Главная \ Новости и обзор литературы

«Ось кишечник-мозг» как мишень при нейродегенеративных заболеваниях

« Назад

23.01.2022 21:36

Ось кишечник-мозг как патологическая и терапевтическая мишень при нейродегенеративных расстройствах

Ось кишечник-мозг как патологическая и терапевтическая мишень при нейродегенеративных расстройствах

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Alma Rosa Lezama Toledo, et al.
Gut–Brain Axis as a Pathological and Therapeutic Target for Neurodegenerative Disorders
Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1184.

СОДЕРЖАНИЕ

Резюме

Образ жизни и диетическое поведение человека способствуют возникновению и прогрессированию заболеваний. Нейродегенеративные заболевания (НДЗ), считающиеся многофакторными расстройствами, связаны с изменениями микробиома кишечника. НДЗ демонстрируют патологии, которые изменяют функции мозга с тенденцией к ухудшению с течением времени. НДЗ — это всемирная проблема здравоохранения; только в США к 2030 году от НДЗ будут страдать 12 миллионов американцев. Хотя этиология может варьироваться, кишечный микробиом служит ключевым элементом, лежащим в основе развития и прогноза НДЗ. В частности, микробиом, связанный с воспалением, связан с поражениями НДЗ. И наоборот, секвестрация этого воспалительного микробиома путем коррекции дисбиотического состояния кишечника может оказывать терапевтическое воздействие на НЗД. С этой целью лечение бактериями, продуцирующими короткоцепочечные жирные кислоты (основные метаболиты, ответственные за поддержание гомеостаза кишечника), улучшает воспалительный микробиом. Эта тесная патологическая связь между кишечником и НДЗ предполагает, что «ось кишечник-мозг» (GBA, gut‐brain axis) действует как малоизученная область, пригодная для разработки методов лечения НЗД. Традиционно классификация НДЗ зависит от их клинических проявлений, в основном проявляющихся в виде экстрапирамидных и пирамидных двигательных расстройств, с невропатологической оценкой при вскрытии в качестве золотого стандарта диагностики. В этом обзоре мы подчеркиваем развивающееся представление о том, что «ось кишечник-мозг» является в равной степени чувствительным патологическим маркером НДЗ, особенно при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, боковом амиотрофическом склерозе и хроническом инсульте. Кроме того, GBA представляет собой мощную терапевтическую мишень для лечения НДЗ.

1. Введение

Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) обычно определяются как патологии, снижающие нормальную функцию мозга, обычно сопровождающиеся атрофией мозговой ткани и снижением когнитивных способностей с тенденцией к хроническому ухудшению [1,2]. Хотя НДЗ проявляются как хронические и возрастные патологии головного мозга, точное время превращения патологии головного мозга в нейродегенеративную аберрацию остается не совсем ясным. Острые поражения головного мозга с хроническими патологическими проявлениями, такими как инсульт, представляют собой симптомы нейродегенеративного заболевания [3]. НДЗ являются серьезной проблемой здравоохранения, которая затрагивает миллионы людей во всем мире, в том числе страдающих болезнью Альцгеймера (БА), болезнью Паркинсона (БП) и боковым амиотрофическим склерозом (БАС), наиболее распространенными патологиями во всем мире [4,5]. Большинство НДЗ, как правило, связаны с патологиями головного мозга пожилых людей, и с постоянным увеличением продолжительности жизни ожидается, что заболеваемость этими заболеваниями также будет расти [1,4].

За последнее десятилетие накопились данные, свидетельствующие о патологической связи между микробиотой мозга и кишечника, что также может представлять собой новую терапевтическую мишень для лечения НЗД [6,7]. Ось кишечник-мозг (GBA, gut‐brain axis) — это термин, используемый для описания взаимодействия между мозгом и микробиотой кишечника, подчеркивая сложное взаимодействие развития, старения и функционирования мозга [7,8]. Прямые анатомические и физиологические связи ПИФ могут включать в себя блуждающий нерв, передачу сигналов гормонов, метаболизм специфических молекул, таких как триптофан, и даже иммунную систему, что в целом соответствует ключевым путям исследования GBA-микробиома [6,9]. GBA может играть важную роль в функциях мозга, таких как когнитивное обучение и память, предполагая, что воздействие на специфическую кишечную микробиоту пациентов может облегчить неврологические симптомы при НДЗ, таких как БА и БП [8,10]. Действительно, подавление провоспалительного иммунного ответа, продукта секреции патогенных бактерий и естественного иммунного ответа в кишечнике, обеспечивает терапевтический эффект при [11].

Современное медикаментозное лечение НДЗ в первую очередь симптоматическое. Конкретные препараты, воздействующие на головной мозг в режиме полифармацевтической терапии, могут замедлять прогрессирование НДЗ, но большинство этих фармакотерапевтических средств являются паллиативными и не изменяют напрямую патологию заболевания [6,12]. Новые методы лечения, разработанные для улучшения исходов, модифицирующих заболевание, такие как терапия стволовыми клетками, дают многообещающие доклинические и клинические результаты при НДЗ [13,14]. Следует отметить, что несколько in vitro и доклинических моделей НДЗ показывают, что механистическое действие этой терапии стволовыми клетками включает подавление вредного провоспалительного ответа, тесно связанного с НДЗ [14,15]. Признавая тесную взаимосвязь воспаления, GBA и НДЗ, в этой статье мы обсудили патологические признаки НДЗ (БА, БП, БАС и хронический инсульт), подчеркивая роль микробиома кишечника в прогрессировании заболевания, а также в разработке инновационного лечения с помощью противовоспалительных стратегий, таких как терапия стволовыми клетками. Многие парадигмы предполагают связь нейродегенеративных заболеваний с инфекционными заболеваниями и предполагаемой биологической функцией некоторых первичных белков, участвующих в этих расстройствах. Аберрантное накопление специфических белков, таких как TDP-43 [16] и SOD1 [17] при БАС, β-амилоида [18] и тау-белка [19] при БА и α-синуклеина [20] при БП, с аналогичными протеинопатиями, наблюдаемыми на хронической стадии ишемического инсульта [21], может инициировать каскад вредных процессов врожденного иммунитета, которые могут способствовать дисбиотическим и дисфункциональным GBA-патофизиологическим проявлениям НДЗ. В недавних обзорных статьях подчеркивается взаимодействие между GBA и НДЗ с упором на диету, физические упражнения, пребиотики и пробиотики в качестве методов лечения для поддержания здоровой микробиоты в GBA [22–27]. Здесь мы решили исследовать недостаточно изученное использование стволовых клеток для улучшения микробиоты в НДЗ. Хотя существует множество этических и технических предостережений, таких как источник стволовых клеток, чистота и амплификация клеток, а также потенциальные онкогенные риски, которые препятствуют терапии стволовыми клетками, оптимизация безопасности и эффективности этого подхода может открыть новые возможности для исследований и клинического применения клеточной терапии для лечения НДЗ.

2. Эпигенетика и нейродегенерация

Ранние стадии развития человека представляют собой ключевой период, который может повлиять на здоровье во взрослом возрасте [28–30]. Действительно, в течение первых 1000 дней жизни происходит процесс дифференцировки, который приводит к специализированным плюрипотентым клеткам, опосредованным эпигенетическим ремоделированием, которое отвечает за деактивацию ненужных генов для конкретной ткани, помогая экспрессировать те, которые необходимы для той же ткани. 28]. Для дифференцировки клеток необходимы процессы метилирования ДНК, зависящие от ДНК-метилтрансфераз (DNMT), которые катализируют метилирование CpG-островков в промоторе гена. Когда присутствие метильных групп препятствует взаимодействию факторов транскрипции с промоторной областью, подавляется связывание с РНК-полимеразами, инициирующее раннюю экспрессию генов [28-30]. Дополнительная регуляция экспрессии генов посредством сложного процесса влечет за собой метилирование регуляторных областей, а также метилирование гистонов. Доступность доноров метильных групп определяет процесс метилирования во время беременности и на протяжении всей жизни по пути метаболизма фолиевой кислоты. Диета, богатая фолиевой кислотой, прием фолиевой кислоты во время беременности и наличие витаминов B6 и B12 способствуют хорошей усвояемости метильных групп. В дополнение к метилированию ДНК посттрансляционные модификации и модификации гистонов также представляют собой очень важные эпигенетические механизмы, связанные с регуляцией здорового и нездорового фенотипа [28-31].

Ремоделирование хроматина связано с активацией или ингибированием экспрессии генов посредством таких процессов, как метилирование гистонов, ацетилирование, фосфорилирование, убиквитинирование, сумоилирование и гликирование, что в целом представляет собой первый этап экспрессии генов [28]. Для модуляции этих процессов необходимы специфические предшественники для наблюдения за адекватным количеством и качеством потребления питательных веществ для поддержания сбалансированного соотношения FAD/FADH2. Снижение потребления фолатов в раннем возрасте было связано с неправильным метилированием ДНК с долгосрочными последствиями, такими как снижение метилирования промотора инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF2) при передаче материнской аллеля потомству, избыточный вес у мужчин в возрасте 20 лет и непереносимость глюкозы в возрасте 50 лет [28]. Кроме того, низкий вес при рождении, ожирение с ишемической болезнью сердца и ухудшение нейрокогнитивного развития (и курение матери) во взрослой жизни усугубляют этот фенотип [28–31].

Неврологические расстройства, особенно те, которые сопровождаются нейродегенерацией, были связаны с вредными факторами окружающей среды, выявленными в детстве; в частности, несбалансированное питание, которое изменяет раннюю экспрессию генов, приводит к эпигенетическим изменениям, которые проявляются во взрослом возрасте [28]. Ранние нейроповеденческие дефициты сопровождают ремоделирование эпигенома под воздействием факторов окружающей среды, таких как курение, алкоголь, стресс и воздействие пестицидов [32]. Дефицит железа в раннем возрасте связан с постоянным дефицитом памяти распознавания, а в более позднем возрасте - с процедурной памятью [33]. Напротив, избыток материнского железа может вызывать недостатки в развитии из-за эпигенетических и нейровоспалительных процессов [34]. Исследования на животных моделях показали, что дефицит железа в неонатальном возрасте совпадает с дисфункцией развития нервной системы, обусловленной изменением метилирования ДНК гиппокампа и недостаточной экспрессией генов, участвующих в регуляции проницаемости, гипоксии и ангиогенеза [35]. Снижение нейрогенеза плода может проявляться в виде дефицита металлов, таких как медь и цинк, из‐за нарушения процесса метилирования ДНК, который в зрелом возрасте может способствовать выработке β-амилоидного пептида, присутствующего в Аβ-бляшках пациентов с БА [28-31]. Аналогичным образом, дисфункциональный фетальный нейрогенез незрелых дофаминергических нейронов был вовлечен в БП [20], тогда как при клеточном моделировании БАС индукция, но не ингибирование воспаления в нервных стволовых клетках человека, полученных из мозга плода, усиливает их пролиферацию и дифференцировку в олигодендроциты [36]. Интересно, что при инсульте лактация защищает материнский мозг от ишемического инсульта частично за счет процессов ангиогенного и нейрогенного ремоделирования [37]. В целом, эти результаты свидетельствуют о том, что эпигенетика в раннем возрасте или при повторном воспроизведении во время беременности может играть значительную роль в здоровье взрослых, в частности регулируя способность мозга к восстановлению или нейрорегенерации.

Боковой амиотрофический склероз

БАС, также известный как болезнь двигательных нейронов (мотонейронов), проявляется как многофакторное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей дегенерацией и гибелью двигательных нейронов в головном и спинном мозге, что приводит как к двигательным, так и к экстрамоторным симптомам. [38,39]. Диагноз БАС часто возникает на третьем и четвертом десятилетии жизни и может быть классифицирован как спорадический, на который приходится 90% случаев, или наследственный, на который приходится 10% случаев [40]. Клинические признаки обычно включают мышечную слабость, дизартрию, дисфагию и, на более поздних стадиях, проблемы с дыханием из-за паралича диафрагмы [39,41].

Клиническая нейродегенерация, наблюдаемая при БАС, заключается в снижении способности контролировать и активировать скелетные или гладкие мышцы, что в конечном итоге проявляется в виде мышечной слабости и истощения [42]. Эта мышечная дисфункция возникает из-за потери нервно-мышечной связи, а также ретракции аксонов, что приводит к гибели клеток как верхних, так и нижних мотонейронов [42,43]. Клинические симптомы могут начинаться с бульбарных симптомов, таких как дизартрия и дисфагия, или могут проявляться в мышцах конечностей. Независимо от механистических триггеров возникновения симптомов, нейродегенерация продолжается, а гибель двигательных нейронов прогрессирует до такой степени, что пациенты больше не являются самодостаточными и нуждаются во внешней помощи для выполнения основных жизненных задач, таких как движение и прием пищи [44]. К сожалению, большинство пациентов умирают из-за невозможности дыхания или приема пищи, вызванной почти полной неспособностью дыхательных или глотательных мышц [43,44]. Несмотря на тяжесть гибели двигательных нейронов, у пациентов не проявляются когнитивные или психические дисфункции, таким образом, БАС относят к чисто двигательным нейродегенеративным заболеваниям.

Хотя этиология БАС остается недостаточно установленной, микробиота кишечника может опосредовать патологию заболевания, в основном из-за провоспалительных микробиомов кишечника [45,46] (рис. 1). Следует отметить, что провоспалительное состояние кишечника приводит к нервным нарушениям и со временем к нейродегенерации [46]. Экспрессия провоспалительных цитокинов способствует прогрессирующему повреждению центральной нервной системы (ЦНС) и ингибирует процессы самовосстановления [47,48]. Аналогичным образом, с начальным воспалительным поражением возникает вредная петля обратной связи, которая впоследствии запускает провоспалительные иммунные компоненты, такие как микроглия, макрофаги, нейтрофилы и естественные киллеры, которые вторгаются в ткани головного мозга и вызывают неврологические дисфункции [49,50].

Боковой амиотрофический склероз и ось кишечник-мозг

Рисунок 1. БАС и GBA. Дисфункция кишечника сопровождает прогрессирование БАС с увеличением количества бактерий, включая кишечную палочку и энтеробактерии, что приводит к усилению регуляции повреждающих активных форм кислорода (АФК) и, в конечном итоге, способствует гибели двигательных нейронов, что является характерным патологическим проявлением заболевания.

Активация микроглии действует как основной элемент хронической нейродегенерации [51,52]. Пациенты, страдающие БАС, имеют более высокие уровни провоспалительных цитокинов и биомаркеров в спинномозговой жидкости и спинном мозге, таких как IL-8, IL-6, МСР-1, а также экспрессию CD1, CD40 и др. [53,54]. Патологическая бактериальная экспрессия ЛПС и воспалительных цитокинов, которые обычно связаны с дисбиотическим микробиомом кишечника, усугубляет хроническую активацию микроглии [55,56]. Соответственно, нездоровое состояние кишечника может привести к нескольким неврологическим дисбалансам, таким как нарушение сосудисто-нервных блоков (NVU), утечка через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), нейротоксическая среда и т.д., что в совокупности увеличивает риск развития НДЗ, таких как БАС [46,53]. Активация специфических патологических бактерий, таких как E. coli и др. энтеробактерий, сопровождает клинические проявления БАС и ухудшает прогноз долгосрочной выживаемости [53, 57]. То, что GBA может быть источником патофизиологии БАС, признается пациентами, а также моделями на животных, в их неспособности устранять активные формы кислорода (АФК) и другие нейротоксичные агенты, что, следовательно, увеличивает гибель двигательных нейронов [58,59]. Эта специфическая патологическая характеристика БАС, в дополнение к провоспалительному состоянию, вызванному дисбиозом кишечника, создает сценарий здоровья, при котором крайне важно уделять внимание как клиническим неврологическим проявлениям, так и дисбалансу, существующему на уровне кишечника.

Болезнь Альцгеймера

Пожилой возраст является основным фактором риска развития БА. Состав кишечной микробиоты меняется с возрастом, а количество некоторых защитных бактерий, таких как Bacteroidetes, Bifidobac и Lactobacillus, уменьшается [9,60,61]. Кишечная микробиота содержит большое количество бактериального амилоида, и наиболее изученной является кишечная палочка. Продукция амилоидных белков побуждает бактериальные клетки формировать биопленки, придающие устойчивость к разрушению иммунными факторами [62–65]. Воздействие бактериальных амилоидных белков в кишечнике усиливает иммунный ответ на накопление эндогенного нейронального амилоида в головном мозге [11,66].

БА влечет за собой сложный нейродегенеративный процесс, который включает аберрантное образование бляшек β-амилоида (Aβ-бляшек), а также гиперфосфорилированных нейрофибриллярных клубков Tau, что впоследствии приводит к нейротоксичности и нейровоспалению и приводит к гибели клеток и снижению нормальных функций мозга [67,68]. Пациенты с БА страдают от потери нейронов, особенно в средней и нижней височных долях, как показывают исследования изображений, такие как КТ и МРТ [68]. Эта клеточная гибель совпадает с такими клиническими проявлениями, как снижение семантической и эпизодической памяти, что со временем может сделать человека не самодостаточным для жизни в одиночестве или общения с людьми [68,69]. Клиническое начало нейродегенерации при БА обычно начинается с того, что у пациентов возникают трудности с запоминанием мест, слов или имен, которые они знали раньше [70]. Точно так же у них есть проблемы с изучением новых вещей или концепций и сосредоточением внимания на конкретной работе [71]. По мере прогрессирования нейродегенерации симптомы ухудшаются, и пациенты могут не узнавать знакомые лица, места или объекты, недавние действия или известные концепции, что приводит к изменениям в поведении [72,73].

Патогенез БА совпадает с дисфункцией микробиоты кишечника (рис. 2). Синдром раздраженного кишечника, характеризующийся изменением микробиоты, является одним из основных патофизиологических факторов БА [74]. Бактерии, вторгающиеся в кишечный микробиом, обладают способностью выделять огромное количество амилоидов и липополисахаридов, что может способствовать патологии БА [75]. Более того, поскольку БА является возрастным заболеванием, ГЭБ и эпителий желудочно-кишечного тракта становятся более проницаемыми с возрастом, что позволяет липополисахаридам и амилоидам проникать в мозг, легко вызывая воспаление [9,76]. Такой возрастной компромисс ГЭБ и кишечника предполагает, что GBA может участвовать в начальных стадиях протеинопатии и воспаления, связанных с БА.

Болезнь Альцгеймера и ось кишечник-мозг

Рисунок 2. БА и GBA. "Дырявая кишка" может способствовать транспорту бактериальных амилоидов из кишечника в мозг, где происходит аберрантная агрегация β-амилоида  () с образованием Aβ-бляшек , связанных с патологией и симптомами БА.

Болезнь Паркинсона

БП соответствует наиболее распространенному двигательному расстройству, поражающему до 1% населения старше 60 лет. Этиология нейродегенерации БП остается неясной, но нейротоксичность, по-видимому, возникает из-за комбинированных генетических и эпигенетических изменений. Отличительной чертой патологии БП является истощение дофаминергических клеток, расположенных в компактной части среднего мозга [50,77]. Гибель дофаминергических клеток приводит к дисфункции дофаминергических путей, в основном нигростриарного пути, отвечающего за контроль движений [78]. Основные клинические симптомы включают тремор покоя, брадикинезию и ригидность [79,80]. По мере прогрессирования нейродегенерации у пациентов могут наблюдаться изменения настроения и поведения, а также ограничение движений лица и физической активности [81,82]. По оценкам, к тому времени, когда клинические симптомы становятся очевидными, около 80% дофаминергических нейронов утрачено [81].

Связь микробиома с БП представляет особый интерес, поскольку здоровый и дисбиотический микробиом может влиять на гомеостаз кишечника и мозга посредством сложной двусторонней связи по GBA [83,84] (рис. 3). Кишечный микробиом, на который в значительной степени влияет диета, служит источником патологии заболевания, но также представляет собой терапевтическую мишень для предотвращения, модификации или остановки БП [83]. Изменение состава кишечника трансгенных мышей с болезнью Паркинсона выявляет роль GBA в патогенезе заболевания, поскольку агрегаты α-синуклеина легко распространяются вверх из энтеральной нервной системы в мозг [84]. Точно так же компоненты диеты тесно связаны с риском развития БП, поскольку у пациентов с этим заболеванием наблюдается нарушение регуляции кишечного микробиома (дисбиоз), характеризующееся в основном потерей бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA-бактерий), и увеличением количества липополисахаридных бактерий [85, 86]. Нижестоящие механизмы, вызывающие нейродегенерацию измененной микробиоты в моделях БП, включают аберрантную активацию инфламмасомы NLRP3, нарушение резистентности к инсулину и дисфункцию митохондрий [84,87,88].

Болезнь Паркинсона и ось кишечник-мозг

Рисунок 3. БП и GBA. До истощения дофаминергической системы в головном мозге и даже до проявления симптомов БП доклинические и клинические данные указывают на нарушение регуляции кишечника, характеризующееся пониженной регуляцией бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), но повышенной регуляцией липополисахаридных бактерий, что приводит к аномальному накоплению α‐синуклеина в кишечнике, который впоследствии агрегируется в головном мозге и вызывает дофаминергическую дегенерацию, патологический признак БП.

Классические моторные симптомы БП отражают гибель дофамин-продуцирующих клеток черной субстанции, однако заболевание также сопровождает широкий спектр немоторных клинических проявлений, среди которых потеря обоняния, изменения со стороны желудочно-кишечной, сердечно-сосудистой и мочеполовой систем. [89]. Интересно, что дисфункция желудочно-кишечного тракта присутствует более чем у 80% пациентов с БП, что позволяет предположить, что дефицит GBA вносит значительный вклад в его патогенез [90]. Как отмечалось выше, двунаправленная коммуникация в GBA может предотвратить начальную чрезмерную стимуляцию врожденной иммунной системы, вызванную нарушением регуляции желудочно-кишечной системы или избыточным бактериальным ростом.

Дисфункция в GBA впоследствии ставит под угрозу проницаемость ГЭБ, что приводит к системному притоку в ЦНС воспалительного микробиомного α-синуклеина, что в целом вызывает вредные иммунные и воспалительные реакции и, в конечном итоге, дофаминергическую нейродегенерацию [84,90]. Еще один очень важный момент, который следует учитывать при этой нейродегенеративной патологии, вызванной GBA, заключается в том, что кишечные бактерии способны синтезировать различные нейротрансмиттеры и нейромодуляторы, которые обеспечивают внутриклеточную коммуникацию [90].

Бактериальная колонизация тесно связана с постнатальным развитием, включая созревание иммунной, эндокринной и нервной систем. Эти процессы очень важны для эффективной передачи сигналов ЦНС [91,92]. Действительно, дисфункциональная GBA сопровождает расстройства, характеризующиеся стрессом, депрессией, тревогой, синдромом раздраженного кишечника, воспалительными заболеваниями кишечника и нарушениями развития нервной системы, такими как аутизм [90]. Следует отметить, что у значительного процента пациентов с БП наблюдаются такие симптомы, как аномальное слюноотделение, дисфагия, тошнота, запор и нарушение дефекации, что в целом соответствует функциям организма, связанным с кишечником [93,94]. Хотя снижение уровня дофамина в головном мозге может опосредовать некоторые желудочно-кишечные симптомы, периферические органы (например, кишечник), вероятно, вовлечены в немоторную патофизиологию БП [90]. Неправильный фолдинг α-синуклеина широко распространен в кишечной микробиоте животных с болезнью Паркинсона и сопровождает периферическое повреждение дофаминергических нейронов [95]. Параллельно эрадикация H. pylori у животных с болезнью Паркинсона улучшала всасывание леводопы и уменьшала моторные симптомы [96,97]. У больных БП ухудшение моторной тяжести протекает при инфицировании H. pylori [97]. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о тесном взаимодействии GBA с патологией и лечением БП.

Инсульт

Инсульт является пятой причиной внезапной смерти в США. Общие факторы риска развития инсульта включают артериальную гипертензию, курение, возраст и ожирение [98,99]. Эта патология включает тромбоз, эмболию или очаговую гипоперфузию, которая приводит к нарушению мозгового кровотока и последующей ишемии [100,101]. Недостаток кровоснабжения приводит к гибели клеток, эксайтотоксичности и немедленной провоспалительной реакции, характеризующейся инфильтрацией макрофагов 1‐го типа и Т-клеток, высвобождением провоспалительных хемокинов, окислительным стрессом и образованием активных форм кислорода [102, 103]. Если реперфузия крови не будет быстро восстановлена или провоспалительная среда не будет изолирована, это может привести к серьезным осложнениям, таким как нарушение ГЭБ и критическая потеря нейронов со значительной функциональной инвалидностью мозга [104].

Хотя инсульт традиционно считается острой травмой, он проявляется хронической нейродегенерацией. Инсульт состоит из двух ключевых патологических событий [105]. Первый включает первоначальное повреждение и гибель нейронов из-за ишемии. Потеря клеток при начальном повреждении не может быть восстановлена, и в зависимости от анатомической локализации ишемии возникают специфические клинические симптомы [15, 105]; ишемия лобной доли может привести к двигательной дисфункции, тогда как ишемия височной доли может вызвать языковой и речевой дефицит, а также нарушение памяти и когнитивных функций [106]. Второе событие инсульта влечет за собой нейродегенеративное событие, вероятно, опосредованное активацией микроглии, утечкой ГЭБ, окислительным стрессом, хроническим воспалением, среди других механизмов гибели клеток [15,107]. Наш давний интерес к хроническому нейровоспалению показывает, что этот процесс гибели клеток может происходить через недели или даже месяцы после ишемического события и может усиливать позднюю нейродегенерацию [15,107,108]. Подобно симптомам острого инсульта, симптомы хронического инсульта, связанные с нейродегенерацией, могут варьироваться в зависимости от анатомической области ишемии, но некоторые из наиболее часто регистрируемых проявлений включают головокружение, амнезию, дезориентацию и постоянную головную боль [108,109]. Лечение острого инсульта, как и хронического инсульта (хоть и нейровоспаления), может потребовать усиленной медицинской помощи пациенту после ишемии.

Изучение роли двунаправленной связи GBA при инсульте позволяет выявить пути гибели клеток [110] (рис. 4). После ишемии молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMPs), не только вызывают воспаление головного мозга, но и вызывают воспалительную реакцию кишечника [111]. Воспаление кишечника может привести к повреждению кишечника, повышению проницаемости кишечника и даже сепсису [112]. Кроме того, воспаление кишечника вызывает системное воспаление, которое способствует воспалению головного мозга [110, 113]. Провоспалительные кишечные микробиомы сопровождают наихудший прогноз инсульта, вероятно, из-за повышенной иммунной системы, которая вызывает пагубный провоспалительный ответ после церебральной ишемии [110, 114]. Напоминая установленные нейродегенеративные расстройства, такие как БАС, БА и БП, как обсуждалось выше, значительный вклад GBA во вторичное повреждение при инсульте требует более тщательного изучения этого пути гибели клеток при патологии инсульта и его лечении.

Инсульт и Ось кишечник-мозг

Рисунок 4. Инсульт и GBA. После первоначального первичного ишемического повреждения (острая фаза) в кишечнике возникает воспалительная реакция, приводящая к выработке вредных провоспалительных микробиомов, которые, будучи неконтролируемыми с течением времени (хроническая фаза), приводят к пагубному воспалению, которое повреждает сосудисто‐нервный блок, тем самым усугубляя последствия инсульта.

Текущие методы лечения инсульта, такие как тканевой активатор плазминогена (tPA) и механическая тромбэктомия, сильно зависят от времени после начала инсульта, чтобы быть эффективными [115]. Терапевтическое окно в 4,5 ч и 24 ч для tPA и механической тромбэктомии [116–119] ограничивается лечением острого инсульта, т. е. восстановлением кровоснабжения. Однако, учитывая хронические осложнения инсульта, особенно нейродегенерацию, необходимо разработать новые стратегии лечения для улучшения клинических результатов инсульта.

3. Терапия стволовыми клетками на основе GBA при НДЗ

Варианты лечения неврологических заболеваний очень ограничены и в основном паллиативные, а не модифицирующие течение заболевания. Терапия стволовыми клетками представляет собой прорыв в прекращении процесса нейродегенеративного заболевания, в значительной степени благодаря регенеративным свойствам стволовых клеток, которые воспроизводят развитие мозга [120]. Действительно, применение терапии стволовыми клетками при неврологических заболеваниях достигло клинических испытаний, основанных на надежных данных по безопасности и эффективности за последние три десятилетия [121]. Стволовые клетки обладают уникальными свойствами, среди которых их способность к самообновлению, дифференцировке и секреции факторов роста, которые сами по себе могут инициировать регенеративный процесс или стимулировать мозг хозяина, чтобы способствовать восстановлению мозга [121].

Существует несколько источников стволовых клеток (плод, эмбрион и ткани взрослого человека), такие как костный мозг, жировая ткань, плацента и пуповина, среди прочего, каждый из которых имеет многообещающее применение [122-124]. Плюрипотентные стволовые клетки, по‐видимому, обеспечивают многосторонние регенеративные процессы, включая нейронную дифференцировку и побочные эффекты факторов роста, которые могут привести к изменению результатов заболевания, особенно при нейродегенеративных заболеваниях и ишемических процессах [15,124–126]. Более того, широкое окно (например, от нескольких дней до недель и даже многих месяцев после постановки диагноза заболевания) при пересадке стволовых клеток животным моделям и пациентам с НДЗ позволяет обойти узкие сроки лечебного вмешательства, наблюдаемые при tPA и механической тромбэктомии в случае инсульта.

Животные модели НДЗ показали улучшение нервной функции после трансплантации различных клеток или их производных за счет замены потерянных нервных клеток, высвобождения цитокинов, модуляции воспаления и опосредования ремиелинизации, среди других регенеративных механизмов [127-130]. Хотя доклинические и клинические исследования показывают безопасность трансплантации стволовых клеток, будь то непосредственно в мозг или периферически внутривенно или внутриартериально, демонстрация эффективности остается недостижимой из-за ряда факторов, но в первую очередь из-за оптимизации дозы клеток и времени.

Признание того, что патология НДЗ включает в себя не только дегенерацию головного мозга, но и ранние аберрантные изменения в кишечнике, указывает на новую стратегию трансплантации стволовых клеток при этих неврологических расстройствах. В частности, нацеливание стволовых клеток на кишечник, а не на мозг, может быть более практичным и эффективным с точки зрения того, что дисбактериоз кишечника предшествует нейродегенерации. Мы и другие показали, что многие стволовые клетки, введенные внутривенно в животных моделях БП, преимущественно мигрировали в кишечник, а не в мозг [131,132]. Более того, эта предпочтительная миграция стволовых клеток в кишечник уменьшала воспалительную микробиоту и ослабляла воспаление как в кишечнике, так и в головном мозге [131,132]. Такое нацеливание GBA на стволовые клетки также было исследовано при БАС, поскольку снижение микробной нагрузки у мутантных мышей путем трансплантации кишечной микрофлоры из защитной среды подавляло вредное системное и нервное воспаление, вызванное дисбиозом кишечника, даже в симптоматический период БАС [133]. Наши исследования предоставляют дополнительные доказательства того, что микробный состав нашего кишечника играет важную роль в здоровье мозга и может удивительным образом взаимодействовать с хорошо известными генетическими факторами риска заболеваний нервной системы. При болезни Альцгеймера, несмотря на то, что прямую трансплантацию стволовых клеток в кишечник еще предстоит проверить, аналогичная концепция лечения дисбиоза кишечника здоровой микрофлорой, в частности B. bifidum BGN4 и B. longum BORI, эффективно блокировала амилоидоз и процессы апоптоза, усиливала синаптическую пластичность и снижала нарушение когнитивных функций и памяти у мышей с БА [134]. Наконец, при инсультах мы продвигаем аналогичную GBA-ориентированную терапию стволовыми клетками, подчеркивая, что периферические воспалительные реакции сопровождают инсульты, что требует сдвига от чисто центральной парадигмы к включению периферической секвестрации путей гибели клеток для улучшения терапевтических результатов при инсульте [135–138]. Совокупность данных фундаментальных и клинических исследований НДЗ предполагает, что лежащие в основе гомеостатические и патофизиологические функции GBA представляют собой новый подход в расширении наших знаний о патологии и лечении заболевания, т. е. клеточная регенеративная медицина должна учитывать лечение, нацеленное на GBA.

4. Выводы

Лучшее понимание GBA может открыть новые перспективы патофизиологии НДЗ и терапевтических подходов. Профилирование сигнатуры микробиома конкретных НДЗ может выявить различную микробиоту, связанную с дисбиозом кишечника. Точно так же эта микробиота может служить терапевтической мишенью для лечения НДЗ. С этой целью воспалительный микробиом близко приближается к прогрессированию НДЗ, и подавление этого вредного микробиома замедляет нейродегенерацию. В частности, трансплантация стволовых клеток в кишечник доклинических моделей НДЗ снижает воспалительное действие микробиома не только в кишечнике, но и в головном мозге, что сопровождается улучшением неврологических функций. В то время как настоящая статья посвящена только четырем НДЗ, другие неврологические расстройства сопровождаются сходными изменениями GBA, которые сопровождают прогрессирование заболевания, включая болезнь Хантингтона (Гентингтона) [139–141] и рассеянный склероз [142–144]. Соответственно, индивидуальная адаптация трансплантации стволовых клеток, нацеленных на GBA, может обеспечить модифицирующие заболевание результаты для этих неврологических расстройств. Тот факт, что GBA играет важную роль в патологии заболевания, продвигает инновационную концепцию основанной на GBA терапии НДЗ.

Дополнительная информация:

Литература

  1. Heemels, M.T. Neurodegenerative diseases. Nature 2016, 539, 179, doi:10.1038/539179a.
  2. Kovacs, G.G. Concepts and classification of neurodegenerative diseases. Handb. Clin. Neurol. 2017, 145, 301–307, doi:10.1016/B978‐0‐12‐802395‐2.00021‐3.
  3. Ibarra, A.; García, E.; Flores, N.; Martiñón, S.; Reyes, R.; Campos, M.G.; Maciel, M.; Mestre, H. Immunization with neural-derived antigens inhibits lipid peroxidation after spinal cord injury. Neurosci. Lett. 2010, 476, 62–65, doi:10.1016/j.neulet.2010.04.003.
  4. Erkkinen, M.G.; Kim, M.O.; Geschwind, M.D. Clinical neurology and epidemiology of the major neurodegenerative diseases.Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2018, 104, a033118, doi:10.1101/cshperspect.a033118.
  5. Checkoway, H.; Lundin, J.I.; Kelada, S.N. Neurodegenerative diseases. IARC Sci. Publ. 2011, 163, 407–419.
  6. Quigley, E.M.M. Microbiota‐brain‐gut axis and neurodegenerative diseases. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2017, 17, 94, doi:10.1007/s11910‐017‐0802‐6.
  7. Dinan, T.G.; John, F.C. Gut instincts: Microbiota as a key regulator of brain development, ageing and neurodegeneration. J. Physiol. 2017, 595, 489–503, doi:10.1113/JP273106.
  8. Tilocca, B.; Pieroni, L.; Soggiu, A.; Britti, D.; Bonizzi, L.; Roncada, P.; Greco, V. Gut‐brain axis and neurodegeneration: State‐of‐the‐art of meta‐omics sciences for microbiota characterization. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4045, doi:10.3390/ijms21114045.
  9. Kowalski, K.; Agata, M. Brain‐gut‐microbiota axis in Alzheimer’s disease. J. Neurogastroenterol. Motil. 2019, 25, 48–60, doi:10.5056/jnm18087.
  10. Westfall, S.; Lomis, N.; Kahouli, I.; Dia, S.Y.; Singh, S.P.; Prakash, S. Microbiome, probiotics and neurodegenerative diseases: Deciphering the gut brain axis. Cell Mol. Life Sci. 2017, 74, 3769–3787, doi:10.1007/s00018‐017‐2550‐9.
  11. Megur, A.; Baltriukien, D.; Bukelskienė, V.; Burokas, A. The microbiota‐gut‐brain axis and Alzheimer’s disease: Neuroinflammation is to blame? Nutrients 2020, 131, 137, doi:10.3390/nu13010037.
  12. Ridolfi, B.; Hanin, A. Neurodegenerative disorders treatment: The microRNA role. Curr. Gene Ther. 2017, 17, 327–363, doi:10.2174/1566523218666180119120726.
  13. Borlongan, C.V. Concise review: Stem cell therapy for stroke patients: Are we there yet? Stem Cells Transl. Med. 2019, 8, 983–988, doi:10.1002/sctm.19‐0076.
  14. Corey, S.; Bonsack, B.; Borlongan, C.V. Stem cell‐based regenerative medicine for neurological disorders: A special tribute to Dr. Teng Ma. Brain Circ. 2019, 5, 97–100, doi:10.4103/bc.bc_39_19.
  15. Stonesifer, C.; Corey, S.; Ghanekar, S.; Diamandis, Z.; Acosta, S.A.; Borlongan, C.V. Stem cell therapy for abrogating stroke‐induced neuroinflammation and relevant secondary cell death mechanisms. Prog. Neurobiol. 2017, 158, 94–131, doi:10.1016/j.pneurobio.2017.07.004.
  16. Altman, T.; Ionescu, A.; Ibraheem, A.; Priesmann, D.; Gradus‐Pery, T.; Farberov, L.; Alexandra, G.; Shelestovich, N.; Dafinca, R.; Shomron, N.; et al. Axonal TDP‐43 condensates drive neuromuscular junction disruption through inhibition of local synthe‐ sis of nuclear encoded mitochondrial proteins. Nat. Commun. 2021, 12, 6914, doi:10.1038/s41467‐021‐27221‐8.
  17. Madaro, L.; Passafaro, M.; Sala, D.; Etxaniz, U.; Lugarini, F.; Proietti, D.; Alfonsi, M.V.; Nicoletti, C.; Gatto, S.; De Bardi, M.; et al. Denervation‐activated STAT3‐IL‐6 signalling in fibro‐adipogenic progenitors promotes myofibres atrophy and fibrosis. Nat. Cell Biol. 2018, 20, 917–927, doi:10.1038/s41556‐018‐0151‐y.
  18. Perosa, V.; Oltmer, J.; Munting, L.P.; Freeze, W.M.; Auger, C.A.; Scherlek, A.A.; van der Kouwe, A.J.; Iglesias, J.E.; Atzeni, A.; Bacskai, B.J.; et al. Perivascular space dilation is associated with vascular amyloid‐β accumulation in the overlying cortex. Acta Neuropathol. 2021, 1–18, doi:10.1007/s00401‐021‐02393‐1.
  19. Leuzy, A.; Smith, R.; Cullen, N.C.; Strandberg, O.; Vogel, J.W.; Binette, A.P.; Borroni, E.; Janelidze, S.; Ohlsson, T.; Jögi, J.; et al. Biomarker‐Based Prediction of Longitudinal Tau Positron Emission Tomography in Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 2021, doi:10.1001/jamaneurol.2021.4654.
  20. Wegner, F.; Kraft, R.; Busse, K.; Schaarschmidt, G.; Härtig, W.; Schwarz, S.C.; Schwarz, J. Glutamate receptor properties of human mesencephalic neural progenitor cells: NMDA enhances dopaminergic neurogenesis in vitro. J. Neurochem. 2009, 111, 204–216, doi:10.1111/j.1471‐4159.2009.06315.x.
  21. Klostranec, J.M.; Vucevic, D.; Bhatia, K.D.; Kortman, H.G.J.; Krings, T.; Murphy, K.P.; terBrugge, K.G.; Mikulis, D.J. Current Concepts in Intracranial Interstitial Fluid Transport and the Glymphatic System: Part II‐Imaging Techniques and Clinical Ap‐ plications. Radiology 2021, 301, 516–532, doi:10.1148/radiol.2021204088.
  22. Elmaleh, D.R.; Downey, M.A.; Kundakovic, L.; Wilkinson, J.E.; Neeman, Z.; Segal, E. New Approaches to Profile the Microbiome for Treatment of Neurodegenerative Disease. J. Alzheimers Dis. 2021, 82, 1373–1401, doi:10.3233/JAD‐210198.
  23. Cryan, J.F.; O’Riordan, K.J.; Sandhu, K.; Peterson, V.; Dinan, T.G. The gut microbiome in neurological disorders. Lancet Neurol. 2020, 19, 179–194, doi:10.1016/S1474‐4422(19)30356‐4.
  24. Needham, B.D.; Kaddurah‐Daouk, R.; Mazmanian, S.K. Gut microbial molecules in behavioural and neurodegenerative conditions. Nat. Rev. Neurosci. 2020, 21, 717–731, doi:10.1038/s41583‐020‐00381‐0.
  25. Gubert, C.; Kong, G.; Renoir, T.; Hannan, A.J. Exercise, diet and stress as modulators of gut microbiota: Implications for neuro‐ degenerative diseases. Neurobiol. Dis. 2020, 134, 104621, doi:10.1016/j.nbd.2019.104621.
  26. Bhuiyan, P.; Chen, Y.; Karim, M.; Dong, H.; Qian, Y. Bidirectional communication between mast cells and the gut‐brain axis in neurodegenerative diseases: Avenues for therapeutic intervention. Brain Res. Bull. 2021, 172, 61–78, doi:10.1016/j.brainresbull.2021.04.010.
  27. Goyal, D.; Ali, S.A.; Singh, R.K. Emerging role of gut microbiota in modulation of neuroinflammation and neurodegeneration with emphasis on Alzheimer’s disease. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2021, 106, 110112, doi:10.1016/j.pnpbp.2020.110112.
  28. Gabbianelli, R.; Damiani, E. Epigenetics and neurodegeneration: Role of early‐life nutrition. J. Nutr. Biochem. 2018, 57, 1–13, doi:10.1016/j.jnutbio.2018.01.014.
  29. Hwang, J.Y.; Aromolaran, K.A.; Zukin, R.S. The emerging field of epigenetics in neurodegeneration and neuroprotection. Nat. Rev. Neurosci. 2017, 18, 347–361, doi:10.1038/nrn.2017.46.
  30. Miraglia, F.; Colla, E. Microbiome, Parkinson’s disease and molecular mimicry. Cells 2019, 8, 222, doi:10.3390/cells8030222.
  31. Coppedè, F. One‐carbon epigenetics and redox biology of neurodegeneration. Free Radic. Biol. Med. 2020, 170, 19–33, doi:10.1016/j.freeradbiomed.2020.12.002.
  32. Lardenoije, R.; Iatrou, A.; Kenis, G.; Kompotis, K.; Steinbusch, H.W.; Mastroeni, D.; Coleman, P.; Lemere, C.A.; Hof, P.R.; van den Hove, D.L.; et al. The epigenetics of aging and neurodegeneration. Prog. Neurobiol. 2015, 131, 21–64, doi:10.1016/j.pneuro‐ bio.2015.05.002.
  33. Hare, D.J.; Arora, M.; Jenkins, N.L.; Finkelstein, D.I.; Doble, P.A.; Bush, A.I. Is early‐life iron exposure critical in neurodegeneration? Nat. Rev. Neurol. 2015, 11, 536–544, doi:10.1038/nrneurol.2015.100.
  34. D’Mello, S.R.; Kindy, M.C. Overdosing on iron: Elevated iron and degenerative brain disorders. Exp. Biol. Med. 2020, 245, 1444– 1473, doi:10.1177/1535370220953065.
  35. McMillen, S.; Lönnerdal, B. Postnatal iron supplementation with ferrous sulfate vs. ferrous bis‐glycinate chelate: Effects on iron metabolism, growth, and central nervous system development in sprague dawley rat pups. Nutrients 2021, 13, 1406, doi:10.3390/nu13051406.
  36. Grasselli, C.; Ferrari, D.; Zalfa, C.; Soncini, M.; Mazzoccoli, G.; Facchini, F.A.; Marongiu, L.; Granucci, F.; Copetti, M.; Vescovi, A.L.; et al. Toll‐like receptor 4 modulation influences human neural stem cell proliferation and differentiation. Cell Death Dis. 2018, 9, 280, doi:10.1038/s41419‐017‐0139‐8.
  37. Marefati, N.; Mokhtari‐Zaer, A.; Roghani, M.; Karimian, S.M.; Khamse, S.; Fatima, S.; Ebrahimnia, P.; Sadeghipour, H.R. Lacta‐ tion ameliorates neurobehavioral outcomes in the ischemic rat dams. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2020, 1–9, doi:10.1080/14767058.2020.1731796.
  38. Oskarsson, B.; Gendron, T.F.; Staff, N.P. Amyotrophic lateral sclerosis: An update for 2018. Mayo Clin. Proc. 2018, 93, 1617–1628, doi:10.1016/j.mayocp.2018.04.007.
  39. Brown, R.H.; Ammar, A. Amyotrophic lateral sclerosis. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 162–172, doi:10.1056/NEJMra1603471.
  40. Ralli, M.; Lambiase, A.; Artico, M.; de Vincentiis, M.; Greco, A. Amyotrophic lateral sclerosis: Autoimmune pathogenic mechanisms, clinical features, and therapeutic perspectives. Isr. Med. Assoc. J. 2019, 21, 438–443.
  41. Hardiman, O.; Al‐Chalabi, A.; Chio, A.; Corr, E.M.; Logroscino, G.; Robberecht, W.; Shaw, P.J.; Simmons, Z.; van den Berg, L.H. Amyotrophic lateral sclerosis. Nat. Rev. Dis. Primers 2017, 3, 17071–17085, doi:10.1038/nrdp.2017.71.
  42. Yamanaka, K.; Okiru, K. The multi‐dimensional roles of astrocytes in ALS. Neurosci. Res. 2018, 126, 31–38, doi:10.1016/j.neures.2017.09.011.Hulisz, D. Amyotrophic lateral sclerosis: Disease state overview. Am. J. Manag. Care. 2018, 25, 320–326.
  43. Grad, L.I.; Rouleau, G.A.; Ravits, J.; Cashman, N.R. Clinical spectrum of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2017, 7, 024117, doi:10.1101/cshperspect.a024117.
  44. Obrenovich, M.; Jaworski, H.; Tadimalla, T.; Mistry, A.; Sykes, L.; Perry, G.; Bonomo, R.A. The role of the microbiota‐gut‐brain axis and antibiotics in ALS and neurodegenerative diseases. Microorganisms 2020, 8, 784, doi:10.3390/microorganisms8050784.
  45. Boddy, S.L.; Giovannelli, I.; Sassani, M.; Cooper‐Knock, J.; Snyder, M.P.; Segal, E.; Elinav, E.; Barker, L.A.; Shaw, P.J.; McDer‐ mott, C.J. The gut microbiome: A key player in the complexity of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). BMC Med. 2021, 19, 13, doi:10.1186/s12916‐020‐01885‐3.
  46. Guerreiro, S.; Privat, A.L.; Bressac, L.; Toulorge, D. CD38 in Neurodegeneration and neuroinflammation. Cells 2020, 9, 471, doi:10.3390/cells9020471.
  47. Chen, W.W.; Zhang, X.; Huang, W.J. Role of neuroinflammation in neurodegenerative diseases (Review). Mol. Med. Rep. 2016, 13, 3391–3396, doi:10.3892/mmr.2016.4948.
  48. Wong, C.B.; Kobayashi, Y.; Xiao, J.Z. Probiotics for preventing cognitive impairment in Alzheimer’s disease. Gut Microbiota‐Brain Axis. IntechOpen 2018, 85–104, doi:10.5772/intechopen.79088.
  49. Marogianni, C.; Sokratous, M.; Dardiotis, E.; Hadjigeorgiou, G.M.; Bogdanos, D.; Xiromerisiou, G. Neurodegeneration and in‐ flammation: An interesting interplay in Parkinson’s disease. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8421, doi:10.3390/ijms21228421.
  50. Subhramanyam, C.S.; Wang, C.; Hu, Q.; Dheen, S.T. Microglia‐mediated neuroinflammation in neurodegenerative diseases. Semin. Cell Dev. Biol. 2019, 94, 112–120, doi:10.1016/j.semcdb.2019.05.004.
  51. Xu. L., He, D., Bai, Y. Microglia‐mediated inflammation and neurodegenerative disease. Mol. Neurobiol. 2016, 53, 6709–6715, doi:10.1007/s12035‐015‐9593‐4.
  52. Spielman, L.J.; Gibson, D.L.; Klegeris, A. Unhealthy gut, unhealthy brain: The role of the intestinal microbiota in neurodegenerative diseases. Neurochem. Int. 2018, 120, 149–163, doi:10.1016/j.neuint.2018.08.005.
  53. Henkel, J.S.; Engelhardt, J.I.; Siklos, L.; Simpson, E.P.; Kim, S.H.; Pan, T.; Goodman, J.C.; Siddique, T.; Beers, D.R.; Appel, S.H. Presence of dendritic cells, MCP‐1, and activated microglia/macrophages in amyotrophic lateral sclerosis spinal cord tissue. Ann. Neurol. 2004, 55, 221–235.
  54. Sochocka, M.; Donskow‐Łysoniewska, K.; Diniz, B.S.; Kurpas, D.; Brzozowska, E.; Leszek, J. The gut microbiome alterations and inflammation‐driven pathogenesis of Alzheimer’s disease ‐ A critical review. Mol. Neurobiol. 2019, 56, 1841–1851, doi:10.1007/s12035‐018‐1188‐4.
  55. Thaiss, C.A.; Zmora, N.; Levy, M.; Elinav, E. The microbiome and innate immunity. Nature 2016, 535, 65–74, doi:10.1038/nature18847.
  56. Mazzini, L.; Mogna, L.; De Marchi, F.; Amoruso, A.; Pane, M.; Aloisio, I.; Cionci, N.B.; Gaggìa, F.; Lucenti, A.; Bersano, E.; et al. Potential role of gut microbiota in ALS pathogenesis and possible novel therapeutic strategies. J. Clin. Gastroenterol. 2017, 52, 68–70, doi:10.1097/MCG.0000000000001042.
  57. Ustyantseva, E.I.; Medvedev, S.P.; Zakian, S.M. Studying ALS: Current approaches, effect on potential treatment strategy. Adv. Exp. Med. Biol. 2020, 1241, 195–217, doi:10.1007/978‐3‐030‐41283‐8_11.
  58. Bonafede, R.; Raffaella, M. ALS pathogenesis and therapeutic approaches: The role of mesenchymal stem cells and extracellular vesicles. Front. Cell Neurosci. 2017, 11, 80, doi:10.3389/fncel.2017.00080.
  59. Zhang, C.; Liu, Y.; Gilthorpe, J.; van der Maarel, J.R. MRP14 (S100A9) protein interacts with Alzheimer beta‐amyloid peptide and induces its fibrillization. PLoS ONE 2012, 7, 32953, doi:10.1371/journal.pone.0032953.
  60. Marizzoni, M.; Provasi, S.; Cattaneo, A.; Frisoni, G.B. Microbiota and neurodegenerative diseases. Curr. Opin. Neurol. 2017, 30, 630–638, doi:10.1097/WCO.0000000000000496.
  61. Zhao, Y.; Dua, P.; Lukiw, W.J. Microbial sources of amyloid and relevance to amyloidogenesis and Alzheimer’s disease (AD). J. Alzheimers Dis. Parkinsonism 2015, 5, 177.
  62. Kesika, P.; Suganthy, N.; Sivamaruthi, B.S.; Chaiyasut, C. Role of gut‐brain axis, gut microbial composition, and probiotic inter‐ vention in Alzheimer’s disease. Life Sci. 2021, 264, 118627, doi:10.1016/j.lfs.2020.118627.
  63. Bostanciklioğlu, M. The role of gut microbiota in pathogenesis of Alzheimer’s disease. J. Appl. Microbiol. 2019, 127, 954–967, doi:10.1111/jam.14264.
  64. Onyango, I.G.; Jauregui, G.V.; Čarná, M.; Bennett, J.P., Jr.; Stokin, G.B. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Biomedicines 2021, 9, 524, doi:10.3390/biomedicines9050524.
  65. Jiang, C.; Li, G.; Huang, P.; Liu, Z.; Zhao, B. The gut microbiota and Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 2017, 58, 1–15, doi:10.3233/JAD‐161141.
  66. Jeong, S. Molecular and cellular basis of neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Mol. Cells 2017, 40, 613–620, doi:10.14348/molcells.2017.0096.
  67. Narayanan, S.E.; Sekhar, N.; Rajamma, R.G.; Marathakam, A.; Al Mamun, A.; Uddin, M.S.; Mathew, B. Exploring the role of aggregated proteomes in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Curr. Protein Pept. Sci. 2020, 21, 1164–1173, doi:10.2174/1389203721666200921152246.
  68. Vasic, V.; Barth, K.; Schmidt, M.H.H. Neurodegeneration and neuro‐regeneration‐Alzheimer’s disease and stem cell therapy. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 4272, doi:10.3390/ijms20174272.
  69. Hane, F.T.; Robinson, M.; Lee, B.Y.; Bai, O.; Leonenko, Z.; Albert, M.S. Recent progress in Alzheimer’s disease research, part 3: Diagnosis and treatment. J. Alzheimers Dis. 2017, 57, 645–665, doi:10.3233/JAD‐160907.
  70. Guest, F.L.; Rahmoune, H.; Guest, P.C. Early diagnosis and targeted treatment strategy for improved therapeutic outcomes in Alzheimer’s disease. Adv. Exp. Med. Biol. 2020, 1260, 175–191, doi:10.1007/978‐3‐030‐42667‐5_8.
  71. Atri, A. The Alzheimer’s disease clinical spectrum: Diagnosis and management. Med. Clin. N. Am. 2019, 103, 263–293, doi:10.1016/j.mcna.2018.10.009.
  72. Matej, R.; Tesar, A.; Rusina, R. Alzheimer’s disease and other neurodegenerative dementias in comorbidity: A clinical and neuropathological overview. Clin. Biochem. 2019, 73, 26–31, doi:10.1016/j.clinbiochem.2019.08.005.
  73. Ghaisas, S.; Maher, J.; Kanthasamy, A. Gut microbiome in health and disease: Linking the microbiome‐gut‐brain axis and environmental factors in the pathogenesis of systemic and neurodegenerative diseases. Pharmacol. Ther. 2016, 158, 52–62, doi:10.1016/j.pharmthera.2015.11.012.
  74. Rutsch, A.; Kantsjö, J.B.; Ronchi, F. The gut‐brain axis: How microbiota and host inflammasome influence brain physiology and pathology. Front. Immunol. 2020, 11, 604179, doi:10.3389/fimmu.2020.604179.
  75. Sun, M.; Ma, K.; Wen, J.; Wang, G.; Zhang, C.; Li, Q.; Bao, X.; Wang, H. A review of the brain‐gut‐microbiome axis and the potential role of microbiota in Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 2020, 73, 849–865, doi:10.3233/JAD‐190872.
  76. Vivekanantham, S.; Shah, S.; Dewji, R.; Dewji, A.; Khatri, C.; Ologunde, R. Neuroinflammation in Parkinson’s disease: Role in neurodegeneration and tissue repair. Int. J. Neurosci. 2015, 125, 717–725, doi:10.3109/00207454.2014.982795.
  77. Michel, P.P.; Hirsch, E.C.; Hunot, S. Understanding dopaminergic cell death pathways in Parkinson disease. Neuron 2016, 90, 675–691, doi:10.1016/j.neuron.2016.03.038.
  78. Gratwicke, J.; Jahanshahi, M.; Foltynie, T. Parkinson’s disease dementia: A neural networks perspective. Brain 2015, 138, 1454– 1476, doi:10.1093/brain/awv104.
  79. Travagli, R.A.; Browning, K.N.; Camilleri, M. Parkinson disease and the gut: New insights into pathogenesis and clinical relevance. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 17, 673–685, doi:10.1038/s41575‐020‐0339‐z.
  80. Jankovic, J. Parkinson’s disease: Clinical features and diagnosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2008, 79, 368–376, doi:10.1136/jnnp.2007.131045.
  81. Cabreira, V.; Massano, J. Doença de Parkinson: Revisão Clínica e Atualização (Parkinson’s disease: Clinical review and update). Acta Med. Port. 2019, 32, 661–670, doi:10.20344/amp.11978.
  82. Jackson, A.; Forsyth, C.B.; Shaikh, M.; Voigt, R.M.; Engen, P.A.; Ramirez, V.; Keshavarzian, A. Diet in Parkinson’s disease: Critical role for the microbiome. Front. Neurol. 2019, 10, 1245, doi:10.3389/fneur.2019.01245.
  83. Lubomski, M.; Tan, A.H.; Lim, S.Y.; Holmes, A.J.; Davis, R.L.; Sue, C.M. Parkinson’s disease and the gastrointestinal microbiome. J. Neurol. 2020, 267, 2507–2523, doi:10.1007/s00415‐019‐09320‐1.
  84. Sun, M.F.; Shen, Y.Q. Dysbiosis of gut microbiota and microbial metabolites in Parkinson’s disease. Ageing Res. Rev. 2018, 45, 53–61, doi:10.1016/j.arr.2018.04.004.
  85. Boulos, C.; Yaghi, N.; El, H.R.; Heraoui, G.N.; Fakhoury, S.N. Nutritional risk factors, microbiota and Parkinson’s disease: What is the current evidence? Nutrients 2019, 11, 1896, doi:10.3390/nu11081896.
  86. Baizabal, C.J.F.; Alonso, J.M. The link between gut dysbiosis and neuroinflammation in Parkinson’s disease. Neuroscience 2020, 432, 160–173, doi:10.1016/j.neuroscience.2020.02.030.
  87. Lin, C.H.; Chen, C.C.; Chiang, H.L.; Liou, J.M.; Chang, C.M.; Lu, T.P.; Chuang, E.Y.; Tai, Y.C.; Cheng, C.; Lin, H.Y.; et al. Altered gut microbiota and inflammatory cytokine responses in patients with Parkinson’s disease. J. Neuroinflammation 2019, 16, 129, doi:10.1186/s12974‐019‐1528‐y.
  88. Ivan, I.F.; Irincu, V.L.; Diaconu, Ș.; Falup‐Pecurariu, O.; Ciopleiaș, B.; Falup‐Pecurariu, C. Gastro‐intestinal dysfunctions in Parkinson’s disease. Exp. Ther. Med. 2021, 22, 1083, doi:10.3892/etm.2021.10517.
  89. Mulak, A.; Bonaz, B. Brain‐gut‐microbiota axis in Parkinson’s disease. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 10609–10620, doi:10.3748/wjg.v21.i37.10609.
  90. Yang, I.; Corwin, E.J.; Brennan, P.A.; Jordan, S.; Murphy, J.R.; Dunlop, A. The infant microbiome: Implications for infant health and neurocognitive development. Nurs. Res. 2016, 65, 76–88, doi:10.1097/NNR.0000000000000133.
  91. Grenham, S.; Clarke, G.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Brain‐gut‐microbe communication in health and disease. Front. Physiol. 2011, 2, 94, doi:10.3389/fphys.2011.00094.
  92. Mischley, L.K. Nutrition and nonmotor symptoms of Parkinson’s disease. Int. Rev. Neurobiol. 2017, 134, 1143–1161, doi:10.1016/bs.irn.2017.04.013.
  93. Santos, G.D.; de Deus, T.; Tejera, P.C.; Exposito, R.I.; Suarez, C.E.; Carpintero, P.; Macias, A.M. Gastroparesia y otros síntomas gastrointestinales en la enfermedad de Parkinson. Rev. Neurol. 2015, 61, 261–270.
  94. Chandra, R.; Hiniker, A.; Kuo, Y.M.; Nussbaum, R.L.; Liddle, R.A. α‐Synuclein in gut endocrine cells and its implications for Parkinson’s disease. JCI Insight 2017, 2, 92295, doi:10.1172/jci.insight.92295.
  95. Liu, H.; Su, W.; Li, S.; Du, W.; Ma, X.; Jin, Y.; Li, K.; Chen, H. Eradication of helicobacter pylori infection might improve clinical status of patients with Parkinson’s disease, especially on bradykinesia. Clin. Neurol. Neurosurg. 2017, 160, 101–104, doi:10.1016/j.clineuro.2017.07.003.
  96. Lolekha, P.; Sriphanom, T.; Vilaichone, R.K. Helicobacter pylori eradication improves motor fluctuations in advanced Parkin‐ son’s disease patients: A prospective cohort study (HP‐PD trial). PLoS ONE 2021, 16, 0251042, doi:10.1371/journal.pone.0251042.
  97. Doria, J.W.; Peter, B.F. Incidence, implications, and management of seizures following ischemic and hemorrhagic stroke. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2019, 19, 37, doi:10.1007/s11910‐019‐0957‐4.
  98. Sarikaya, H.; Ferro, J.; Arnold, M. Stroke prevention‐‐medical and lifestyle measures. Eur. Neurol. 2015, 73, 150–157, doi:10.1159/000367652.
  99. Qin, C.; Luo, Q.Z.; Xiao, T.M.; Zi, W.H.; Sheng, Y.; Man, C.; Dale, B.B.; Long, J.W.; Dai, S.T. Dual functions of microglia in ischemic stroke. Neurosci. Bull. 2019, 35, 921–933.
  100. Makris, K.; Alexander, H.; Maria, C.; Georgios, T. Blood biomarkers in ischemic stroke: Potential role and challenges in clinical practice and research. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2018, 294‐328.
  101. Yang, C.; Kimberly, E.H.; Sylvain, D.; Eduardo, C.J. Neuroinflammatory mechanisms of blood‐brain barrier damage in ischemic stroke. Am. J. Physiol. Cell Physiol22019, 316, 135–153.
  102. Xu, S.; Jianan, L.; Anwen, S.; John, H.Z.; Jianmin, Z. Glial Cells: Role of the immune response in ischemic stroke. Front. Immunol. 2020, 11, 294.
  103. Mo, Y.; Yin, Y.S.; Kang, Y.L. Autophagy and inflammation in ischemic stroke. Neural Regen. Res. 2020, 15, 1388–1396.
  104. O’Donnell, M.E.; Yuan, J.X. Pathophysiology of stroke: What do cells of the neurovascular unit have to do with it? Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2019, 316, C1, doi:10.1152/ajpcell.00470.2018.
  105. Sanford, A.M. Mild cognitive impairment. Clin. Geriatr. Med. 2017, 33, 325–337, doi:10.1016/j.cger.2017.02.005.
  106. Jayaraj, R.L.; Azimullah, S.; Beiram, R.; Jalal, F.Y.; Rosenberg, G.A. Neuroinflammation: Friend and foe for ischemic stroke. J. Neuroinflammation 2019, 16, 142, doi:10.1186/s12974‐019‐1516‐2.
  107. Pluta, R.; Januszewski, S.; Czuczwar, S.J. Neuroinflammation in post‐ischemic neurodegeneration of the brain: Friend, foe, or both? Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4405, doi:10.3390/ijms22094405.
  108. García, C.A.; Durán, L.V.; Peña, M.C.; Ballesteros, I.; Pradillo, J.M.; Díaz, G.J.; Lizasoain, I.; Moro, M.A. Myeloid cells as thera‐ peutic targets in neuroinflammation after stroke: Specific roles of neutrophils and neutrophil‐platelet interactions. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2018, 38, 2150–2164, doi:10.1177/0271678X18795789.
  109. Arya, A.K.; Bingren, H. Brain‐gut axis after stroke. Brain Circ. 2018, 4, 165–173, doi:10.4103/bc.bc_32_18.
  110. Shi, K.; Tian, D.C.; Li, Z.G.; Ducruet, A.F.; Lawton, M.T.; Shi, F.D. Global brain inflammation in stroke. Lancet Neurol. 2019, 18, 1058–1066, doi:10.1016/S1474‐4422 19 30078‐X.
  111. Spychala, M.S.; Venna, V.R.; Jandzinski, M.; Doran, S.J.; Durgan, D.J.; Ganesh, B.P.; Ajami, N.J.; Putluri, N.; Graf, J.; Bryan, R.M.; et al. Age‐related changes in the gut microbiota influence systemic inflammation and stroke outcome. Ann. Neurol. 2018, 84, 23–36, doi:10.1002/ana.25250.
  112. Tomasello, E.; Sammy, B. Intestinal innate immune cells in gut homeostasis and immunosurveillance. Immunol. Cell Biol. 2013, 91, 201–203, doi:10.1038/icb.2012.85.
  113. Benakis, C.; Martin, G.C.; Trezzi, J.P.; Melton, P.; Liesz, A.; Wilmes, P. The microbiome‐gut‐brain axis in acute and chronic brain diseases. Curr. Opin. Neurobiol. 2020, 61, 1–9, doi:10.1016/j.conb.2019.11.009.
  114. Catanese, L.; Tarsia, J.; Fisher, M. Acute ischemic stroke therapy overview. Circ. Res. 2017, 120, 541–558.
  115. Rabinstein, A.A. Treatment of Acute Ischemic Stroke. Continuum 2017, 23, 62–81.
  116. Phipps, M.S.; Cronin, C.A. Management of Acute Ischemic Stroke. BMJ 2020, 368, L6983.
  117. Derex, L.; Cho, T.H. Mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke. Rev. Neurol. 2017, 173, 106–113, doi:10.1016/j.neurol.2016.06.008.
  118. McCarthy, D.J.; Diaz, A.; Sheinberg, D.L.; Snelling, B.; Luther, E.M.; Chen, S.H.; Yavagal, D.R.; Peterson, E.C.; Starke, R.M. Long‐term outcomes of mechanical thrombectomy for stroke: A meta‐analysis. Sci. World J. 2019, 2019, 7403104, doi:10.1155/2019/7403104.
  119. Kolagar, T.A.; Farzaneh, M.; Nikkar, N.; Khoshnam, S.E. Human pluripotent stem cells in neurodegenerative diseases: Poten‐ tials, advances and limitations. Curr. Stem Cell Res. Ther. 2020, 15, 102–110, doi:10.2174/1574888X14666190823142911.
  120. Alessandrini, M.; Preynat‐Seauve, O.; De Bruin, K.; Pepper, M.S. Stem cell therapy for neurological disorders. South Afr. Med. J. 2019, 109, 70–77, doi:10.7196/SAMJ.2019.v109i8b.14009.
  121. Ford, E.; Pearlman, J.; Ruan, T.; Manion, J.; Waller, M.; Neely, G.G.; Caron, L. Human pluripotent stem cells‐based therapies for neurodegenerative diseases: Current status and challenges. Cells 2020, 9, 2517, doi:10.3390/cells9112517.
  122. Zakrzewski, W.; Dobrzyński, M.; Szymonowicz, M.; Rybak, Z. Stem cells: Past, present, and future. Stem Cell Res. Ther. 2019, 10, 68, doi:10.1186/s13287‐019‐1165‐5.
  123. Tuazon, J.P.; Castelli, V.; Lee, J.Y.; Desideri, G.B.; Stuppia, L.; Cimini, A.M.; Borlongan, C.V. Neural stem cells. Adv. Exp. Med. Biol. 2019, 12, 79–91, doi:10.1007/978‐3‐030‐31206‐0_4.
  124. Grochowski, C.; Radzikowska, E.; Maciejewski, R. Neural stem cell therapy‐brief review. Clin. Neurol. Neurosurg. 2018, 173, 8–14, doi:10.1016/j.clineuro.2018.07.013.
  125. Nguyen, H.; Zarriello, S.; Coats, A.; Nelson, C.; Kingsbury, C.; Gorsky, A.; Rajani, M.; Neal, E.G.; Borlongan, C.V. Stem cell therapy for neurological disorders: A focus on aging. Neurobiol. Dis. 2019, 126, 85–104, doi:10.1016/j.nbd.2018.09.011.
  126. Han, F.; Lu, P. Introduction for stem cell‐based therapy for neurodegenerative diseases. Adv. Exp. Med. Biol. 2020, 1266, 1–8, doi:10.1007/978‐981‐15‐4370‐8_1.
  127. Incontri, A.D.; Gonzales, M.; Ibarra, A.; Borlongan, C.V. Stand alone or join forces? Stem cell therapy for stroke. Expert Opin. Biol. Ther. 2019, 19, 25–33, doi:10.1080/14712598.2019.1551872.
  128. Liska, M.G.; Crowley, M.G.; Nguyen, H.; Borlongan, C.V. Biobridge concept in stem cell therapy for ischemic stroke. J. Neurosurg. Sci. 2017, 61, 173–179, doi:10.23736/S0390‐5616.16.03791‐7.
  129. Sugaya, K.; Vaidya, M. Stem cell therapies for neurodegenerative diseases. Adv. Exp. Med. Biol. 2018, 1056, 61–84, doi:10.1007/978‐3‐319‐74470‐4_5.
  130. Lee, J.Y.; Xu, K.; Nguyen, H.; Guedes, V.A.; Borlongan, C.V.; Acosta, S.A. Stem Cell‐induced biobridges as possible tools to aid neuroreconstruction after CNS injury. Front. Cell Dev. Biol. 2017, 5, 51, doi:10.3389/fcell.2017.00051.
  131. Lee, J.Y.; Lin, R.; Nguyen, H.; Grant, L.M.; Lippert, T.; Kaneko, Y.; Borlongan, C.V. Histopathological and behavioral assessments of aging effects on stem cell transplants in an experimental traumatic brain injury. Methods Mol. Biol. 2019, 2045, 299–310, doi:10.1007/7651_2018_121.
  132. Burberry, A.; Wells, M.F.; Limone, F.; Couto, A.; Smith, K.S.; Keaney, J.; Gillet, G.; van Gastel, N.; Wang, J.Y.; Pietilainen, O.; et al. C9orf72 suppresses systemic and neural inflammation induced by gut bacteria. Nature 2020, 582, 89–94, doi:10.1038/s41586‐020‐ 2288‐7.
  133. Kim, H.; Kim, S.; Park, S.J.; Park, G.; Shin, H.; Park, M.S.; Kim, J. Administration of Bifidobacterium bifidum BGN4 and Bifidobacterium longum BORI improves cognitive and memory function in the mouse model of Alzheimer’s disease. Front. Aging Neurosci. 2021, 13, 709091, doi:10.3389/fnagi.2021.709091.
  134. Bonsack, B.; Jiang, R.H.; Borlongan, C.V. A gut feeling about stroke reveals gut‐brain axis’ active role in homeostasis and dysbiosis. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2020, 40, 1132–1134, doi:10.1177/0271678X19900037.
  135. Wheater, E.N.W.; Stoy, D.Q.; Cox, S.R.; Wardlaw, J.M.; Drake, A.J.; Bastin, M.E.; Boardman, J.P. DNA methylation and brain structure and function across the life course: A systematic review. Neurosci. Biobehav. Rev. 2020, 113, 133–156, doi:10.1016/j.neubiorev.2020.03.007.
  136. Jones, P.A. Functions of DNA methylation: Islands, start sites, gene bodies and beyond. Nat. Rev. Genet. 2012, 13, 484–492, doi:10.1038/nrg3230.
  137. Martínez, I.O.; Carrera, I.; Carril, J.C.; Fernández, N.L.; Cacabelos, N.; Cacabelos, R. DNA methylation in neurodegenerative and cerebrovascular disorders. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2220, doi:10.3390/ijms21062220.
  138. Kong, G.; Cao, K.L.; Judd, L.M.; Li, S.; Renoir, T.; Hannan, A.J. Microbiome profiling reveals gut dysbiosis in a transgenic mouse model of Huntington’s disease. Neurobiol. Dis. 2020, 135, 104268, doi:10.1016/j.nbd.2018.09.001.
  139. Stan, T.L.; Soylu‐Kucharz, R.; Burleigh, S.; Prykhodko, O.; Cao, L.; Franke, N.; Sjögren, M.; Haikal, C.; Hållenius, F.; Björkqvist, M. Increased intestinal permeability and gut dysbiosis in the R6/2 mouse model of Huntington’s disease. Sci. Rep. 2020, 10, 18270, doi:10.1038/s41598‐020‐75229‐9.
  140. Wasser, C.I.; Mercieca, E.C.; Kong, G.; Hannan, A.J.; McKeown, S.J.; Glikmann‐Johnston, Y.; Stout, J.C. Gut dysbiosis in Hun‐ tington’s disease: Associations among gut microbiota, cognitive performance and clinical outcomes. Brain Commun. 2020, 2, 110, doi:10.1093/braincomms/fcaa110.
  141. Schnell, A.; Huang, L.; Singer, M.; Singaraju, A.; Barilla, R.M.; Regan, B.M.L.; Bollhagen, A.; Thakore, P.I.; Dionne, D.; Delorey, T.M.; et al. Stem‐like intestinal Th17 cells give rise to pathogenic effector T cells during autoimmunity. Cell 2021, 184, 6281–6298, doi:10.1016/j.cell.2021.11.018.
  142. Ghezzi, L.; Cantoni, C.; Pinget, G.V.; Zhou, Y.; Piccio, L. Targeting the gut to treat multiple sclerosis. J. Clin. Invest. 2021, 131, 143774, doi:10.1172/JCI143774.
  143. Farshbafnadi, M.; Agah, E.; Rezaei, N. The second brain: The connection between gut microbiota composition and multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 2021, 360, 577700, doi:10.1016/j.jneuroim.2021.577700.

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  3. СИНБИОТИКИ
  4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  6. ПРОПИОНИКС
  7. ЙОДПРОПИОНИКС
  8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  9. БИФИКАРДИО
  10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  12. БИФИДОБАКТЕРИИ
  13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
  16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
  17. МИКРОБИОМ и ВЗК
  18. МИКРОБИОМ И РАК
  19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
  20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
  21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
  22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
  23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
  24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
  25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
  27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
  28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
  30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
  34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
  41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
  44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  48. НОВОСТИ

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить

Этот сайт использует файлы cookie и метаданные. Продолжая просматривать его, вы соглашаетесь на использование нами файлов cookie и метаданных в соответствии с Политикой конфиденциальности.
Продолжить