Главная \ Новости и обзор литературы

НАЖБП, ЛПС и окислительный стресс: нутрицевтические и пробиотические подходы к лечению

« Назад

17.09.2020 18:02

 НАЖБП, ЛПС и окислительный стресс: нутрицевтические и пробиотические подходы к лечению

  нормальная пчень и печень при НАЖБП и НАСГ

Новые представления о патогенезе неалкогольной жировой болезни печени: липополисахариды кишечного происхождения и окислительный стресс

Domenico Ferro et al.
New Insights into the Pathogenesis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Gut-Derived Lipopolysaccharides and Oxidative Stress
Nutrients 202012(9), 2762

Резюме

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени во всем мире. Сложный патогенез НАЖБП резюмируется гипотезой множественных совпадений, которая объединяет все экологические и генетические факторы, способствующие развитию НАЖБП, в единый сценарий. Среди них бактериальные липополисахариды (ЛПС) образуются в результате чрезмерного роста грамотрицательных бактерий и перемещаются в основном в результате повышенной кишечной проницаемости. Кроме того, окислительный стресс усиливается при НАЖБП как следствие перепроизводства активных форм кислорода (АФК) и нехватки эндогенных молекул антиоксидантов, и этому способствует взаимодействие между ЛПС и системой Toll-подобного рецептора 4 (TLR4). Интересно, что оксидативный стресс, который ранее описывался как чрезмерно выраженный при сердечно-сосудистых заболеваниях, может представлять связь между ЛПС и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с НАЖБП. На сегодняшний день единственной эффективной стратегией лечения НАЖБП и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) является потеря не менее 5% массы тела у лиц с избыточным весом и / или ожирением. Тем не менее, были продемонстрированы дозозависимые эффекты добавления многовидовых пробиотиков на уровень ЛПС в сыворотке и кардиометаболический профиль у женщин с ожирением в постменопаузе. Кроме того, многие антибиотики обладают регулирующим действием на кишечную микробиоту и способны снижать уровень аспартатаминотрансферазы (AST), аланинаминотрансферазы (ALT) и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) в моделях НАСГ на животных. Что касается оксидантного статуса, сообщалось, что средиземноморская диета снижает оксидативный стресс, в то время как витамин Е в высоких суточных дозах вызывал разрешение НАСГ у 36% леченных пациентов. Силимарин оказал положительное влияние на снижение уровня трансаминаз у пациентов с НАЖБП, а длительное лечение также может уменьшить фиброз и замедлить прогрессирование заболевания печени при НАСГ. Наконец, влияние нутрицевтиков на микробиоту кишечника и оксидантный стресс у пациентов с НАЖБП еще недостаточно изучено, и недостаточно данных, чтобы поддержать или отказаться от их использования у этих субъектов.

1. НАЖБП: развивающееся многофакторное заболевание печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - наиболее распространенное хроническое заболевание печени в мире [1]. НАЖБП охватывает широкий спектр заболеваний печени, от простого стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) [2]. Сообщаемая распространенность НАЖБП составляет 25–30% в западных странах [1,3] и 12–24% в Азии [4]. В настоящее время в США НАСГ является ведущей причиной трансплантации печени у женщин и, по прогнозам, станет ведущей причиной также и у мужчин [5]. Эти данные подчеркивают глобальную важность понимания патологии болезни.

Сначала была предложена гипотеза «двух совпадений» для описания патогенеза НАЖБП. Первый удар вызван инсулинорезистентностью, которая вызывает стеатоз печени с повышенным липогенезом печени, но нарушает расщепление свободных жирных кислот (СЖК). Накопление жира сенсибилизирует печень, вызывая воспаление и гибель клеток из-за второго патогенного воздействия, которое способствует окислительному стрессу, причем последний также вызван изменениями микробиоты кишечника [6,7], достигающими высшей точки в НАСГ и фиброзе [8,9]. Совсем недавно была предложена обновленная и широко признанная теория, называемая «гипотеза множественных поражений», чтобы обобщить сложность патогенеза НАЖБП и определить все факторы, которые действуют параллельно, вызывая начало и прогрессирование НАЖБП [10]. Среди множества параллельных воздействий оксидативный стресс считается основным фактором повреждения печени и прогрессирования заболевания в этих условиях [11,12]. Факторы, способствующие окислительному стрессу при заболеваниях печени, могут быть экзогенными, такими как вирусы, алкоголь и лекарства, или эндогенными, такими как резистентность к инсулину, ожирение и диабет.

НАЖБП, которая особенно связана с развитым фиброзом, тесно связана со значительно повышенным риском терминальной стадии заболевания печени и гепатоцеллюлярной карциномы [13]. Однако люди с НАЖБП имеют повышенный шанс развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются основной причиной смерти в этой ситуации [14]. Метаанализ 16 когортных исследований со средним сроком наблюдения 7 лет показал, что пациенты с НАЖБП имели на 64% дополнительный риск фатальных или нефатальных сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, инсульт, стенокардия или коронарная реваскуляризация, по сравнению с пациентами без НАЖБП. [15]. Более того, систематический обзор и метаанализ 34 исследований показали, что НАЖБП связана с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (отношение рисков (ОР) = 1,37) и, в частности, с повышенным риском ишемической болезни сердца (ОР = 2,31) и артериальной гипертензии (ОР = 1,16), но не были связаны со смертностью от ССЗ и общей смертностью по сравнению с пациентами без НАЖБП [16]. Наконец, несколько исследований продемонстрировали сильную связь между НАЖБП и неинвазивными суррогатными маркерами атеросклероза, такими как толщина интима-медиа сонной артерии, дилатация плечевой артерии, опосредованная потоком крови и показатель кальция (кальциевый индекс) в коронарных артериях [17,18,19].

Эти результаты согласуются с гипотезой о том, что НАСГ способствует более высокому риску ССЗ как компонента метаболического синдрома (MetS). Однако вопрос о том, объясняется ли тесная связь между НАЖБП и ССЗ атерогенным профилем MetS или независимым участием НАЖБП в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, все еще обсуждается [20,21].

2. Патогенез НАЖБП

2.1. Микробиота Кишечника

Все больше данных показывает, что микробиом кишечника играет важную роль в метаболизме, здоровье и болезнях человека [22], что позволяет предположить, что микробиом кишечника можно рассматривать как метаболический орган в организме хозяина.

У пациентов с НАЖБП изменяется численность и состав микробиома [23] (дисбактериоз) [24]. Решающая роль микробиома кишечника в патогенезе НАЖБП подчеркивается тем фактом, что трансплантация фекалий от мышей с НАЖБП мышам дикого типа вызвала НАЖБП у последних [25]. Кроме того, дисбактериоз микробиоты меняется с тяжестью заболевания [26].

Роль липополисахаридов (ЛПС), полученных с поверхности грамотрицательных бактерий, широко исследовалась при заболеваниях печени [27], а повышенные уровни ЛПС в сыворотке были продемонстрированы при НАЖБП [28,29]. Пациенты с НАЖБП показали повышение уровня ЛПС в сыворотке на 38-40% по сравнению с пациентами с дисметаболическим синдромом без НАЖБП [30,31]. Это увеличение циркулирующего ЛПС может быть следствием нескольких факторов. Обнаружен чрезмерный рост кишечных грамотрицательных бактерий и повышенная кишечная проницаемость [23,32,33]. В частности, Miele с коллегами продемонстрировали удвоение кишечной проницаемости у пациентов с НАЖБП и тройную распространенность избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (SIBO или СИБР) у тех же пациентов [34].

Диетические привычки могут объяснить повышение уровня ЛПС в сыворотке крови у пациентов с НАЖБП. Рационы, богатые жирами, могут способствовать транслокации ЛПС с помощью различных механизмов. Сообщалось, что ненасыщенные жирные кислоты способны модулировать целостность кишечника, снижая экспрессию белков плотных контактов и изменяя их распределение как напрямую, так и посредством взаимодействия с эпителиальными клетками кишечника [35]. В другом исследовании Awada et al. продемонстрировали, что окисленные жирные кислоты вызывают апоптоз энтероцитов, нарушая целостность барьера [36]. Еще одним механизмом, который может вызвать повышенную проницаемость у пациентов с НАЖБП, является более высокая продукция желчных кислот (BAs - bile acids), вызванная диетами с высоким содержанием жиров (HFDs - high-fat diets) [37]. BAs, которые стимулируют рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), приводят к нарушению проницаемости кишечника [38]. Наконец, несколько исследований продемонстрировали, что HFD изменяет количество и качество кишечной микробиоты. Однако механизм, посредством которого эти изменения вызывают изменения кишечного барьера, все еще обсуждается [35]. В целом, эти механизмы могут частично объяснить феномен «дырявого кишечника», наблюдаемый у большинства пациентов с НАЖБП [33].

Другой способ транслокации ЛПС - механизм котранспорта с хиломикронами [39]. Vors et al. [40] продемонстрировали, что абсорбция ЛПС хиломикронами может зависеть как от содержания липидов в пище, так и от способности субъекта к клиренсу хиломикронов (действительно, пик ЛПС в сыворотке после приема пищи с высоким содержанием жиров был ниже у худых мужчин по сравнению с тучными).

Эта транслокация увеличивает риск развития НАЖБП за счет активации воспалительных клеток печени [23,29,41]. Бактериальные эндотоксины распознаются толл-подобными рецепторами (TLRs) на гепатоцитах, звездчатых клетках печени и клетках Купфера [29]. Когда бактериальный ЛПС передает сигнал через TLR4, передача сигналов в конечном итоге активирует ядерный фактор, усиливающий каппа-легкую цепь активированных В-клеток (NF-κB), и последующую активацию инфламмасом [29]. Кроме того, эндотоксины могут напрямую повреждать гепатоциты и активировать клетки Купфера для выработки воспалительных цитокинов, за которыми следует эффект водопада и высвобождение кислородных радикалов (рис. 1).

Роль повышенных сывороточных липополисахаридов (ЛПС) и окислительного стресса в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени

Рисунок 1. Роль повышенных сывороточных липополисахаридов (ЛПС) и окислительного стресса в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени. Дисметаболические состояния, такие как ожирение, метаболический синдром и диабет 2 типа, могут вызывать окислительный стресс как следствие повышенной инсулинорезистентности, слабого воспаления и снижения уровня антиоксидантов. Избыточный бактериальный рост, чрезмерное потребление алкоголя и диета, богатая жирами, могут вызвать повышенную транслокацию ЛПС в кишечнике. Окислительный стресс и ЛПС способствуют гепатоцеллюлярному повреждению, а также активации звездчатых клеток печени и клеток Купфера. На рисунке: PNPLA3: белок 3, содержащий пататин-подобный домен фосфолипазы; Nox: НАДФН-оксидаза; M1: макрофаги типа M1; ROS: активные формы кислорода (АФК); HSC: звездчатые клетки печени; KC: клетка Купфера; TLR4: Toll-подобный рецептор 4; pNF-κB: фосфорилированный ядерный фактор «каппа-би»; TNF-α: фактор некроза опухоли-альфа; IL-6: интерлейкин 6; TGFβ: трансформирующий фактор роста β.

2.2. Окислительный стресс

Окислительный стресс отражает дисбаланс между производством активных форм кислорода (АФК) и поглощающей способностью антиоксидантной системы в пользу первых [42]. В высоких концентрациях АФК вызывают окислительные модификации клеточных макромолекул (ДНК, липиды, белки и т.д.) и приводят к накоплению поврежденных макромолекул, вызывая повреждение печени [43]. Таким образом, механизм, посредством которого АФК вносят вклад в прогрессирование НАЖБП, может быть связан как с неизбирательным окислительным биомолекулярным повреждением, так и с нарушением регуляции окислительно-восстановительной передачи сигналов [44], хотя конкретные молекулярные пути полностью не изучены.

Окислительный стресс также может оказывать пагубное влияние на механизмы антиоксидантной защиты. Фактически, избыточное производство АФК может напрямую ингибировать активность антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза (SOD) и каталаза (CAT), или истощать антиоксидантные молекулы, такие как глутатион (GSH) [45].

Процесс детоксикации печени является основным источником окислительного стресса в печени. Печень выполняет множество функций; одним из наиболее важных является способность фильтровать кровь и выводить потенциально вредные экзо- или эндотоксины. Некоторые вещества, такие как алкоголь, токсины, лекарства и пища, проходят процесс детоксикации печени [46]. В реакциях биотрансформации физиологически образуются промежуточные АФК, что способствует окислению токсинов и облегчает их детоксикацию и выведение [47]. Следовательно, в нормальных условиях количество генерируемых АФК - это именно то, что необходимо для процесса детоксикации. Многие кофакторы антиоксидантов также необходимы, чтобы уравновесить производство АФК. Напротив, перегрузка токсинами или недостаток молекул эндогенных антиоксидантов может привести к окислительному стрессу, который, в свою очередь, может вызвать повреждение тканей и способствовать воспалению. Окислительный стресс все чаще становится одним из наиболее важных патологических событий при развитии НАЖБП и связующим звеном между простым стеатозом и проявлением НАСГ [48].

Окислительный стресс связан со многими хроническими заболеваниями, особенно с теми, которые характеризуются слабым воспалением, такими как диабет, метаболический синдром и ожирение. Окислительный стресс также является важным фактором патогенеза и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, и было высказано предположение, что он может быть возможным механизмом, связывающим НАЖБП с сердечно-сосудистыми заболеваниями [48]. Фактически, только небольшая часть пациентов с НАЖБП страдает прогрессирующим заболеванием печени, в то время как сердечно-сосудистые события представляют собой ведущую причину заболеваемости и смерти в этих клинических условиях.

НАДФН-оксидаза (Nox) считается наиболее важным клеточным источником окислительного стресса, и ее активация связана с возможным развитием повреждения печени. Изоформы НАДФН-оксидазы, которые включают Nox1, Nox2 и Nox4, регулируют активацию звездчатых клеток печени и апоптоз печени, которые являются двумя центральными аспектами фиброгенного процесса [49].

Наша группа изучала окислительный стресс у пациентов с НАЖБП. В первом исследовании мы наблюдали усиление окислительного стресса in vivo в большой группе пациентов с НАЖБП. Это было задокументировано путем измерения уровней 8-изо-простагландина F2α (8-iso-PGF2α) в моче, который является результатом неферментативного окисления арахидоновой кислоты, и уровней сыворотки растворимого пептида, производного от Nox2 (sNox2-dp), который представляет собой индикатор активации Nox2, основной изоформы NADPH, ответственной за продукцию АФК. В этом исследовании повышение уровней 8-iso-PGF2α в моче и уровней sNox2-dp в сыворотке, наблюдаемое при НАЖБП, не зависело от наличия ожирения, диабета и метаболического синдрома и прогрессивно возрастало с увеличением степени тяжести стеатоза печени при УЗИ [50]. Кроме того, в той же серии исследований уровни 8-iso-PGF2α в моче были независимо связаны с уровнями цитокератина-18 в сыворотке крови, который является подтвержденным маркером апоптоза печени [51]. Совсем недавно на более широкой группе пациентов с НАЖБП мы продемонстрировали значительное снижение уровней витамина Е в плазме как у пациентов с простым стеатозом, так и у пациентов с НАСГ, что позволяет предположить наличие повышенного окислительного стресса даже у более ранних стадии болезни. Витамин Е - важный антиоксидант, жирорастворимый витамин, который защищает клеточные мембраны и липопротеины от перекисного окисления. Была выдвинута гипотеза, что наличие повышенного окислительного стресса при НАЖБП может вызывать снижение естественных антиоксидантов из-за их чрезмерного потребления [52].

3. Липополисахарид и окислительный стресс

Как уже упоминалось, некоторые данные свидетельствуют о том, что ЛПС помогает вызывать окислительный стресс в различных клинических условиях, таких как атеросклероз [53] и нейродегенеративное заболевание [54] (Рисунок 2).

Возможные эффекты ЛПС при неалкогольной жировой болезни печени и непеченочных заболеваниях

Рисунок 2. Возможные эффекты ЛПС при неалкогольной жировой болезни печени и непеченочных заболеваниях.

В частности, наша группа в исследовании in vitro показала, что концентрация ЛПС, аналогичная концентрации, обнаруженной в атеросклеротической бляшке, приводит к дозозависимому TLR4-опосредованному усилению регуляции Nox2 моноцитами человека, увеличивая sNox2-dp примерно в 4,5 раза [53]. Эта концепция была подтверждена на нескольких моделях животных, где изменения кишечной микробиоты влияли на активацию Nox2 и редокс-сигнализацию [55,56,57]. Более того, недавно сообщалось, что у пациентов с риском сердечно-сосудистых событий концентрация циркулирующего ЛПС независимо предсказывала инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний в течение периода наблюдения продолжительностью около 3 лет [58]. Наконец, у субъектов, пораженных нейродегенеративными заболеваниями, была показана высокая активация Nox2, и ее корреляция с ЛПС предполагает роль микробиоты кишечника как источника окислительного стресса [54]. Мы также продемонстрировали, что ЛПС кишечника усиливает постпрандиальный окислительный стресс через активацию Nox2 у пациентов с нарушением глюкозы натощак, с примерно 30% увеличением сывороточного ЛПС и 36% увеличением циркулирующих маркеров оксидативного стресса после еды [59].

В нескольких исследованиях изучалась роль ЛПС в модификации печени. Carpino et al. обнаружена повышенная локализация ЛПС в клетках печени из биопсийно доказанной человеческой и экспериментальной НАЖБП, которая была достоверно связана с воспалением печени по пути TLR4 [30]. Этот же путь, по-видимому, участвует в активации ЛПС-индуцированных макрофагов и тромбоцитов. Кроме того, в предыдущем исследовании мы наблюдали связь между системным окислительным стрессом и некоторыми показателями тяжести фиброза в биоптатах печени пациентов с НАЖБП [60]. На самом деле мы обнаружили значительную корреляцию между активацией клеточной ниши звездчатых клеток печени и системными маркерами окислительного стресса (например, сывороточными F2-изопростанами и активностью Nox2). Наконец, в недавнем докладе мы показали, что пациенты с НАЖБП в самом высоком тертиле sNox2-dp, который является маркером окислительного стресса, имели самые высокие значения ЛПС (с ОР 4,71, что было обнаружено с помощью многомерного анализа) [31].

В целом эти данные свидетельствуют о том, что повышенная концентрация ЛПС может индуцировать усиленное перекисное окисление липидов через нарушение окислительного стресса. Таким образом, мы полагаем, что окислительный стресс может представлять собой связь между ЛПС и повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с НАЖБП.

4. Терапевтический подход к снижению окислительного стресса и липополисахаридов при НАЖБП

На сегодняшний день единственной эффективной стратегией лечения НАЖБП и НАСГ является потеря не менее 5% массы тела у субъектов с избыточным весом и / или ожирением, хотя было предложено множество терапевтических подходов. Однако до сих пор ни одно лекарство не было одобрено для лечения НАСГ, не может быть рекомендовано какое-либо конкретное лечение, и любое лекарственное лечение не соответствует назначению [61].

4.1. Терапевтический подход к снижению содержания липополисахаридов при НАЖБП

Было проведено несколько исследований для оценки того, могут ли уровни ЛПС в сыворотке крови быть затронуты диетическими вмешательствами.

Режимы питания, отражающие выбор здоровой пищи, по-видимому, связаны с более низкой активностью ЛПС в сыворотке крови, а в качестве диетической стратегии для снижения эндотоксемии предлагается средиземноморская диета, богатая ненасыщенными жирами и клетчаткой [62]. Фактически, в исследовании питания 668 человек с диабетом 1 типа в исследовании Finn Diane Study выбор здорового питания, например, употребление рыбы, свежих овощей, фруктов и ягод, был связан со снижением системной эндотоксемии [63]. Более того, введение восьми здоровых испытуемых на диету западного типа в течение 1 месяца индуцировало увеличение уровня эндотоксинов в плазме крови на 71%, тогда как разумная диета снижала их уровень на 31% [64]. В другом исследовании потребление диеты с низким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов, обогащенной ω-3 полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), в течение трех недель снижало уровни ЛПС в плазме натощак (0,24 ± 0,01 ЕС / мл) по сравнению со средиземноморской диетой. (0,38 ± 0,06 EU / мл) и диетой с высоким содержанием насыщенных жиров (0,35 ± 0,03 EU / мл) у двадцати пожилых людей [65].

Постпрандиальная эндотоксемия после еды с различным составом жирных кислот оценивалась в нескольких исследованиях. В целом, эти исследования показывают повышение уровня ЛПС в сыворотке крови после приема пищи с высоким содержанием насыщенных жиров, предполагая различное влияние пищевых жиров на регуляцию транспорта эндотоксинов кишечного эпителия [66] и постпрандиальное воспаление средней степени тяжести [67,68]. Однако связь между режимом питания, кишечной микробиотой, субклиническим воспалением и эндотоксемией все еще обсуждается, хотя большинство данных свидетельствует о положительной связи с диетами с высоким содержанием жиров [69].

Регулирование кишечной флоры с помощью пробиотиков или пребиотиков

Регулирование кишечной флоры с помощью пробиотиков или пребиотиков стало новым подходом, используемым для предотвращения и лечения некоторых метаболических заболеваний, таких как НАЖБП. Известно, что пробиотические бактерии снижают рост патогенных бактерий и восстанавливают целостность кишечного барьера против эпителиальной токсичности, вызванной ЛПС [70].

Предыдущие данные показали, что сывороточный ЛПС, TLR4-мРНК печени и воспалительные цитокины в сыворотке в группе вмешательства с пробиотиками были значительно снижены по сравнению с таковой в группе модели НАЖБП. Кроме того, степень стеатоза печени и инфильтрации воспалительных клеток в экспериментальной группе также была снижена по сравнению с модельной группой; на основании этих результатов было высказано предположение, что пробиотики могут задерживать процесс НАЖБП, ингибируя сигнальный путь ЛПС-TLR4 [70]. В описательном обзоре Эслампараст и его коллеги обобщили исследования, которые показывают, что добавление пробиотиков на животных моделях и в исследованиях на людях улучшает воспалительный статус и клинические проявления при НАЖБП [71]. Недавно были продемонстрированы дозозависимые эффекты добавления многовидовых пробиотиков на сывороточные уровни ЛПС и кардиометаболический профиль у полных женщин в постменопаузе [72].

Многие антибиотики обладают регулирующим действием на микробиоту кишечника и полезны при НАЖБП [73]. Например, было обнаружено, что пероральное лечение цидомицином способствует скорости транзита через тонкий кишечник и снижает уровни аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатаминотрансферазы (AST) и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) в сыворотке крови на модели НАСГ на мышах, что указывает на потенциал цидомицина в облегчении тяжести НАСГ за счет модуляции кишечной микробиоты [74]. Было показано, что рифаксимин, который является в значительной степени нерастворимым в воде и неабсорбируемым (<0,4%) лекарственным средством, оказывает противомикробное действие против кишечных бактерий, таких как Streptococcus, Bacteroides и Citrobacter [75]. Gangarapu et al. продемонстрировали, что кратковременный прием рифаксимина (1200 мг / день в течение 28 дней) улучшал клинический статус пациентов с НАЖБП / НАСГ, что было связано со снижением уровня трансаминаз в сыворотке и циркулирующих эндотоксинов [76]. Abdel-Razik et al. сообщили, что после терапии рифаксимином (1100 мг / день в течение 6 месяцев) у пациентов с НАСГ наблюдалось значительное снижение уровней провоспалительных цитокинов, ALT и НАЖБП по шкале жира в печени [77]. Однако в открытом клиническом исследовании введение рифаксимина (800 мг / день в течение 6 недель) не было эффективным для людей с НАСГ [78]. Несоответствие может быть связано с небольшим размером выборки, относительно низкой дозой лечения или короткой продолжительностью клинического исследования.

4.2. Терапевтический подход к снижению окислительного стресса при НАЖБП

Текущие данные в целом подтверждают пользу здорового питания при окислительном стрессе и хронических заболеваниях. Фактически, окислительный стресс может быть спровоцирован высоким уровнем потребления нескольких макроэлементов. Следовательно, насыщенные жирные кислоты, омега-6 ПНЖК и глюкоза могут вызывать воспаление через пути, опосредованные ядерным фактором NF-κB [79]. Кроме того, диета, богатая насыщенными жирами, холестерином, трансжирными кислотами и повышенным содержанием фруктозы, может вызывать окислительный стресс при НАЖБП. Напротив, защитную роль играет высокое потребление продуктов растительного происхождения (цельнозерновые, крупы, семена, орехи, бобовые, овощи и фрукты) и низкое потребление мяса, молока и молочных продуктов.

Средиземноморская диета (MD - Mediterranean diet) - лучший из предлагаемых диетических подходов для лечения НАЖБП в соответствии с рекомендациями [61]. В нескольких исследованиях диетических вмешательств сообщалось о благоприятном влиянии MD на различные биомаркеры окислительного стресса, отражающие различные источники окислительного стресса (например, 8OHdG, малоновый диальдегид и F2-изопростаны). Большинство исследований показали снижение уровня окислительного стресса у субъектов, получавших MD [80,81,82,83,84,85]. Напротив, в крупном поперечном исследовании здоровых женщин здоровые модели питания не были связаны с более низким уровнем окислительного стресса, который измерялся с использованием флуоресцентных продуктов окисления в качестве глобальных маркеров окислительного стресса [86]. Большое количество исследований также изучало потенциальный положительный эффект пищевых антиоксидантов, таких как оливковое масло, повышенное соотношение ПНЖК омега-3 / омега-6, полифенолы, каротиноиды и продукты с высоким содержанием клетчатки, которые могут уменьшить окислительный стресс у НАЖБП [87,88,89].

Механизм, с помощью которого можно уменьшить окислительный стресс после приема ω-3 ПНЖК, все еще не выяснен. Эффект может быть связан с иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами ω-3 ПНЖК и с их способностью увеличивать антиоксидантные ферменты, что может способствовать снижению генерации АФК и других агентов окислительного стресса [90]. Однако различия в продолжительности лечения в рандомизированных испытаниях, дозах, биомаркерах для оценки окислительного стресса затрудняют формирование выводов об эффективности ω-3 ПНЖК в снижении окислительного стресса. В недавнем метаанализе данные показывают, что добавление ω-3 ПНЖК может быть эффективным на ранних стадиях НАЖБП, но не у пациентов с более тяжелой НАЖБП или НАСГ [91].

Для пациентов с менее тяжелой НАЖБП было предложено несколько типов нутрицевтиков, в основном с антиоксидантным действием. Фактически, антиоксидантная терапия с использованием природных антиоксидантов представляет собой разумный терапевтический подход для профилактики и лечения заболеваний печени из-за роли оксидантного стресса в инициировании и прогрессировании поражения печени. Результаты наших ранее опубликованных исследований, показывающие повышенный системный окислительный стресс [50] и снижение уровня витамина Е в сыворотке [52] у пациентов с НАЖБП, предполагают, что раннее антиоксидантное лечение полезно даже для пациентов с простой жировой болезнью печени.

Витамин E, по-видимому, эффективен для лечения пациентов, не страдающих диабетом, с запущенным НАСГ. Фактически, в исследовании «PIVENS» витамин Е (800 МЕ / день) улучшал стеатоз, воспаление и вздутие живота и индуцировал разрешение НАСГ у 36% пациентов (21% в группе плацебо) [92]. Однако предлагаемые высокие суточные дозы вызывают беспокойство из-за результатов различных метанализов, показывающих повышенную смертность от всех причин и повышенный относительный риск геморрагического инсульта [93] и рака простаты [94] у тех, кто лечился высокими дозами витамина Е (выше 400 МЕ / день). Результаты PIVENS не были подтверждены у 58 детей и подростков, у которых витамин E, вводимый в дозе 800 МЕ / день в течение 96 недель, не превосходил плацебо, ни в достижении устойчивого снижения уровней ALT, ни в улучшении гистологии печени [95]. Кроме того, Nobili et al. не обнаружили положительных эффектов от приема витамина Е в группе из 53 детей и подростков с НАЖБП [96].

Было предложено несколько других терапевтических подходов для уменьшения окислительного стресса. Недостаточно данных, чтобы поддержать использование витамина С у пациентов с НАЖБП, хотя сообщалось, что потребление витамина С обратно пропорционально степени тяжести НАЖБП [97]. Более того, полифенолы могут обладать гепатопротекторным действием, поскольку они снижают накопление жира в печени за счет уменьшения окислительного стресса, инсулинорезистентности и воспаления, а также увеличения окисления жирных кислот [98]. Силимарин является ценным вариантом лечения заболеваний печени, вызванных окислительным стрессом, таких как алкогольная и неалкогольная жировая болезнь печени и лекарственная болезнь печени. Силимарин может улучшить ферменты печени на ранних стадиях НАЖБП. В метаанализе 8 рандомизированных клинических испытаний с участием 587 пациентов силимарин показал положительную эффективность в отношении снижения уровня трансаминаз у пациентов с НАЖБП [99]. Длительное лечение также может уменьшить фиброз и замедлить прогрессирование заболевания печени у пациентов с НАСГ [100].

Таким образом, влияние нутрицевтиков на микробиоту кишечника и окислительный стресс у пациентов с НАЖБП еще не выяснено, и нет достаточных данных, чтобы поддержать или отказаться от использования нутрицевтиков для лечения пациентов с НАЖБП.

5. Выводы

Повышенный окислительный стресс и уровни кишечного ЛПС в крови стали важными факторами в патогенезе НАЖБП и ее прогрессии в НАСГ. Все эти факторы играют важную роль в высвобождении провоспалительных молекул и перекисном окислении липидов, что приводит к повреждению митохондрий. LPS, активный компонент эндотоксина, переносится в кровь хиломикронами и индуцируется диетой с высоким содержанием жиров. Однако мало что известно о факторах, вызывающих изменения кишечного барьера, транслокацию кишечных бактерий или последующую активацию печеночного TLR4 при НАЖБП. Более того, еще не ясно, какие факторы модулируют вариации кишечной проницаемости и транслокацию ЛПС во время прогрессирования НАСГ.

Как следствие перепроизводства АФК и нехватки эндогенных антиоксидантных молекул, высокий окислительный стресс является хорошо установленной причиной повреждения печени из-за неизбирательного окислительного биомолекулярного повреждения и дисрегуляции редокс-сигналов. НАДФН-оксидаза может способствовать активации звездчатых клеток печени при НАСГ, что приводит к прогрессирующему фиброзу.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что ЛПС может вызывать активацию окислительного стресса у пациентов с НАЖБП. Экспериментальные исследования и исследования на людях показали, что изменения микробиоты кишечника могут влиять на активацию Nox2 и передачу редокс-сигналов. Более того, также была продемонстрирована положительная корреляция между уровнями ЛПС в крови и уровнями Nox2 у пациентов с НАЖБП.

Дальнейшие рандомизированные клинические испытания могут быть полезны для демонстрации четкой причинно-следственной связи между ЛПС и окислительным стрессом при НАЖБП.

Дополнительная информация:

Литература

  1. Vernon, G.; Baranova, A.; Younossi, Z.M. Systematic Review: The Epidemiology and Natural History of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Non-Alcoholic Steatohepatitis in Adults. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011, 34, 274–285. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  2. Chalasani, N.P.; Younossi, Z.M.; LaVine, J.E.; Charlton, M.; Cusi, K.; Rinella, M.; Harrison, S.A.; Brunt, E.M.; Sanyal, A.J. The Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2017, 67, 328–357. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  3. Bedogni, G.; Miglioli, L.; Masutti, F.; Tiribelli, C.; Marchesini, G.; Bellentani, S. Prevalence of and Risk Factors for Nonalcoholic Fatty Liver Disease: The Dionysos Nutrition and Liver Study. Hepatology 2005, 42, 44–52. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  4. Fan, J.G.; Saibara, T.; Chitturi, S.; Kim, B.I.; Sung, J.J.; Chutaputti, A.; Asia–Pacific Working Party for NAFLD. What Are the Risk Factors and Settings for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Asia?Pacific? J. Gastroenterol. Hepatol. 2007, 22, 794–800. [Google Scholar] [CrossRef]
  5. Noureddin, M.; Vipani, A.; Bresee, C.; Todo, T.; Kim, I.K.; Alkhouri, N.; Setiawan, V.W.; Tran, T.; Ayoub, W.S.; Lu, S.C.; et al. NASH Leading Cause of Liver Transplant in Women: Updated Analysis of Indications For Liver Transplant and Ethnic and Gender Variances. Am. J. Gastroenterol. 2018, 113, 1649–1659. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Abu-Shanab, A.; Quigley, E.M.M. The Role of the Gut Microbiota in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010, 7, 691–701. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Bäckhed, F.; Ding, H.; Wang, T.; Hooper, L.V.; Koh, G.Y.; Nagy, A.; Semenkovich, C.F.; Gordon, J.I. The Gut Microbiota as an Environmental Factor That Regulates Fat Storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 15718–15723. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Rolo, A.P.; Teodoro, J.S.; Palmeira, C.M. Role of Oxidative Stress in the Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis. Free Radic. Boil. Med. 2012, 52, 59–69. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Serviddio, G.; Bellanti, F.; Vendemiale, G. Free Radical Biology for Medicine: Learning from Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Free Radic. Boil. Med. 2013, 65, 952–968. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Tilg, H.; Moschen, A.R. Evolution of Inflammation in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: The Multiple Parallel Hits Hypothesis. Hepatology 2010, 52, 1836–1846. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Friedman, S.L.; Neuschwander-Tetri, B.A.; Rinella, M.; Sanyal, A.J. Mechanisms of NAFLD Development and Therapeutic Strategies. Nat. Med. 2018, 24, 908–922. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  12. Takaki, A.; Kawai, D.; Yamamoto, K. Multiple Hits, Including Oxidative Stress, As Pathogenesis and Treatment Target in Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH). Int. J. Mol. Sci. 2013, 14, 20704–20728. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  13. Angulo, P. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. N. Engl. J. Med. 2002, 346, 1221–1231. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  14. Del Ben, M.; Baratta, F.; Polimeni, L.; Angelico, F. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Disease: Epidemiological, Clinical and Pathophysiological Evidences. Intern. Emerg. Med. 2012, 7, 291–296. [Google Scholar] [CrossRef]
  15. Targher, G.; Byrne, C.D.; Lonardo, A.; Zoppini, G.; Barbui, C. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Risk of Incident Cardiovascular Disease: A Meta-Analysis. J. Hepatol. 2016, 65, 589–600. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Wu, S.; Wu, F.; Ding, Y.; Hou, J.; Bi, J.; Zhang, Z. Association of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease With Major Adverse Cardiovascular Events: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sci. Rep. 2016, 6, 33386. [Google Scholar] [CrossRef]
  17. Targher, G.; Day, C.P.; Bonora, E. Risk of Cardiovascular Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. N. Engl. J. Med. 2010, 363, 1341–1350. [Google Scholar] [CrossRef]
  18. Pastori, D.; Loffredo, L.; Perri, L.; Baratta, F.; Scardella, L.; Polimeni, L.; Pani, A.; Brancorsini, M.; Albanese, F.; Catasca, E.; et al. Relation of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Framingham Risk Score to Flow-Mediated Dilation in Patients With Cardiometabolic Risk Factors. Am. J. Cardiol. 2015, 115, 1402–1406. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. Sinn, D.H.; Kang, D.; Chang, Y.; Ryu, S.; Gu, S.; Kim, H.; Seong, D.; Cho, S.J.; Yi, B.K.; Park, H.D.; et al. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Progression of Coronary Artery Calcium Score: A Retrospective Cohort Study. Gut 2016, 66, 323–329. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Di Costanzo, A.; D’Erasmo, L.; Polimeni, L.; Baratta, F.; Coletta, P.; Di Martino, M.; Loffredo, L.; Perri, L.; Ceci, F.; Montali, A.; et al. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Subclinical Atherosclerosis: A Comparison of Metabolically- Versus Genetically-Driven Excess Fat Hepatic Storage. Atherosclerosis 2017, 257, 232–239. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Del Ben, M.; Polimeni, L.; Brancorsini, M.; Di Costanzo, A.; D’Erasmo, L.; Baratta, F.; Loffredo, L.; Pastori, D.; Pignatelli, P.; Violi, F.; et al. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Metabolic Syndrome and Patatin-Like Phospholipase Domain-Containing Protein3 Gene Variants. Eur. J. Intern. Med. 2014, 25, 566–570. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  22. Round, J.L.; Mazmanian, S.K. The Gut Microbiota Shapes Intestinal Immune Responses During Health and Disease. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9, 313–323. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  23. Wigg, A.J.; Roberts-Thomson, I.C.; Dymock, R.B.; McCarthy, P.J.; Grose, R.H.; Cummins, A.G. The Role of Small Intestinal Bacterial Overgrowth, Intestinal Permeability, Endotoxaemia, and Tumour Necrosis Factor α in the Pathogenesis of Non-Alcoholic Steatohepatitis. Gut 2001, 48, 206–211. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Mouzaki, M.; Comelli, E.M.; Arendt, B.M.; Bonengel, J.; Fung, S.K.; Fischer, S.E.; McGilvray, I.D.; Allard, J.P. Intestinal Microbiota in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology 2013, 58, 120–127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  25. Le Roy, T.; Llopis, M.; Lepage, P.; Bruneau, A.; Rabot, S.; Bevilacqua, C.; Martin, P.; Philippe, C.; Walker, F.; Bado, A.; et al. Intestinal Microbiota Determines Development of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Mice. Gut 2012, 62, 1787–1794. [Google Scholar] [CrossRef]
  26. Eslamparast, T.; Poustchi, H.; Zamani, F.; Sharafkhah, M.; Malekzadeh, R.; Hekmatdoost, A. Synbiotic Supplementation in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Pilot Study. Am. J. Clin. Nutr. 2014, 99, 535–542. [Google Scholar] [CrossRef]
  27. Mokhtari, Z.; Gibson, D.L.; Hekmatdoost, A. Nonalcoholic Fatty Liver Disease, the Gut Microbiome, and Diet. Adv. Nutr. 2017, 8, 240–252. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Brun, P.; Castagliuolo, I.; Di Leo, V.; Buda, A.; Pinzani, M.; Palù, G.; Martines, D. Increased Intestinal Permeability in Obese Mice: New Evidence in the Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2007, 292, G518–G525. [Google Scholar] [CrossRef]
  29. Soares, J.B.; Pimentel-Nunes, P.; Roncon-Albuquerque, R., Jr.; Leite-Moreira, A.F. The Role of lipopolysaccharide/Toll-Like Receptor 4 Signaling in Chronic Liver Diseases. Hepatol. Int. 2010, 4, 659–672. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Carpino, G.; Del Ben, M.; Pastori, D.; Carnevale, R.; Baratta, F.; Overi, D.; Francis, H.; Cardinale, V.; Onori, P.; Safarikia, S.; et al. Increased Liver Localization of Lipopolysaccharides in Human and Experimental NAFLD. Hepatology 2020, 72, 470–485. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Baratta, F.; Pastori, D.; Bartimoccia, S.; Cammisotto, V.; Cocomello, N.; Colantoni, A.; Nocella, C.; Carnevale, R.; Ferro, D.; Angelico, F.; et al. Poor Adherence to Mediterranean Diet and Serum Lipopolysaccharide Are Associated With Oxidative Stress in Patients With Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Nutrients 2020, 12, 17232. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  32. Jandhyala, S.M.; Talukdar, R.; Subramanyam, C.; Vuyyuru, H.; Sasikala, M.; Reddy, D.N. Role of the Normal Gut Microbiota. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 8787–8803. [Google Scholar] [CrossRef]
  33. Duarte, S.M.; Stefano, J.T.; Oliveira, C.P. Microbiota and Nonalcoholic Fatty Liver disease/Nonalcoholic Steatohepatitis (NAFLD/NASH). Ann. Hepatol. 2019, 18, 416–421. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  34. Miele, L.; Valenza, V.; La Torre, G.; Montalto, M.; Cammarota, G.; Ricci, R.; Mascianà, R.; Forgione, A.; Gabrieli, M.L.; Perotti, G.; et al. Increased Intestinal Permeability and Tight Junction Alterations in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology 2009, 49, 1877–1887. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  35. Rohr, M.W.; Narasimhulu, C.A.; Rudeski-Rohr, T.A.; Parthasarathy, S. Negative Effects of a High-Fat Diet on Intestinal Permeability: A Review. Adv. Nutr. 2019, 11, 77–91. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  36. Awada, M.; Soulage, C.O.; Meynier, A.; Debard, C.; Plaisancié, P.; Benoit, B.; Picard, G.; Loizon, E.; Chauvin, M.A.; Estienne, M.; et al. Dietary Oxidizedn-3 PUFA Induce Oxidative Stress and Inflammation: Role of Intestinal Absorption of 4-HHE and Reactivity in Intestinal Cells. J. Lipid Res. 2012, 53, 2069–2080. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  37. Stenman, L.K.; Holma, R.; Korpela, R. High-Fat-Induced Intestinal Permeability Dysfunction Associated With Altered Fecal Bile Acids. World J. Gastroenterol. 2012, 18, 923–929. [Google Scholar] [CrossRef]
  38. Raimondi, F.; Santoro, P.; Barone, M.V.; Pappacoda, S.; Barretta, M.L.; Nanayakkara, M.; Apicella, C.; Capasso, L.; Paludetto, R. Bile Acids Modulate Tight Junction Structure and Barrier Function of Caco-2 Monolayers via EGFR Activation. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2008, 294, G906–G913. [Google Scholar] [CrossRef]
  39. Ghoshal, S.; Witta, J.; Zhong, J.; De Villiers, W.; Eckhardt, E. Chylomicrons Promote Intestinal Absorption of Lipopolysaccharides. J. Lipid Res. 2008, 50, 90–97. [Google Scholar] [CrossRef]
  40. Vors, C.; Pineau, G.; Drai, J.; Meugnier, E.; Pesenti, S.; Laville, M.; Laugerette, F.; Malpuech-Brugère, C.; Vidal, H.; Michalski, M. Postprandial Endotoxemia Linked With Chylomicrons and Lipopolysaccharides Handling in Obese Versus Lean Men: A Lipid Dose-Effect Trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, 3427–3435. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Cani, P.D.; Amar, J.; Iglesias, M.A.; Poggi, M.; Knauf, C.; Bastelica, D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Tuohy, K.M.; Chabo, C.; et al. Metabolic Endotoxemia Initiates Obesity and Insulin Resistance. Diabetes 2007, 56, 1761–1772. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  42. Sies, H. Oxidative Stress: From Basic Research to Clinical Application. Am. J. Med. 1991, 91, S31–S38. [Google Scholar] [CrossRef]
  43. Chen, Z.; Tian, R.; She, Z.; Cai, J.; Li, H. Role of Oxidative Stress in the Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Free. Radic. Boil. Med. 2020, 152, 116–141. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  44. Mansouri, A.; Gattolliat, C.H.; Asselah, T. Mitochondrial Dysfunction and Signaling in Chronic Liver Diseases. Gastroenterology 2018, 155, 629–647. [Google Scholar] [CrossRef]
  45. Kurutaş, E.B. The Importance of Antioxidants Which Play the Role in Cellular Response Against oxidative/nitrosative Stress: Current State. Nutr. J. 2016, 15, 71. [Google Scholar] [CrossRef]
  46. Trefts, E.; Gannon, M.; Wasserman, D.H. The Liver. Curr. Boil. 2017, 27, R1147–R1151. [Google Scholar] [CrossRef]
  47. Cichoz-Lach, H.; Michalak, A. Oxidative Stress as a Crucial Factor in Liver Diseases. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 8082–8091. [Google Scholar] [CrossRef]
  48. Polimeni, L.; Del Ben, M.; Baratta, F.; Perri, L.; Albanese, F.; Pastori, D.; Violi, F.; Angelico, F. Oxidative Stress: New Insights on the Association of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Atherosclerosis. World J. Hepatol. 2015, 7, 1325–1336. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Liang, S.; Kisseleva, T.; Brenner, D.A. The Role of NADPH Oxidases (NOXs) in Liver Fibrosis and the Activation of Myofibroblasts. Front. Physiol. 2016, 7, 17. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Del Ben, M.; Polimeni, L.; Carnevale, R.; Bartimoccia, S.; Nocella, C.; Baratta, F.; Loffredo, L.; Pignatelli, P.; Violi, F.; Angelico, F. NOX2-Generated Oxidative Stress Is Associated With Severity of Ultrasound Liver Steatosis in Patients With Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. BMC Gastroenterol. 2014, 14, 81. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Del Ben, M.; Polimeni, L.; Baratta, F.; Bartimoccia, S.; Carnevale, R.; Loffredo, L.; Pignatelli, P.; Violi, F.; Angelico, F. Serum Cytokeratin-18 Is Associated With NOX2-Generated Oxidative Stress in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver. Int. J. Hepatol. 2014, 2014, 1–6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  52. Pastori, D.; Baratta, F.; Carnevale, R.; Cangemi, R.; Del Ben, M.; Bucci, T.; Polimeni, L.; Labbadia, G.; Nocella, C.; Scardella, L.; et al. Similar Reduction of Cholesterol-Adjusted Vitamin E Serum Levels in Simple Steatosis and Non-Alcoholic Steatohepatitis. Clin. Transl. Gastroenterol. 2015, 6, e113. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  53. Carnevale, R.; Nocella, C.; Petrozza, V.; Cammisotto, V.; Pacini, L.; Sorrentino, V.; Martinelli, O.; Irace, L.; Sciarretta, S.; Frati, G.; et al. Localization of Lipopolysaccharide from Escherichia Coli into Human Atherosclerotic Plaque. Sci. Rep. 2018, 8, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
  54. Loffredo, L.; Ettorre, E.; Zicari, A.M.; Inghilleri, M.; Nocella, C.; Perri, L.; Spalice, A.; Fossati, C.; De Lucia, M.C.; Pigozzi, F.; et al. Neurodegenerative Disease study group. Oxidative Stress and Gut-Derived Lipopolysaccharides in Neurodegenerative Disease: Role of NOX2. Oxidative Med. Cell. Longev. 2020, 2020, 8630275. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  55. Neish, A.S.; Jones, R.M. Redox Signaling Mediated by the Gut Microbiota. Free. Radic. Res. 2013, 47, 950–957. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Alam, A.; Leoni, G.; Quiros, M.; Wu, H.; Desai, C.; Nishio, H.; Jones, R.M.; Nusrat, A.; Neish, A.S. The Microenvironment of Injured Murine Gut Elicits a Local Pro-Restitutive Microbiota. Nat. Microbiol. 2016, 1, 15021. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  57. Karbach, S.H.; Schönfelder, T.; Brandão, I.; Wilms, E.; Hörmann, N.; Jäckel, S.; Schüler, R.; Finger, S.; Knorr, M.; Lagrange, J.; et al. Gut Microbiota Promote Angiotensin II–Induced Arterial Hypertension and Vascular Dysfunction. J. Am. Hear. Assoc. 2016, 5, e003698. [Google Scholar] [CrossRef]
  58. Pastori, D.; Carnevale, R.; Nocella, C.; Novo, M.; Santulli, M.; Cammisotto, V.; Menichelli, D.; Pignatelli, P.; Violi, F. Gut-Derived Serum Lipopolysaccharide Is Associated With Enhanced Risk of Major Adverse Cardiovascular Events in Atrial Fibrillation: Effect of Adherence to Mediterranean Diet. J. Am. Hear. Assoc. 2017, 6, e005784. [Google Scholar] [CrossRef]
  59. Carnevale, R.; Pastori, D.; Nocella, C.; Cammisotto, V.; Bartimoccia, S.; Novo, M.; Del Ben, M.; Farcomeni, A.; Angelico, F.; Violi, F. Gut-Derived Lipopolysaccharides Increase Post-Prandial Oxidative Stress via Nox2 Activation in Patients With Impaired Fasting Glucose Tolerance: Effect of Extra-Virgin Olive Oil. Eur. J. Nutr. 2018, 58, 843–851. [Google Scholar] [CrossRef]
  60. Carpino, G.; Pastori, D.; Baratta, F.; Overi, D.; Labbadia, G.; Polimeni, L.; Di Costanzo, A.; Pannitteri, G.; Carnevale, R.; Del Ben, M.; et al. PNPLA3 Variant and portal/periportal Histological Pattern in Patients With Biopsy-Proven Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Possible Role for Oxidative Stress. Sci. Rep. 2017, 7, 15756. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. J. Hepatol. 2016, 64, 1388–1402. [CrossRef] [PubMed]
  62. Bailey, M.A.; Holscher, H.D. Microbiome-Mediated Effects of the Mediterranean Diet on Inflammation. Adv. Nutr. 2018, 9, 193–206. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  63. Nymark, M.; Pussinen, P.; Tuomainen, A.M.; Forsblom, C.; Groop, P.H.; Lehto, M. Serum Lipopolysaccharide Activity Is Associated With the Progression of Kidney Disease in Finnish Patients With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2009, 32, 1689–1693. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  64. Pendyala, S.; Walker, J.M.; Holt, P.R. A High-Fat Diet Is Associated With Endotoxemia That Originates from the Gut. Gastroenterology 2012, 142, 1100–1101. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  65. Umoh, F.I.; Kato, I.; Ren, J.; Wachowiak, P.L.; Ruffin, I.M.T.; Turgeon, D.K.; Sen, A.; Brenner, D.E.; Djuric, Z. Markers of Systemic Exposures to Products of Intestinal Bacteria in a Dietary Intervention Study. Eur. J. Nutr. 2015, 55, 793–798. [Google Scholar] [CrossRef]
  66. Mani, V.; Hollis, J.H.; Gabler, N.K. Dietary Oil Composition Differentially Modulates Intestinal Endotoxin Transport and Postprandial Endotoxemia. Nutr. Metab. 2013, 10, 6. [Google Scholar] [CrossRef]
  67. Lyte, J.M.; Gabler, N.K.; Hollis, J.H. Postprandial Serum Endotoxin in Healthy Humans Is Modulated by Dietary Fat in a Randomized, Controlled, Cross-over Study. Lipids Health Dis. 2016, 15, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef]
  68. Erridge, C.; Attinà, T.; Spickett, C.M.; Webb, D.J. A High-Fat Meal Induces Low-Grade Endotoxemia: Evidence of a Novel Mechanism of Postprandial Inflammation. Am. J. Clin. Nutr. 2007, 86, 1286–1292. [Google Scholar] [CrossRef]
  69. Laugerette, F.; Vors, C.; Peretti, N.; Michalski, M. Complex Links between Dietary Lipids, Endogenous Endotoxins and Metabolic Inflammation. Biochimie 2011, 93, 39–45. [Google Scholar] [CrossRef]
  70. Xue, L.; He, J.; Gao, N.; Lu, X.; Li, M.; Wu, X.; Liu, Z.; Jin, Y.; Liu, J.; Xu, J.; et al. Probiotics May Delay the Progression of Nonalcoholic Fatty Liver Disease by Restoring the Gut Microbiota Structure and Improving Intestinal Endotoxemia. Sci. Rep. 2017, 7, 45176. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Eslamparast, T.; Eghtesad, S.; Hekmatdoost, A.; Poustchi, H. Probiotics and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Middle East J. Dig. Dis. 2013, 5, 129–136. [Google Scholar]
  72. Han, C.; Ding, Z.; Shi, H.; Qian, W.; Hou, X.; Lin, R. The Role of Probiotics in Lipopolysaccharide-Induced Autophagy in Intestinal Epithelial Cells. Cell. Physiol. Biochem. 2016, 38, 2464–2478. [Google Scholar] [CrossRef]
  73. Hu, H.; Lin, A.; Kong, M.; Yao, X.; Yin, M.; Xia, H.; Ma, J.; Liu, H. Intestinal Microbiome and NAFLD: Molecular Insights and Therapeutic Perspectives. J. Gastroenterol. 2019, 55, 142–158. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  74. Wu, W.C.; Zhao, W.; Li, S. Small Intestinal Bacteria Overgrowth Decreases Small Intestinal Motility in the NASH Rats. World J. Gastroenterol. 2008, 14, 313–317. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  75. Scarpignato, C.; Pelosini, I. Rifaximin, a Poorly Absorbed Antibiotic: Pharmacology and Clinical Potential. Chemotherapy 2005, 51, 36–66. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  76. Gangarapu, V.; Ince, A.T.; Baysal, B.; Kayar, Y.; Klç, U.; Gök, Ö.; Uysal, O.; Senturk, H. Efficacy of Rifaximin on Circulating Endotoxins and Cytokines in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 27, 840–845. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  77. Abdel-Razik, A.; Mousa, N.; Shabana, W.; Refaey, M.; Elzehery, R.; Elhelaly, R.; Zalata, K.; Abdelsalam, M.; Eldeeb, A.A.; Awad, M.; et al. Rifaximin in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 30, 1237–1246. [Google Scholar] [CrossRef]
  78. Ponziani, F.R.; Zocco, M.A.; D’Aversa, F.; Pompili, M.; Gasbarrini, A. Eubiotic Properties of Rifaximin: Disruption of the Traditional Concepts in Gut Microbiota Modulation. World J. Gastroenterol. 2017, 23, 4491–4499. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. Simopoulos, A.P.; DiNicolantonio, J.J. Mediterranean Diet: ω-6 and ω-3 Fatty Acids and Diabetes. Am. J. Clin. Nutr. 2017, 106, 953–954. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. Gutierrez-Mariscal, F.M.; Pérez-Martínez, P.; Delgado-Lista, J.; Yubero-Serrano, E.M.; Camargo, A.; Delgado-Casado, N.; Cruz-Teno, C.; Santos-Gonzalez, M.; Rodriguez-Cantalejo, F.; Castaño, J.P.; et al. Mediterranean Diet Supplemented With Coenzyme Q10 Induces Postprandial Changes in p53 in Response to Oxidative DNA Damage in Elderly Subjects. AGE 2011, 34, 389–403. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Leighton, F.; Cuevas, A.; Guasch, V.; Pérez, D.D.; Strobel, P.; Martín, A.S.; Urzua, U.; Díez, M.S.; Foncea, R.; Castillo, O.; et al. Plasma Polyphenols and Antioxidants, Oxidative DNA Damage and Endothelial Function in a Diet and Wine Intervention Study in Humans. Drugs Exp. Clin. Res. 1999, 25, 133–141. [Google Scholar] [PubMed]
  82. Barona, J.; Jones, J.J.; Kopec, R.E.; Comperatore, M.; Andersen, C.; Schwartz, S.J.; Lerman, R.H.; Fernandez, M.L. A Mediterranean-Style Low-Glycemic-Load Diet Increases Plasma Carotenoids and Decreases LDL Oxidation in Women with Metabolic Syndrome. J. Nutr. Biochem. 2012, 23, 609–615. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  83. Fíto, M.; Guxens, M.; Corella, D.; Saez, G.; Estruch, R.; De La Torre, R.; Francés, F.; Cabezas, C.; López-Sabater, M.C.; Marrugat, J.; et al. for the PREDIMED Study Investigators. Effect of a Traditional Mediterranean Diet on Lipoprotein Oxidation. Arch. Intern. Med. 2007, 167, 1195–1203. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  84. Esposito, K.; Di Palo, C.; Maiorino, M.I.; Petrizzo, M.; Bellastella, G.; Siniscalchi, I.; Giugliano, D. Long-Term Effect of Mediterranean-Style Diet and Calorie Restriction on Biomarkers of Longevity and Oxidative Stress in Overweight Men. Cardiol. Res. Pr. 2010, 2011, 1–5. [Google Scholar] [CrossRef]
  85. Jones, J.L.; Comperatore, M.; Barona, J.; Calle, M.C.; Andersen, C.; McIntosh, M.; Najm, W.; Lerman, R.H.; Fernandez, M.L. A Mediterranean-Style, low–glycemic-Load Diet Decreases Atherogenic Lipoproteins and Reduces Lipoprotein (a) and Oxidized Low-Density Lipoprotein in Women with Metabolic Syndrome. Metabolism 2012, 61, 366–372. [Google Scholar] [CrossRef]
  86. Jung, S.; Smith-Warner, S.A.; Willett, W.; Wang, M.; Wu, T.; Jensen, M.; Hankinson, S.E.; Eliassen, A.H. Healthy Dietary Patterns and Oxidative Stress As Measured by Fluorescent Oxidation Products in Nurses’ Health Study. Nutrients 2016, 8, 587. [Google Scholar] [CrossRef]
  87. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et al. Oxidative Stress, Aging, and Diseases. Clin. Interv. Aging. 2018, 13, 757–772. [Google Scholar] [CrossRef]
  88. Patel, M.K.; Riley, M.A.; Hobbs, S.; Cortez-Cooper, M.; Robinson, V.J. Can ?-Lipoic Acid Mitigate Progression of Aging-Related Decline Caused by Oxidative Stress? South. Med J. 2014, 107, 780–787. [Google Scholar] [CrossRef]
  89. Sadowska, J.; Gębczyński, A.K.; Konarzewski, M. Metabolic Risk Factors in Mice Divergently Selected for BMR Fed High Fat and High Carb Diets. PLoS ONE 2017, 12, e0172892. [Google Scholar] [CrossRef]
  90. Fenton, J.I.; Hord, N.G.; Ghosh, S.; Gurzell, E.A. Immunomodulation by Dietary Long Chain Omega-3 Fatty Acids and the Potential for Adverse Health Outcomes. Prostaglandins Leukot. Essent. Fat. Acids. 2013, 89, 379–390. [Google Scholar] [CrossRef]
  91. Yang, J.; Fernández-Galilea, M.; Martínez-Fernández, L.; González-Muniesa, P.; Pérez-Chávez, A.; Martínez, J.A.; Moreno-Aliaga, M.J. Oxidative Stress and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Effects of Omega-3 Fatty Acid Supplementation. Nutrients 2019, 11, 872. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  92. Sanyal, A.J.; Chalasani, N.; Kowdley, K.V.; McCullough, A.; Diehl, A.M.; Bass, N.M.; Neuschwander-Tetri, B.A.; LaVine, J.E.; Tonascia, J.; Ünalp, A.; et al. Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis. N. Engl. J. Med. 2010, 362, 1675–1685. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  93. Schürks, M.; Glynn, R.J.; Rist, P.M.; Tzourio, C.; Kurth, T. Effects of Vitamin E on Stroke Subtypes: Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials. BMJ 2010, 341, c5702. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  94. Kim, Y.; Wei, J.; Citronberg, J.; Hartman, T.; Fedirko, V.; Goodman, M. Relation of Vitamin E and Selenium Exposure to Prostate Cancer Risk by Smoking Status: A Review and Meta-Analysis. Anticancer Res. 2015, 35, 4983–4996. [Google Scholar] [PubMed]
  95. LaVine, J.E.; Schwimmer, J.B.; Van Natta, M.L.; Molleston, J.P.; Murray, K.F.; Rosenthal, P.; Abrams, S.H.; Scheimann, A.O.; Sanyal, A.J.; Chalasani, N.; et al. for the Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Effect of Vitamin E or Metformin for Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children and Adolescents. JAMA 2011, 305, 1659–1668. [Google Scholar] [CrossRef]
  96. Nobili, V.; Manco, M.; DeVito, R.; Di Ciommo, V.; Comparcola, D.; Sartorelli, M.R.; Piemonte, F.; Marcellini, M.; Angulo, P. Lifestyle Intervention and Antioxidant Therapy in Children With Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized, Controlled Trial. Hepatology 2008, 48, 119–128. [Google Scholar] [CrossRef]
  97. Zelber-Sagi, S.; Fliss-Isakov, N.; Salomone, F.; Webb, M.; Shibolet, O.; Kariv, R.; Zelber-Sagi, S. Dietary Vitamin E and C Intake Is Inversely Associated With the Severity of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Dig. Liver Dis. 2019, 51, 1698–1705. [Google Scholar] [CrossRef]
  98. Rafiei, H.; Omidian, K.; Bandy, B. Dietary Polyphenols Protect Against Oleic Acid-Induced Steatosis in an in Vitro Model of NAFLD by Modulating Lipid Metabolism and Improving Mitochondrial Function. Nutrients 2019, 11, 541. [Google Scholar] [CrossRef]
  99. Zhong, S.; Fan, Y.; Yan, Q.; Fan, X.; Wu, B.; Han, Y.; Zhang, Y.; Chen, Y.; Zhang, H.; Niu, J. The Therapeutic Effect of Silymarin in the Treatment of Nonalcoholic Fatty Disease. Medicine 2017, 96, e9061. [Google Scholar] [CrossRef]
  100. Navarro, V.; Belle, S.H.; D’Amato, M.; Adfhal, N.; Brunt, E.M.; Fried, M.W.; Reddy, K.R.; Wahed, A.S.; Harrison, S.; Silymarin in NASH and C Hepatitis (SyNCH) Study Group. Silymarin in Non-Cirrhotics with Non-Alcoholic Steatohepatitis: A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Trial. PLoS ONE. 2019, 14, e0221683. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  3. БИФИКАРДИО
  4. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  5. ПРОПИОНИКС
  6. ЙОДПРОПИОНИКС
  7. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  8. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  9. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  10. БИФИДОБАКТЕРИИ
  11. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  12. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  13. СИНБИОТИКИ
  14. РОЛЬ МИКРОБИОМА В ТЕРАПИИ РАКА
  15. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  16. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  17. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  18. МИКРОФЛОРА КИШЕЧНОГО ТРАКТА
  19. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  20. МИКРОФЛОРА И ФУНКЦИИ МОЗГА
  21. ПРОБИОТИКИ И ХОЛЕСТЕРИН
  22. ПРОБИОТИКИ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
  23. МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  24. ПРОБИОТИКИ и ИММУНИТЕТ
  25. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  27. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  28. ДИСБАКТЕРИОЗ
  29. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  30. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  31. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  32. СИНТЕЗ ЛЕТУЧИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
  33. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  34. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  35. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  36. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  37. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  38. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  39. НОВОСТИ

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить