Главная \ Новости

Рецидивирующая инфекция постепенно отключает защиту хозяина против воспаления кишечника

« Назад

24.12.2017 18:55

ПОВТОРНЫЕ ЛЕГКИЕ ПИЩЕВЫЕ ОТРАВЛЕНИЯ ВЫЗЫВАЮТ ХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Периодические инфекции сальмонеллы постепенно вызывают у хозяина индукцию провоспалительного фермента - нейраминидазы 3 (зеленый) на поверхности энтероцитов (эпителиальных клеток двенадцатиперстной кишки тонкого кишечника).

Комментарий к рисунку: Периодические инфекции сальмонеллы постепенно вызывают у хозяина индукцию провоспалительного фермента - нейраминидазы 3 (зеленый) на поверхности энтероцитов (эпителиальных клеток двенадцатиперстной кишки тонкого кишечника). Также на рис. контрастированные эпителиальные клетки визуализируют ДНК из клеточных ядер (синий) и компонент цитоскелета (альфа-тубулин) α-tubulin (красный). Повышенная активность нейраминидазы ускоряет молекулярное старение и клиренс фермента IAP (IAP - intestinal alkaline phosphatase - кишечная щелочная фосфатаза) при обострении колита.

Рецидивирующая инфекция постепенно отключает защиту хозяина против воспаления кишечника

Потрясающее открытие, опубликованное в журнале Science, показывает, как ваша прошлая история легких бактериальных инфекций может с возрастом вызвать тяжелое воспалительное заболевание.

Небольшие бактериальные инфекции, которые могут остаться незамеченными и которые организм самостоятельно устраняет без лечения (например, легкое пищевое отравление), тем не менее могут запустить цепь событий, которые приведут к хроническому воспалению и потенциально угрожающему жизни колиту. Результаты последних исследований могут помочь определить загадочное происхождение ВЗК - воспалительного заболевания кишечника (прим.: под термином ВЗК обычно объединяют два заболевания: болезнь Крона и язвенный колит).

Исследователи работали восемь лет, чтобы сделать этот прорыв. Проект возглавили Джейми Март (Jamey Marth, Ph.D.) и включенный ведущий автор Вон Хо Янг (Won Ho Yang, Ph.D.); Михаил Мэхэн (Michael Mahan, Ph.D.); Дуглас Хейтхофф (Douglas Heithoff, Ph.D.); и Питер Азиз (Peter Aziz, M.Sc.), которые проводят совместные встречи в Медицинском исследовательском институте Сэнфорд Бернем и Центре Наномедицины Калифорнийского университета в Санта Барбаре, в сотрудничестве с Виктором Низетом (Victor Nizet, M.D.) из Калифорнийского университета в Сан-Диего и Маркусом Сперандио (Markus Sperandio, M.D.) из университета Людвига-Максимилиана в Мюнхене.  Вместе они начали это долгосрочное исследование с кардинально другой гипотезой для изучения происхождения хронических воспалительных заболеваний, охватывающих ВЗК.

Их гипотеза отражает множество подсказок.

Во-первых, становится все более очевидным, что генетический состав индивида играет ограниченную роль в наступлении распространенных воспалительных заболеваний, в том числе язвенного колита и болезни Крона. Например, близнецы демонстрируют относительно малую согласованность в развитии воспалительного заболевания кишечника для обоих лиц. Такие выводы влекут за собой неизвестные факторы окружающей среды в происхождении болезней.

Во-вторых, группа отметила, что исследования, проведенные в других лабораториях, свидетельствуют о том, что сезонные бактериальные инфекции у людей коррелируют с увеличением диагноза ВЗК.

"Попытка определить происхождение заболевания важна, так как она часто указывает на более рациональные и эффективные профилактические и лечебные меры", - говорит Март.

Работая с этими и другими фактами, команда предположила, что повторяющиеся, но не тяжелые бактериальные инфекции могут стать пуском в наступление хронического воспаления.

Исследователи разработали модель легкого пищевого отравления человека с использованием здоровых мышей, которым вводили очень низкую дозу общего бактериального патогена Salmonella Typhimurium, который широко распространен в окружающей среде и остается ведущей причиной болезней пищевого происхождения у человека. Чаще всего результатом является временный кишечный дискомфорт и дисфункция. Большинство этих т.н. легких форм пищевых отравлений, скорее всего, не фиксируется, что свидетельствует о том, что число инфекций среди людей в течение всей жизни значительно (!) недооценивается.


Бактерия сальмонелла тифимуриум (Salmonella Typhimurium)

Прим. ред.: Бактерия сальмонелла тифимуриум (Salmonella Typhimurium) известна в медицине как Salmonella enterica serovar typhimurium. Она является грамотрицательной, палочковидной бактерией со жгутиками (фиолетовыми волосковидными структурами), с помощью которых этот микроорганизм передвигается. Названная бактерия - основная причина пищевого отравления (сальмонеллеза) у людей. Инфицирована ею бывает чаще всего свинина, мясо домашней птицы, яйца. Домашние животные ее тоже могут передавать.


Команда Джейми Марта экспериментировала на мышах с настолько низкой дозой сальмонеллы (Salmonella Typhimurium), что при ее введении у животных не обнаруживалось никаких существенных симптомов - организм мыши легко справлялся с данной инфекцией самостоятельно.

"Такого рода исследования никогда раньше не проводжились, и результаты были шокирующими", - говорит Вон Хо Янг (Won Ho Yang, Ph.D.). "Мы наблюдали наступление прогрессивного и необратимого воспалительного заболевания, вызванного предыдущими инфекциями. Это было довольно удивительно, потому что возбудитель был легко нейтрализован хозяином."

Во время четвертой по счету инъекции сальмонеллы, которая была отделена от первой промежутком в несколько месяцев, воспаление уже неуклонно усиливалось – у всех животных присутствовали признаки язвенного колита. Удивительно, но состояние мышей не улучшилось, несмотря на прекращение повторных инъекций сальмонеллы, что свидетельствует о том, что ущерб уже был нанесен. Оставалось только понять, почему так происходит.

"Мы обнаружили экологическое и патогенное происхождение хронического воспаления кишечника в процессе моделирования пищевого отравления человека, так как оно происходит неоднократно в течение взрослой жизни", объясняет Март. "Замечательно, что Сальмонелла придумала способ нарушить ранее неизвестный защитный механизм в кишечнике, который обычно предотвращает воспаление кишечника."

Механизм заболевания связан с приобретенным дефицитом кишечной щелочной фосфатазы IAP (IAP - intestinal alkaline phosphatase), фермента, вырабатываемого в двенадцатиперстной кишке тонкого кишечника. Инфекция сальмонеллы повышает активность нейраминидазы в тонком кишечнике, что в свою очередь ускоряет молекулярное старение и оборот IAP, приводя к дефициту IAP в толстой кишке. Фермент IAP важен потому, что его задача состоит в удалении фосфатов из молекул, таких как провоспалительный липополисахарид (LPS), который вырабатывается различными резидентными бактериями в толстой кишке, тем самым превращая LPS из токсичного в нетоксичное состояние.


Прим. ред.: Липополисахарид (ЛПС; англ. lipopolysaccharide) — макромолекула, состоящая из полисахарида, ковалентно соединённого с липидом, основной компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Единственной грамположительной бактерией с липополисахаридом является Listeria monocytogenes. ЛПС обеспечивает структурную целостность бактериальной клетки и защищает мембрану от агрессивных воздействий окружающей среды. Отрицательный заряд ЛПС повышает общий отрицательный заряд бактерии и стабилизирует её мембрану. Действие многих антибиотиков направлено на повреждение ЛПС. Для организма, заражённого такими бактериями, ЛПС является классическим эндотоксином, так как распознаётся клетками адаптивного иммунитета (в первую очередь макрофагами) и вызывает сильный иммунный ответ с секрецией воспалительных цитокинов.


"Эти выводы вызывают серьезную озабоченность у людей", - добавляет Март. "Загрязнение пищевых продуктов на этих низких бактериальных уровнях, скорее всего, будет более распространенным, чем мы признаем, в то время как симптомы могут быть несуществующими или мягкими и исчезать в течение дня или двух без лечения. Мы находим, что таких незначительных инфекций, повторяющихся с течением времени, вполне достаточно, чтобы вызвать болезни через месяцы и, возможно, годы спустя, в зависимости от количества и продолжительности инфекций, которые человек испытал на протяжении своей жизни."

Хорошая новость заключается в том, что существуют способы повышения уровня IAP и подавления активности нейраминидазы. Аугментация (увеличение) фермента IAP может быть такой простой, как обычное добавление данного энзима к питьевой воде. Ингибирование нейраминидазы может быть достигнуто с помощью имеющегося в продаже противовирусного ингибитора нейраминидазы - препарата, который используется для предотвращения вирусных инфекций гриппа.

Михаил Мэхэн (Michael Mahan, Ph.D.) говорит: "Мы обнаружили, что оба подхода лечения были одинаково эффективны в предотвращении появления колита. Другие опубликованные исследования недавно сообщали о недостатках фермента IAP и высоких уровнях нейраминидазы у пациентов с ВЗК."

Март добавляет, "Существует неожиданный аддитивный (прибавляемый) эффект предыдущих инфекций в вероятности развития колита. Этот фактор окружающей среды может быть причиной заболевания среди различных слоев населения."

 

Источник: ScienceDaily

Журнальная ссылка:

Won Ho Yang, Douglas M. Heithoff, Peter V. Aziz, Markus Sperandio, Victor Nizet, Michael J. Mahan, Jamey D. Marth. Recurrent infection progressively disables host protection against intestinal inflammation. Science, 2017


Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить