Главная \ Новости и обзор литературы

Роль кишечного микробиома в патогенезе аутоиммунных заболеваний

« Назад

15.09.2021 14:50

Роль кишечного микробиома в патогенезе диабета, рассеянного склероза и ревматоидного артрита

 Роль кишечного микробиома в патогенезе диабета, рассеянного склероза и ревматоидного артрита

Метаболомный профиль, модулируемый кишечной микробиотой, определяет этиологию и патогенез аутоиммунных заболеваний 

Yi-Wen Tsai
Gut Microbiota-Modulated Metabolomic Profiling Shapes the Etiology and Pathogenesis of Autoimmune Diseases
Microorganisms 2021, 9(9), 1930

Резюме

Аутоиммунитет - это сложный и многогранный процесс, который способствует широко распространенному функциональному снижению, затрагивающему множество органов и тканей. Пандемия аутоиммунных заболеваний, вызывающих глобальную озабоченность в области здравоохранения, увеличивает как распространенность, так и частоту аутоиммунных заболеваний, включая диабет 1 типа, рассеянный склероз и ревматоидный артрит. Развитие аутоиммунных заболеваний фенотипически связано с модулируемыми микробиотой кишечника особенностями на молекулярном и клеточном уровнях. Этиология и патогенез аутоиммунных заболеваний включают изменения иммунной системы с инфильтрацией врожденных и адаптивных иммунных клеток в определенные органы и усиленное производство провоспалительных цитокинов, стимулируемое комменсальной микробиотой. Однако относительная важность и механистические взаимосвязи между кишечным микробным сообществом и иммунной системой во время прогрессирования аутоиммунных заболеваний до сих пор недостаточно изучены. В этом обзоре мы описываем исследования по профилированию микробных сигнатур кишечника для модуляции иммунологического гомеостаза при множественных воспалительных заболеваниях, выясняем их критическую роль в этиологии и патогенезе аутоиммунных заболеваний и обсуждаем значение этих результатов для этих расстройств. Нацеливание на микробиом кишечника и его метаболомные ассоциации с фенотипом аутоиммунитета позволит развить новые терапевтические стратегии для противодействия иммунной дисфункции, связанной с микроорганизмами, при этих аутоиммунных заболеваниях

1. Введение

1.1. Патофизиология аутоиммунных заболеваний, модулируемых Т-клетками

Аутоиммунные заболевания, модулируемые Т-клетками, включая диабет 1 типа (СД1), рассеянный склероз (РС) и ревматоидный артрит (РА), являются хроническими воспалительными заболеваниями в определенных органах и вносят свой вклад в критические клинические проблемы из-за их распространенности среди молодого населения и сопутствующие расходы на здравоохранение. Распространенность и частота этих аутоиммунных заболеваний увеличились как в развитых, так и в развивающихся странах за последние 30 лет [1,2,3]. Эти органоспецифические заболевания возникают в результате нарушений иммунной системы, вызванных аутоантигенами. Кроме того, сообщалось, что факторы окружающей среды регулируют и модулируют развитие таких заболеваний как у людей, так и у мышей. Активация Т-клеток аутоантигенами в определенных органах приводит к экспрессии воспалительных цитокинов и повреждению тканей-мишеней [4]. Более того, дифференциальная модуляция окружающей среды и образа жизни считается основным фактором повышенной распространенности и патогенеза этих хронических иммуноопосредованных заболеваний [5,6].

1.2. Влияние микробиоты на развитие аутоиммунных заболеваний

Микробиомы отдельных людей могут быть отпечатаны редкими штаммами микроорганизмов, в то время как уникальная форма микробной "дактилоскопии" из личного микробиома обеспечивает различные функции, позволяющие получить ценные сведения о прошлых воздействиях окружающей среды при воспалительных процессах [7]. Сообщалось, что персонализированная динамика микробиома, анализируемая с помощью цитометрических отпечатков микробиоты, может обеспечить быстрый прогресс в выявлении воспалительных заболеваний, связанных с микробиомом, и вычислении разницы в составе микробиома сообщества для оценки воспалительного уровня аутоиммунных заболеваний как на мышиных моделях, так и на людях, и поэтому может служить потенциальным диагностическим инструментом для количественной оценки разнообразия микробиома [8,9,10]. Кроме того, молекулярное вскрытие микробного метаболизма в кишечнике проглоченных соединений обеспечит персонализированную медицину и информирует об оценке токсикологического риска, чтобы модулировать открытие лекарств, влияющих на регенеративное развитие [11]. Недавние исследования показали, что модуляция бактериальных популяций с метаболическими свойствами имеет решающее значение для ассоциации с воспалительными процессами [12]. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), образующиеся из доступных для микробиоты углеводов в пищевых волокнах, играют решающую роль в поддержании гомеостаза кишечного барьера [13]. Кратковременное вмешательство, опосредованное диетическими волокнами, способно модулировать метаболическую функцию и структуру бактериального сообщества в тканях кишечника [14]. Более того, вмешательство с помощью диеты с высоким содержанием клетчатки или диеты с ферментированными продуктами может способствовать микробному разнообразию и подавлять маркеры экспрессии для иммуномодулированного воспалительного процесса [15]. Эти результаты предполагают, что диетические вмешательства действуют как на микробиом, так и на иммунную систему и могут быть важной стратегией для смягчающего воздействия т.н. промышленного микробиома на воспалительный процесс аутоиммунных заболеваний.

1.3. Взаимодействие микробиоты и иммунной системы

Микробиота имеет решающее значение для баланса иммунной системы хозяина, тогда как состав микробиоты обеспечивает множество модулирующих функций для иммунной системы, таких как синтез питательных веществ и регулирование иммунных ответов на антигены [16,17]. Дисбиоз микробиома кишечника тесно связан с повреждением определенных тканей и прогрессированием воспаления у восприимчивых людей [18]. Во время развития аутоиммунных заболеваний изменения микробиома имеют решающее значение для модуляции воспаления и способствуют потере иммунной толерантности [19,20]. Предыдущие исследования показали, что Т-хелперные (Th) клетки являются критическими модуляторами воспаления при аутоиммунных заболеваниях посредством целого ряда патогенов, а модуляция цитокинов может дифференцироваться в несколько клонов Th-клеток с различными эффекторными подмножествами, включая Th1, Th2, Th17 и регуляторные T (Treg) клетки [21,22]. Коллективная функциональная способность и поддержание разнообразия микробиоты играет важную роль в обеспечении оптимальной регуляции метаболизма для развития клеток Th1, Th2, Th17 и Treg в иммунной системе. Сообщалось, что кластеры IV и XIVa рода Clostridium могут обеспечивать среду, богатую трансформирующим фактором роста-β (TGF-β), чтобы способствовать развитию Treg-клеток и модулировать гомеостаз кишечника, предотвращая воспаление [23]. Более того, Toll-подобные рецепторы 2 (TLR2) и CD39 на Т-клетках имеют решающее значение для распознавания микробных паттернов и необходимы для функции Treg во время воспалительного процесса [24,25], показывая, что иммунная система способна классифицировать патогены и микробиоту посредством распознавания симбиотических бактериальных молекул (рис.1).

Микробиота модулирует дифференцировку Т-хелперных клеток в патогенных условиях аутоиммунных заболеваний

Рисунок 1. Микробиота модулирует дифференцировку Т-хелперных клеток в патогенных условиях аутоиммунных заболеваний. Показано критическое взаимодействие между микробиотой кишечника и иммунными клетками при аутоиммунных заболеваниях. Результат воспаления, опосредованного микробиотой кишечника, вызванного различными подмножествами CD4+ клеток в конкретной ткани: При СД1 повышенная экспрессия бактерий Akkermansia, Clostridiales, Lachnospiraceae, Prevotellaceae и Rikenellaceae в кишечнике может способствовать дифференцировке клеток Th17, в то время как снижение Bifidobacterium, Escherichia, Lactobacillus и Sutterella способствует пониженной экспрессии Treg-клеток. При РС повышенная экспрессия L. reuteri, A. calcoaceticus, A. muciniphila, Streptococcus модулирует экспансию клеток Th17 кишечника, тогда как повышенная регуляция L. murinus, L. helveticus, P. histicola и Bifidobacteria способны усиливать экспрессию противовоспалительного цитокина IL-10 в клетках Th. При РА бактерии Prevotella, Lautia, Clostridium XIVa и Ruminococcus могут способствовать дифференцировке клеток Th17 или Т-фолликулярных хелперных клеток (Tfh).

Исследования роли комменсальных микроорганизмов в качестве иммуномодуляторов показали, что наличие сигналов, полученных от комменсальных бактерий, имеет решающее значение для регулирования развития иммунной системы и иммунного ответа хозяина [26,27]. Недавние исследования показали, что начальные стадии патологического иммунного ответа, связанного с аутоиммунными заболеваниями, возникают на участках слизистых оболочек, таких как слизистая оболочка кишечника или полости рта, и тесно связаны с обилием конкретных видов бактерий [28,29]. В этой статье мы рассмотрим модулирующие эффекты микробиоты хозяина на аутоиммунные заболевания, опосредованные Т-клетками, включая СД1, РС и РА (Рисунок 1).

2. Обзор модулирующего воздействия микробиоты хозяина на аутоиммунные заболевания.

2.1. Диабет 1 типа

2.1.1. Установление СД1 и кишечной микробиоты

СД1 - это аутоиммунное заболевание, модулируемое Т-клетками, вызванное повреждением β-клеток в островках поджелудочной железы, и пациенты с СД1 нуждаются в пожизненном лечении экзогенным инсулином [30]. Патогенез СД1 зависит от цитолитической функции островковых антигенспецифичных CD4+ и CD8+ Т-клеток [31]. Кроме того, клетки врожденного иммунитета, такие как естественные клетки-киллеры (NK-клетки) и дендритные клетки (DCs), участвуют в регуляции возникновения аутоиммунитета и развития СД1 [32,33]. Более того, недавние отчеты показали, что патогенез СД1 сложен и способствует взаимодействию между генетическими детерминантами и факторами окружающей среды, такими как состав кишечной микробиоты, которая является незаменимым элементом для быстрого развития СД1 [34]. Кроме того, иммунная система тесно взаимодействует с кишечным микробным сообществом, которое играет важную роль в формировании иммунитета, обучая иммунные клетки и обеспечивая их функциональное созревание [35].

На фенотипы кишечной микробиоты у людей влияют различия в географии (сельская местность по сравнению с городской) и образе жизни (западный по сравнению с незападным) [36]. Кемппайнен и др. (Kemppainen et al.) продемонстрировали, что микробиом кишечника у детей демонстрирует сильные физические различия у субъектов с высоким риском развития СД1 [37]. Сотрудничество в рамках европейского исследования регистров детского диабета (EURODIAB), в котором оценивалась частота впервые диагностированного СД1 у детей в возрасте <15 лет, показало, что в Финляндии была самая высокая заболеваемость СД1 по сравнению с другими странами [38]. В исследовании экологических детерминант диабета у детей (TEDDY) также сообщалось, что микробный состав раннего кишечника коррелировал с восприимчивостью к человеческому лейкоцитарному антигену (HLA), обусловленной СД1, и бактериальное разнообразие у детей в Финляндии было меньше, чем в других местах [37,39]. Томми и др. (Tommi et al.) проанализировали 10913 метагеномов в образцах фекалий 783 в основном белых, не испаноязычных детей. Они использовали образцы, собранные в исследовании TEDDY, для выяснения связи между микробиомом, развитием СД1 и использованием антибиотиков в раннем возрасте. У контрольных детей микробиомы содержали больше генов, которые были связаны с ферментацией и биосинтезом короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs). Было обнаружено, что три вида бифидобактерий (B. bifidum, B. breve и B. longum) доминируют на первом году жизни, и подмножество B. longum особенно присутствовало у младенцев, находящихся на грудном вскармливании [40]. Сообщалось, что олигосахариды человеческого молока регулируют микробиоту посредством модуляции микробных метаболитов кишечника и прямого инициирования реакции Treg-клеток в аутоиммунных системах. Более того, защитная роль SCFAs, полученных из олигосахаридов человеческого молока, против развития СД1 наблюдалась как у людей, так и на моделях грызунов [40,41]. Эти результаты свидетельствуют о том, что микробиота кишечника играет потенциальную роль в модуляции развития СД1.

Комменсальный микробиом человека заметно изменился за последние семь десятилетий из-за изменения условий жизни с потреблением обработанной воды и продуктов питания и чрезмерным использованием антибиотиков в сельском хозяйстве и лечении. Резко изменившийся микробиом и связанный с ним метаболомный профиль играют решающую роль в адаптации микробиоты кишечника человека [42,43]. В микробиоте кишечника взрослых Bacteroidetes (грамотрицательные бактерии) и Firmicutes (грамположительные бактерии) являются двумя основными типами, в то время как Verrucomicrobia, Proteobacteria и Actinobacteria обычно являются второстепенными составляющими микробиоты кишечника человека [44]. Равновесие микробиома в желудочно-кишечном тракте, по-видимому, необходимо для предотвращения сильных воспалительных реакций для поддержания гомеостаза в организме хозяина [45,46]. Чрезмерный рост одних микроорганизмов и потеря других могут способствовать дисбалансу микробной экосистемы кишечника, который называется дисбиозом. Более того, дисбиоз микробиоты способствует хроническому воспалению и развитию СД1 [47] и воспалительных заболеваний кишечника [48]. Эти результаты свидетельствуют о том, что микробиота кишечника играет потенциальную роль в модуляции прогрессирования СД1 (рис.2).

Модулированная кишечной микробиотой регуляция повреждения тканей поджелудочной железы адаптивными иммунными клетками

Рисунок 2. Модулированная кишечной микробиотой регуляция повреждения тканей поджелудочной железы адаптивными иммунными клетками. Продукция цитокинов различными Т-хелперными клетками показана в компонентах, участвующих в регуляции Th1, Th2, Th17, Tfh, Treg и В-клеток. Эти ПРОвоспалительные цитокин-продуцирующие подмножества Th включают T-bet/STAT4-опосредованные Th1 (интерферон IFN-γ), Roryt-модулированные Th17 (IL-17A, GM-CSF) и BCL-6-опосредованные Tfh (IL-21), тогда как эти ПРОТИВОвоспалительные цитокин-секретирующие подмножества Th представляют собой Gata3-модулированные Th2 (IL-4, IL-13), Foxp3-опосредованные Treg (IL-10) и Tr1 (IL-10, IFN-γ) клетки.

2.1.2. Модулирующее действие микробиоты кишечника при СД1

Микробиота кишечника оказывает важное влияние как на слизистую оболочку, так и на системный иммунитет хозяев на моделях грызунов, особенно на мышах с диабетом без ожирения (NOD), которые считаются наиболее распространенной моделью животных для изучения сложных механизмов генетической и иммунологической толерантности при клиническом диабете [31]. Взаимодействие между кишечными комменсальными бактериями и врожденным иммунитетом рассматривается как важный эпигенетический фактор, способствующий восприимчивости к СД1. Более того, обнаружение молекулярных паттернов, связанных с патогенами (PAMPs), и регуляция иммунных реакций хозяина модулируются toll-подобными рецепторами (TLRs) [49,50]. Фактор дифференцировки миелоидов 88 (MyD88) является адаптерным белком, участвующим в передаче сигналов несколькими TLR и рецептором интерлейкина-1 (IL-1). Чтобы прояснить роль TLRs в развитии СД1, мыши NOD с генетическим дефицитом MyD88 (NOD.Myd88−/−) были созданы и выращены в специфических условиях без патогенов (SPF) или без микробов (GF) [51]. В условиях SPF мыши NOD.Myd88−/− были полностью защищены от СД1. Обработанные антибиотиками мыши SPF NOD.Myd88−/− показали более высокую частоту СД1, чем у необработанных мышей. Удивительно, но у мышей NOD.Myd88−/− развился диабет в условиях GF. Более того, мыши GF с измененной флорой Шедлера (ASF) были устойчивы к развитию СД1 [52]. Кроме того, дефицит MyD88 у мышей NOD способствовал изменению состава кишечной микробиоты и развитию СД1, опосредованного CD8+ Т-клетками, через кишечную микробиоту у специфичных для IGRP-реактивного рецептора NY8.3 CD8+ Т-клеток трансгенных мышей NOD [51,53]. Кроме того, микробный пептид-имитатор (полученный из транспортера магния (номер доступа GenePept WP_006806773) Leptotrichia goodfellowii) фузобактерий непосредственно активировал IGRP-специфические NY8.3 Т-клетки и ускорял развитие диабета [54]. Интересно, что имитатор кишечных микробов, экспрессируемый видами рода Bacteroides, кодирующими мимотоп с низкой авидностью IGRP206-214, регулирует рекрутирование диабетогенных CD8+ Т-клеток в кишечник и подавляет развитие колита посредством нацеливания на DCs кишечника. [55]. В дополнение к MyD88, toll-IL рецептор-домен, содержащий адаптер-индуцирующий интерферон-β (TRIF), является важнейшим адаптерным белком после передачи TLR-сигналов, особенно TLR3 и TLR4. Дефицит TRIF защищал мышей NOD от аутоиммунного диабета только при размещении с мышами NOD дикого типа. Обилие Sutterella (протеобактерий) и Rikenella (бактериоидет) было значительно снижено у мышей NOD с дефицитом TRIF [56]. Более того, введение микробиоты кишечника человека NOD-мышам без микробов (GF) может модулировать развитие у них аутоиммунного диабета, но скорость потери функции или потери β-клеток не переносится на модель грызунов [40]. Эти результаты свидетельствуют о том, что взаимодействие между врожденным иммунитетом и микробиотой кишечника было вовлечено в развитие СД1. Кроме того, было обнаружено, что колонизация кишечника грамположительными аэробными палочками (Bacillus cereus) [57] или сегментированными нитевидными бактериями ослабляет развитие СД1. По сравнению с необработанными контрольными мышами, индукция Treg-клеток была медленнее в собственной пластинке тонкого кишечника (siLP) этих мышей [58]. В дополнение к исследованиям колонизации, исследования лечения антибиотиками используются для оценки роли кишечной микробиоты в прогрессировании заболевания СД1.

Использование антибиотиков в сельском хозяйстве и лечении увеличилось за последние 50 лет. Более того, использование антибиотиков приводит к увеличению числа заболеваний, таких как ожирение и инфекции Clostridium difficile [59]. Все больше данных указывает на то, что факторы окружающей среды, которые изменяют состав микробиоты кишечника, сильно влияют на риск развития СД1 [60, 61, 62]. Неонатальные мыши NOD дикого типа, получавшие ванкомицин (гликопептидный антибиотик, который ингибирует синтез клеточной стенки путем нацеливания на грамположительные бактерии) от рождения до отъема (4 недели), демонстрировали более медленное начало и более низкую частоту диабета по сравнению с группой, не получавшей лечения. Популяции CD4+ Т-клеток в siLP и провоспалительных цитокинах, таких как интерферон-γ (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), были выше у новорожденных мышей, получавших ванкомицин. Более того, количество Т-клеток, продуцирующих IL-17, было выше у новорожденных мышей, получавших ванкомицин, чем у взрослых мышей, получавших ванкомицин, и мышей, не получавших лечения. Кроме того, состав кишечной микробиоты был проанализирован у новорожденных мышей, получавших ванкомицин, с использованием пиросеквенирования. Было обнаружено, что основные типы Firmicutes и Bacteroidetes истощены в кишечнике, в то время как Akkermansia muciniphila стала доминирующим видом в кишечнике этих мышей. A. muciniphila может играть защитную роль на ранней стадии развития аутоиммунного диабета [63]. Было обнаружено, что бактерии родов Escherichia, Lactobacillus и Sutterella увеличиваются в кишечнике мышей, получавших антибиотики, в то время как бактерии Clostridiales, Lachnospiraceae, Prevotellaceae и Rikenellaceae были уменьшены [53,63]. Однако разные виды лечения антибиотиками, нацеленные на разные бактерии, вызывают противоположные эффекты в развитии аутоиммунных заболеваний. У потомства беременных самок мышей, получавших ванкомицин, наблюдалось ускоренное развитие аутоиммунного диабета, в то время как потомство, получавшее неомицин, демонстрировало ослабление диабета, а состав кишечной микробиоты отчетливо отличался от такового у необработанных контрольных мышей [64].

Применение антибиотиков в раннем возрасте изменяет микробиом кишечника и приводит к предрасположенности к заболеваниям. Импульсное лечение антибиотиками (PTA) в раннем возрасте ускорило частоту СД1 у самцов мышей NOD. Более того, состав и структура микробиоты у этих мышей были изменены по сравнению с контрольными мышами. Уровни бифидобактерий (включая B. adolescentis, B. animalis и B. pseudolongum) были ниже, а уровни Akkermansia были выше у самцов мышей, получавших PTA. Популяции Th17 и Treg и экспрессия кишечного сывороточного амилоида A (SAA) были ниже у мышей-самцов, получавших PTA, в преддиабетическом периоде, чем у контрольных мышей. Микробный липидный обмен и экспрессия генов биосинтеза холестерина в организме хозяина были подвержены влиянию PTA [65]. Bacteroides fragilis и B. fragilis-подобные комменсалы вызывают провоспалительные реакции и приводят к СД1 у субъектов из группы риска [66].

2.1.3. Таргетная терапия кишечной микробиоты при аутоиммунном диабете

Сообщалось, что как факторы окружающей среды, так и генетические риски играют важную роль в развитии СД1 [67,68]. Состав кишечной микробиоты мышей C57BL/6 и NOD отличается из-за различного генетического фона. Lactobacillus была доминирующей бактерией у мышей NOD, тогда как Allobaculum была у мышей C57BL/6. Воздействие в раннем возрасте и условия содержания влияют на состав микробиома у мышей NOD, в то время как генетический фон мышей NOD ограничивает общий состав сообщества микробиоты. Факторы раннего возраста, в том числе грудное вскармливание и воздействие на преконцепцию, связаны с повышенным риском СД1 [69]. Мыши с инсулинозависимым диабетом (Idd)3/Idd5, которые имеют как защитные аллели с локусом Idd3  (Il2), так и локус Idd5  (Ctla4Slc11a1 и Acadl), были защищены от СД1 и обладали резкими изменениями состава микробиоты по сравнению с мышами дикого типа [51,52]. У мышей NOD.Idd3/Idd5 наблюдалось снижение воспаления в подвздошной и толстой кишке и продукции антимикробных пептидов (AMPs), в то время как слизистая продукция бокаловидными клетками и уровни регуляторного цитокина IL-10 у этих мышей были выше, чем у контрольных мышей [70,71]. Введение терапии IL-2 уменьшило воспаление, увеличило популяцию Treg-клеток и изменило микробиоту у мышей NOD. Бактерии, принадлежащие к Bacteroidales и Oscillospira, были значительно уменьшены, а Bifidobacteria увеличились после терапии IL-2. Более того, участники когорты TwinsUK, которые подвергались высокому риску СД1 и имели локусы пути IL-2, продемонстрировали некоторые аналогичные изменения микробиома, наблюдаемые в модели грызунов [72].

Накопленные данные свидетельствуют о том, что метаболиты микробного происхождения влияют на иммунный ответ [73] и могут приводить к развитию СД1. SCFAs являются основными метаболитами микробиоты кишечника и в основном вырабатываются в толстой кишке в результате бактериальной ферментации пищевых волокон. Функция и уровни индуцированных Treg-клеток в толстой кишке стимулируются SCFA. Обработка мышей NOD SCFAs снижает иммуноглобулиновый ответ, который индуцируется кишечными бактериями, и снижает тяжесть инсулита [74]. Помимо SCFAs, ацетат и бутират также влияют на иммунный ответ [75]. Кормление мышей NOD специализированными диетами, включающими ацетат или бутират, обеспечивало защитный эффект против СД1. Диета, содержащая ацетат, уменьшала популяцию аутореактивных Т-клеток в лимфоидных органах, тогда как диета, содержащая бутират, усиливала развитие Treg-клеток [76]. AMPs играют решающую роль в устранении инфекции и регулировании кишечной микробиоты. Сывороточные уровни кателицидина, который является AMP, были снижены у пациентов с СД1 по сравнению со здоровыми людьми [77]. Связанный с кателицидином антимикробный пептид (CRAMP), который продуцируется инсулин-секретирующими β-клетками и продуцирование CRAMP, были дефектными у мышей NOD. Лечение мышей NOD с предиабетом с помощью CRAMP снижало частоту аутоиммунных заболеваний и индуцировало регуляторные иммунные клетки (DC и Т-клетки) в островках поджелудочной железы. Кроме того, уровни CRAMP, продуцируемого β-клетками, регулируются SCFAs, которые продуцируются микробиотой кишечника [78]. Другой AMP, мышиный β-дефенсин 14 (Defb14), экспрессия которого индуцируется врожденными лимфоидными клетками (ILCs) поджелудочной железы, ослабляет развитие СД1 у мышей NOD. Кроме того, врожденные лимфоидные клетки поджелудочной железы регулируют секрецию IL-22, вызванную метаболитами кишечной микробиоты [79]. Эти данные свидетельствуют о том, что метаболиты кишечной микробиоты обеспечивают полезный и естественный подход к нескольким иммунологическим дефектам, которые приводят к СД1.

Недавние исследования были посвящены роли микробиома кишечника в аутоиммунных заболеваниях [80,81,82]. Продольные исследования на людях показали, что разнообразие и дисбиоз кишечной микробиоты, которая рассматривается как группа полезных микроорганизмов, были снижены у пациентов с СД1. Более того, бактерии рода Bacteroides были увеличены, а B. adolescentis и B. pseudocatenulatum были уменьшены у детей с аутоиммунитетом β-клеток [83]. При пероральном введении штамма Lactobacillus johnsonii N6.2 на модели грызунов наблюдалось смещение клеток Th17 в брыжеечных лимфатических узлах и ослабление начала СД1 [84]. Однако механизмы, с помощью которых изменения микробиоты модулируют тканеспецифичные аутоиммунные реакции, все еще недостаточно изучены.

2.2. Рассеянный склероз (РС)

2.2.1. Роль кишечной микробиоты в аутоиммунных заболеваниях центральной нервной системы

РС - это воспалительное демиелинизирующее заболевание, которое затрагивает взаимодействие иммунной системы и ЦНС. Таким образом, моделирование на животных имеет решающее значение для изучения патогенеза рассеянного склероза [85,86,87]. Три наиболее охарактеризованные модели рассеянного склероза на животных: (1) экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE), который представляет собой самый широкий исследовательский стенд для изучения рассеянного склероза посредством иммунизации аутоантигенами для индукции аутоиммунитета; (2) вирус-индуцированное демиелинизирующее заболевание, демиелинизация мышей, вызванная вирусными инфекциями. Наиболее изученным является вирус мышиного энцефаломиелита Тейлера (TMEV) [88]; (3) токсические модели демиелинизации и ремиелинизации [89].

Иммунные клетки, такие как DCs и Th-клетки, критически вовлечены в атаку миелиновой оболочки, вызывая потерю миелина и нейроаксональную дегенерацию, нарушающую передачу сигналов нейронов [90]. DCs представляют миелиновые эпитопы миелин-реактивным Т-клеткам и стимулируют их дифференцировку в клетки Th1 и Th17. Эти Th-клетки реактивируются макрофагами ткани покоя ЦНС (микроглия), чтобы способствовать воспалению мозга и повреждению миелина за счет экспрессии воспалительных цитокинов, включая интерферон-γ, IL-17 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) [91,92 , 93,94]. Развитие РС тесно связано с факторами окружающей среды, такими как микробиота, регулируемая диетой, которая способствует взаимодействию между DCs и Т-клетками, чтобы модулировать риск заболевания [95]. Кроме того, мыши GF устойчивы к прогрессу развития EAE по сравнению с мышами SPF, а уменьшение комменсальной микрофлоры кишечника при пероральном лечении антибиотиками также регулирует восприимчивость к EAE [96,97]. Более того, метагеномный и метаболомный анализы показали, что метаболиты кишечной микробиоты модулируют патогенез рассеянного склероза, влияя на функцию и поведение мозга посредством регулирования активации Т-клеток и их продукции цитокинов [98,99]. Эти результаты показывают, что микробиота кишечника играет решающую роль в влиянии на патогенез EAE и PC.

2.2.2. Модулирующее влияние кишечной микробиоты на ось диета – микробиота при рассеянном склерозе (PС) и экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (EAE)

Микроокружение кишечника имеет решающее значение для активации и пролиферации миелин-реактивных Th17-клеток на стадии инициации EAE, а затем эти клетки мигрируют в ЦНС, вызывая воспаление нервов во время развития EAE [100]. Более того, стрептококк (Streptococcus) и аккермансия (Akkermansia) вызывали экспансию клеток Th17, а превотелла стимулировала выработку IL-10 в тканях кишечника, и эти явления сильно коррелировали с тяжестью заболевания [101]. Пациенты с РС имеют более высокую долю Streptococcus и более низкую долю превотеллы (Prevotella) в тонком кишечнике, чем здоровые контрольные группы [101]. Недавние исследования показали, что, помимо CD4+ Т-клеток, микробиота также имеет решающее значение для созревания и функционирования микроглии и астроцитов, которые участвуют в патогенезе РС [102, 103]. Эти результаты свидетельствуют о том, что модулируемое микробиотой влияние на адаптивный иммунный ответ имеет решающее значение для патогенеза РС.

Определенные факторы окружающей среды, такие как пищевые привычки, тесно связаны со здоровьем человека и, как известно, регулируют риск РС и ЕАЕ. Тяжесть и развитие ЕАЕ усиливались у мышей, получавших типичную западную диету, которая содержала большое количество соли и насыщенных жиров [104]. Более того, снижение уровня Lactobacillus наблюдалось во время развития EAE, и это может способствовать нарушению состава кишечной микробиоты [105]. Более того, пищевые привычки играют решающую роль в влиянии на состав и функцию микробов в кишечнике [13]. Уровни Lactobacillus murinus были снижены в кишечнике мышей при кормлении высокосолевой диетой по сравнению с таковым уровнем у мышей при кормлении обычной солевой диетой, а пероральный прием L. murinus смог сократить популяцию клеток Th17 и улучшал развитие EAE во время кормления диетой с высоким содержанием соли [106]. Кроме того, уровень потребления натрия положительно коррелировал с клинической активностью заболевания у пациентов с РС [107]. Помимо L. murinus, введение Lactobacillus helveticus SBT2171 (LH2171) также ослабляло ЕАЕ и снижало продукцию IL-6, нарушая дифференцировку клеток Th17 [108]. Однако секвенирование гена 16S рибосомной РНК  показало, что уровни L. murinus и Lactobacillus reuteri демонстрируют обратную корреляцию в микробиоме во время развития EAE, что подразумевает, что L. reuteri может вносить вклад в патогенез EAE [109]. Недавнее исследование также показало, что активация миелин-специфических Т-клеток модулируется бактерией L. reuteri, которая потенциально имитирует гликопротеиновые пептиды миелиновых олигодендроцитов в тонком кишечнике [110]. Патогенность специфичных к миелину Т-клеток повышается с помощью оперативной таксономической единицы 0002, что способствует развитию EAE [110]. Эти находки предполагают, что разные виды Lactobacillus играют разные и критические роли в развитии EAE и вносят свой вклад в модулирующий эффект на ось микробиота-кишечник-мозг.

Доктор Эмануэль Ваману (Dr. Emanuel Vamanu) и его коллега сообщили, что модуляция микробиоты при дегенеративных заболеваниях имеет решающее значение для облегчения нейродегенеративных патологий [111]. Состав микробиоты кишечника был изменен диетическими привычками [112]. У пациентов с ожирением наблюдается повышенное соотношение Firmicutes / Bacteroidetes в фекальной микробиоте [113,114]. У тучных мышей также наблюдалось увеличение Firmicutes и снижение Bacteroidetes в фекалиях [115]. Кроме того, у мышей с ожирением, вызванным HFD, развилась обостренная EAE, что способствовало инфильтрации ЦНС через IL-6 и CCL-2 [116]. В США исследователи обнаружили, что у подростков женщин с индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг / м2 риск РС повышен в 2 раза [117]. Исследование, проведенное в Швеции, показало, что ожирение в возрасте 20 лет (ИМТ ≥ 27 кг / м2) как у мужчин, так и у женщин было связано с более чем 2-кратным повышением риска РС [118]. Дополнительные исследования также обнаружили двукратное увеличение риска развития рассеянного склероза в результате ожирения, включая данные из Норвегии и Италии [119]. Эти исследования предполагают связь между ожирением, кишечной микробиотой и патогенезом рассеянного склероза.

2.2.3. Целенаправленная терапия кишечной микробиоты при РС и EAE.

Жирные кислоты классифицируются как длинноцепочечные жирные кислоты (LCFA) и короткоцепочечные SCFA. LCFA очень распространены в западных диетах. SCFAs метаболизируются микробиотой кишечника. У мышей, которых кормили LCFA, развился более тяжелый EAE из-за экспансии патогенных клеток Th17 в тонком кишечнике, тогда как у мышей, которых кормили SCFA, наблюдалось ослабленное развитие EAE за счет стимуляции дифференцировки Treg-клеток [120]. Более того, SCFAs, включая ацетат, пропионат и бутират, являются основными продуктами ферментации пищевых волокон микробиотой в кишечнике и играют важную роль в системе микробиота – кишечник – мозг [121, 122]. Сообщалось, что пероральное введение ацетатов, таких как глатирамера ацетат и ацетат олеаноловой кислоты, облегчает клинические симптомы ЕАЕ [123, 124]. Кроме того, пероральное введение бутирата мышам подавляло демиелинизацию за счет накопления и созревания микроглии, что приводило к усилению ремиелинизации в демиелинизированных поражениях [125]. Уровни SCFAs, включая ацетат, пропионат и бутират, снижены у пациентов с РС по сравнению со здоровым контролем, а SCFAs могут индуцировать продукцию IL-10 клетками Treg [126]. Кроме того, диетическое ограничение триптофана, который является незаменимой аминокислотой, устраняет клинические признаки EAE за счет ингибирования IL-17A и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, но способствует секреции IL-10, что приводит к нарушению энцефалитогенности Т-клеток. [127]. Таким образом, диета и пищевые добавки являются основными факторами, изменяющими состав микробиоты кишечника.

Трансплантация фекальной микробиоты - это стратегия лечения, при которой фекальная микробиота переносится от донора к реципиенту [128]. У мышей с EAE, которые получали фекальную микробиоту, обогащенную A. muciniphila и Acinetobacter calcoaceticus от пациентов с РС, показали более тяжелое заболевание и снижение продукции IL-10 из CD4+ T-клеток [129]. Prevotella histicola, которой много в кале человека после употребления диеты с высоким содержанием клетчатки, приводит к ослаблению развития EAE за счет подавления выработки Th17-ассоциированных цитокинов и усиления экспрессии Treg-клеток [130]. Сообщалось только о двух случаях влияния трансплантации фекальной микробиоты на прогрессирование рассеянного склероза. В обоих случаях наблюдалось улучшение состояния [131 132]. Более того, микроРНК (miRNAs) в кале участвуют в патогенезе РС и EAE [133]. Секвенирование miRNA с использованием платформы секвенирования следующего поколения показало, что экспрессия miRNAs изменяется в двигательных нейронах во время развития EAE, и профиль экспрессии miRNA коррелирует с клиническими симптомами EAE [134]. Кроме того, уровни miRNA miR-30d-5p повышены в кале как у пациентов с EAE на пике заболевания, так и у пациентов с РС. Пероральное введение miR-30d-5p улучшает EAE и способствует экспрессии Treg-клеток за счет увеличения количества комменсальной микробиоты, такой как A. muciniphila, в кишечнике [135]. Следовательно, изменение диеты может предотвратить или ослабить развитие EAE / РС за счет поддержания гомеостаза кишечника (рис. 3).

Фекальная микробиота регулирует полярность Т-хелперных клеток в оси мозг – кишечник

Рисунок 3. Фекальная микробиота регулирует полярность Т-хелперных клеток в оси мозг – кишечник. Повышенная экспрессия L. reuteri, A. calcoaceticus, A. muciniphila, Streptococcus модулирует экспансию кишечных клеток Th1 и Th17, способствуя экспрессии IFN-γ, IL-17A и GM-CSF, тогда как повышенная регуляция L. murinus, L. helveticus, P. histicola и Bifidobacteria способны увеличивать экспрессию противовоспалительного цитокина IL-10 из Treg-клеток, чтобы модулировать барьерную функцию. Метаболомное профилирование, модулируемое микробиотой кишечника, регулирует хроническое воспаление в кишечнике и способствует проникновению патогенных Т - хелперных клеток в мозг.

2.3. Ревматоидный артрит

2.3.1. Установление  РА и микробиоты

Ревматоидный артрит (РА) - системное аутоиммунное заболевание с хроническим синовиальным воспалением, гиперплазией и инфильтрацией иммунных клеток в нескольких суставах, что в конечном итоге приводит к деградации и повреждению хряща, эрозии костей и полиартриту [136]. РА поражает почти 1% населения во всем мире [137], а сопутствующие заболевания, связанные с РА, часто приводят к высокой заболеваемости и сокращению продолжительности жизни [138]. Этиология РА многофакторна, включая генетические факторы и факторы окружающей среды, а также иммуноопосредованное синовиальное воспаление и продукцию цитокинов [139]. К факторам риска окружающей среды, которые, как известно, запускают развитие РА у генетически предрасположенных людей, относятся курение табака [140], диета и комменсальная микробиота слизистых оболочек [141, 142]. Все больше данных подчеркивают важность измененного микробиома кишечника в патогенезе РА [143,144,145].

2.3.2. Роль кишечной микробиоты в моделях артрита у мышей

Дисбиоз кишечной микробиоты связан с развитием артрита в нескольких различных моделях мышей. Например, van den Berg et al. выяснили, что спонтанное начало артрита было устранено у мышей с нокаутом антагониста рецептора IL-1 (IL1rn−/−), которые представляют собой модель артрита, модулируемого аутоиммунными Т-клетками, в условиях GF (без микробов) [116]. Тем не менее, развитие артрита индуцировалось при моноконтаминации мышей GF IL1rn−/− Lactobacillus bifidus [146]. Abdollahi-Roodsaz et al. продемонстрировали рост Th17-клеток в собственной пластинке (LP) и увеличение продукции IL-17 кишечными LP-лимфоцитами у мышей IL1rn−/−, склонных к аутоиммунному артриту, и эти эффекты были переданы мышам дикого типа с помощью трансплантация фекальной микробиоты. Кроме того, начало и тяжесть артрита могут быть ослаблены у мышей IL1rn−/−, содержащихся в условиях GF или леченных селективными антибиотиками [145].

Примечательно, что наивные мыши SKG, которые являются мышами с точечной мутацией гена протеинкиназы 70 (Zap70), ассоциированной с дзета-цепью, подверженные артриту [144], не развивают артрит в условиях GF [147]. Тем не менее, тяжесть артрита голеностопного сустава была выше у мышей SKG при разведении в условиях SPF, чем у мышей, содержащихся в условиях GF после лечения курдланом, который является провоспалительным молекулярным триггером, связанным с патогенами. Takeda et al., показали, что дисбиоз путем прививки образцов фекалий от пациентов с РА мышам GF SKG может индуцировать развитие тяжелого артрита за счет активации аутореактивных Т-клеток и увеличения количества клеток Th17 в кишечнике мышей по сравнению с мышами SKG, которым прививали фекальную микробиоту из здоровых контрольных групп [143].

Кроме того, Kuhn et al. продемонстрировали, что истощение кишечной микробиоты может снизить тяжесть заболевания в мышиной модели артрита, вызванного коллагеном. Кроме того, наблюдалось снижение уровней воспалительных цитокинов, таких как IL-17A и IL-22, в кишечнике мыши и антител к коллагену II типа, что означает, что дисбиоз в микробиоте кишечника мыши может модулировать иммунные реакции слизистой оболочки и влиять на развитие артрита в мышиной модели артрита, индуцированного коллагеном [148]. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, какие виды микробиоты кишечника оказывают большее влияние на развитие экспериментального воспалительного артрита на мышиных моделях, а также на прямой патофизиологический механизм, лежащий в основе этих эффектов. Эти результаты показывают, что микробиота кишечника играет важную роль в развитии артрита, и даже одного конкретного вида комменсальных бактерий достаточно, чтобы вызвать артрит в различных моделях воспалительного артрита у мышей.

2.3.3. Роль кишечной микробиоты в РА человека

Предыдущие исследования продемонстрировали сильное влияние микробиомов кишечника и полости рта на патогенез РА [149]. Все больше данных показывает изменение состава микробиоты у пациентов с РА по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы или пациентами с другими заболеваниями. В системном обзоре и метаанализе более чем в трех статьях было обнаружено снижение уровня Faecalibacterium в кишечнике пациентов с ранним РА и РА по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Более того, о снижении уровня Streptococcus и Haemophilus и повышении уровня Prevotella в полости рта у пациентов с ранним РА и РА по сравнению со здоровыми людьми также сообщалось в более чем трех статьях, которые установили значительную разницу в обилии микробиома полости рта или кишечника между пациентами с РА и здоровыми контрольными группами [150]. Кроме того, у пациентов с РА было отмечено обогащение видов Prevotella, особенно Prevotella copri, в фекальной микробиоте [29,143,151] и снижение обилия видов Bacteroides в кишечнике [151,152].

Было обнаружено, что аномальная численность видов бактерий связана с изменением субпопуляций лимфоцитов и уровней цитокинов, что может способствовать патогенезу РА [153]. По сравнению со здоровым контролем, пациенты с РА имели большее количество Proteobacteria и меньшие уровни Firmicutes в микробиоте кишечника. У пациентов с РА с более низкими уровнями периферических субпопуляций T, B, CD4+ T и Treg-клеток наблюдалась повышенная численность Blautia, Clostridium XlVa и Ruminococcus в микробиоте кишечника. Относительное содержание Clostridium XlVb, Clostridium XVIII, Pelagibacterium и Oxalobacter коррелировало с уровнями цитокинов в сыворотке у пациентов с РА. Следовательно, эти результаты показывают, что разнообразие и относительная численность видов кишечной микробиоты пациентов с РА явно отличались от таковых у здоровых контролей, а различные виды кишечной микробиоты были тесно связаны с уровнями цитокинов в сыворотке у пациентов с РА [153].

Сообщалось, что увеличенное количество кишечных клеток Th17 и более тяжелый артрит у мышей SKG, получавших микробиоту от пациентов с РА и повышенные цитокины IL-17 в регионарных лимфатических узлах и толстой кишке после лечения с помощью связанного с артритом аутоантигена 60S рибосомного белка L23a были обнаружены в исследовании in vitro [143]. Abdollahi-Roodsaz et al. продемонстрировали, что моноконтаминация мышей GF с помощью L. bifidus может вызвать развитие артрита, и достигли показателей тяжести, сравнимых с таковыми у мышей без GF [146]. Кроме того, острая стимуляция TLRs, которые в основном содержатся во врожденном иммунном ответе на микробные патогены [50], агонистом TLR2, Pam3Cys, может усугубить тяжесть артрита у мышей IL1rn−/− [146]. Более того, перекрестное исследование, проведенное в Соединенном Королевстве и Швейцарии с использованием данных генотипирования и микробиоты из образцов крови и стула человека из предыдущих когортных исследований, продемонстрировало, что Prevotella spp. в кишечной микробиоте действительно положительно коррелируют с генотипом РА при отсутствии начала заболевания. Это открытие предполагает, что генотип хозяина связан с профилем микробиоты до развития болезни [154]. Однако подробные опосредованные микробиотой молекулярные механизмы, участвующие в патологическом обострении РА у людей, нуждаются в дальнейшем исследовании.

2.3.4. Изменение рациона питания и микробиома кишечника как потенциальная терапевтическая мишень для РА

Различные модели питания могут влиять на состав и функцию микробиома кишечника [155]. Во вложенном исследовании случай-контроль у лиц с риском развития РА были более низкие концентрации омега-3 жирных кислот в мембранах эритроцитов, что указывало на потенциальный положительный эффект омега-3 жирных кислот на аутоиммунитет, связанный с РА [156]. Кроме того, другой метаанализ, направленный на изучение связи между потреблением рыбы и последующим развитием РА, выявил защитный эффект потребления рыбы в неделю [157]. Известно, что SCFAs, вырабатываемые кишечной флорой из проглоченных растительных волокон, оказывают различные полезные эффекты, в том числе улучшают функцию кишечного барьера [158,159] и регулируют секрецию IgA [160]. Другое проспективное когортное исследование, проведенное Zaiss и соавт., показало снижение уровня зонулина в сыворотке крови, который является биологическим маркером барьерной функции кишечника [161], в конце наблюдения и увеличение количества циркулирующих Treg-клеток, благоприятные соотношения Th1/Th17, а также снижение уровней маркеров эрозии костей после 28 дней диетического вмешательства с использованием добавок клетчатки у пациентов с РА [162]. Однако детальные механические взаимодействия между конкретными компонентами рациона, особенно благотворное воздействие SCFAs, и возникающий в результате этого измененный микробиом кишечника требуют дальнейшего изучения. Кроме того, патологический аутоиммунный ответ, запускаемый у пациентов с РА, инициируется на участках слизистой оболочки, таких как слизистая оболочка кишечника, вместо того, чтобы инициироваться в синовиальной оболочке суставов [28], и связан с несколькими конкретными видами бактерий [29]. Таким образом, изменение микробиома кишечника посредством модификации диеты может быть терапевтической целью для пациентов с РА и нуждается в исследовании (рис. 4).

Критическая роль функций, модулируемых кишечной микробиотой, в воспалении толстой кишки, ассоциированном с суставами

Рис. 4. Критическая роль функций, модулируемых кишечной микробиотой, в воспалении толстой кишки, ассоциированном с суставами. Опосредованные микробиотой короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) модулируют риск развития RA и их потенциальное воздействие на клетки врожденного иммунитета (дендритные клетки, макрофаги и нейтрофилы) или клетки адаптивного иммунитета (Th1, Th17, Treg и B-клетки). Результат нарушения регуляции микробиоты кишечника при хроническом воспалении в суставной ткани отражает баланс между про- и противовоспалительными медиаторами, а транслокация бактериальных компонентов регулирует воспалительную реакцию путем усиления дифференцировки клеток Th1 и Th17.

3. Выводы

В этом обзоре описываются недавние исследования, которые продемонстрировали, что развитие аутоиммунных заболеваний фенотипически связано с особенностями, модулируемыми микробиотой кишечника на молекулярном и клеточном уровнях. Модулирующие взаимодействия между микробным сообществом кишечника и иммунной системой имеют решающее значение для прогрессирования аутоиммунного заболевания, и будущие цели, которые заключаются в выяснении модулирующих эффектов этих модификаций при аутоиммунном заболевании, могут быть сосредоточены на профилях микробных сигнатур кишечника для модуляции иммунологического гомеостаза при множественных воспалительных заболеваниях. В совокупности исследования микробного сообщества кишечника и связанных с ним иммунных нарушений выявили критические аспекты механизмов контроля и могут дать новое представление о модуляции иммунных систем, а также о разработке терапевтического лечения, нацеленного на микробиом кишечника и его метаболомный профиль, а не на использование широких иммуносупрессивных агентов. Более того, нацеливание на микробиом кишечника и его метаболомные ассоциации с фенотипом аутоиммунитета обеспечит логическую мотивацию для разработки новых терапевтических стратегий противодействия иммунной дисфункции, связанной с микроорганизмами, при этих аутоиммунных заболеваниях.

К разделу: Аутоиммунные заболевания и кишечный микробиом

Литература

  1. Knip, M. Pathogenesis of Type 1 Diabetes: Implications for Incidence Trends. Horm. Res. Paediatr. 2011, 76 (Suppl. 1), 57–64. [Google Scholar] [CrossRef]
  2. Harjutsalo, V.; Sund, R.; Knip, M.; Groop, P.-H. Incidence of Type 1 Diabetes in Finland. JAMA 2013, 310, 427–428. [Google Scholar] [CrossRef]
  3. Boyko, A.; Melnikov, M. Prevalence and Incidence of Multiple Sclerosis in Russian Federation: 30 Years of Studies. Brain Sci. 2020, 10, 305. [Google Scholar] [CrossRef]
  4. Davidson, A.; Diamond, B. Autoimmune Diseases. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 340–350. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  5. Okada, H.; Kuhn, C.; Feillet, H.; Bach, J.-F. The ‘hygiene hypothesis’ for autoimmune and allergic diseases: An update. Clin. Exp. Immunol. 2010, 160, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Salliot, C.; Nguyen, Y.; Boutron-Ruault, M.-C.; Seror, R. Environment and Lifestyle: Their Influence on the Risk of RA. J. Clin. Med. 2020, 9, 3109. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Tierney, B.; Yang, Z.; Luber, J.M.; Beaudin, M.; Wibowo, M.C.; Baek, C.; Mehlenbacher, E.; Patel, C.J.; Kostic, A.D. The Landscape of Genetic Content in the Gut and Oral Human Microbiome. Cell Host Microbe 2019, 26, 283–295.e8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  8. Zimmermann, J.; Hübschmann, T.; Schattenberg, F.; Schumann, J.; Durek, P.; Riedel, R.; Friedrich, M.; Glauben, R.; Siegmund, B.; Radbruch, A.; et al. High-resolution microbiota flow cytometry reveals dynamic colitis-associated changes in fecal bacterial composition. Eur. J. Immunol. 2016, 46, 1300–1303. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  9. Vandeputte, D.; Kathagen, G.; D’Hoe, K.; Vieira-Silva, S.; Valles-Colomer, M.; Sabino, J.; Wang, J.; Tito, R.Y.; De Commer, L.; Darzi, Y.; et al. Quantitative microbiome profiling links gut community variation to microbial load. Nat. Cell Biol. 2017, 551, 507–511. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Rubbens, P.; Props, R.; Kerckhof, F.-M.; Boon, N.; Waegeman, W. Cytometric fingerprints of gut microbiota predict Crohn’s disease state. ISME J. 2021, 15, 354–358. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Koppel, N.; Rekdal, V.M.; Balskus, E.P. Chemical transformation of xenobiotics by the human gut microbiota. Science 2017, 356, eaag2770. [Google Scholar] [CrossRef]
  12. Blaser, M. The theory of disappearing microbiota and the epidemics of chronic diseases. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 461–463. [Google Scholar] [CrossRef]
  13. Makki, K.; Deehan, E.C.; Walter, J.; Bäckhed, F. The Impact of Dietary Fiber on Gut Microbiota in Host Health and Disease. Cell Host Microbe 2018, 23, 705–715. [Google Scholar] [CrossRef]
  14. Baxter, N.T.; Schmidt, A.W.; Venkataraman, A.; Kim, K.S.; Waldron, C.; Schmidt, T.M. Dynamics of Human Gut Microbiota and Short-Chain Fatty Acids in Response to Dietary Interventions with Three Fermentable Fibers. mBio 2019, 10, e02566-18. [Google Scholar] [CrossRef]
  15. Wastyk, H.C.; Fragiadakis, G.K.; Perelman, D.; Dahan, D.; Merrill, B.D.; Yu, F.B.; Topf, M.; Gonzalez, C.G.; Van Treuren, W.; Han, S.; et al. Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status. Cell 2021, 184, 4137–4153.e14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  16. Wu, H.J.; Wu, E. The role of gut microbiota in immune homeostasis and autoimmunity. Gut Microbes 2012, 3, 4–14. [Google Scholar] [CrossRef]
  17. Belkaid, Y.; Hand, T.W. Role of the Microbiota in Immunity and Inflammation. Cell 2014, 157, 121–141. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  18. Khan, M.F.; Wang, H. Environmental Exposures and Autoimmune Diseases: Contribution of Gut Microbiome. Front. Immunol. 2020, 10, 3094. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. De Luca, F.; Shoenfeld, Y. The microbiome in autoimmune diseases. Clin. Exp. Immunol. 2019, 195, 74–85. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  20. Crowe, W.; Allsopp, P.J.; Watson, G.E.; Magee, P.J.; Strain, J.; Armstrong, D.J.; Ball, E.; McSorley, E.M. Mercury as an environmental stimulus in the development of autoimmunity—A systematic review. Autoimmun. Rev. 2017, 16, 72–80. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  21. Imam, T.; Park, S.; Kaplan, M.H.; Olson, M.R. Effector T Helper Cell Subsets in Inflammatory Bowel Diseases. Front. Immunol. 2018, 9, 1212. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  22. Zhu, J.; Yamane, H.; Paul, W.E. Differentiation of Effector CD4 T Cell Populations. Annu. Rev. Immunol. 2010, 28, 445–489. [Google Scholar] [CrossRef]
  23. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Shima, T.; Imaoka, A.; Kuwahara, T.; Momose, Y.; Cheng, G.; Yamasaki, S.; Saito, T.; Ohba, Y.; et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous clostridium species. Science 2011, 331, 337–341. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Round, J.L.; Lee, S.M.; Li, J.; Tran, G.; Jabri, B.; Chatila, T.; Mazmanian, S.K. The Toll-Like Receptor 2 Pathway Establishes Colonization by a Commensal of the Human Microbiota. Science 2011, 332, 974–977. [Google Scholar] [CrossRef]
  25. Telesford, K.M.; Yan, W.; Ochoa-Re, J.; Pant, A.; Kircher, C.; Christy, M.A.; Begum-Haque, S.; Kasper, D.L.; Kasper, L.H. A commensal symbiotic factor derived fromBacteroides fragilispromotes human CD39+Foxp3+T cells and Tregfunction. Gut Microbes 2015, 6, 234–242. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. Abt, M.C.; Artis, D. The dynamic influence of commensal bacteria on the immune response to pathogens. Curr. Opin. Microbiol. 2013, 16, 4–9. [Google Scholar] [CrossRef]
  27. Yoo, J.Y.; Groer, M.; Dutra, S.V.O.; Sarkar, A.; McSkimming, D.I. Gut Microbiota and Immune System Interactions. Microorganisms 2020, 8, 1587. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Holers, V.M.; Demoruelle, M.K.; Kuhn, K.A.; Buckner, J.H.; Robinson, W.H.; Okamoto, Y.; Norris, J.M.; Deane, K.D. Rheumatoid arthritis and the mucosal origins hypothesis: Protection turns to destruction. Nat. Rev. Rheumatol. 2018, 14, 542–557. [Google Scholar] [CrossRef]
  29. Alpizar-Rodriguez, D.; Lesker, T.R.; Gronow, A.; Gilbert, B.; Raemy, E.; Lamacchia, C.; Gabay, C.; Finckh, A.; Strowig, T. Prevotella copri in individuals at risk for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2019, 78, 590–593. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Atkinson, M.A.; Eisenbarth, G.S.; Michels, A.W. Type 1 diabetes. Lancet 2014, 383, 69–82. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Anderson, M.S.; Bluestone, J.A. THE NOD MOUSE: A Model of Immune Dysregulation. Annu. Rev. Immunol. 2005, 23, 447–485. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Turley, S.; Poirot, L.; Hattori, M.; Benoist, C.; Mathis, D. Physiological β Cell Death Triggers Priming of Self-reactive T Cells by Dendritic Cells in a Type-1 Diabetes Model. J. Exp. Med. 2003, 198, 1527–1537. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  33. Lehuen, A.; Diana, J.; Zaccone, P.; Cooke, A. Immune cell crosstalk in type 1 diabetes. Nat. Rev. Immunol. 2010, 10, 501–513. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  34. Knip, M.; Siljander, H. The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 2016, 12, 154–167. [Google Scholar] [CrossRef]
  35. Hooper, L.V.; Littman, D.R.; MacPherson, A.J. Interactions Between the Microbiota and the Immune System. Science 2012, 336, 1268–1273. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  36. Yatsunenko, T.; Rey, F.E.; Manary, M.J.; Trehan, I.; Dominguez-Bello, M.G.; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Baldassano, R.N.; Anokhin, A.P.; et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 2012, 486, 222–227. [Google Scholar] [CrossRef]
  37. Kemppainen, K.M.; Ardissone, A.N.; Davis-Richardson, A.G.; Fagen, J.R.; Gano, K.A.; Leon-Novelo, L.G.; Vehik, K.; Casella, G.; Simell, O.; Ziegler, A.G.; et al. Early Childhood Gut Microbiomes Show Strong Geographic Differences Among Subjects at High Risk for Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2014, 38, 329–332. [Google Scholar] [CrossRef]
  38. Patterson, C.C.; Dahlquist, G.G.; Gyürüs, E.; Green, A.; Soltész, G. Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989–2003 and predicted new cases 2005–2020: A multicentre prospective registration study. Lancet 2009, 373, 2027–2033. [Google Scholar] [CrossRef]
  39. The TEDDY Study Group. The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) study: Study design. Pediatr. Diabetes 2007, 8, 286–298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  40. Vatanen, T.; Franzosa, E.A.; Schwager, R.; Tripathi, S.; Arthur, T.D.; Vehik, K.; Lernmark, A.; Hagopian, W.A.; Rewers, M.J.; She, J.-X.; et al. The human gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study. Nature 2018, 562, 589–594. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  41. Xiao, L.; Land, B.V.; Engen, P.A.; Naqib, A.; Green, S.J.; Nato, A.; Leusink-Muis, T.; Garssen, J.; Keshavarzian, A.; Stahl, B.; et al. Human milk oligosaccharides protect against the development of autoimmune diabetes in NOD-mice. Sci. Rep. 2018, 8, 3829. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  42. Von Hertzen, L.; Beutler, B.; Bienenstock, J.; Blaser, M.; Cani, P.D.; Eriksson, J.; Färkkilä, M.; Haahtela, T.; Hanski, I.; Jenmalm, M.C.; et al. Helsinki alert of biodiversity and health. Ann. Med. 2015, 47, 218–225. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Quercia, S.; Candela, M.; Giuliani, C.; Turroni, S.; Luiselli, D.; Rampelli, S.; Brigidi, P.; Franceschi, C.; Bacalini, M.G.; Garagnani, P.; et al. From lifetime to evolution: Timescales of human gut microbiota adaptation. Front. Microbiol. 2014, 5, 587. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  44. Lozupone, C.A.; Stombaugh, J.I.; Gordon, J.I.; Jansson, J.K.; Knight, R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 2012, 489, 220–230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  45. Renz, H.; Brandtzaeg, P.; Hornef, M.W. The impact of perinatal immune development on mucosal homeostasis and chronic inflammation. Nat. Rev. Immunol. 2011, 12, 9–23. [Google Scholar] [CrossRef]
  46. Sommer, F.; Bäckhed, F. The gut microbiota—Masters of host development and physiology. Nat. Rev. Microbiol. 2013, 11, 227–238. [Google Scholar] [CrossRef]
  47. Dunne, J.L.; Triplett, E.W.; Gevers, D.; Xavier, R.; Insel, R.; Danska, J.; Atkinson, M.A. The intestinal microbiome in type 1 diabetes. Clin. Exp. Immunol. 2014, 177, 30–37. [Google Scholar] [CrossRef]
  48. Kamada, N.; Seo, S.-U.; Chen, G.Y.; Núñez, G. Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 321–335. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Janeway, C. Approaching the Asymptote? Evolution and Revolution in Immunology. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1989, 54 Pt 1, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Akira, S.; Uematsu, S.; Takeuchi, O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell 2006, 124, 783–801. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Wen, L.; Ley, R.; Volchkov, P.Y.; Stranges, P.; Avanesyan, L.; Stonebraker, A.C.; Hu, C.; Wong, F.S.; Szot, G.L.; Bluestone, J.A.; et al. Innate immunity and intestinal microbiota in the development of Type 1 diabetes. Nat. Cell Biol. 2008, 455, 1109–1113. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  52. Dewhirst, F.E.; Chien, C.-C.; Paster, B.J.; Ericson, R.L.; Orcutt, R.P.; Schauer, D.B.; Fox, J.G. Phylogeny of the Defined Murine Microbiota: Altered Schaedler Flora. Appl. Environ. Microbiol. 1999, 65, 3287–3292. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  53. Paun, A.; Yau, C.; Danska, J.S. The Influence of the Microbiome on Type 1 Diabetes. J. Immunol. 2017, 198, 590–595. [Google Scholar] [CrossRef]
  54. Tai, N.; Peng, J.; Liu, F.; Gulden, E.; Hu, Y.; Zhang, X.; Chen, L.; Wong, F.S.; Ningwen, T. Microbial antigen mimics activate diabetogenic CD8 T cells in NOD mice. J. Exp. Med. 2016, 213, 2129–2146. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  55. Nanjundappa, R.H.; Ronchi, F.; Wang, J.; Clemente-Casares, X.; Yamanouchi, J.; Umeshappa, C.S.; Yang, Y.; Blanco, J.; Bassolas-Molina, H.; Salas, A.; et al. A Gut Microbial Mimic that Hijacks Diabetogenic Autoreactivity to Suppress Colitis. Cell 2017, 171, 655–667.e17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Gülden, E.; Chao, C.; Tai, N.; Pearson, J.; Peng, J.; Majewska-Szczepanik, M.; Zhou, Z.; Wong, F.S.; Wen, L. TRIF deficiency protects non-obese diabetic mice from type 1 diabetes by modulating the gut microbiota and dendritic cells. J. Autoimmun. 2018, 93, 57–65. [Google Scholar] [CrossRef]
  57. King, C.; Sarvetnick, N. The Incidence of Type-1 Diabetes in NOD Mice Is Modulated by Restricted Flora Not Germ-Free Conditions. PLoS ONE 2011, 6, e17049. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  58. Kriegel, M.; Sefik, E.; Hill, J.A.; Wu, H.-J.; Benoist, C.; Mathis, D. Naturally transmitted segmented filamentous bacteria segregate with diabetes protection in nonobese diabetic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 11548–11553. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  59. Hensgens, M.; Keessen, E.; Squire, M.; Riley, T.; Koene, M.; de Boer, E.; Lipman, L.; Kuijper, E. Clostridium difficile infection in the community: A zoonotic disease? Clin. Microbiol. Infect. 2012, 18, 635–645. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  60. Miranda, M.C.G.; Oliveira, R.P.; Torres, L.; Aguiar, S.L.F.; Pinheiro-Rosa, N.; Lemos, L.; Guimarães, M.A.; Reis, D.; Silveira, T.; Ferreira, E.; et al. Frontline Science: Abnormalities in the gut mucosa of non-obese diabetic mice precede the onset of type 1 diabetes. J. Leukoc. Biol. 2019, 106, 513–529. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Simon, M.-C.; Reinbeck, A.L.; Wessel, C.; Heindirk, J.; Jelenik, T.; Kaul, K.; Arreguin-Cano, J.; Strom, A.; Blaut, M.; Bäckhed, F.; et al. Distinct alterations of gut morphology and microbiota characterize accelerated diabetes onset in nonobese diabetic mice. J. Biol. Chem. 2020, 295, 969–980. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Mullaney, J.; Stephens, J.E.; Geeling, B.E.; Hamilton-Williams, E.E. Early-life exposure to gut microbiota from disease-protected mice does not impact disease outcome in type 1 diabetes susceptible NOD mice. Immunol. Cell Biol. 2019, 97, 97–103. [Google Scholar] [CrossRef]
  63. Hansen, C.H.F.; Krych, L.; Nielsen, D.S.; Vogensen, F.; Hansen, L.H.; Sørensen, S.; Buschard, K.; Hansen, A.K. Early life treatment with vancomycin propagates Akkermansia muciniphila and reduces diabetes incidence in the NOD mouse. Diabetologia 2012, 55, 2285–2294. [Google Scholar] [CrossRef]
  64. Hu, Y.; Jin, P.; Peng, J.; Zhang, X.; Wong, F.S.; Wen, L. Different immunological responses to early-life antibiotic exposure affecting autoimmune diabetes development in NOD mice. J. Autoimmun. 2016, 72, 47–56. [Google Scholar] [CrossRef]
  65. Livanos, A.; Greiner, T.U.; Vangay, P.; Pathmasiri, W.; Stewart, D.; McRitchie, S.; Li, H.; Chung, J.; Sohn, J.; Kim, S.; et al. Antibiotic-mediated gut microbiome perturbation accelerates development of type 1 diabetes in mice. Nat. Microbiol. 2016, 1, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
  66. Sofi, M.H.; Johnson, B.M.; Gudi, R.R.; Jolly, A.; Gaudreau, M.-C.; Vasu, C. Polysaccharide A–Dependent Opposing Effects of Mucosal and Systemic Exposures to Human Gut CommensalBacteroides fragilisin Type 1 Diabetes. Diabetes 2019, 68, 1975–1989. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  67. Joller, N.; Lozano, E.; Burkett, P.R.; Patel, B.; Xiao, S.; Zhu, C.; Xia, J.; Tan, T.G.; Sefik, E.; Yajnik, V.; et al. Treg Cells Expressing the Coinhibitory Molecule TIGIT Selectively Inhibit Proinflammatory Th1 and Th17 Cell Responses. Immunity 2014, 40, 569–581. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  68. Elhag, D.A.; Kumar, M.; Al Khodor, S. Exploring the Triple Interaction between the Host Genome, the Epigenome, and the Gut Microbiome in Type 1 Diabetes. Int. J. Mol. Sci. 2020, 22, 125. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  69. Craig, M.E.; Kim, K.W.; Isaacs, S.; Penno, M.; Hamilton-Williams, E.; Couper, J.J.; Rawlinson, W.D. Early-life factors contributing to type 1 diabetes. Diabetologia 2019, 62, 1823–1834. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  70. Yamanouchi, J.; Rainbow, D.; Serra, P.; Howlett, S.; Hunter, K.; Garner, V.E.; Gonzalez-Munoz, A.; Clark, J.; Veijola, R.; Cubbon, R.; et al. Interleukin-2 gene variation impairs regulatory T cell function and causes autoimmunity. Nat. Genet. 2007, 39, 329–337. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Hunter, K.; Rainbow, D.; Plagnol, V.; Todd, J.A.; Peterson, L.B.; Wicker, L.S. Interactions between Idd5.1/Ctla4 and other type 1 diabetes genes. J. Immunol. 2007, 179, 8341–8349. [Google Scholar] [CrossRef]
  72. Mullaney, J.A.; Stephens, J.E.; Costello, M.-E.; Fong, C.; Geeling, B.E.; Gavin, P.; Wright, C.M.; Spector, T.D.; Brown, M.A.; Hamilton-Williams, E.E. Type 1 diabetes susceptibility alleles are associated with distinct alterations in the gut microbiota. Microbiome 2018, 6, 35. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  73. Thorburn, A.N.; Macia, L.; Mackay, C.R. Diet, Metabolites, and “Western-Lifestyle” Inflammatory Diseases. Immunity 2014, 40, 833–842. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  74. Huang, J.; Pearson, J.A.; Peng, J.; Hu, Y.; Sha, S.; Xing, Y.; Huang, G.; Li, X.; Hu, F.; Xie, Z.; et al. Gut microbial metabolites alter IgA immunity in type 1 diabetes. JCI Insight 2020, 5, 5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  75. Yap, Y.A.; McLeod, K.H.; McKenzie, C.I.; Gavin, P.G.; Davalos-Salas, M.; Richards, J.L.; Moore, R.J.; Lockett, T.J.; Clarke, J.M.; Eng, V.V.; et al. An acetate-yielding diet imprints an immune and anti-microbial programme against enteric infection. Clin. Transl. Immunol. 2021, 10, e1233. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  76. Mariño, E.; Richards, J.L.; McLeod, K.H.; Stanley, D.; Yap, Y.-A.; Knight, J.; McKenzie, C.; Kranich, J.; Oliveira, A.C.; Rossello, F.J.; et al. Gut microbial metabolites limit the frequency of autoimmune T cells and protect against type 1 diabetes. Nat. Immunol. 2017, 18, 552–562. [Google Scholar] [CrossRef]
  77. Brauner, H.; Lüthje, P.; Grünler, J.; Ekberg, N.R.; Dallner, G.; Brismar, K. Markers of innate immune activity in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus and the effect of the anti-oxidant coenzyme Q10 on inflammatory activity. Clin. Exp. Immunol. 2014, 177, 478–482. [Google Scholar] [CrossRef]
  78. Sun, J.; Furio, L.; Mecheri, R.; van der Does, A.; Lundeberg, E.; Saveanu, L.; Chen, Y.; van Endert, P.; Agerberth, B.; Diana, J. Pancreatic β-Cells Limit Autoimmune Diabetes via an Immunoregulatory Antimicrobial Peptide Expressed under the Influence of the Gut Microbiota. Immunity 2015, 43, 304–317. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. Miani, M.; Le Naour, J.; Waeckel-Enée, E.; Verma, S.C.; Straube, M.; Emond, P.; Ryffel, B.; van Endert, P.; Sokol, H.; Diana, J. Gut Microbiota-Stimulated Innate Lymphoid Cells Support β-Defensin 14 Expression in Pancreatic Endocrine Cells, Preventing Autoimmune Diabetes. Cell Metab. 2018, 28, 557–572.e6. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. Warshauer, J.T.; Bluestone, J.A.; Anderson, M.S. New Frontiers in the Treatment of Type 1 Diabetes. Cell Metab. 2020, 31, 46–61. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Zhou, H.; Sun, L.; Zhang, S.; Zhao, X.; Gang, X.; Wang, G. Evaluating the Causal Role of Gut Microbiota in Type 1 Diabetes and Its Possible Pathogenic Mechanisms. Front. Endocrinol. 2020, 11, 125. [Google Scholar] [CrossRef]
  82. Al Theyab, A.; Almutairi, T.; Al-Suwaidi, A.M.; Bendriss, G.; McVeigh, C.; Chaari, A. Epigenetic Effects of Gut Metabolites: Exploring the Path of Dietary Prevention of Type 1 Diabetes. Front. Nutr. 2020, 7, 563605. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  83. de Goffau, M.; Luopajärvi, K.; Knip, M.; Ilonen, J.; Ruohtula, T.; Härkönen, T.; Orivuori, L.; Hakala, S.; Welling, G.W.; Harmsen, H.J.; et al. Fecal Microbiota Composition Differs Between Children With -Cell Autoimmunity and Those Without. Diabetes 2013, 62, 1238–1244. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  84. Lau, K.; Benitez, P.; Ardissone, A.; Wilson, T.D.; Collins, E.L.; Lorca, G.; Li, N.; Sankar, D.; Wasserfall, C.; Neu, J.; et al. Inhibition of Type 1 Diabetes Correlated to a Lactobacillus johnsonii N6.2-Mediated Th17 Bias. J. Immunol. 2011, 186, 3538–3546. [Google Scholar] [CrossRef]
  85. Calabrese, M.; Magliozzi, R.; Ciccarelli, O.; Geurts, J.J.G.; Reynolds, R.; Martin, R. Exploring the origins of grey matter damage in multiple sclerosis. Nat. Rev. Neurosci. 2015, 16, 147–158. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  86. Glatigny, S.; Bettelli, E. Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) as Animal Models of Multiple Sclerosis (MS). Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2018, 8, a028977. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  87. Ransohoff, R.M. Animal models of multiple sclerosis: The good, the bad and the bottom line. Nat. Neurosci. 2012, 15, 1074–1077. [Google Scholar] [CrossRef]
  88. Tsunoda, I.; Fujinami, R.S. Neuropathogenesis of Theiler’s Murine Encephalomyelitis Virus Infection, An Animal Model for Multiple Sclerosis. J. Neuroimmune Pharmacol. 2009, 5, 355–369. [Google Scholar] [CrossRef]
  89. Pachner, A.R. Experimental models of multiple sclerosis. Curr. Opin. Neurol. 2011, 24, 291–299. [Google Scholar] [CrossRef]
  90. Dendrou, C.A.; Fugger, L.; Friese, M.A. Immunopathology of multiple sclerosis. Nat. Rev. Immunol. 2015, 15, 545–558. [Google Scholar] [CrossRef]
  91. Wlodarczyk, A.; Løbner, M.; Cédile, O.; Owens, T. Comparison of microglia and infiltrating CD11c+ cells as antigen presenting cells for T cell proliferation and cytokine response. J. Neuroinflam. 2014, 11, 57. [Google Scholar] [CrossRef]
  92. Codarri, L.; Gyülvészi, G.; Tosevski, V.; Hesske, L.; Fontana, A.; Magnenat, L.; Suter, T.; Becher, B. RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation. Nat. Immunol. 2011, 12, 560–567. [Google Scholar] [CrossRef]
  93. Grifka-Walk, H.M.; Giles, D.A.; Segal, B.M. IL-12-polarized Th1 cells produce GM-CSF and induce EAE independent of IL-23. Eur. J. Immunol. 2015, 45, 2780–2786. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  94. Baecher-Allan, C.; Kaskow, B.; Weiner, H.L. Multiple Sclerosis: Mechanisms and Immunotherapy. Neuron 2018, 97, 742–768. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  95. Filippi, M.; Bar-Or, A.; Piehl, F.; Preziosa, P.; Solari, A.; Vukusic, S.; Rocca, M.A. Multiple sclerosis. Nat. Rev. Dis. Prim. 2018, 4, 43. [Google Scholar] [CrossRef]
  96. Ochoa-Repáraz, J.; Mielcarz, D.W.; Ditrio, L.E.; Burroughs, A.R.; Foureau, D.M.; Haque-Begum, S.; Kasper, L.H. Role of Gut Commensal Microflora in the Development of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. J. Immunol. 2009, 183, 6041–6050. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  97. Lee, Y.K.; Menezes, J.S.; Umesaki, Y.; Mazmanian, S.K. Proinflammatory T-cell responses to gut microbiota promote experimental autoimmune encephalomyelitis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 4615–4622. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  98. Diaz Heijtz, R.; Wang, S.; Anuar, F.; Qian, Y.; Björkholm, B.; Samuelsson, A.; Hibberd, M.L.; Forssberg, H.; Pettersson, S. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 3047–3052. [Google Scholar] [CrossRef]
  99. Ang, Q.Y.; Alexander, M.; Newman, J.C.; Tian, Y.; Cai, J.; Upadhyay, V.; Turnbaugh, J.A.; Verdin, E.; Hall, K.D.; Leibel, R.L.; et al. Ketogenic Diets Alter the Gut Microbiome Resulting in Decreased Intestinal Th17 Cells. Cell 2020, 181, 1263–1275.e16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  100. Duc, D.; Vigne, S.; Bernier-Latmani, J.; Yersin, Y.; Ruiz, F.; Gaïa, N.; Leo, S.; Lazarevic, V.; Schrenzel, J.; Petrova, T.V.; et al. Disrupting Myelin-Specific Th17 Cell Gut Homing Confers Protection in an Adoptive Transfer Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Cell Rep. 2019, 29, 378–390.e4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  101. Cosorich, I.; Dalla-Costa, G.; Sorini, C.; Ferrarese, R.; Messina, M.J.; Dolpady, J.; Radice, E.; Mariani, A.; Testoni, P.A.; Canducci, F.; et al. High frequency of intestinal T H 17 cells correlates with microbiota alterations and disease activity in multiple sclerosis. Sci. Adv. 2017, 3, e1700492. [Google Scholar] [CrossRef]
  102. Erny, D.; De Angelis, A.L.; Jaitin, D.; Wieghofer, P.; Staszewski, O.; David, E.; Keren-Shaul, H.; Mahlakoiv, T.; Jakobshagen, K.; Buch, T.; et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat. Neurosci. 2015, 18, 965–977. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  103. Rothhammer, V.; Mascanfroni, I.D.; Bunse, L.; Takenaka, M.C.; Kenison, J.; Mayo, L.; Chao, C.-C.; Patel, B.; Yan, R.; Blain, M.; et al. Type I interferons and microbial metabolites of tryptophan modulate astrocyte activity and central nervous system inflammation via the aryl hydrocarbon receptor. Nat. Med. 2016, 22, 586–597. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  104. Fan, Y.; Zhang, J. Dietary Modulation of Intestinal Microbiota: Future Opportunities in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis and Multiple Sclerosis. Front. Microbiol. 2019, 10, 740. [Google Scholar] [CrossRef]
  105. Ii, D.M.J.; Goertz, J.E.; Marin, I.A.; Costello, J.; Overall, C.C.; Gaultier, A. Experimental autoimmune encephalomyelitis is associated with changes of the microbiota composition in the gastrointestinal tract. Sci. Rep. 2020, 10, 15183. [Google Scholar] [CrossRef]
  106. Wilck, N.; Matus, M.G.; Kearney, S.M.; Olesen, S.W.; Forslund, K.; Bartolomaeus, H.; Haase, S.; Mähler, A.; Balogh, A.; Markó, L.; et al. Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease. Nature 2017, 551, 585–589. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  107. Farez, M.F.; Fiol, M.P.; Gaitán, M.I.; Quintana, F.J.; Correale, J. Sodium intake is associated with increased disease activity in multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2015, 86, 26–31. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  108. Yamashita, M.; Ukibe, K.; Matsubara, Y.; Hosoya, T.; Sakai, F.; Kon, S.; Arima, Y.; Murakami, M.; Nakagawa, H.; Miyazaki, T. Lactobacillus helveticus SBT2171 Attenuates Experimental Autoimmune Encephalomyelitis in Mice. Front. Microbiol. 2018, 8, 2596. [Google Scholar] [CrossRef]
  109. Montgomery, T.L.; Künstner, A.; Kennedy, J.J.; Fang, Q.; Asarian, L.; Culp-Hill, R.; D’Alessandro, A.; Teuscher, C.; Busch, H.; Krementsov, D.N. Interactions between host genetics and gut microbiota determine susceptibility to CNS autoimmunity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 27516–27527. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  110. Miyauchi, E.; Kim, S.-W.; Suda, W.; Kawasumi, M.; Onawa, S.; Taguchi-Atarashi, N.; Morita, H.; Taylor, T.D.; Hattori, M.; Ohno, H. Gut microorganisms act together to exacerbate inflammation in spinal cords. Nat. Cell Biol. 2020, 585, 102–106. [Google Scholar] [CrossRef]
  111. Vamanu, E.; Rai, S. The Link between Obesity, Microbiota Dysbiosis, and Neurodegenerative Pathogenesis. Diseases 2021, 9, 45. [Google Scholar] [CrossRef]
  112. Al-Assal, K.; Martinez, A.C.; Torrinhas, R.S.; Cardinelli, C.; Waitzberg, D. Gut microbiota and obesity. Clin. Nutr. Exp. 2018, 20, 60–64. [Google Scholar] [CrossRef]
  113. Ley, R.E.; Turnbaugh, P.J.; Klein, S.; Gordon, J.I. Human gut microbes associated with obesity. Nature 2006, 444, 1022–1023. [Google Scholar] [CrossRef]
  114. Muscogiuri, G.; Cantone, E.; Cassarano, S.; Tuccinardi, D.; Barrea, L.; Savastano, S.; Colao, A. Gut microbiota: A new path to treat obesity. Int. J. Obes. Suppl. 2019, 9, 10–19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  115. Turnbaugh, P.J.; Hamady, M.; Yatsunenko, T.; Cantarel, B.L.; Duncan, A.; Ley, R.E.; Sogin, M.L.; Jones, W.J.; Roe, B.A.; Affourtit, J.P.; et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009, 457, 480–484. [Google Scholar] [CrossRef]
  116. Ji, Z.; Wu, S.; Xu, Y.; Qi, J.; Su, X.; Shen, L. Obesity Promotes EAE Through IL-6 and CCL-2-Mediated T Cells Infiltration. Front. Immunol. 2019, 10, 1881. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  117. Munger, K.L.; Chitnis, T.; Ascherio, A. Body size and risk of MS in two cohorts of US women. Neurology 2009, 73, 1543–1550. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  118. Hedström, A.K.; Olsson, T.; Alfredsson, L. High body mass index before age 20 is associated with increased risk for multiple sclerosis in both men and women. Mult. Scler. J. 2012, 18, 1334–1336. [Google Scholar] [CrossRef]
  119. Wesnes, K.; Riise, T.; Casetta, I.; Drulovic, J.; Granieri, E.; Holmøy, T.; Kampman, M.T.; Landtblom, A.-M.; Lauer, K.; Lossius, A.; et al. Body size and the risk of multiple sclerosis in Norway and Italy: The EnvIMS study. Mult. Scler. J. 2014, 21, 388–395. [Google Scholar] [CrossRef]
  120. Haghikia, A.; Jörg, S.; Duscha, A.; Berg, J.; Manzel, A.; Waschbisch, A.; Hammer, A.; Lee, D.-H.; May, C.; Wilck, N.; et al. Dietary Fatty Acids Directly Impact Central Nervous System Autoimmunity via the Small Intestine. Immunity 2015, 43, 817–829. [Google Scholar] [CrossRef]
  121. Dalile, B.; Van Oudenhove, L.; Vervliet, B.; Verbeke, K. The role of short-chain fatty acids in microbiota–gut–brain communication. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 16, 461–478. [Google Scholar] [CrossRef]
  122. Mizuno, M.; Noto, D.; Kaga, N.; Chiba, A.; Miyake, S. The dual role of short fatty acid chains in the pathogenesis of autoimmune disease models. PLoS ONE 2017, 12, e0173032. [Google Scholar] [CrossRef]
  123. Aharoni, R.; Schottlender, N.; Bar-Lev, D.D.; Eilam, R.; Sela, M.; Tsoory, M.; Arnon, R. Cognitive impairment in an animal model of multiple sclerosis and its amelioration by glatiramer acetate. Sci. Rep. 2019, 9, 4140. [Google Scholar] [CrossRef]
  124. Kim, M.; Lee, S.; Lim, H.; Lee, J.; Park, J.-Y.; Kwon, H.-J.; Lee, I.-C.; Ryu, Y.-B.; Kim, J.; Shin, T.; et al. Oleanolic Acid Acetate Alleviates Symptoms of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis in Mice by Regulating Toll-Like Receptor 2 Signaling. Front. Pharmacol. 2020, 11, 556391. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  125. Chen, T.; Noto, D.; Hoshino, Y.; Mizuno, M.; Miyake, S. Butyrate suppresses demyelination and enhances remyelination. J. Neuroinflam. 2019, 16, 65. [Google Scholar] [CrossRef]
  126. Park, J.; Wang, Q.; Wu, Q.; Mao-Draayer, Y.; Kim, C.H. Bidirectional regulatory potentials of short-chain fatty acids and their G-protein-coupled receptors in autoimmune neuroinflammation. Sci. Rep. 2019, 9, 8837. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  127. Sonner, J.K.; Keil, M.; Falk-Paulsen, M.; Mishra, N.; Rehman, A.; Kramer, M.; Deumelandt, K.; Röwe, J.; Sanghvi, K.; Wolf, L.; et al. Dietary tryptophan links encephalogenicity of autoreactive T cells with gut microbial ecology. Nat. Commun. 2019, 10, 4877. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  128. Schmidt, T.; Raes, J.; Bork, P. The Human Gut Microbiome: From Association to Modulation. Cell 2018, 172, 1198–1215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  129. Berer, K.; Gerdes, L.A.; Cekanaviciute, E.; Jia, X.; Xiao, L.; Xia, Z.; Liu, C.; Klotz, L.; Stauffer, U.; Baranzini, S.; et al. Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 10719–10724. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  130. Mangalam, A.; Shahi, S.K.; Luckey, D.; Karau, M.; Marietta, E.; Luo, N.; Choung, R.S.; Ju, J.; Sompallae, R.; Gibson-Corley, K.; et al. Human Gut-Derived Commensal Bacteria Suppress CNS Inflammatory and Demyelinating Disease. Cell Rep. 2017, 20, 1269–1277. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  131. Borody, T.; Leis, S.; Campbell, J.; Torres, M.; Nowak, A. Fecal Microbiota Transplantation (FMT) in Multiple Sclerosis (MS). Am. J. Gastroenterol. 2011, 106, S352. [Google Scholar] [CrossRef]
  132. Makkawi, S.; Camara-Lemarroy, C.; Metz, L. Fecal microbiota transplantation associated with 10 years of stability in a patient with SPMS. Neurol.-Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2018, 5, e459. [Google Scholar] [CrossRef]
  133. Junker, A.; Hohlfeld, R.; Meinl, E. The emerging role of microRNAs in multiple sclerosis. Nat. Rev. Neurol. 2010, 7, 56–59. [Google Scholar] [CrossRef]
  134. Juźwik, C.A.; Drake, S.; Lécuyer, M.-A.; Johnson, R.M.; Morquette, B.; Zhang, Y.; Charabati, M.; Sagan, S.M.; Bar-Or, A.; Prat, A.; et al. Neuronal microRNA regulation in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Sci. Rep. 2018, 8, 13437. [Google Scholar] [CrossRef]
  135. Liu, S.; Rezende, R.M.; Moreira, T.G.; Tankou, S.K.; Cox, L.M.; Wu, M.; Song, A.; Dhang, F.H.; Wei, Z.; Costamagna, G.; et al. Oral Administration of miR-30d from Feces of MS Patients Suppresses MS-like Symptoms in Mice by Expanding Akkermansia muciniphila. Cell Host Microbe 2019, 26, 779–794.e8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  136. McInnes, I.B.; Schett, G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 2011, 365, 2205–2219. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  137. Smolen, J.S.; Aletaha, D.; McInnes, I.B. Rheumatoid arthritis. Lancet 2016, 388, 2023–2038. [Google Scholar] [CrossRef]
  138. Karpouzas, G.A.; Ormseth, S.R.; Hernandez, E.; Budoff, M.J. Impact of Cumulative Inflammation, Cardiac Risk Factors, and Medication Exposure on Coronary Atherosclerosis Progression in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2019, 72, 400–408. [Google Scholar] [CrossRef]
  139. Taneja, V. Cytokines pre-determined by genetic factors are involved in pathogenesis of Rheumatoid arthritis. Cytokine 2015, 75, 216–221. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  140. Sugiyama, D.; Nishimura, K.; Tamaki, K.; Tsuji, G.; Nakazawa, T.; Morinobu, A.; Kumagai, S. Impact of smoking as a risk factor for developing rheumatoid arthritis: A meta-analysis of observational studies. Ann. Rheum. Dis. 2009, 69, 70–81. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  141. Wells, P.M.; Williams, F.M.; Matey-Hernandez, M.; Menni, C.; Steves, C. ‘RA and the microbiome: Do host genetic factors provide the link? J. Autoimmun. 2019, 99, 104–115. [Google Scholar] [CrossRef]
  142. MacGregor, A.J.; Snieder, H.; Rigby, A.S.; Koskenvuo, M.; Kaprio, J.; Aho, K.; Silman, A.J. Characterizing the quantitative genetic contribution to rheumatoid arthritis using data from twins. Arthritis Rheumatol. 2000, 43, 30–37. [Google Scholar] [CrossRef]
  143. Maeda, Y.; Kurakawa, T.; Umemoto, E.; Motooka, D.; Ito, Y.; Gotoh, K.; Hirota, K.; Matsushita, M.; Furuta, Y.; Narazaki, M.; et al. Dysbiosis Contributes to Arthritis Development via Activation of Autoreactive T Cells in the Intestine. Arthritis Rheumatol. 2016, 68, 2646–2661. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  144. Sakaguchi, N.; Takahashi, T.; Hata, H.; Nomura, T.; Tagami, T.; Yamazaki, S.; Sakihama, T.; Matsutani, T.; Negishi, I.; Nakatsuru, S.; et al. Altered thymic T-cell selection due to a mutation of the ZAP-70 gene causes autoimmune arthritis in mice. Nat. Cell Biol. 2003, 426, 454–460. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  145. Rogier, R.; Ederveen, T.H.A.; Boekhorst, J.; Wopereis, H.; Scher, J.U.; Manasson, J.; Frambach, S.J.C.M.; Knol, J.; Garssen, J.; Van Der Kraan, P.M.; et al. Aberrant intestinal microbiota due to IL-1 receptor antagonist deficiency promotes IL-17- and TLR4-dependent arthritis. Microbiome 2017, 5, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef]
  146. Abdollahi-Roodsaz, S.; Joosten, L.A.; Koenders, M.; Devesa, I.; Roelofs, M.F.; Radstake, T.R.; Heuvelmans-Jacobs, M.; Akira, S.; Nicklin, M.; Ribeiro-Dias, F.; et al. Stimulation of TLR2 and TLR4 differentially skews the balance of T cells in a mouse model of arthritis. J. Clin. Investig. 2008, 118, 205–216. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  147. Rehaume, L.M.; Mondot, S.; de Cárcer, D.A.; Velasco, J.; Benham, H.; Hasnain, S.; Bowman, J.; Ruutu, M.; Hansbro, P.; McGuckin, M.; et al. ZAP-70 Genotype Disrupts the Relationship Between Microbiota and Host, Leading to Spondyloarthritis and Ileitis in SKG Mice. Arthritis Rheumatol. 2014, 66, 2780–2792. [Google Scholar] [CrossRef]
  148. Jubair, W.K.; Hendrickson, J.D.; Severs, E.L.; Schulz, H.M.; Adhikari, S.; Ir, D.; Pagan, J.D.; Anthony, R.M.; Robertson, C.E.; Frank, D.N.; et al. Modulation of Inflammatory Arthritis in Mice by Gut Microbiota Through Mucosal Inflammation and Autoantibody Generation. Arthritis Rheumatol. 2018, 70, 1220–1233. [Google Scholar] [CrossRef]
  149. Espina, M.D.T.; Gabarrini, G.; Harmsen, H.J.M.; Westra, J.; Van Winkelhoff, A.J.; Van Dijl, J.M. Talk to your gut: The oral-gut microbiome axis and its immunomodulatory role in the etiology of rheumatoid arthritis. FEMS Microbiol. Rev. 2019, 43, 1–18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  150. Chu, X.-J.; Cao, N.-W.; Zhou, H.-Y.; Meng, X.; Guo, B.; Zhang, H.-Y.; Li, B.-Z. The oral and gut microbiome in rheumatoid arthritis patients: A systematic review. Rheumatology 2021, 60, 1054–1066. [Google Scholar] [CrossRef]
  151. Vaahtovuo, J.; Munukka, E.; Korkeamäki, M.; Luukkainen, R.; Toivanen, P. Fecal microbiota in early rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2008, 35, 1500–1505. [Google Scholar]
  152. Scher, J.U.; Sczesnak, A.; Longman, R.S.; Segata, N.; Ubeda, C.; Bielski, C.; Rostron, T.; Cerundolo, V.; Pamer, E.G.; Abramson, S.B.; et al. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. eLife 2013, 2, e01202. [Google Scholar] [CrossRef]
  153. Li, Y.; Zhang, S.-X.; Yin, X.-F.; Zhang, M.-X.; Qiao, J.; Xin, X.-H.; Chang, M.-J.; Gao, C.; Li, Y.-F.; Li, X.-F. The Gut Microbiota and Its Relevance to Peripheral Lymphocyte Subpopulations and Cytokines in Patients with Rheumatoid Arthritis. J. Immunol. Res. 2021, 2021, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
  154. Wells, P.M.; Adebayo, A.S.; Bowyer, R.C.E.; Freidin, M.B.; Finckh, A.; Strowig, T.; Lesker, T.R.; Alpizar-Rodriguez, D.; Gilbert, B.; Kirkham, B.; et al. Associations between gut microbiota and genetic risk for rheumatoid arthritis in the absence of disease: A cross-sectional study. Lancet Rheumatol. 2020, 2, e418–e427. [Google Scholar] [CrossRef]
  155. Alpízar-Rodríguez, D.; Finckh, A.; Gilbert, B. The Role of Nutritional Factors and Intestinal Microbiota in Rheumatoid Arthritis Development. Nutrients 2020, 13, 96. [Google Scholar] [CrossRef]
  156. Gan, R.W.; Demoruelle, M.K.; Deane, K.D.; Weisman, M.H.; Buckner, J.H.; Gregersen, P.K.; Mikuls, T.R.; O’Dell, J.R.; Keating, R.M.; Fingerlin, T.E.; et al. Omega-3 fatty acids are associated with a lower prevalence of autoantibodies in shared epitope-positive subjects at risk for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2017, 76, 147–152. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  157. Di Giuseppe, D.; Crippa, A.; Orsini, N.; Wolk, A. Fish consumption and risk of rheumatoid arthritis: A dose-response meta-analysis. Arthritis Res. Ther. 2014, 16, 1–7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  158. Venkatraman, B.S.R.A. Increased Permeability in Dextran Sulphate Colitis in Rats: Time Course of Development and Effect of Butyrate. Scand. J. Gastroenterol. 2000, 35, 1053–1059. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  159. Tajik, N.; Frech, M.; Schulz, O.; Schälter, F.; Lucas, S.; Azizov, V.; Dürholz, K.; Steffen, F.; Omata, Y.; Rings, A.; et al. Targeting zonulin and intestinal epithelial barrier function to prevent onset of arthritis. Nat. Commun. 2020, 11, 1995. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  160. Wu, W.; Sun, M.; Chen, F.; Cao, A.T.; Liu, H.; Zhao, Y.; Huang, X.; Xiao, Y.; Yao, S.; Zhao, Q.; et al. Microbiota metabolite short-chain fatty acid acetate promotes intestinal IgA response to microbiota which is mediated by GPR43. Mucosal Immunol. 2017, 10, 946–956. [Google Scholar] [CrossRef]
  161. Fasano, A.; Not, T.; Wang, W.; Uzzau, S.; Berti, I.; Tommasini, A.; Goldblum, S.E. Zonulin, a newly discovered modulator of intestinal permeability, and its expression in coeliac disease. Lancet 2000, 355, 1518–1519. [Google Scholar] [CrossRef]
  162. Häger, J.; Bang, H.; Hagen, M.; Frech, M.; Träger, P.; Sokolova, M.; Steffen, U.; Tascilar, K.; Sarter, K.; Schett, G.; et al. The Role of Dietary Fiber in Rheumatoid Arthritis Patients: A Feasibility Study. Nutrients 2019, 11, 2392. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  3. СИНБИОТИКИ
  4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  6. ПРОПИОНИКС
  7. ЙОДПРОПИОНИКС
  8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  9. БИФИКАРДИО
  10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  12. БИФИДОБАКТЕРИИ
  13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
  16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
  17. МИКРОБИОМ и ВЗК
  18. МИКРОБИОМ И РАК
  19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
  20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
  21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
  22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
  23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
  24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
  25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
  27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
  28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
  30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
  34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
  41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
  44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  48. НОВОСТИ

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить