это единственная аминокислота со структурой индола. Уровень свободного триптофана определяется как приемом пищи, так и активностью трех метаболических путей триптофана. Из этих трех путей индол регулируется напрямую, тогда как путь кинуренина и путь серотонина косвенно регулируются микробиотой кишечника. В целом, довольно небольшая фракция свободного триптофана (TRP) используется для синтеза белков и производства нейромедиаторов (например, серотонина 5-HT) / нейромодуляторов, таких как триптамин, тогда как более 95% свободного триптофана является субстратом деградации пути TRP-KYN [73,74,75], где синтезируются различные биоактивные метаболиты, такие как нейропротекторные антиоксиданты и нейропротекторы, токсичные оксиданты и нейротоксины, а также иммуномодуляторы [71]. Примечательно, что двумя ключевыми промежуточными метаболитами пути TRP-KYN являются хинолиновая кислота (QA) и кинуреновая кислота (KA). QA может вызывать нейродегенерацию посредством NMDA-опосредованной эксайтотоксичности [76], в то время как как эндогенный антагонист рецепторов NMDA, KA может регулировать нейротоксический эффект QA и выполнять нейропротекторные функции [77]. Согласно нескольким исследованиям, путь TRP-KYN имеет решающее значение для нейродегенерации, а также для тяжелых травм головного мозга [78]. Будучи ферментами, ограничивающими скорость этого пути, печеночная триптофан-2,3-диоксигеназа (TDO) и внепеченочная индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO) также активируют путь TRP-KYN, производя нейроактивные метаболиты, такие как QA и KA. Кроме того, индикатором активности IDO / TDO является отношение кинуренина к коэффициенту триптофана (KYN / TRP). Данные свидетельствуют о том, что увеличение отношения KYN / TRP прямо пропорционально тяжести нарушения когнитивной функции [79]. Кроме того, есть доказательства того, что микробиота кишечника может напрямую влиять на активность ключевых ферментов пути TRP-KYN. Стоит отметить, что активность IDO снижается в кишечном тракте мышей, свободных от микробов, но она может быть восстановлена ​​до нормального состояния за счет колонизации микроорганизмов в кишечном тракте сразу после отъема [80,81].

В последние годы накапливающиеся исследования показали, что сывороточная концентрация кинуренина (KYN) и 3-гидроксикинуренина (3-HK), которые являются промежуточными метаболитами пути TRP-KYN, значительно увеличилась в моделях на животных с болезнью Альцгеймера (БА); тогда как концентрации TRP и KA имели тенденцию к снижению, что было тесно связано с нарушением когнитивных функций [82]. При болезни Паркинсона концентрация 3-HK в лобной коре, путамене и черной субстанции значительно увеличивалась, а концентрация KA снижалась [83]. С другой стороны, метаболиты пути TRP-KYN также считались связанными с патологическим процессом болезни Гентингтона. Кроме того, концентрации QA и 3-HK увеличивались как в неостриатуме, так и в коре головного мозга пациентов Гентингтона и трансгенных мышей по сравнению с контрольной группой [84]. Интересно, однако, что лечение пробиотиками изменяет уровни кинуренина [85]. Кроме того, другие исследования показали, что в качестве ингибирующего нейротрансмиттера серотонин может уменьшать образование Aβ-бляшек и регулировать когнитивные функции [86]. Стоит отметить, что около 90 % серотонина вырабатывается в энтерохромаффинных (EC) клетках желудочно-кишечного тракта. Кроме того, кишечная палочка и энтерококк, которые являются обычными бактериями в кишечнике, также могут продуцировать серотонин [87]. Таким образом, микробиота кишечника может влиять на функцию центральной нервной системы, контролируя выработку серотонина.

4.1.2. Короткоцепочечные жирные кислоты

SCFAs являются одним из конечных продуктов метаболизма кишечной микробиоты. SCFAs в основном состоят из бутирата, пропионата и ацетата, которые синтезируются из неперевариваемых пищевых углеводов и белков [88]. Конкретные типы SCFAs, продуцируемые микробиотой кишечника, зависят в первую очередь от относительного количества подгрупп микробиоты, то есть от состава микробиоты. Например, микробы Firmicutes преимущественно продуцируют бутират, тогда как Bifidobacteria spp. в основном синтезируют лактат и ацетат [89]. Что касается функций SCFAs, эти небольшие молекулы участвуют в клеточной передаче сигналов эпителия через FFAR2 (рецепторы 2 свободных жирных кислот, связанные с G-белком) и FFAR3 в желудочно-кишечном тракте. Между тем, SCFAs могут также пассивно или активно поступать в системный кровоток, оказывая довольно широкий спектр физиологических эффектов [90], включая участие в метаболизме глюкозы и липидов [91,92,93].

SCFAs могут влиять на функцию и развитие нервной системы. Например, было доказано, что SCFAs усугубляяют двигательные симптомы у стерильных мышей с БП [94], но они улучшают выздоровление экспериментальных мышей с инсультом [95]. Показано, что ацетат способен проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и снижать пищевое поведение мышей [96,97]. Масляная кислота - это многофункциональная молекула, которая играет полезную нейрозащитную роль и улучшает здоровье мозга. Помимо того, что масляная кислота является важным субстратом для производства энергии, она также может увеличивать скорость дыхания митохондрий и продукцию АТФ, ингибировать гистондеацетилазу и влиять на функцию многих генов и большого количества клеточных белков [98]. Кроме того, короткоцепочечные жирные кислоты могут стимулировать высвобождение нейропептидов путем связывания с гомологичными рецепторами, такими как GPR43, GPR41, пептид YY (PYY) и GLP-1 (глюкагоноподобный пептид 1), которые играют особую роль в эндокринной сигнализации кишечника. После высвобождения эти пептиды влияют на регуляцию энергетического гомеостаза, активируя кишечные и первичные афферентные пути блуждающего нерва [99].

4.1.3. Гистамин

В кишечном тракте гистамин вырабатывается в основном энтерохромаффинными (EC) клетками. Он играет важную роль в различных физиологических процессах, таких как пролиферация клеток, заживление ран, аллергические реакции, регуляция иммунных клеток и т. д., и действует как один из важнейших нейротрансмиттеров в головном мозге [100]. Большое количество гистаминовых рецепторов обнаруживается в нейронах гиппокампа, таламуса, полосатого тела, черной субстанции и других областей мозга, что подразумевает их широкомасштабное воздействие на всю центральную нервную систему. Недавно было предложено использовать гистамин как потенциальное лекарство для лечения нейродегенеративных заболеваний, в частности, рассеянного склероза и болезни Альцгеймера [101].

Недавно было обнаружено, что гистамин является продуктом метаболизма кишечной микробиоты. Lactococcus, Lactobacillus, Streptococcus и Pediococcus несут ген гистидиндекарбоксилазы и, таким образом, могут продуцировать гистамин [102]. Lactobacillus reuteri, ранее считавшаяся иммуно-модулирующей пробиотической  бактерией, оказалась способной преобразовывать L-гистидин пищевого происхождения в гистамин [103]. Как и в случае нейродегенеративных расстройств, повышение уровня гистамина связано с болезнью Альцгеймера и, как полагают, увеличивает уровень оксида азота, который является стимулирующим фактором нервного воспаления [104]. Кроме того, есть также исследования, в которых сообщается о дефиците гистаминергической передачи сигналов у крыс с сосудистой деменцией [105]. Другими словами, гистамин оказывает широкое влияние на развитие нейродегенеративных расстройств. Следовательно, регуляция его метаболизма кишечной микробиотой может быть новым и потенциально эффективным терапевтическим подходом к нейродегенерации.

4.1.4. Грелин

Грелин - нейропептид, который вырабатывается в желудочно-кишечном тракте и передает сигналы сытости; его также можно найти в центральной нервной системе. Грелин выделяется в первую очередь, когда желудок пуст, после чего он достигает мозга через кровообращение и вызывает чувство голода. Более того, грелин действует как ключевой фактор модуляции во многих процессах метаболизма, включая энергетический гомеостаз, воспаление и нейромодуляцию [106,107]. Примечательно, что грелин обладает нейропротективным действием как при БА, так и при БП [108]. Данные свидетельствуют о том, что экспрессия грелина снижена в мозге пациентов с БА, что указывает на критическую роль в патологическом процессе БА [109]. При БП активация грелиновых рецепторов нейронов черной субстанции стимулирует экспрессию тирозингидроксилазы, способствуя синтезу дофамина. Кроме того, было продемонстрировано, что при введении Bifidobacterium spp. секреция грелина в организме человека значительно снизилась [110]. Короче говоря, грелин, продуцируемый микробиотой кишечника, играет важную роль в поддержании нормальной функции мозга и является многообещающей мишенью для лечения нейродегенерации.

4.1.5. Нейро-метаболиты

Большое количество нейрометаболитов секретируется непосредственно микробиотой кишечника или секреторными эпителиальными клетками из-за стимуляции микробиоты. Эти нейрометаболиты включают нейротрансмиттеры, которые действуют непосредственно на центральную нервную систему (ЦНС), сигнальные каскады или другие сигнальные пути и оказывают прямое или косвенное влияние на регулярную функцию ЦНС [111, 112]. Например, штаммы Bifidobacterium и Lactobacillus могут продуцировать большие количества ГАМК при наличии подходящего субстрата [113]. Полученные из кишечника нейрометаболиты взаимодействуют с центральной нервной системой, стимулируя местные афферентные волокна блуждающего нерва или за счет дистального эндокринного действия. Вариации уровня нейротрансмиттеров приводят к изменениям в поведении, таким как повышенная активность спонтанных двигательных нервов из-за повышенных уровней норадреналина, дофамина и серотонина в полосатом теле [113]. Кроме того, это явление имеет важное значение при лечении нейродегенеративных заболеваний, при которых чаще всего наблюдается нарушение регуляции выработки нейротрансмиттеров, что в конечном итоге способствует прогрессированию заболевания.

4.2. Связанные с микробами молекулярные структуры (MAMP) и иммунные ответы

Молекулярные структуры, ассоциированные с микробами (MAMPs) - это высококонсервативные компоненты различных микробов [114]. Они являются важными компонентами, составляющими микробную патогенность [115]. MAMPs связываются с рецептором распознавания образов (PRRs) в иммунных клетках и запускают секрецию воспалительных цитокинов. Эти цитокины могут воздействовать на мозг опосредованно через периферический блуждающий нерв или напрямую через проницаемые области гематоэнцефалического барьера [116]. Пептидогликан и ЛПС являются двумя основными составляющими MAMPs [117]. Пептидогликаны являются структурными компонентами почти всех стенок бактериальных клеток и могут передаваться в развивающийся мозг, оказывая влияние на экспрессию генов и социальное поведение [118]. ЛПС, другая повсеместная поверхностная молекула грамотрицательных бактерий, как было показано, вызывает когнитивные нарушения у мышей после инъекции [119], а также, как сообщается, влияет на развитие мозга плода [120,121]. Существование, структура и иммуномодулирующая активность MAMPs варьируются в зависимости от вида бактерий. Таким образом, микробиота кишечника может влиять на уровень воздействия на хозяина и реакцию на специфические MAMPs, восстанавливая нормальный состав бактериальной флоры, и, таким образом, подавлять нейровоспаление и регулировать общее состояние здоровья и изменения поведения хозяина.

4.3. Блуждающий нерв

Блуждающий нерв, или десятый черепной нерв, передает сенсорную информацию между периферической и центральной нервными системами и функционирует как прямая связь между кишечником и мозгом [122, 123]. Многочисленные исследования показали, что первичные афферентные волокна блуждающего нерва опосредуют связь между кишечной микробиотой и центральной нервной системой [124, 125]. Патогены и определенная местная микробиота в кишечнике влияют на функцию и поведение мозга, активируя нейроны блуждающего нерва и, таким образом, изменяя нервную активность [122,126,127]. Все эти ответы исчезли после разрыва блуждающего нерва. Однако конкретные бактериальные метаболиты, которые опосредуют эти эффекты, остаются неопределенными. Изучение роли афферентного пути блуждающего нерва в регулировании перекрестных взаимодействий между кишечной микробиотой и мозгом может проложить путь для тестирования терапии, связанной с микробиотой, при лечении неврологических заболеваний.

4.4. Подавление вредных кишечных микроорганизмов

Микробиота кишечника может защитить системы хозяина от возможных инфекций, напрямую подавляя кишечные патогены. Обычно такие эффекты ингибирования реализуются в первую очередь за счет производства антибактериальных веществ, таких как перекись водорода, бактериоцины и органические кислоты. Кроме того, некоторые местные виды бактерий оказывают модулирующее влияние на патогенность кишечных патогенов, механизмы которого включают антиколонизацию, нейтрализацию токсинов и т. д. Кроме того, конкуренция кишечной микробиоты за питательные вещества также оказывает подавляющее влияние на вредные кишечные микроорганизмы [128,129].

4.5. Другое

Иногда бактерии способны к прохождению через гематоэнцефалический барьер или барьер кровь-спинномозговая жидкость и проникать в центральную нервную систему, механизмы которого включают трансклеточную инфильтрацию, параклеточное проникновение или через инфицированные лейкоциты [130]. Branton et al. [131] обнаружили наличие бактерий в ткани мозга пациентов с рассеянным склерозом (РС) и обнаружили, что протеобактерии были доминирующей флорой в белом веществе головного мозга женщин-пациентов с РС, явление, которое, как сообщается, связано с экспрессией связанных с воспалением генов в головном мозге пациентов. Кроме того, исследование подтвердило сильную взаимосвязь между присутствием бактерий в головном мозге и реакциями хозяина, включая передачу сигналов, связанных с NF-κB (ключевой путь в нейровоспалении и патогенезе рассеянного склероза в демиелинизирующих поражениях) [132]. Исследования также показали, что Porphyromonas gingivalis, первичный возбудитель хронического пародонтита, присутствует в ткани мозга пациентов с болезнью Альцгеймера (БА). Кроме того, бактерия Porphyromonas gingivalis также ассоциировалась с нарушением пространственной / эпизодической памяти при БА [133]. В родственных экспериментах на животных эти патогенные бактерии «вторгаются» в мозг после оральной инфекции, что приводит к увеличению уровня амилоидного бета-белка [134]. Однако до сих пор не ясно, могут ли кишечные микробы проникать в мозг и колонизировать его просто через кровообращение, поскольку доказательства этого очень ограничены. В исследовании, представленном на ежегодном собрании Американского общества неврологии в 2018 году, 34 образца мозга здоровых людей и больных шизофренией были проанализированы с помощью электронного микроскопа, и во всех образцах были обнаружены бактерии. В том же исследовании бактерии также были обнаружены в мозге здоровых мышей, но не у стерильных мышей. Эти бактерии в основном происходят из трех общих типов кишечных бактерий (Firmicutes, Proteobacteria и Bacteroidetes), которые имеют тенденцию собираться в астроцитах и ​​аксонах нейронов, прилегающих к гематоэнцефалическому барьеру, и, по-видимому, не вызывают воспаления тканей мозга мышей. [135]. После тщательной проверки этих результатов возможность экспериментального загрязнения еще предстоит исключить, и для подтверждения этих предварительных выводов все еще необходимы дальнейшие исследования.

5. Применение терапии, связанной с микробиотой

Двумя основными формами терапии, связанной с микробиотой, в современных приложениях неврологических заболеваний являются терапия пробиотиками и трансплантация фекальной микробиоты [136].

5.1. Пробиотическая терапия

Как показал ряд экспериментов на животных, введение полезных микроорганизмов (то есть пробиотиков) может быть многообещающим методом профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний. В частности, пробиотические препараты для перорального введения (как одно-, так и многоштаммовые) оказались успешной терапевтической стратегией. Например, Probiotic-4 - это препарат, содержащий Bifidobacterium lactis, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum и Lactobacillus acidophilus. Он функционирует, чтобы значительно ингибировать Proteobacteria (тип), Pseudomonas (род) и Lachnospiraceae_NK4A136_group (род); Между тем, он значительно снижает соотношение Firmicutes к Bacteroidetes и улучшает когнитивные функции старых мышей SAMP8 за счет ингибирования сигнального пути NF-κB и воспалительных реакций, которые опосредуются TLR4 и RIG-I [137]. В другом исследовании пробиотическая смесь, содержащая Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus fermentum, Bifidobacterium lactis и Bifidobacterium longum, давалась крысам, которым вводили Aβ в течение 8 недель. Результаты показали улучшение пространственной памяти, обучения и снижение окислительного стресса за счет изменения состава кишечной микробиоты [138]. Недавно сообщалось, что SLAB51, состав, состоящий из Lactobacillus и Bifidobacterium, модулирует микробиоту кишечника мышей 3xTG AD, увеличивая относительную численность Bifidobacterium spp. при уменьшении относительной численности Campylobacter. Исследование пришло к выводу, что эти изменения состава микробиоты вместе с обилием SCFAs в кишечнике и повышенным уровнем нейропротективного кишечного пептидного гормона в плазме могут смягчить снижение когнитивных способностей за счет снижения агрегата и, как следствие, повреждения головного мозга [139]. Комбинация Lactobacillus helveticus R0052 и Bifidobacterium longum R0175 может значительно снизить уровни провоспалительных цитокинов в сыворотке и гиппокампе, которые были индуцированы липополисахаридом (ЛПС), уменьшая апоптоз клеток гиппокампа и ослабляя неблагоприятные эффекты ЛПС на память путем экспрессии белков BDNF [140,141]. В другом исследовании мышей ddY, которым инъецировали Aβ, вводили 1×109 КОЕ Bifidobacterium breve A1, что улучшало как поведение, так и память мышей, одновременно подавляя экспрессию генов иммунного ответа и генов, связанных с воспалением, в гиппокампе [142]. Другое исследование показало, что лечение Lactobacillus plantarum MTCC1325 в течение 60 дней на модели крыс с БА, индуцированной D-галактозой, не только улучшило когнитивные нарушения, но также восстановило уровень ACh и характеристики гистопатологии до контрольных уровней [143]. Wang et al. [144] и Liang et al. [145] обнаружили, что Lactobacillus fermentum NS9 и Lactobacillus helveticus NS8 уменьшали вызванное ампициллином ухудшение пространственной памяти и улучшали пространственную память при хроническом ограничительном стрессе. Кроме того, недавнее исследование показало, что упражнения в сочетании со смесью пробиотиков могут уменьшить образование Aβ-бляшек в гиппокампе, улучшить когнитивные способности и, в конечном итоге, замедлить развитие болезни Альцгеймера на мышиной модели APP/PS1 [146]. Zhang et al. сообщили, что после лечения 2% бутиратом (натуральный бактериальный продукт, который помогает восстановить гомеостаз кишечной микробиоты) баланс кишечной микробиоты и целостность кишечного эпителиального барьера у мышей G93A были восстановлены. Кроме того, помимо улучшения центральных и периферических симптомов заболевания, мыши G93A продемонстрировали более длительное время выживания и снижение массы тела [147].

Подобно применению пробиотиков у людей, Lactobacillus и Bifidobacterium широко используются в пробиотических препаратах в клинических условиях, поскольку бактерии, входящие в эти две категории, широко используются для укрепления здоровья человека и имеют рейтинг GRAS (обычно регулируются как безопасные) для потребления человеком [148]. В исследовании Akbari et al. пациенты с БА получали Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum и Lactobacillus fermentum в течение 12 недель (200 мл / день). По сравнению с контрольной группой, лечение пробиотиками не оказало значительного влияния на окислительный стресс, воспаление, голодание, уровень глюкозы в крови и биомаркеры распределения липидов, но положительно повлияло на когнитивные функции и метаболизм инсулина у пациентов с БА [149]. Однако, как сообщает Agahi A et al. [150], после того, как пациенты с болезнью Альцгеймера (БА) получали Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum и Bifidobacterium lactis или Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum и Bifidobacterium longum (3×109 КОЕ), соответственно, в течение 12 недель, не наблюдалось различий в показателях когнитивных тестов между двумя группами, и сывороточные факторы воспаления (IL-6, IL-10 и TNF-α), глутатион (GSH), малоновый диальдегид (MDA) и оксид азота (NO) также существенно не изменились, что позволяет предположить, что пробиотикам не удалось эффективно улучшить когнитивные и биохимические показатели пациентов с тяжелой формой БА. Следовательно, в дополнение к составу и дозировке пробиотиков, серьезность заболевания сама по себе также играет решающую роль в обеспечении положительного эффекта пробиотического вмешательства у пациентов с БА. Согласно Kobayashi Y et al., после приема капсулы Bifidobacterium breve A1 в течение 12 недель, результаты мини-обследования психического состояния (MMSE) и оценка нейропсихологического статуса RBANS значительно изменились, в то время как изменения уровней сывороточных липидов, маркеров воспаления и окислительного стресса были незначительными, что позволяет предположить, что Bifidobacterium breve A1 безопасен и может улучшить нарушенную когнитивную функцию (например, нарушение памяти) пожилых людей [151]. Кроме того, было показано, что потребление (в течение 4 недель) ферментированного молока, содержащего несколько пробиотических штаммов и пробиотических волокон, улучшает осложнения болезни Паркинсона (БП), в частности симптом запора [152].

Таблица 1. Введение пробиотиков влияет на микробиоту кишечника и ось кишечник – мозг: данные клинических и доклинических исследований.

Используемый пробиотик
Субъекты / образцы
Функция
Вовлеченные заболевания
Ref
Lactobacillus plantarum MTCC1325
Крысы-альбиносы, с AD, индуцированной D-галактозой (3 месяца)
Уменьшение образования бляшек Aβ, восстановление уровня ацетилхолина, улучшение когнитивной функции
AD
[143]
Bifidobacterium breve strain A1
-инъецированные самцы мышей ddY (10 недель)
Вырабатывает SCAFs, регулирует иммунные ответы и подавляет нервное воспаление, улучшает когнитивные функции.
AD
[142]
Lactobacillus fermentum NS9
Ампициллин-индуцированные самцы крыс SD
Восстановлен нормальный состав кишечной микробиоты, а также устранены вызванные антибиотиками тревожное поведение и дефекты пространственной памяти.
AD
[144]
Lactobacillus helveticus NS8
Взрослые самцы крыс SD для построения депрессивно-подобной модели хронического сдерживающего стресса на крысах
Восстановленный уровень 5-HT и BDNF в гиппокампе, регулируются воспалительные реакции.
AD, тревожность, депрессия
[145]
Крысы-самцы SD для построения крысиной модели гипераммониемии
Снижение уровня биомаркеров воспаления, снижение метаболизма 5-HT, восстановление когнитивных функций, улучшение тревожного поведения
[153]
Bifidobacterium breve strain A1
Пожилые люди с нарушением памяти
Улучшение когнитивной функции
AD
[150]
Bifidobacterium infantis 35624
Крысы SD
Модулированный стрессовый ответ HPA, сниженный провоспалительный иммунный ответ, повышенный уровень 5-HTP
депрессия
[85]
Lactobacillus reuteri 
ATCC 23272
C57BL/6 и BALB/c мыши
Подавленный метаболизм триптофана / кинуренина
депрессия
[154]
Lactobacillus reuteri 
ATCC-PTA-6475
Мыши с ASD
Повышенный уровень окситоцина в мозге, регулируемая пластичность нейронов
ASD
[122]
Bifidobacterium longum NCC3001
Мыши AKR
Повышенный уровень нейротрофического фактора головного мозга, регулируемая пластичность нейронов
тревожность
[126]
Lactobacillus helveticus R0052 и Bifidobacterium longum R0175
LPS-индуцированные крысы
Снижен уровень провоспалительных цитокинов, снижен апоптоз клеток гиппокампа, улучшена память
AD
[140,
141]
Lactobacillus rhamnosus 
GG (L-GG), 
Bifidobacterium animalis lactis (BB-12) и 
Lactobacillus acidophilus (LA-5)
MPTP-индуцированные мыши
Бутират, предотвращающий потерю дофаминергических нейронов путем усиления регуляции нейротрофических факторов и ингибирования экспрессии Мао В
PD
[155]
DW2009: смесь ферментированного соевого порошка и лиофилизированного порошка L. plantarum C29.
Пациенты с MCI
Увеличено обилие лактобацилл, повышен уровень BDNF в сыворотке крови, улучшены когнитивные функции
AD
[156]

AD - болезнь Альцгеймера, PD - болезнь Паркинсона, ASD - расстройство аутистического спектра, SCFAs - короткоцепочечные жирные кислоты, 5-HT - 5-гидрокситриптамин, 5-HTP - 5-гидрокситриптофан, BDNF - нейротрофический фактор головного мозга, HPA - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось, LPS (или ЛПС) - липополисахарид, MPTP (или МФТП) - 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин, Mao B - моноаминоксидаза B, MCI - легкие когнитивные нарушения.

5.2. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT)

FMT относится к трансплантации фекалий, содержащих микробиоту кишечника, от здоровых доноров реципиентам с дисбиозом с помощью клизмы или назогастрального, назоинтестинального или эндоскопического доступа с целью восстановления нормального разнообразия и функциональности микробиома кишечника [157, 158]. В настоящее время этот метод считается эффективным средством лечения рецидивирующей инфекции Clostridium difficile [159]. Благодаря двунаправленному сигнальному взаимодействию оси кишечник-мозг FMT также рассматривается как потенциальное средство лечения некоторых внекишечных заболеваний, включая нейродегенеративные заболевания. Dodiya et al. [160] обнаружили, что трансплантация фекальной микробиоты от мышей-самцов APP/PS1-21 мышам-самцам APP/PS1-21, получавшим лечение антибиотиками, может восстановить нормальный микробиом кишечника и частично изменить Aβ-патологию и морфологию микроглии. Другое исследование показало, что, по сравнению со здоровыми контрольными мышами, мыши, которым пересаживали фекалии пациентов с БА, имели более низкую когнитивную функцию и меньшее количество метаболитов в кале, которые были связаны с нервной системой (например, ГАМК, таурин и валин) [161]. По общему признанию, в настоящее время существует немного исследований, в которых сообщается о влиянии FMT на неврологические заболевания у людей, и безопасность по-прежнему является серьезной проблемой при переводе исследований FMT в испытания на людях. Как и в существующих или продолжающихся исследованиях на людях, доноры фекалий и образцы FMT подвергаются исследованиям на предмет потенциально патогенных бактерий, вирусов, паразитов и т. д. [162]. Тем не менее, точный и оптимальный микробный состав образцов, подлежащих пересадке, все еще находится в стадии изучения, так как то, что касается испытаний на людях, не только вызывает потенциальные проблемы с безопасностью, но и приводит к проблемам с интерпретацией результатов.

5.3. Будущая перспектива

Нейродегенеративные заболевания имеют сложные состояния, которые обычно включают когнитивные, моторные и системные дисфункции. Считается, что как генетические факторы, так и факторы окружающей среды имеют отношение к их патогенезам, среди которых микробиота кишечника также может быть потенциальным фактором влияния. Манипуляции с кишечной микробиотой с помощью FMT могут влиять на симптомы или прогрессирование заболеваний через иммунные, эндокринные, метаболические и / или нервные пути, опосредованные кишечными микроорганизмами, что, несмотря на ограниченные данные, представляет собой потенциальный вариант лечения множества неврологических заболеваний. В будущих исследованиях следует тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски вмешательств, связанных с микробиотой, и поставить безопасность на первое место в отношении людей. По сравнению с FMT, пробиотическая терапия более избирательна и адресна. Пробиотики могут прямо или косвенно действовать против других вредных микроорганизмов в кишечнике или уничтожать их. В то же время необходимо следить за тем, чтобы эти пробиотики поддерживали нормальную активность и метаболизм в организме хозяина. Пробиотики часто подвергаются воздействию желудочного сока и желчи до того, как достигают кишечного тракта. Эта кислая среда приводит к гибели большинства бактерий (в зависимости от степени стрессоустойчивости штаммов – ред.) еще до того, как они достигнут тонкой или толстой кишки. Поэтому следует принимать действенные меры для обеспечения эффективного действия пробиотиков. Таким образом, ожидается, что лучшее понимание оси кишечник – мозг ускорит разработку пробиотической терапии, а также профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний.

6. Выводы

Микробиота кишечника участвует в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Метаболиты, вырабатываемые кишечными микроорганизмами, как химические посредники, опосредуют взаимодействие между микробиотой и хозяином. Следует отметить, что доказано, что некоторые из этих метаболитов влияют на исход нейродегенерации. Тем не менее, еще многое предстоит изучить в отношении функций метаболитов кишечной микробиоты. Нашей конечной целью в этом обзоре было обобщить существующие данные, связывающие микробиоту кишечника с нейродегенеративными заболеваниями, что потенциально может помочь исследователям в области нейродегенерации, которые изучают новые возможности на практически неизведанной территории микробиоты кишечника. Однако одним из особых ограничений этого обзора является его узкий охват с интенсивным акцентом на болезни Альцгеймера (БА) и болезни Паркинсона (БП). Применение различных моделей на животных и анализы omics могут помочь нам в дальнейшем обнаружении и расшифровке взаимосвязи между кишечными микроорганизмами, метаболитами и нейродегенеративными заболеваниями. Текущие доклинические исследования и клинические испытания кишечной микробиоты на людях все еще находятся на ранних стадиях, но многие исследования указывают на потенциально значительную роль различных методов лечения, связанных с микробиотой (например, пробиотиков и FMT), в изменении состава кишечной микробиоты. Дальнейшие исследования взаимосвязи между кишечными микроорганизмами и некоторыми важными нейрометаболитами, как мы надеемся, позволят разработать новые концепции и методологии для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний.

К разделу: Ось кишечник-мозг

Литература

  1. Kudelka, M.R.; Hinrichs, B.H.; Darby, T.; Moreno, C.S.; Nishio, H.; Cutler, C.E.; Wang, J.; Wu, H.; Zeng, J.; Wang, Y.; et al. Cosmc is an X-linked inflammatory bowel disease risk gene that spatially regulates gut microbiota and contributes to sex-specific risk. Proc. Nat. Acad. Sci USA 2016, 113, 14787–14792. [Google Scholar] [CrossRef]
  2. Mar, J.S.; LaMere, B.J.; Lin, D.L.; Levan, S.; Nazareth, M.; Mahadevan, U.; Lynch, S.V. Disease Severity and Immune Activity Relate to Distinct Interkingdom Gut Microbiome States in Ethnically Distinct Ulcerative Colitis Patients. mBio 2016, 7, e01072-16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  3. Schirmer, M.; Franzosa, E.A.; Lloyd-Price, J.; McIver, L.J.; Schwager, R.; Poon, T.W.; Ananthakrishnan, A.N.; Andrews, E.; Barron, G.; Lake, K.; et al. Dynamics of metatranscription in the inflammatory bowel disease gut microbiome. Nat. Microbiol. 2018, 3, 337–346. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  4. Bhattarai, Y.; Muniz Pedrogo, D.A.; Kashyap, P.C. Irritable bowel syndrome: A gut microbiota-related disorder? Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2017, 312, G52–G62. [Google Scholar] [CrossRef]
  5. Herndon, C.C.; Wang, Y.P.; Lu, C.L. Targeting the gut microbiota for the treatment of irritable bowel syndrome. Kaohsiung J. Med. Sci. 2019, 36, 160–170. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  6. Johnson, C.C.; Ownby, D.R. The infant gut bacterial microbiota and risk of pediatric asthma and allergic diseases. Transl. Res. 2017, 179, 60–70. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  7. Melli, L.C.; do Carmo-Rodrigues, M.S.; Araujo-Filho, H.B.; Sole, D.; de Morais, M.B. Intestinal microbiota and allergic diseases: A systematic review. Allergol. Immunopathol. 2016, 44, 177–188. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  8. Fujimura, K.E.; Lynch, S.V. Microbiota in allergy and asthma and the emerging relationship with the gut microbiome. Cell Host Microbe 2015, 17, 592–602. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Cerdo, T.; Dieguez, E.; Campoy, C. Impact of gut microbiota on neurogenesis and neurological diseases during infancy. Curr. Opin. Pharmacol. 2020, 50, 33–37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  10. Ma, Q.; Xing, C.; Long, W.; Wang, H.Y.; Liu, Q.; Wang, R.F. Impact of microbiota on central nervous system and neurological diseases: The gut-brain axis. J. Neuroinflamm. 2019, 16, 53. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  11. Ghaisas, S.; Maher, J.; Kanthasamy, A. Gut microbiome in health and disease: Linking the microbiome-gut-brain axis and environmental factors in the pathogenesis of systemic and neurodegenerative diseases. Pharmacol. Ther. 2016, 158, 52–62. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  12. Patterson, E.; Ryan, P.M.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G.; Ross, R.P.; Fitzgerald, G.F.; Stanton, C. Gut microbiota, obesity and diabetes. Postgrad. Med. J. 2016, 92, 286–300. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  13. Sivamaruthi, B.S.; Kesika, P.; Suganthy, N.; Chaiyasut, C. A Review on Role of Microbiome in Obesity and Antiobesity Properties of Probiotic Supplements. Biomed. Res. Int. 2019, 2019, 3291367. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  14. Boulange, C.L.; Neves, A.L.; Chilloux, J.; Nicholson, J.K.; Dumas, M.E. Impact of the gut microbiota on inflammation, obesity, and metabolic disease. Genome Med. 2016, 8, 42. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  15. Jarbrink-Sehgal, E.; Andreasson, A. The gut microbiota and mental health in adults. Curr. Opin. Neurobiol. 2020, 62, 102–114. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Lyte, M. Microbial endocrinology and the microbiota-gut-brain axis. Adv. Exp. Med. Biol. 2014, 817, 3–24. [Google Scholar]
  17. Erny, D.; Hrabe de Angelis, A.L.; Jaitin, D.; Wieghofer, P.; Staszewski, O.; David, E.; Keren-Shaul, H.; Mahlakoiv, T.; Jakobshagen, K.; Buch, T.; et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat. Neurosci. 2015, 18, 965–977. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  18. Morais, L.H.; Schreiber, H.L.; Mazmanian, S.K. The gut microbiota-brain axis in behaviour and brain disorders. Nat. Rev. Microbiol. 2021, 19, 241–255. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. O’Mahony, S.M.; Clarke, G.; Borre, Y.E.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Serotonin, tryptophan metabolism and the brain-gut-microbiome axis. Behav. Brain Res. 2015, 277, 32–48. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  20. Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Gut instincts: Microbiota as a key regulator of brain development, ageing and neurodegeneration. J. Physiol. 2017, 595, 489. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  21. Kennedy, P.J.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G.; Clarke, G. Kynurenine pathway metabolism and the microbiota-gut-brain axis. Neuropharmacology 2017, 112, 399–412. [Google Scholar] [CrossRef]
  22. Lin, L.; Zhang, J. Role of intestinal microbiota and metabolites on gut homeostasis and human diseases. BMC Immunol. 2017, 18, 2. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  23. Rowland, I.; Gibson, G.; Heinken, A.; Scott, K.; Swann, J.; Thiele, I.; Tuohy, K. Gut microbiota functions: Metabolism of nutrients and other food components. Eur. J. Nutr. 2018, 57, 1–24. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Rooks, M.G.; Garrett, W.S. Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 341–352. [Google Scholar] [CrossRef]
  25. Noble, E.E.; Hsu, T.M.; Kanoski, S.E. Gut to Brain Dysbiosis: Mechanisms Linking Western Diet Consumption, the Microbiome, and Cognitive Impairment. Front. Behav. Neurosci. 2017, 11, 9. [Google Scholar] [CrossRef]
  26. Mulak, A.; Bonaz, B. Brain-gut-microbiota axis in Parkinson’s disease. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 10609–10620. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  27. Friedland, R.P. Mechanisms of molecular mimicry involving the microbiota in neurodegeneration. J. Alzheimer’s Dis. 2015, 45, 349–362. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  28. Cheng, J.; Palva, A.M.; de Vos, W.M.; Satokari, R. Contribution of the intestinal microbiota to human health: From birth to 100 years of age. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2013, 358, 323–346. [Google Scholar]
  29. Claesson, M.J.; Cusack, S.; O’Sullivan, O.; Greene-Diniz, R.; de Weerd, H.; Flannery, E.; Marchesi, J.R.; Falush, D.; Dinan, T.; Fitzgerald, G.; et al. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2011, 108 (Suppl. 1), 4586–4591. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Sini, P.; Dang, T.B.C.; Fais, M.; Galioto, M.; Padedda, B.M.; Luglie, A.; Iaccarino, C.; Crosio, C. Cyanobacteria, Cyanotoxins, and Neurodegenerative Diseases: Dangerous Liaisons. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8726. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  31. Angelucci, F.; Cechova, K.; Amlerova, J.; Hort, J. Antibiotics, gut microbiota, and Alzheimer’s disease. J. Neuroinflamm. 2019, 16, 108. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  32. Brandscheid, C.; Schuck, F.; Reinhardt, S.; Schafer, K.H.; Pietrzik, C.U.; Grimm, M.; Hartmann, T.; Schwiertz, A.; Endres, K. Altered Gut Microbiome Composition and Tryptic Activity of the 5xFAD Alzheimer’s Mouse Model. J. Alzheimer’s Dis. 2017, 56, 775–788. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  33. Harach, T.; Marungruang, N.; Duthilleul, N.; Cheatham, V.; Mc Coy, K.D.; Frisoni, G.; Neher, J.J.; Fak, F.; Jucker, M.; Lasser, T.; et al. Reduction of Abeta amyloid pathology in APPPS1 transgenic mice in the absence of gut microbiota. Sci. Rep. 2017, 7, 41802. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  34. Vogt, N.M.; Kerby, R.L.; Dill-McFarland, K.A.; Harding, S.J.; Merluzzi, A.P.; Johnson, S.C.; Carlsson, C.M.; Asthana, S.; Zetterberg, H.; Blennow, K.; et al. Gut microbiome alterations in Alzheimer’s disease. Sci. Rep. 2017, 7, 13537. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  35. Cattaneo, A.; Cattane, N.; Galluzzi, S.; Provasi, S.; Lopizzo, N.; Festari, C.; Ferrari, C.; Guerra, U.P.; Paghera, B.; Muscio, C.; et al. Association of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly. Neurobiol. Aging 2017, 49, 60–68. [Google Scholar] [CrossRef]
  36. Liu, P.; Wu, L.; Peng, G.; Han, Y.; Tang, R.; Ge, J.; Zhang, L.; Jia, L.; Yue, S.; Zhou, K.; et al. Altered microbiomes distinguish Alzheimer’s disease from amnestic mild cognitive impairment and health in a Chinese cohort. Brain Behav. Immun. 2019, 80, 633–643. [Google Scholar] [CrossRef]
  37. Cummings, J.H.; Pomare, E.W.; Branch, W.J.; Naylor, C.P.; Macfarlane, G.T. Short chain fatty acids in human large intestine, portal, hepatic and venous blood. Gut 1987, 28, 1221–1227. [Google Scholar] [CrossRef]
  38. Macfarlane, G.T.; Macfarlane, S. Bacteria, colonic fermentation, and gastrointestinal health. J. AOAC Int. 2012, 95, 50–60. [Google Scholar] [CrossRef]
  39. Jiang, C.; Li, G.; Huang, P.; Liu, Z.; Zhao, B. The Gut Microbiota and Alzheimer’s Disease. J. Alzheimer’s Dis. 2017, 58, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef]
  40. Cerovic, M.; Forloni, G.; Balducci, C. Neuroinflammation and the Gut Microbiota: Possible Alternative Therapeutic Targets to Counteract Alzheimer’s Disease? Front Aging Neurosci. 2019, 11, 284. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Cassani, E.; Barichella, M.; Cancello, R.; Cavanna, F.; Iorio, L.; Cereda, E.; Bolliri, C.; Zampella Maria, P.; Bianchi, F.; Cestaro, B.; et al. Increased urinary indoxyl sulfate (indican): New insights into gut dysbiosis in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2015, 21, 389–393. [Google Scholar] [CrossRef]
  42. Scheperjans, F.; Aho, V.; Pereira, P.A.; Koskinen, K.; Paulin, L.; Pekkonen, E.; Haapaniemi, E.; Kaakkola, S.; Eerola-Rautio, J.; Pohja, M.; et al. Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinical phenotype. Mov. Disord. 2015, 30, 350–358. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Ohland, C.L.; Macnaughton, W.K. Probiotic bacteria and intestinal epithelial barrier function. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010, 298, G807. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  44. Hooper, L.V.; Wong, M.H.; Thelin, A.; Hansson, L.; Falk, P.G.; Gordon, J.I. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine. Science 2001, 291, 881–884. [Google Scholar] [CrossRef]
  45. Hooper, L.V.; Stappenbeck, T.S.; Hong, C.V.; Gordon, J.I. Angiogenins: A new class of microbicidal proteins involved in innate immunity. Nat. Immunol. 2003, 4, 269–273. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  46. Sartor, R.B. Mechanisms of disease: Pathogenesis of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2006, 3, 390–407. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  47. Anderson, R.C.; Cookson, A.L.; McNabb, W.C.; Park, Z.; McCann, M.J.; Kelly, W.J.; Roy, N.C. Lactobacillus plantarum MB452 enhances the function of the intestinal barrier by increasing the expression levels of genes involved in tight junction formation. BMC Microbiol. 2010, 10, 316. [Google Scholar] [CrossRef]
  48. Hummel, S.; Veltman, K.; Cichon, C.; Sonnenborn, U.; Schmidt, M.A. Differential targeting of the E-Cadherin/β-Catenin complex by gram-positive probiotic lactobacilli improves epithelial barrier function. Appl. Environ. Microbiol. 2012, 78, 1140–1147. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  49. Bruewer, M.; Samarin, S.; Nusrat, A. Inflammatory bowel disease and the apical junctional complex. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006, 1072, 242–252. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Tanaka, M.; Toldi, J.; Vecsei, L. Exploring the Etiological Links behind Neurodegenerative Diseases: Inflammatory Cytokines and Bioactive Kynurenines. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2431. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Mack, D.R.; Ahrne, S.; Hyde, L.; Wei, S.; Hollingsworth, M.A. Extracellular MUC3 mucin secretion follows adherence of Lactobacillus strains to intestinal epithelial cells in vitro. Gut 2003, 52, 827–833. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  52. Mattar, A.F.; Teitelbaum, D.H.; Drongowski, R.A.; Yongyi, F.; Harmon, C.M.; Coran, A.G. Probiotics up-regulate MUC-2 mucin gene expression in a Caco-2 cell-culture model. Pediatr. Surg. Int. 2002, 18, 586–590. [Google Scholar]
  53. Kim, Y.; Kim, S.H.; Whang, K.Y.; Kim, Y.J.; Oh, S. Inhibition of Escherichia coli O157:H7 attachment by interactions between lactic acid bacteria and intestinal epithelial cells. J. Microbiol. Biotechnol. 2008, 18, 1278–1285. [Google Scholar] [PubMed]
  54. Canny, G.O.; McCormick, B.A. Bacteria in the intestine, helpful residents or enemies from within? Infect. Immun. 2008, 76, 3360–3373. [Google Scholar] [CrossRef]
  55. Ribet, D.; Cossart, P. How bacterial pathogens colonize their hosts and invade deeper tissues. Microbes Infect. 2015, 17, 173–183. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Buffie, C.G.; Pamer, E.G. Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 790–801. [Google Scholar] [CrossRef]
  57. Bäumler, A.J.; Sperandio, V. Interactions between the microbiota and pathogenic bacteria in the gut. Nature 2016, 535, 85–93. [Google Scholar] [CrossRef]
  58. Johnston, B.C.; Goldenberg, J.Z.; Vandvik, P.O.; Sun, X.; Guyatt, G.H. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst. Rev. 2011, 11, CD004827. [Google Scholar]
  59. Casburn-Jones, A.C.; Farthing, M.J. Management of infectious diarrhoea. Gut 2004, 53, 296–305. [Google Scholar] [CrossRef]
  60. Clemente, J.C.; Ursell, L.K.; Parfrey, L.W.; Knight, R. The impact of the gut microbiota on human health: An integrative view. Cell 2012, 148, 1258–1270. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Ashraf, R.; Shah, N.P. Immune system stimulation by probiotic microorganisms. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2014, 54, 938–956. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Drago, L.; De Vecchi, E.; Gabrieli, A.; De Grandi, R.; Toscano, M. Immunomodulatory Effects of Lactobacillus salivarius LS01 and Bifidobacterium breve BR03, Alone and in Combination, on Peripheral Blood Mononuclear Cells of Allergic Asthmatics. Allergy Asthma Immunol. Res. 2015, 7, 409–413. [Google Scholar] [CrossRef]
  63. Elian, S.D.; Souza, E.L.; Vieira, A.T.; Teixeira, M.M.; Arantes, R.M.; Nicoli, J.R.; Martins, F.S. Bifidobacterium longum subsp. infantis BB-02 attenuates acute murine experimental model of inflammatory bowel disease. Benef. Microbes 2015, 6, 277–286. [Google Scholar] [CrossRef]
  64. Mileti, E.; Matteoli, G.; Iliev, I.D.; Rescigno, M. Comparison of the immunomodulatory properties of three probiotic strains of Lactobacilli using complex culture systems: Prediction for in vivo efficacy. PLoS ONE 2009, 4, e7056. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  65. Scaldaferri, F.; Gerardi, V.; Lopetuso, L.R.; Del Zompo, F.; Mangiola, F.; Boškoski, I.; Bruno, G.; Petito, V.; Laterza, L.; Cammarota, G.; et al. Gut microbial flora, prebiotics, and probiotics in IBD: Their current usage and utility. BioMed Res. Int. 2013, 2013, 435268. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  66. Bentley, R.; Meganathan, R. Biosynthesis of vitamin K (menaquinone) in bacteria. Microbiol. Rev. 1982, 46, 241–280. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  67. Wostmann, B.S. The germfree animal in nutritional studies. Annu. Rev. Nutr. 1981, 1, 257–279. [Google Scholar] [CrossRef]
  68. Cotter, P.D.; Ross, R.P.; Hill, C. Bacteriocins—A viable alternative to antibiotics? Nat. Rev. Microbiol. 2013, 11, 95–105. [Google Scholar] [CrossRef]
  69. Vonk, R.J.; Reckman, G.A.R.; Harmsen, H.J.M.; Priebe, M.G. Probiotics and Lactose Intolerance. Probiotics 2012, 7, 32–38. [Google Scholar]
  70. Frankel, W.L.; Zhang, W.; Singh, A.; Klurfeld, D.M.; Don, S.; Sakata, T.; Modlin, I.; Rombeau, J.L. Mediation of the trophic effects of short-chain fatty acids on the rat jejunum and colon. Gastroenterology 1994, 106, 375–380. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Tanaka, M.; Torok, N.; Toth, F.; Szabo, A.; Vecsei, L. Co-Players in Chronic Pain: Neuroinflammation and the Tryptophan-Kynurenine Metabolic Pathway. Biomedicines 2021, 9, 897. [Google Scholar] [CrossRef]
  72. Tanaka, M.; Toth, F.; Polyak, H.; Szabo, A.; Mandi, Y.; Vecsei, L. Immune Influencers in Action: Metabolites and Enzymes of the Tryptophan-Kynurenine Metabolic Pathway. Biomedicines 2021, 9, 734. [Google Scholar] [CrossRef]
  73. Le Floc’h, N.; Otten, W.; Merlot, E. Tryptophan metabolism, from nutrition to potential therapeutic applications. Amino Acids 2011, 41, 1195–1205. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  74. Stone, T.W.; Stoy, N.; Darlington, L.G. An expanding range of targets for kynurenine metabolites of tryptophan. Trends Pharmacol. Sci. 2013, 34, 136–143. [Google Scholar] [CrossRef]
  75. van der Goot, A.T.; Nollen, E.A. Tryptophan metabolism: Entering the field of aging and age-related pathologies. Trends Mol. Med. 2013, 19, 336–344. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  76. Braidy, N.; Grant, R.; Adams, S.; Brew, B.J.; Guillemin, G.J. Mechanism for quinolinic acid cytotoxicity in human astrocytes and neurons. Neurotox. Res. 2009, 16, 77–86. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  77. Vamos, E.; Pardutz, A.; Klivenyi, P.; Toldi, J.; Vecsei, L. The role of kynurenines in disorders of the central nervous system: Possibilities for neuroprotection. J. Neurol. Sci. 2009, 283, 21–27. [Google Scholar] [CrossRef]
  78. Schwarcz, R.; Bruno, J.P.; Muchowski, P.J.; Wu, H.Q. Kynurenines in the mammalian brain: When physiology meets pathology. Nat. Rev. Neurosci. 2012, 13, 465–477. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. Widner, B.; Leblhuber, F.; Walli, J.; Tilz, G.P.; Demel, U.; Fuchs, D. Tryptophan degradation and immune activation in Alzheimer’s disease. J. Neural Transm. 2000, 107, 343–353. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. Clarke, G.; Grenham, S.; Scully, P.; Fitzgerald, P.; Moloney, R.D.; Shanahan, F.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner. Mol. Psychiatry 2013, 18, 666–673. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  81. Wikoff, W.R.; Anfora, A.T.; Liu, J.; Schultz, P.G.; Lesley, S.A.; Peters, E.C.; Siuzdak, G. Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 3698–3703. [Google Scholar] [CrossRef]
  82. Ting, K.K.; Brew, B.; Guillemin, G. The involvement of astrocytes and kynurenine pathway in Alzheimer’s disease. Neurotox. Res. 2007, 12, 247–262. [Google Scholar] [CrossRef]
  83. Ogawa, T.; Matson, W.R.; Beal, M.F.; Myers, R.H.; Bird, E.D.; Milbury, P.; Saso, S. Kynurenine pathway abnormalities in Parkinson’s disease. Neurology 1992, 42, 1702–1706. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  84. Guidetti, P.; Luthi-Carter, R.E.; Augood, S.J.; Schwarcz, R. Neostriatal and cortical quinolinate levels are increased in early grade Huntington’s disease. Neurobiol. Dis. 2004, 17, 455–461. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  85. Desbonnet, L.; Garrett, L.; Clarke, G.; Bienenstock, J.; Dinan, T.G. The probiotic Bifidobacteria infantis: An assessment of potential antidepressant properties in the rat. J. Psychiatr. Res. 2008, 43, 164–174. [Google Scholar] [CrossRef]
  86. Cirrito, J.R.; Disabato, B.M.; Restivo, J.L.; Verges, D.K.; Goebel, W.D.; Sathyan, A.; Hayreh, D.; D’Angelo, G.; Benzinger, T.; Yoon, H.; et al. Serotonin signaling is associated with lower amyloid-β levels and plaques in transgenic mice and humans. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 14968–14973. [Google Scholar] [CrossRef]
  87. Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Mind-altering microorganisms: The impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat. Rev. Neurosci. 2012, 13, 701–712. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  88. Hamer, H.M.; Jonkers, D.; Venema, K.; Vanhoutvin, S.; Troost, F.J.; Brummer, R.J. Review article: The role of butyrate on colonic function. Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 27, 104–119. [Google Scholar] [CrossRef]
  89. Tagliabue, A.; Elli, M. The role of gut microbiota in human obesity: Recent findings and future perspectives. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2013, 23, 160–168. [Google Scholar] [CrossRef]
  90. den Besten, G.; van Eunen, K.; Groen, A.K.; Venema, K.; Reijngoud, D.J.; Bakker, B.M. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J. Lipid Res. 2013, 54, 2325–2340. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  91. Gao, Z.; Yin, J.; Zhang, J.; Ward, R.E.; Martin, R.J.; Lefevre, M.; Cefalu, W.T.; Ye, J. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice. Diabetes 2009, 58, 1509–1517. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  92. Fushimi, T.; Suruga, K.; Oshima, Y.; Fukiharu, M.; Tsukamoto, Y.; Goda, T. Dietary acetic acid reduces serum cholesterol and triacylglycerols in rats fed a cholesterol-rich diet. Br. J. Nutr. 2006, 95, 916–924. [Google Scholar] [CrossRef]
  93. Todesco, T.; Rao, A.V.; Bosello, O.; Jenkins, D.J. Propionate lowers blood glucose and alters lipid metabolism in healthy subjects. Am. J. Clin. Nutr. 1991, 54, 860–865. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  94. Sampson, T.R.; Debelius, J.W.; Thron, T.; Janssen, S.; Shastri, G.G.; Ilhan, Z.E.; Challis, C.; Schretter, C.E.; Rocha, S.; Gradinaru, V.; et al. Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease. Cell 2016, 167, 1469–1480.e12. [Google Scholar] [CrossRef]
  95. Sadler, R.; Cramer, J.V.; Heindl, S.; Kostidis, S.; Betz, D.; Zuurbier, K.R.; Northoff, B.H.; Heijink, M.; Goldberg, M.P.; Plautz, E.J.; et al. Short-Chain Fatty Acids Improve Poststroke Recovery via Immunological Mechanisms. J. Neurosci. 2020, 40, 1162–1173. [Google Scholar] [CrossRef]
  96. Frost, G.; Sleeth, M.L.; Sahuri-Arisoylu, M.; Lizarbe, B.; Cerdan, S.; Brody, L.; Anastasovska, J.; Ghourab, S.; Hankir, M.; Zhang, S.; et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat. Commun. 2014, 5, 3611. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  97. Wyss, M.T.; Magistretti, P.J.; Buck, A.; Weber, B. Labeled acetate as a marker of astrocytic metabolism. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2011, 31, 1668–1674. [Google Scholar] [CrossRef]
  98. Bourassa, M.W.; Alim, I.; Bultman, S.J.; Ratan, R.R. Butyrate, neuroepigenetics and the gut microbiome: Can a high fiber diet improve brain health? Neurosci. Lett. 2016, 625, 56–63. [Google Scholar] [CrossRef]
  99. Kuwahara, A. Contributions of colonic short-chain Fatty Acid receptors in energy homeostasis. Front. Endocrinol. 2014, 5, 144. [Google Scholar] [CrossRef]
  100. Naddafi, F.; Mirshafiey, A. The neglected role of histamine in Alzheimer’s disease. Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen. 2013, 28, 327–336. [Google Scholar] [CrossRef]
  101. del Rio, R.; Noubade, R.; Saligrama, N.; Wall, E.H.; Krementsov, D.N.; Poynter, M.E.; Zachary, J.F.; Thurmond, R.L.; Teuscher, C. Histamine H4 receptor optimizes T regulatory cell frequency and facilitates anti-inflammatory responses within the central nervous system. J. Immunol. 2012, 188, 541–547. [Google Scholar] [CrossRef]
  102. Landete, J.M.; De las Rivas, B.; Marcobal, A.; Muñoz, R. Updated molecular knowledge about histamine biosynthesis by bacteria. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2008, 48, 697–714. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  103. Thomas, C.M.; Hong, T.; van Pijkeren, J.P.; Hemarajata, P.; Trinh, D.V.; Hu, W.; Britton, R.A.; Kalkum, M.; Versalovic, J. Histamine derived from probiotic Lactobacillus reuteri suppresses TNF via modulation of PKA and ERK signaling. PLoS ONE 2012, 7, e31951. [Google Scholar] [CrossRef]
  104. Alvarez, X.A.; Franco, A.; Fernández-Novoa, L.; Cacabelos, R. Blood levels of histamine, IL-1 beta, and TNF-alpha in patients with mild to moderate Alzheimer disease. Mol. Chem. Neuropathol. 1996, 29, 237–252. [Google Scholar] [CrossRef]
  105. Stasiak, A.; Mussur, M.; Unzeta, M.; Lazewska, D.; Kiec-Kononowicz, K.; Fogel, W.A. The central histamine level in rat model of vascular dementia. J. Physiol. Pharmacol. 2011, 62, 549–558. [Google Scholar]
  106. Chen, L.; Xing, T.; Wang, M.; Miao, Y.; Tang, M.; Chen, J.; Li, G.; Ruan, D.Y. Local infusion of ghrelin enhanced hippocampal synaptic plasticity and spatial memory through activation of phosphoinositide 3-kinase in the dentate gyrus of adult rats. Eur. J. Neurosci. 2011, 33, 266–275. [Google Scholar] [CrossRef]
  107. Gahete, M.D.; Córdoba-Chacón, J.; Kineman, R.D.; Luque, R.M.; Castaño, J.P. Role of ghrelin system in neuroprotection and cognitive functions: Implications in Alzheimer’s disease. Peptides 2011, 32, 2225–2228. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  108. Dos Santos, V.V.; Rodrigues, A.L.; De Lima, T.C.; de Barioglio, S.R.; Raisman-Vozari, R.; Prediger, R.D. Ghrelin as a neuroprotective and palliative agent in Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Curr. Pharm. Des. 2013, 19, 6773–6790. [Google Scholar] [CrossRef]
  109. Steinert, R.E.; Feinle-Bisset, C.; Asarian, L.; Horowitz, M.; Beglinger, C.; Geary, N. Ghrelin, CCK, GLP-1, and PYY(3-36): Secretory Controls and Physiological Roles in Eating and Glycemia in Health, Obesity, and After RYGB. Physiol. Rev. 2017, 97, 411–463. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  110. Fallucca, F.; Porrata, C.; Fallucca, S.; Pianesi, M. Influence of diet on gut microbiota, inflammation and type 2 diabetes mellitus. First experience with macrobiotic Ma-Pi 2 diet. Rev. Mar. Cost. 2014, 30 (Suppl. 1), 48–54. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  111. Forsythe, P.; Kunze, W.A.; Bienenstock, J. On communication between gut microbes and the brain. Curr. Opin. Gastroenterol. 2012, 28, 557–562. [Google Scholar] [CrossRef]
  112. Lyte, M. Microbial endocrinology: Host-microbiota neuroendocrine interactions influencing brain and behavior. Gut Microbes 2014, 5, 381–389. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  113. Barrett, E.; Ross, R.P.; O’Toole, P.W.; Fitzgerald, G.F.; Stanton, C. γ-Aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine. J. Appl. Microbiol. 2012, 113, 411–417. [Google Scholar] [CrossRef]
  114. Hanke, M.L.; Kielian, T. Toll-like receptors in health and disease in the brain: Mechanisms and therapeutic potential. Clin. Sci. 2011, 121, 367–387. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  115. Akira, S.; Uematsu, S.; Takeuchi, O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell 2006, 124, 783–801. [Google Scholar] [CrossRef]
  116. Sherwin, E.; Sandhu, K.V.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. May the Force Be with You: The Light and Dark Sides of the Microbiota-Gut-Brain Axis in Neuropsychiatry. CNS Drugs 2016, 30, 1019–1041. [Google Scholar] [CrossRef]
  117. Gonzalez-Sanmiguel, J.; Schuh, C.; Munoz-Montesino, C.; Contreras-Kallens, P.; Aguayo, L.G.; Aguayo, S. Complex Interaction between Resident Microbiota and Misfolded Proteins: Role in Neuroinflammation and Neurodegeneration. Cells 2020, 9, 2476. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  118. Arentsen, T.; Qian, Y.; Gkotzis, S.; Femenia, T.; Wang, T.; Udekwu, K.; Forssberg, H.; Diaz Heijtz, R. The bacterial peptidoglycan-sensing molecule Pglyrp2 modulates brain development and behavior. Mol. Psychiatry 2017, 22, 257–266. [Google Scholar] [CrossRef]
  119. Zhao, J.; Bi, W.; Xiao, S.; Lan, X.; Cheng, X.; Zhang, J.; Lu, D.; Wei, W.; Wang, Y.; Li, H.; et al. Neuroinflammation induced by lipopolysaccharide causes cognitive impairment in mice. Sci. Rep. 2019, 9, 5790. [Google Scholar] [CrossRef]
  120. Romero, E.; Ali, C.; Molina-Holgado, E.; Castellano, B.; Guaza, C.; Borrell, J. Neurobehavioral and immunological consequences of prenatal immune activation in rats. Influence of antipsychotics. Neuropsychopharmacology 2007, 32, 1791–1804. [Google Scholar] [CrossRef]
  121. Izvolskaia, M.; Sharova, V.; Zakharova, L. Prenatal Programming of Neuroendocrine System Development by Lipopolysaccharide: Long-Term Effects. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3695. [Google Scholar] [CrossRef]
  122. Sgritta, M.; Dooling, S.W.; Buffington, S.A.; Momin, E.N.; Francis, M.B.; Britton, R.A.; Costa-Mattioli, M. Mechanisms Underlying Microbial-Mediated Changes in Social Behavior in Mouse Models of Autism Spectrum Disorder. Neuron 2019, 101, 246–259.e6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  123. Needham, B.D.; Kaddurah-Daouk, R.; Mazmanian, S.K. Gut microbial molecules in behavioural and neurodegenerative conditions. Nat. Rev. Neurosci. 2020, 21, 717–731. [Google Scholar] [CrossRef]
  124. Goehler, L.E.; Park, S.M.; Opitz, N.; Lyte, M.; Gaykema, R.P. Campylobacter jejuni infection increases anxiety-like behavior in the holeboard: Possible anatomical substrates for viscerosensory modulation of exploratory behavior. Brain Behav. Immun. 2008, 22, 354–366. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  125. Lyte, M.; Li, W.; Opitz, N.; Gaykema, R.P.; Goehler, L.E. Induction of anxiety-like behavior in mice during the initial stages of infection with the agent of murine colonic hyperplasia Citrobacter rodentiumPhysiol. Behav. 2006, 89, 350–357. [Google Scholar] [CrossRef]
  126. Bercik, P.; Park, A.J.; Sinclair, D.; Khoshdel, A.; Lu, J.; Huang, X.; Deng, Y.; Blennerhassett, P.A.; Fahnestock, M.; Moine, D.; et al. The anxiolytic effect of Bifidobacterium longum NCC3001 involves vagal pathways for gut-brain communication. Neurogastroenterol. Motil. 2011, 23, 1132–1139. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  127. Goehler, L.E.; Gaykema, R.P.; Opitz, N.; Reddaway, R.; Badr, N.; Lyte, M. Activation in vagal afferents and central autonomic pathways: Early responses to intestinal infection with Campylobacter jejuniBrain Behav. Immun. 2005, 19, 334–344. [Google Scholar] [CrossRef]
  128. Fuller, R. Probiotics in human medicine. Gut 1991, 32, 439. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  129. Wilson, K.H.; Perini, F. Role of competition for nutrients in suppression of Clostridium difficile by the colonic microflora. Infect. Immun. 1988, 56, 2610. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  130. Dando, S.J.; Mackay-Sim, A.; Norton, R.; Currie, B.J.; St John, J.A.; Ekberg, J.A.; Batzloff, M.; Ulett, G.C.; Beacham, I.R. Pathogens penetrating the central nervous system: Infection pathways and the cellular and molecular mechanisms of invasion. Clin. Microbiol. Rev. 2014, 27, 691. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  131. Branton, W.G.; Lu, J.Q.; Surette, M.G.; Holt, R.A.; Lind, J.; Laman, J.D.; Power, C. Brain microbiota disruption within inflammatory demyelinating lesions in multiple sclerosis. Sci. Rep. 2016, 6, 37344. [Google Scholar] [CrossRef]
  132. Frohman, E.M.; Racke, M.K.; Raine, C.S. Multiple sclerosis-the plaque and its pathogenesis. N. Engl. J. Med. 2006, 354, 942–955. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  133. Franciotti, R.; Pignatelli, P.; Carrarini, C.; Romei, F.M.; Mastrippolito, M.; Gentile, A.; Mancinelli, R.; Fulle, S.; Piattelli, A.; Onofrj, M.; et al. Exploring the Connection between Porphyromonas gingivalis and Neurodegenerative Diseases: A Pilot Quantitative Study on the Bacterium Abundance in Oral Cavity and the amount of Antibodies in Serum. Biomolecules 2021, 11, 845. [Google Scholar] [CrossRef]
  134. Dominy, S.S.; Lynch, C.; Ermini, F.; Benedyk, M.; Marczyk, A.; Konradi, A.; Nguyen, M.; Haditsch, U.; Raha, D.; Griffin, C.; et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci. Adv. 2019, 5, eaau3333. [Google Scholar] [CrossRef]
  135. Servick, K. Do gut bacteria make a second home in our brains? Science 2018, 10, 92. [Google Scholar] [CrossRef]
  136. Abuaish, S.; Al-Otaibi, N.M.; Abujamel, T.S.; Alzahrani, S.A.; Alotaibi, S.M.; AlShawakir, Y.A.; Aabed, K.; El-Ansary, A. Fecal Transplant and Bifidobacterium Treatments Modulate Gut Clostridium Bacteria and Rescue Social Impairment and Hippocampal BDNF Expression in a Rodent Model of Autism. Brain Sci. 2021, 11, 1038. [Google Scholar] [CrossRef]
  137. Yang, X.; Yu, D.; Xue, L.; Li, H.; Du, J. Probiotics modulate the microbiota-gut-brain axis and improve memory deficits in aged SAMP8 mice. Acta Pharm. Sin. B 2020, 10, 475. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  138. Athari Nik Azm, S.; Djazayeri, A.; Safa, M.; Azami, K.; Ahmadvand, B.; Sabbaghziarani, F.; Sharifzadeh, M.; Vafa, M. Lactobacilli and bifidobacteria ameliorate memory and learning deficits and oxidative stress in beta-amyloid (1-42) injected rats. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2018, 43, 718. [Google Scholar] [CrossRef]
  139. Bonfili, L.; Cecarini, V.; Berardi, S.; Scarpona, S.; Suchodolski, J.S.; Nasuti, C.; Fiorini, D.; Boarelli, M.C.; Rossi, G.; Eleuteri, A.M. Microbiota modulation counteracts Alzheimer’s disease progression influencing neuronal proteolysis and gut hormones plasma levels. Sci. Rep. 2017, 7, 2426. [Google Scholar] [CrossRef]
  140. Mohammadi, G.; Dargahi, L.; Peymani, A.; Mirzanejad, Y.; Alizadeh, S.A.; Naserpour, T.; Nassiri-Asl, M. The Effects of Probiotic Formulation Pretreatment (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) on a Lipopolysaccharide Rat Model. J. Am. Coll. Nutr. 2019, 38, 209–217. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  141. Mohammadi, G.; Dargahi, L.; Naserpour, T.; Mirzanejad, Y.; Alizadeh, S.A.; Peymani, A.; Nassiri-Asl, M. Probiotic mixture of Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175 attenuates hippocampal apoptosis induced by lipopolysaccharide in rats. Int. Microbiol. 2019, 22, 317. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  142. Kobayashi, Y.; Sugahara, H.; Shimada, K.; Mitsuyama, E.; Kuhara, T.; Yasuoka, A.; Kondo, T.; Abe, K.; Xiao, J.Z. Therapeutic potential of Bifidobacterium breve strain A1 for preventing cognitive impairment in Alzheimer’s disease. Sci. Rep. 2017, 7, 13510. [Google Scholar] [CrossRef]
  143. Nimgampalle, M.; Kuna, Y. Anti-Alzheimer Properties of Probiotic, Lactobacillus plantarum MTCC 1325 in Alzheimer’s Disease induced Albino Rats. J. Clin. Diagn. Res. 2017, 11, KC01–KC05. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  144. Wang, T.; Hu, X.; Liang, S.; Li, W.; Wu, X.; Wang, L.; Jin, F. Lactobacillus fermentum NS9 restores the antibiotic induced physiological and psychological abnormalities in rats. Benef. Microbes 2015, 6, 707–717. [Google Scholar] [CrossRef]
  145. Liang, S.; Wang, T.; Hu, X.; Luo, J.; Li, W.; Wu, X.; Duan, Y.; Jin, F. Administration of Lactobacillus helveticus NS8 improves behavioral, cognitive, and biochemical aberrations caused by chronic restraint stress. Neuroscience 2015, 310, 561–577. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  146. Abraham, D.; Feher, J.; Scuderi, G.L.; Szabo, D.; Dobolyi, A.; Cservenak, M.; Juhasz, J.; Ligeti, B.; Pongor, S.; Gomez-Cabrera, M.C.; et al. Exercise and probiotics attenuate the development of Alzheimer’s disease in transgenic mice: Role of microbiome. Exp. Gerontol. 2019, 115, 122–131. [Google Scholar] [CrossRef]
  147. Zhang, Y.G.; Wu, S.; Yi, J.; Xia, Y.; Jin, D.; Zhou, J.; Sun, J. Target Intestinal Microbiota to Alleviate Disease Progression in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Clin. Ther. 2017, 39, 322–336. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  148. Fijan, S. Microorganisms with claimed probiotic properties: An overview of recent literature. Int. J. Environ. Res. Public Health 2014, 11, 4745–4767. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  149. Akbari, E.; Asemi, Z.; Daneshvar Kakhaki, R.; Bahmani, F.; Kouchaki, E.; Tamtaji, O.R.; Hamidi, G.A.; Salami, M. Effect of Probiotic Supplementation on Cognitive Function and Metabolic Status in Alzheimer’s Disease: A Randomized, Double-Blind and Controlled Trial. Front. Aging Neurosci. 2016, 8, 256. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  150. Agahi, A.; Hamidi, G.A.; Daneshvar, R.; Hamdieh, M.; Soheili, M.; Alinaghipour, A.; Esmaeili Taba, S.M.; Salami, M. Does Severity of Alzheimer’s Disease Contribute to Its Responsiveness to Modifying Gut Microbiota? A Double Blind Clinical Trial. Front. Neurol. 2018, 9, 662. [Google Scholar] [CrossRef]
  151. Kobayashi, Y.; Kuhara, T.; Oki, M.; Xiao, J.Z. Effects of Bifidobacterium breve A1 on the cognitive function of older adults with memory complaints: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Benef. Microbes. 2019, 10, 511–520. [Google Scholar] [CrossRef]
  152. Barichella, M.; Pacchetti, C.; Bolliri, C.; Cassani, E.; Iorio, L.; Pusani, C.; Pinelli, G.; Privitera, G.; Cesari, I.; Faierman, S.A.; et al. Probiotics and prebiotic fiber for constipation associated with Parkinson disease: An RCT. Neurology 2016, 87, 1274–1280. [Google Scholar] [CrossRef]
  153. Luo, J.; Wang, T.; Liang, S.; Hu, X.; Li, W.; Jin, F. Ingestion of Lactobacillus strain reduces anxiety and improves cognitive function in the hyperammonemia rat. Sci. China Life Sci. 2014, 57, 327–335. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  154. Marin, I.A.; Goertz, J.E.; Ren, T.; Rich, S.S.; Onengut-Gumuscu, S.; Farber, E.; Wu, M.; Overall, C.C.; Kipnis, J.; Gaultier, A. Microbiota alteration is associated with the development of stress-induced despair behavior. Sci. Rep. 2017, 7, 43859. [Google Scholar] [CrossRef]
  155. Srivastav, S.; Neupane, S.; Bhurtel, S.; Katila, N.; Maharjan, S.; Choi, H.; Hong, J.T.; Choi, D.Y. Probiotics mixture increases butyrate, and subsequently rescues the nigral dopaminergic neurons from MPTP and rotenone-induced neurotoxicity. J. Nutr. Biochem. 2019, 69, 73. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  156. Hwang, Y.H.; Park, S.; Paik, J.W.; Chae, S.W.; Kim, D.H.; Jeong, D.G.; Ha, E.; Kim, M.; Hong, G.; Park, S.H.; et al. Efficacy and Safety of Lactobacillus plantarum C29-Fermented Soybean (DW2009) in Individuals with Mild Cognitive Impairment: A 12-Week, Multi-Center, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial. Nutrients 2019, 11, 305. [Google Scholar] [CrossRef]
  157. Staley, C.; Khoruts, A.; Sadowsky, M.J. Contemporary Applications of Fecal Microbiota Transplantation to Treat Intestinal Diseases in Humans. Arch. Med. Res. 2017, 48, 766–773. [Google Scholar] [CrossRef]
  158. Parker, A.; Fonseca, S.; Carding, S.R. Gut microbes and metabolites as modulators of blood-brain barrier integrity and brain health. Gut Microbes 2020, 11, 135–157. [Google Scholar] [CrossRef]
  159. Gulati, M.; Singh, S.K.; Corrie, L.; Kaur, I.P.; Chandwani, L. Delivery routes for faecal microbiota transplants: Available, anticipated and aspired. Pharmacol. Res. 2020, 159, 104954. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  160. Dodiya, H.B.; Kuntz, T.; Shaik, S.M.; Baufeld, C.; Leibowitz, J.; Zhang, X.; Gottel, N.; Zhang, X.; Butovsky, O.; Gilbert, J.A.; et al. Sex-specific effects of microbiome perturbations on cerebral Abeta amyloidosis and microglia phenotypes. J. Exp. Med. 2019, 216, 1542–1560. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  161. Fujii, Y.; Nguyen, T.T.T.; Fujimura, Y.; Kameya, N.; Nakamura, S.; Arakawa, K.; Morita, H. Fecal metabolite of a gnotobiotic mouse transplanted with gut microbiota from a patient with Alzheimer’s disease. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2019, 83, 2144–2152. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  162. Woodworth, M.H.; Carpentieri, C.; Sitchenko, K.L.; Kraft, C.S. Challenges in fecal donor selection and screening for fecal microbiota transplantation: A review. Gut Microbes 2017, 8, 225–237. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  3. СИНБИОТИКИ
  4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  6. ПРОПИОНИКС
  7. ЙОДПРОПИОНИКС
  8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  9. БИФИКАРДИО
  10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  12. БИФИДОБАКТЕРИИ
  13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
  16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
  17. МИКРОБИОМ и ВЗК
  18. МИКРОБИОМ И РАК
  19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
  20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
  21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
  22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
  23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
  24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
  25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
  27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
  28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
  30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
  34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
  41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
  44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  48. НОВОСТИ

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить